JPH0374669B2

JPH0374669B2 -

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Publication number: JPH0374669B2
Application number: JP61086034A
Authority: JP
Priority date: 1986-04-16
Filing date: 1986-04-16
Publication date: 1991-11-27
Also published as: JPH0615472B2; AU601723B2; JPS62242682A; EP0242230A2; EP0242230A3; EP0242230B1; ES2031889T3; GR3000930T3; US4798832A; DE3765285D1; JPH01193223A; ATE57185T1; AU7109787A; CA1286665C

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明はアナフイラキシーの遅反応性物質
（Slow reacting substance of anaphylaxis；以
下SRS−Ａと略す）に対し顕著な拮抗作用を有
し、かかるSRS−Ａに起因するＩ型アレルギー疾
患治療に有用なピリド［１，２−ａ］ピリミジン
誘導体及びそれの生理学的に許容される塩に関す
る。従来の技術 SRS−Ａは強力な平滑筋収縮作用を持ち、Ｉ型
アレルギー疾患、特に気管支喘息又はアレルギー
性鼻炎等における原因物質である［クオータリ
ー・ジヤーナル・オブ・エクスペリメンタル・フ
イジイオロジー（Quarterly Journal of Experi
−mental Physiology）30巻 121頁 1940年］。
この物質の代表的な活性成分はロイコトリエン
D₄であることが解明され、このロイコトリエン
D₄の生体内活性に対する薬物の阻止効果の有無
が、SRS−Ａ起因のＩ型アレルギー疾患治療薬の
指標とされている［ネイチヤー（Nature）288巻
484頁 1980年］。 SRS−Ａ起因のＩ型アレルギー疾患治療薬は、
肥満細胞又は好塩基球からのSRS−Ａの遊離を阻
止し、間接的に当該物質の活性を阻害するSRS−
Ａ遊離抑制型薬物と、遊離してきたSRS−Ａと生
体内で競合し、直接的に活性を阻害するSRS−Ａ
拮抗型薬物とに大別されている。ところが、一方
のSRS−Ａ遊離抑制型薬物は、SRS−Ａによるア
レルギー発作を予防する目的で使用されるもので
あり、一般に発作直後の奏効性、いわゆる即効性
に欠けるという難点がある。従つて、近年におい
ては、アレルギー発作に対する即効性の観点か
ら、良好なSRS−Ａ拮抗型薬物の出現が切望され
るに至つて来た。従来のピリドピリミジン系化合物としては、９
−ベンジルオキシ−４−オキソ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（以下化合物
Ａと略す）が知られており、中枢神経抑制剤とし
て有用であることが報告されている（特開昭49−
14495号公報）。発明が解決しようとする問題点しかしながら、同報告には化合物Ａがアレルギ
ー関連疾患において、治療効果を有る旨の示唆は
全くなく、本発明者らの実験によつても、ロイコ
トリエンD4に代表されるSRS−Ａに対し、拮抗
作用を示さないことが判明した。そこで、本発明
者らはSRS−Ａ、特にロイコトリエンD₄の生体
内活性に拮抗する化合物について鋭意研究したと
ころ、化合物Ａの周辺化合物の中に、顕著なロイ
コトリエンD₄拮抗作用を具備する新規な化合物
を見い出し、本発明に到達した。問題点を解決するための手段本発明によれば、下記一般式［］（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又はメチ
ル基を表わし、ｎは０〜２の整数を表わす。）で
示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体
及びそれの生理学的に許容される塩（以下これら
を単に本発明化合物［］と略す）が提供され
る。本発明化合物［］は下記一般式［］（式中、Ｒ及びｎは前記と同意義であり、R¹
は低級アルキル基を表わす。）で示されるエステ
ル誘導体を、酸又はアルカリで加水分解すること
により製造することができる。使用する酸としては、硫酸又は塩酸等の無機酸
が、アルカリとしては、水酸化ナトリウムもしく
は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物又は
炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩がそれぞれ挙げられる。反応は、含
水有機溶媒中、０〜150℃、望ましくは20〜100℃
の範囲内で１分間〜72時間かけて行う。使用する有機溶媒としては、メタノールもしく
はエタノール等の低級アルコール、酢酸もしくは
ギ酸等の有機酸又はテトラヒドロフランもしくは
ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。対応する生理学的に許容される塩は、前記一般
式［］で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジン誘導体を、水もしくは低級アルコール又はこ
れらの混合液中で、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムもしくは水酸化カルシウム等のアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウム
等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭
酸塩、エタノールアミンもしくはメチルエフエド
リン等の有機アミン又はアンモニアと反応させる
ことにより製造することができる。低級アルコー
ルとしては、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール又はｎ−ブチルアルコール等が挙げられ
る。前記一般式［］で示されるエステル誘導体
は、下記一般式［］（式中、Ｒ，R¹及びｎは前記と同意義であり、
Ｘは塩素原子又は臭素原子を表わす。）で示され
る化合物と、１〜６倍モル量の２，４−ジヒドロ
キシ−３−ｎ−プロピルアセトフエノンとを、酸
受容体存在下に縮合させることにより製造するこ
とができる。使用する酸受容体としては、炭酸ナトリウムも
しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は
水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のア
ルカリ金属水酸化物が挙げられる。なお反応促進
剤としてヨウ化カリウムを共存させてもよい。反応媒体としては、アセトン、メチルエチルケ
トン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン、ジメ
チルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド
又はこれらの二種以上からなる混合液が挙げられ
る。反応は、50〜110℃で１分間〜72時間加熱す
ることにより行う。上述のようにして製造されたエステル誘導体
［］は、それ自体も各々相応するカルボン酸と
ほぼ同程度の良好なSRS−Ａ拮抗作用を示すこと
が、試験管内（in Vitro）試験で確認された。なお、前記一般式［］で示される化合物は、
下記一般式［］（式中、Ｒ，R′及びｎは前記と同意義であ
る。）で示される化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド
又はＮ−クロロスクシンイミドを用いてハロゲン
化するか、あるいは下記一般式［］（式中、Ｒ，R¹及びｎは前記と同意義であ
る。）で示される化合物を、塩化チオニル、塩化ホスホ
リル、臭化ホスホリル、三塩化リン又は三臭化リ
ン等のハロゲン化剤を用いてハロゲン化するか、
あるいは下記一般式［］（式中、Ｒ，R¹及びｎは前記と同意義であ
る。）で示される化合物を、塩化ホスホリル又は臭化ホ
スホリルとポリリン酸との混合液を用い、閉環と
同時にハロゲン化することにより製造することが
できる。作用及び発明の効果本発明化合物［］のSRS−Ａ拮抗作用を、そ
の代表的活性成分であるロイコトリエンD₄を用
い、以下の実験方法で調べた。 (i) 試験管内（in vitro）試験ハートレイ（Hartley）系の雄性モルモツト
から摘出した回腸端部を用い、本発明化合物
［］のロイコトリエンD₄拮抗作用を試験し
た。試験はまず回腸端部を通気下にアトロピン
５×10^-7モル濃度及びメピラミン１×10^-6モル
濃度を含むタイロード（Tyrode）液10mlに懸
垂し、ついでこれに30秒の間隔を置いて被験化
合物及びロイコトリエンD₄（和光純薬社製）を
順次添加し、４〜６分間経過した際の回腸の収
縮度をアイソトニツクトランスジユーサTD−
112S（日本光電社製）を用いて測定することに
より行つた。被験化合物の添加量は10^-9〜10^-3
ｇ／ml、ロイコトリエンD₄の添加量は0.3nｇ／
mlとなるようにそれぞれ設定した。ロイコトリエンD₄拮抗作用は、ロイコトリ
エンD₄による回腸収縮反応を50％抑制する被
験化合物の濃度（以下IC₅₀と略す）で評価し
た。このIC₅₀は、まず測定された回腸の収縮度
から収縮抑制率を下記計算式：収縮抑抑制率（％）＝被験化合物無添加時の収縮
度−被験化合物添加時の収縮度／被験化合物無添加時の
収縮度×100 に従つて算出し、ついでこれを基にグラフ上に
作図した用量反応曲線から求めた。被験化合物としては、本発明化合物［］の
代表例である以下に列記の化合物を用いた。な
お、各化合物名のあとの括弧内の表示は、それ
ら化合物の仮称名をそれぞれ意味し、かつ後述
の実施例にそれぞれ対応するものである。９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カル
ボン酸（実施例１）；［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オキ
ソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イ
ル］酢酸（実施例２）；［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピルフエノキシメチル）−８−メチ
ル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジン−３−イル］酢酸（実施例３）；３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オ
キソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−
イル］プロピオン酸（実施例４）；３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピルフエノキシメチル）−７−ブ
ロモ−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジン−３−イル］プロピオン酸（実施例
５）；３−［７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オ
キソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−
イル］プロピオン酸（実施例６）；３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オ
キソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−
イル］プロピオン酸カリウム塩（実施例７）。結果を第１表に示す。なお、同表には上述と
同じ方法で試験した化合物Ａのロイコトリエン
D₄拮抗作用を比較のため併記した。

【表】 (ii) 生体内（in vivo）試験体重約400ｇのハートレイ系雄性モルモツト
を１群６匹として用い、ロイコトリエンD₄に
よつて誘発される気道狭窄反応に対する本発明
化合物［］の抑制作用をコンツエツト・レス
ラー（Konzett−Ro¨ssler）法［ナウニン・シ
ユミーデルベルグス・アーチーブ・フイア・エ
クスペリメンテレ・パソロジイ・ウント・フア
ルマコロジイ（Naunyn−Schmiederbergs
Archiv fu¨r Experi−mentelle Pathologie
und Pharmakologie）195巻 71頁 1940年］
に従つて試験した。各モルモツトをウレタン
1.5ｇ／Kgの腹腔内投与で麻酔し、頚部切開に
より露出させた気管にカニユーレを介して人工
呼吸器（１回送気量５〜７ml、送気回数70回／
分、肺の負荷圧10cmH₂O；ウゴバシル・バイ
オロジカル・リサーチ・アパラータス社製）を
接続した。カニユーレの側枝よりオーバーフロ
ーする空気量をブロンコスパスム・トランスジ
ユーサ7020型（ウゴバシル・バイオロジカル・
リサーチ・アパラータス社製）を介し、ポリグ
ラフRM−6000（日本光電社製）上に記録した。試験はガラミントリエチオダイド１mg／Kgの
静脈内投与で処置した各モルモツトに、被験化
合物５mg／Kg及びロイコトリエンD₄0.5μｇ／Kg
を２分間の間隔をおいて頚部静脈より順次投与
し、誘発された気道狭窄反応によつてオーバー
フローする空気量を測定することにより行つ
た。被験化合物は炭酸水素ナトリウム含有生理
食塩水に、ロイコトリエンD₄は生理食塩水に
それぞれ溶解したものを使用した。被験化合物としては、実施例１、実施例２、
実施例４、実施例５、実施例６及び実施例７の
六化合物を選択した。これら六化合物は、ロイコトリエンD₄誘発
の気道狭窄反応に対し、各５mg／Kgの投与量で
50％以上の抑制率を示した。従つて、本発明化
合物［］は極めて優れたロイコトリエンD₄
拮抗作用を有することが認められる。上述の試験管内及び生体内試験の結果から、
本発明化合物［］はSRS−Ａ起因のＩ型アレ
ルギー疾患、特に気管支喘息又はアレルギー性
鼻炎の治療薬として有用であると言うことがで
きる。本発明の参考例及び実施例をもつて更に説明す
る。参考例（エステル誘導体［］の製造例）［９−ブロモメチル−４−オキソ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸エチ
ルエステル2.40ｇ（7.38ミリモル）、２，４−ジ
ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアセトフエノン
1.45ｇ（7.47ミリモル）及び無水炭酸カリウム
1.50ｇを、メチルエチルケトン200ml中で２時間、
攪拌下に加熱還流した。冷後、この反応液中の不
溶物を濾別し、濾液を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付して
精製した。目的物を含む分画液を採取し、これを
減圧乾固した。得られた残渣をエタノールで再結
晶し、［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］
酢酸エチルエステル2.30ｇ（収率70％）を得た。
融点は134〜135℃であつた。［９−ブロモメチル−４−オキソ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］酢酸エチ
ルエステルを、相応する化合物［］に変更し、
反応モル比及び反応条件を若干変更した以外は上
述とほぼ同様に操作し、以下に列記する十三化合
物を収率41〜91％で製造した。９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
エチルエステル［融点：165〜171℃（メチルエチ
ルケトンで再結晶）］；［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピルフエノキシメチル）−８−メチル−
４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−
３−イル］酢酸エチルエステル［融点：144〜145
℃（エタノールで再結晶）］；３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］
プロピオン酸エチルエステル［融点：116〜118℃
（エタノールで再結晶）］；３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピルフエノキシメチル）−７−ブロモ
−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
−３−イル］プロピオン酸エチルエステル［融
点：153〜155℃（メチルエチルケトンで再結
晶）］；３−［７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］
プロピオン酸エチルエステル［融点：157〜159℃
（エタノールで再結晶）］；８−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
エチルエステル；９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシメチル）−６−フルオロ−
４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−
３−カルボン酸エチルエステル；９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシメチル）−７−メチル−４
−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３
−カルボン酸エチルエステル；９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
イソプロピルエステル；［７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］酢
酸エチルエステル；［７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピルフエノキシメチル）−８−クロロ−
４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−
３−イル］酢酸エチルエステル；［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］酢
酸ｎ−ブチルエステル；３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］
プロピオン酸メチルエステル。実施例１９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
エチルエステル0.90ｇ（2.12ミリモル）及び６規
定塩酸８mlを、酢酸36ml中、80℃で８時間加熱攪
拌した。冷後、反応液を減圧濃縮し、これに適当
量の水を加え、析出して来た固形物を濾取し、つ
いで水洗した。この析出物を乾燥し、テトラヒド
ロフラン−メタノール混合液で再結晶し、９−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフエノキシメチル）−４−オキソ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の白
色結晶0.42ｇ（収率50％）を得た。この結晶の融
点は170〜172℃であつた。赤外線吸収スペクトル（cm^-1，KBr）： 1740，1620，1270 元素分析値（C₂₁H₂₀N₂O₆として）：理論値（％）；Ｃ，63.63 Ｈ，5.09 Ｎ，7.07 実測値（％）；Ｃ，63.51 Ｈ，5.13 Ｎ，7.01 実施例２［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］酢
酸エチルエステル0.81ｇ（1.85ミリモル）及び１
％水酸化ナトリウム水溶液20ml（5.00ミリモル）
を、エタノール30mlに混合溶解し、室温で３時間
攪拌した。この反応液を適当量の水で希釈し、つ
いで希塩酸を用いて中和した。析出して来た固形
物を濾取し、水洗後乾燥した。この析出物をアセ
トニトリルで再結晶し、［９−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエノキシメチ
ル）−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジン−３−イル］酢酸の白色結晶0.59ｇ（収率78
％）を得た。この結晶の融点は239〜243℃を示し
た。赤外線吸収スペクトル（cm^-1，KBr）： 2600〜2500，1720，1700，1635，1275 元素分析値（C₂₂H₂₂N₂O₆として）：理論値（％）；Ｃ，64.38 Ｈ，5.40 Ｎ，6.83 実測値（％）；Ｃ，64.36 Ｈ，5.49 Ｎ，6.78 ［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］酢
酸エチルエステル（1.85ミリモル）を、各々相応
するエステル誘導体［］（1.85ミリモル）に変
更した以外は、上述実施例２とほぼ同様に操作
し、以下の実施例３〜６の化合物を製造した。実施例３［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピルフエノキシメチル）−８−メチル−
４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−
３−イル］酢酸。白色結晶；収量0.42ｇ（収率54％）融点：191〜193℃（アセトニトリルで再結晶）赤外線吸収スペクトル（cm^-1，KBr）： 2700〜2500，1730，1675，1635，1275 元素分析値（C₂₃H₂₄N₂O₆として）：理論値（％）；Ｃ，65.08 Ｈ，5.70 Ｎ，6.60 実測値（％）；Ｃ，65.23 Ｈ，5.57 Ｎ，6.72 実施例４３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］
プロピオン酸。白色結晶；収量0.65ｇ（収率83％）融点：210〜214℃（酢酸で再結晶）赤外線吸収スペクトル（cm^-1，KBr）： 2700〜2500，1720，1680，1625，1270 元素分析値（C₂₃H₂₄N₂O₆として）：理論値（％）；Ｃ，65.08 Ｈ，5.70 Ｎ，6.60 実測値（％）；Ｃ，65.01 Ｈ，5.72 Ｎ，6.48 実施例５３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピルフエノキシメチル）−７−ブロモ
−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
−３−イル］プロピオン酸。淡黄色結晶；収量0.49ｇ（収率53％）融点：239〜242℃（エタノールで再結晶）赤外線吸収スペクトル（cm^-1，KBr）： 2700〜2500，1715，1695，1630，1270 元素分析値（C₂₃H₂₃BrN₂O₆として）：理論値（％）；Ｃ，54.88 Ｈ，4.61 Ｎ，5.57 実測値（％）；Ｃ，55.03 Ｈ，4.50 Ｎ，5.55 実施例６３−［７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］
プロピオン酸。白色結晶；収量0.54ｇ（収率69％）融点：190〜194℃（エタノールで再結晶）赤外線吸収スペクトル（cm^-1，KBr）： 2700〜2500，1720，1680，1625，1270 元素分析値（C₂₃H₂₄N₂O₆として）：理論値（％）；Ｃ，65.08 Ｈ，5.70 Ｎ，6.60 実測値（％）；Ｃ，65.21 Ｈ，5.65 Ｎ，6.61 実施例７３−［９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］
プロピオン酸0.50ｇ（1.18ミリモル）をエタノー
ル20ml中に懸濁し、これに２％水酸化カリウムエ
タノール溶液3.90ml（1.18ミリモル）を添加して
溶液になるまで攪拌した。この反応液に、少量の
ｎ−ヘキサンを加え、析出して来た固形物を濾取
し、ついで乾燥し、３−［９−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエノキシメチ
ル）−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジン−３−イル］プロピオン酸カリウム塩の白色
粉末0.40ｇ（収率73％）を得た。赤外線吸収スペクトル（cm^-1，KBr）： 1680，1630，1270 元素分析値（C₂₃H₂₃KN₂O₆として）：理論値（％）；Ｃ，59.72 Ｈ，5.01 Ｎ，6.06 実測値（％）；Ｃ，59.84 Ｈ，5.08 Ｎ，6.00 そのほか、実施例１に準じて以下に列記する三
化合物も製造した。８−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン
酸；９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシメチル）−６−フルオロ−
４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−
３−カルボン酸；９−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシメチル）−７−メチル−４
−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３
−カルボン酸。更にまた、実施例２に準じて以下に列記する二
化合物も製造した。［７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピルフエノキシメチル）−４−オキソ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］酢
酸；［７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピルフエノキシメチル）−８−クロロ−
４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−
３−イル］酢酸。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又はメチ
ル基を表わし、ｎは０、１又は２を表わす。）で
示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体
及びそれの生理学的に許容される塩。２一般式（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又はメチ
ル基を表わし、ｎは０、１又は２を表わし、R¹
は低級アルキル基を表わす。）で示されるエステ
ル誘導体を、酸又はアルカリで加水分解し、つい
で必要に応じて造塩処理することを特徴とする一
般式（式中、Ｒ及びｎは前記と同意義である。）で
示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体
及びそれの生理学的に許容される塩の製造法。