JPH0380127B2

JPH0380127B2 -

Info

Publication number: JPH0380127B2
Application number: JP60121347A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Naruse; Masashi Takesada; Osamu Hayaishi; Takayoshi Watanabe
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1985-06-04
Filing date: 1985-06-04
Publication date: 1991-12-24
Also published as: EP0209689A3; US4778794A; EP0209689A2; EP0209689B1; DE3684190D1; JPS61277618A; US4920122A; ATE73331T1

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明はテトラヒドロバイオプテリン及びその
誘導体を有効成分とする自閉症治療剤に関するも
のである。〔従来の技術〕自閉症児に能機能障害が存在することが見い出
されて以来、自閉症は脳障害による疾患であると
考えられている。しかし、自閉症の発症の原因に
ついては、遺伝説、発生障害説、分娩時障害説な
どが唱えられているが明確なことは不明であつ
た。従つて、治療法に関しても、自閉症患者の示
す行動異常に対する対症薬物療法、例えばピモジ
ド（pimozide）、ハロペリドール（haloperidol）、
ペントキシフイリン（pentoxifylline）およびホ
パンテン酸カルシウム（hopanten Ca）の投与の
試みがあるのみで、原因療法と呼べるようなもの
はなかつた〔Acta paedopsychiat.48，173−184
（1982）；Clin.Eval.8：629−673，1980.Dec.；「診
療と新薬」（第21巻・第４号）別刷、昭和59年４
月１日（４月号）発行〕。また、テトラヒドロバイオプテリン又はこの誘
導体は公知化合物であり、悪性高フエニルアラニ
ン血症、うつ症、パーキンソン病の治療薬として
知られている。例えば特開昭59−25323号公報、
同59−76086号公報等。〔発明が解決しようとする問題点〕上記の如く、現在自閉症に対する治療における
原因治療医薬は未だ見い出されていない。従つ
て、自閉症治療薬は現在強く要望されているとこ
ろである。〔問題点を解決するための手段〕本発明者らは、典型的な小児自閉症児におい
て、芳香族アミノ酸の膜通過の障害を示す所見を
得、これから脳セロトニン、カテコールアミンの
不足が原因となり得るとの仮説をたて、この仮説
に基づき、セロトニン、カテコールアミンの前駆
物である5HTP（５−ヒドロキシトリプトフア
ン）、Ｌ−DOPAによる治療法を試みたところ、
多くの症例で症状の改善が見られたが、一方で、
これらの薬物の過剰によると思われる症状悪化が
認められた。そこで、本発明者らは前駆物質を与える代り
に、これらのアミンの生成する経路の律速的役割
を示す芳香族アミノ酸水酸化酵素の補酵素である
テトラヒドロバイオプテリンを使用したところ、
自閉症の治療に顕著な効果を示すことを見い出し
て本発明を完成した。本発明は、式（）：（式中、Ｒは

【式】

【式】 −CH₃，CH₂OH又は

【式】を表わす。）で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする
自閉症治療剤である。本発明の有効成分である前記一般式（）で表
わされる化合物には次のものおよびそれらの塩が
含まれる：Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロ
バイオプテリン DL−５，６，７，８−テトラヒドロバイオプ
テリン 1′，2′−ジアセチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロバイオプテリンセピアプテリン６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロプ
テリン６−フエニル−５，６，７，８−テトラヒドロ
プテリン以上の化合物で、好ましい化合物は５，６，
７，８−テトラヒドロバイオプテリン又はその塩
であり、更にそのうちでも最も好ましい化合物は
毒性等の点から見てＬ−エリスロ−５，６，７，
８−テトラヒドロバイオプテリン又はその塩であ
る。本発明の式（）で表わされる化合物は公知化
合物である。例えば特開昭59−25323号公報、特
開昭59−76086号公報参照。塩としては薬理的に
無毒性の酸例えば、塩酸、リン酸、硫酸、ホウ
酸、酢酸、ギ酸などが例示され、式（）の化合
物の上記塩類も本発明の有効成分に含まれる。本発明の治療剤は、式（）で表わされる化合
物を一般の医薬製剤に用いられる担体と、常法に
よつて経口、直腸又は非経腸（静脈内、髄液中へ
の投与を含む）投与に適する製剤形態にすること
により製造される。これら医薬製剤に用いられる担体としては、用
いられる剤形によるが、一般的に賦形剤、結合
剤、崩壊剤などが挙げられる。賦形剤の代表例としては澱粉、乳糖、白糖、ブ
ドウ糖、マンニトール、セルロース等があり、結
合剤としてはポリビニルピロリドン、澱粉、白
糖、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴ
ムなどがある。又崩壊剤の例としてはデンプン、
寒天、ゼラチン末、セルロース、CMCなどがあ
るが、一般に用いられている賦形剤、結合剤、崩
壊剤であればこれら以外でもよい。本発明の治療剤は、好ましくは上記担体以外
に、有効成分を安定化するための酸化防止剤を含
有する。酸化防止剤は医薬製剤に一般に使用され
ているものから適宜選択され、例えばアスコルビ
ン酸、Ｎ−アセチルシステイン、Ｌ−システイ
ン、dl−α−トコフエロール、天然トコフエロー
ル等があげられる。使用する量は、活性化合物を
安定化させる量であればよいが、一般的には活性
化合物１に対し重量で0.2ないし1.5が好ましい。経口投与に適する本発明の製剤は各々所定量の
活性化合物（１種またはそれ以上）を含有する錠
剤、カプセル剤、粉末、散剤または顆粒剤とし
て、またはシロツプ、エマルジヨンまたは頓服剤
のような非水性液中の懸濁液として、提供でき
る。顆粒剤は、活性成分（１種またはそれ以上）と
１種またはそれ以上の前記補助成分を均一に混合
して造粒し、ふるいを用いてメツシユをそろえる
ことにより提供される。錠剤は、場合により１種またはそれ以上の補助
成分と共に、圧縮または成形により製造できる。カプセル剤は、活性成分と１種またはそれ以上
の補助成分を均一に混合した粉末または顆粒を適
当なカプセルに充てん機等を用い充てんして製造
する。直腸投与用の製剤は、カカオ脂などの慣用の担
体を使用し、座薬として提供できる。非経腸投与用製剤は、散菌窒素浄化容器中に活
性成分１種またはそれ以上を乾燥固体として密封
して提供できる。この乾燥固体製剤は非経腸投与時に、所定量の
無菌水に分散もしくは溶解して患者に投与するこ
とができる。これら製剤の製造においては、有効成分及び通
常の補助成分の他に前述の酸化防止剤を加えて製
剤することが好ましく、又所望により賦形剤、緩
衝剤、風味付与剤、結合剤、表面活性剤、増粘
剤、潤滑剤等から選ばれる１種またはそれ以上の
補助成分をさらに含有してもよい。活性化合物、すなわち式（）の化合物の投与
量は投与経路、処置される症状、および処置を受
ける患者によつて変わることは勿論のことである
が、最終的には医師の判断にまかせられる。自閉症の障害を処置するに適当な投与量は、
0.1〜50mg／体重Kg／日の範囲にあり、代表的な
好適投与量は0.5〜10mg／体重Kg／日である。所望の投与量は上記の活性成分を１日１回投与
してもよいが、１日中の適当な間隔で１〜４回分
割投与してもよい。活性成分は単独で、そのまま他の成分と混合せ
ずに投与することもできるが、投与量の調節を容
易にするため等の理由から活性化合物を医薬製剤
として投与することが好ましい。本発明の製剤は、有効成分として式の化合物
とともに、５−ヒドロキシトリプトフアン
（5HTP）およびＬ−ドーパ（Ｌ−DOPA）より
なる群から選ばれる少くとも一種を補助的有効成
分として含有してもよい。これら、有効成分の混
合により、式の有効成分の単独使用に比べて、
一般に一層優れた自閉症治療効果を奏することが
認められる。本発明製剤中における上記各成分の
比率は特に限定されないが、例えば重量で式の
有効成分１に対して、5HTPおよび／またはＬ−
DOPA0.1〜10の範囲、好ましくは0.5〜２の範囲
とすることができる。この混合製剤により自閉症を治療する際の適当
な投与量は、有効成分の合計量として0.1〜50
mg／体重Kg／日の範囲にあり、好ましくは0.5〜
10mg／体重Kg／日である。治療に当り、式の化合物を単独で有効成分と
して含む製剤および他の有効成分とともに含む製
剤の選択は、年令、症状に応じて医師により適宜
判断される。本発明の自閉症治療に用いられる活性化合物
は、光学活性なＬ−エリスロ−５，６，７，８−
テトラヒドロバイオプテリンおよびその塩が最も
好ましいが、DL−テトラヒドロバイオプテリン、
1′，2′−ジアセチルテトラヒドロバイオプテリ
ン、セピアプテリン、６−メチル−５，６，７，
８−テトラヒドロプテリンまたは６−フエニル−
５，６，７，８−テトラヒドロプテリンおよびこ
れらの塩等の類似化合物でもよい。しかし毒性等
の問題から、生体内に存在するＬ−エリスロ−
５，６，７，８−テトラヒドロバイオプテリンが
好ましいことは言うまでもない。因にこのＬ−エ
リスロ−５，６，７，８−テトラヒドロバイオプ
テリン・２塩酸塩のラツトに対する急性毒性は経
口投与で２ｇ／Kg以上であり、ほとんど毒性は見
い出されない。また光学活性体でないDL−テト
ラヒドロバイオプテリンも、特開昭59−76086号
公報および特開昭59−25323号公報におけるパー
キンソン病の治療にも見られるように毒性は弱
く、自閉症の治療に用いられることは可能であ
る。これら以外の式（）に属する化合物の急性
毒性も、同様にほとんど見い出されない。以下実施例に従つてさらに詳細に説明するが、
本発明は、これら実施例に限定されるものでない
ことはいうまでもない。実施例１（顆粒剤、細粒剤）ポリビニルピロリドン（コリドン30）１部を滅
菌精製水にとかし、ここにアスコルビン酸10部お
よびＬ−システイン・塩酸塩５部を加え均一な溶
液としたのちテトラヒドロバイオプテリン・２塩
酸塩10部を加え均一とした。この溶液を賦形剤（マンニトールまたは乳糖）
59部および崩壊剤〔コーンスターチまたはヒドロ
キシプロピルセルロース（LH−22）〕15部に加
え練合、造粒し乾燥したのち篩別した。実施例２（錠剤）実施例１で作つた活性成分の均一溶液に乳糖58
部、微結晶セルロース15部を混合したのち、さら
にステアリン酸マグネシウム１部を加え混合し打
錠した。実施例３（カプセル剤）実施例１で作成した剤形のものをカプセルに充
填した。但し滑沢剤としてステアリン酸マグネシ
ウムを0.2％添加して製剤したものを用いた。実施例４（注射用剤）テトラヒドロバイオプテリン・２塩酸塩 1.5ｇアスコルビン酸 1.5ｇＬ−システイン塩酸塩 0.5ｇマンニトール 6.5ｇ上記成分を滅菌精製水にとかし、100mlとし除
菌したものを、１ml又は２mlずつバイアル又はア
ンプルにとり凍結乾燥密封した。実施例５（注射用剤）テトラヒドロバイオプテリン・２塩酸塩2.0ｇ
を無酸素で滅菌精製水にとかし、100mlとした溶
液を、除菌し、実施例４と同様に密封した。実施例６（坐薬用剤）テトラヒドロバイオプテリン・２塩酸塩 150部アスコルビン酸 150部Ｌ−システイン・塩酸塩 50部上記成分を用い、均一な粉末にしたものをカカ
オ油9950部に分散させた。実施例７（顆粒剤）テトラヒドロバイオプテリン・２塩酸塩５部アスコルビン酸５部Ｌ−システイン・塩酸塩２部上記成分を使用し均一な溶液とした。一方マンニトール55部、ポリビニルピロリドン
１部、ヒドロキシプロピルセルロース14部および
５−ヒドロキシトリプトフアン５部を均一に混合
したものに上記の溶液を加え、練合し造粒したの
ち乾燥、篩別した。実施例８（顆粒剤）テトラヒドロバイオプテリン・２塩酸塩５部アスコルビン酸５部Ｌ−システイン・塩酸塩５部マンニトール 52部ポリビニルピロリドン（コリドン30）１部ヒドロキシプロピルセルロース（LH−22）
12部Ｌ−DOPA 10部上記成分を用い実施例７と同様に造粒し、篩別
した。但し５−ヒドロキシトリプトフアン５部の
代りにＬ−DOPA10部を用いた。実施例９（顆粒剤）テトラヒドロバイオプテリン・２塩酸塩５部アスコルビン酸５部Ｌ−システイン・塩酸塩２部上記成分を使用し均一溶液とした。一方５−ヒドロキシトリプトフアン５部、Ｌ−
DOPA10部、マンニトール50部、ポリビニルピ
ロリドン（コリドン30）１部およびヒドロキシプ
ロピルセルロース（LH22）９部を均一に混合し
たものに上記溶液を加え練合し造粒したのち乾燥
篩別した。以下に自閉症の定義と生化学的考察に基づいた
テトラヒドロバイオプテリンによる治療の妥当性
を詳細に説明する。（自閉症の定義と診断）小児自閉症に関するWHOの定義は次の如くで
ある。即ち１）．生後30ケ月以前に症状を示す症
候群である。２）．視覚・聴覚刺激に対する反応
の異常がある（言葉の理解の障害、言語発達の遅
れ、奇妙なおうむ返し等）。３）．社会的人間関係
に障害がある。４）．常同的あるいはパターン化
された行動が目立つ。このような定義に基づき診
断を行い対象患者を選定した。特に診断分析は小
児行動評価研究会の小児異常行動調査表及び小児
行動質問表によつた。（自閉症の生化学的研究結果）本発明者らは、上記定義により診断した小児自
閉症児を対象に重水素化フエニルアラニン（芳香
環上に標識、以下Phe−d₅と称す）、重水素化ト
リプトフアン（インドール核上に標識、以下Trp
−d₅と称す）を経口的に与え、血中のPhe−d₅，
Trp−d₅，Tyr−d₄（Phe−d₅が代謝されて生じた
重水素化チロシン：芳香環上に標識）を分析した
結果、第１図〜第３図に示すようにTrp−d₅，
Tyr−d₄の血中への移行が明らかに障害されてい
た。第１図〜第２図の結果は取り込みの障害を示
し、第３図のTyr−d₄の消失カーブも正常とは全
く異る。これらの結果から、小児自閉症には芳香
族アミノ酸のトランスポート異常があると考えら
れ、この現象が腸−血液のみの問題ではなく、脳
でも芳香族アミノ酸トランスポートの異常が存在
するものと考えられる。又このような血中への取
り込みの障害は、脳へのアミノ酸の供給低下をも
たらすことが考えられるが、その結果として脳で
のセロトニン、カテコールアミンの慢性的不足に
つながる可能性がある。特にセロトニン生成は、
トリプトフアン量が酵素活性を規制する要因とな
りうる。しかし自閉症児では血中セロトニン量の高いこ
とが報じられており、事実本発明者らはこれが事
実であることを確認した。しかし、ラツトに重水
素化トリプトフアン−３−３−d₂（以下Trp−d₂
と称す）を経口的あるいは腹腔内注射により投与
し、各種臓器中の重水素化セロトニン（以下
5HT−d₂と称す）を分析したところ、脳では30
分後に大量の5HT−d₂が検出されたが、他の臓
器では腸管に僅かの5HT−d₂しか検出できなか
つた。即ち脳では非常に速いセロトニン合成であ
るが、血中ではTrp−d₂投与後数時間は、血小板
及び血漿中ではセロトニンが合成されないことが
示された。小児自閉症でセロトニンが高いのは、腸管でト
リプトフアンの吸収障害があり、その為に腸管で
セロトニンが徐々にではあるが、正常より多量合
成され、これが血小板に取り込まれるためと考え
られる。従つて、血液中でセロトニンが高いこと
は、必ずしも脳でセロトニンが多いということを
意味するものではないと考えられる。即ち、今迄
の、自閉症では脳セロトニン量が多いという推測
は疑わしいと思われる。そこで、自閉症患者では、脳中セロトニン、カ
テコールアミンの低下があるという上記仮説に基
づいて治療を行なうため、これらアミンの前駆物
質の5HTP（５−ヒドロキシトリプトフアン）、Ｌ
−DOPAを極く少量与えたところ、著しい改善
を認めたが、量が少し過ぎると刺激作用のため、
症状が悪化し、量の調節が困難であつた。そこで、これらアミンの前駆物質で脳内セロト
ニン、カテコールアミン量を調節するばかりでは
なく、これらアミンの生合成系に関与し、アミン
の生合成を調節している補酵素テトラヒドロバイ
オプテリンを使用する方が合理的であるとの発想
から、これを治療に適用したところ、優れた治療
効果を得た。以下に治療例を挙げ、その顕著な効果について
詳細に説明する。（治療例１）６才男子本症例は、生後10ケ月頃から笑わなくなり、視
線も合わず、喃語消失など典型的自閉症状を呈し
た。小児行動評価研究会の異常行動歴判定法によ
る問診の結果、24項目中23項目で異常であつた。
本患者が来院したのは、年令６才１ケ月であり、
その症状には多動、他人との交流不能、おうむ返
し、デイレイド・エコラリア（delayed
echolaria）、会話不能、言語表現不能、奇声発
声、無頓着、固執癖等が見られた。学校での集団生活は不可能でピモジド、ペント
キシフイリン、ポパンテン酸カルシウムは効果が
ないか、継続投与不能であつた。Ｌ−DOPA10
mg／Kgでは改善されず、逆に悪化したので中止し
た。本症例に、Ｌ−DOPA中止後６週目から
5HTP1mg／Kg／日を投薬し、投薬８週目には、
おうむ返しが減少し、正常な語文が表れるように
なつた。９週目にＬ−DOPA2mg／Kgを追加した
結果、学校生活、他児との交流が可能となつた
が、この状態以上に改善は見られない状況となり
Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロバ
イオプテリン（以下BPH₄と略す）を追加治療し
た。 BPH₄2.5mg／Kg／日を5HTP，Ｌ−DOPAに追
加すると一時興奮が見られたが４日目より落着き
始め、指示によく従い、他児との遊びが可能とな
つた。一週後にBPH₄2.5mg／Kg／日のみの投与に
切り換えても、より一層の改善を示した。 BPH₄単独投与一週後にBPH₄1mg／Kg／日、
5HTP1mg／Kg／日を併用したところ、一週目よ
り指示の理解、遊び方、睡眠、家族との交流等が
正常化し、通常の学校生活、一人歩き、外出が可
能になり極めて改善された。投与６週目より、
BPH₄投与を中断し、5HTPのみの投与にする
と、多動、奇声が増え、言語による制止が不可能
となり、さらに5HTPを中止するとさらに症状が
悪化した。約８週間の休薬期間をおいて、BPH₄1mg／
Kg／日単独投与を再開すると、多動、一人笑いは
残るが、言語理解がよくなり、他人との交流、会
話が可能となり、正しい応答が出来るようになつ
た（第４図、第１表）。

【表】改善度悪化やや改善
改善やや悪化

【表】改善度改善著明改善
悪化改善
異常が非常に目立つ異常が目立つ
＋異常が多少目立つ − 異常が目立た
ない
（治療例２）５才男子本症例は、幼児より視線が合わず、他人を避け
る等の症状が目立ち、小児行動評価研究会の異常
行動歴判定表で、24項目中22項目に異常が認めら
れた。４才８ケ月目の症状は、発語なく、言語指
示にも従わず、多動が目立ち、表現に乏ぼしく、
異常な固執行動が見られた。ピモジド、ペントキ
シフイリン等では効果がなかつた。本患者が入院
したのは年令５才であつた。本症例に、Ｌ−DOPA10mg／Kg／日を投与開
始し10日目に、他者への関心が増える等の反応が
あつたが明確なものではなかつた。 11日目より5HTP1mg／Kg／日、Ｌ−DOPA10
mg／Kg／日の投与を開始し、２週目項から呼び掛
けに反応し、発声するようになつたが著しい改善
ではなかつたため４週で投与を中止した。５週目よりBPH₄1mg／Kg／日単独投与を行う
と、対人交流が改善され、人を選んで反応し、患
者の感情が推察可能となつた。発語を伴つて感情
表現を行い、全身運動やボール遊戯に興じるよう
になり、全般的に著しい改善が見られた。７週目より、BPH₄1mg／Kg／日、5HTP／１
mg／Kg／日を投与開始した。その結果言語理解が
よく、他児との社会生活が可能となり、数を数え
たり、我慢することも出来るようになり極めて著
しい改善が見られた。 12週で投薬中止すると、次第に辛抱が出来なく
なり、興奮しやすく、視線が合わない等10日間の
投薬中断で顕著な症状悪化が見られた。 10日間の投薬中断後、再びBPH₄1mg／Kg／日、
5HTP1mg／Kg／日の投与を開始すると、言語理
解、対人交流、問いかけに対する反応が目立つて
よくなり、自閉症児という印象が目立たない程改
善された（第５図、第２表）。以上の症例は全く典型的な自閉症例であり、小
児行動評価研究会評価表の既往歴表及び現在の異
常行動評価で客観的に裏付けされたものである。
この様な症例にBPH₄を使用し、著しい効果を得
た。さらに、治療中断により症状が悪化したこ
と、および再投与により再び症状が改善されるこ
とも確認したことからBPH₄が自閉症々状を軽快
させることが明確に証明された訳である。 BPH₄は単独で使用して著しい効果が得られる
が、5HTPとの併用の場合も高い効果が得られる
ことが本症例で証明されている。5HTP以外にも
脳内カテコールアミン量を増加させるＬ−
DOPAなどの薬物との併用も可能である。

【表】異常が非常に目立つ異常が目立つ＋
異常が多少目立つ − 異常が目立たな
い

【図面の簡単な説明】

第１図はTrp−d₅を自閉症児に経口投与したと
きの、Trp−d₅の血中の推移を示すグラフであ
り、第２図はPhe−d₅を自閉症児に経口投与した
ときの、Phe−d₅の血中の推移を示すグラフであ
り、第３図はPhe−d₅を自閉症児に経口投与した
ときの、Tyr−d₄の血中の推移を示すグラフであ
り、第４図および第５図は、夫々治療例１および
治療例２におけるBPH₄，5HTPおよびＬ−
DOPAの投与状況および症状の変化の概要を示
したグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１式：（式中、Ｒは【式】【式】【式】 −CH₃，−CH₂OH又は【式】を示す。）で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする
自閉症治療剤。２Ｒが【式】である特許請求の範囲第１項記載の自閉症治療剤。３更に５−ヒドロキシトリプトフアンおよびＬ
−ドーパよりなる群から選ばれる成分少なくとも
一種を含有する特許請求の範囲第１項記載の自閉
症治療剤。