JPH03864B2 - - Google Patents
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- JPH03864B2 JPH03864B2 JP62093445A JP9344587A JPH03864B2 JP H03864 B2 JPH03864 B2 JP H03864B2 JP 62093445 A JP62093445 A JP 62093445A JP 9344587 A JP9344587 A JP 9344587A JP H03864 B2 JPH03864 B2 JP H03864B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は後記式で表わされる新規な１−ヒド
ロキシ−２−ピリドン類、主として真菌および酵
母菌による感染症を抑制するためのそれらの用途
およびこれらの化合物を含有する医薬に関する。
さらにまた新規１−ヒドロキシ−２−ピリドン類
の製造において生成される特定の中間体に関す
る。 西独特許第2234009号明細書には式 （式中R1はとりわけ１〜４個の炭素原子のア
ルキルを有するアリールオキシアルキルまたはア
リールメルカプトアルキルを表わす）で示される
化合物が開示されている。これらの基の唯一の具
体的説明はフエニルオキシメチルまたはフエニル
メルカプトメチルだけである。西独特許第
2234009号明細書によれば、アリールオキシアル
キルまたはアリールメルカプトアルキルの外に
R1はまた種々のその他の基例えばアリール、１
〜４個の炭素原子のアルキルを有するアルアルキ
ル、２〜４個の炭素原子のアルケニルを有するア
リールアルケニル、ベンズヒドリルおよび１〜４
個の炭素原子のアルキルを有するフエニルスルホ
ニルアルキルをも表わすことができる。前記特許
にはこれらの基について具体例が示されている場
合、それらは常に、−アリール基それ自体（且ま
たナフチルとしても述べられているが）を除いて
−場合により１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
基、ニトロ基、シアノ基またはハロゲンによつて
置換されているフエニル基だけである。これに対
して、本発明は６−位の置換基（式中のR1）
が少なくとも２個の離れていて且つ場合により置
換された芳香環を含有し且つオキシメチル基また
はチオメチル基を介してピリドン残基に結合して
いる芳香族系を有する１−ヒドロキシ−２−ピリ
ドン誘導体に関するもので、その誘導体は一般式
によつて表わされる。 すなわち、本発明は一般式 〔式中、 R1、R2およびR3は同一であるかまたは相異な
つていて、水素または１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルキルを表わすが、R1およびR3は好ま
しくは水素であり、R2は好ましくはメチルであ
り、 ＸはＳまたは好ましくはＯを表わし、 Ｙは水素または２個までのハロゲン原子、すな
わち塩素および／または臭素を表わし、 Ｚは単結合または２価の基のＯ、Ｓ、−CR2−
（Ｒ＝ＨもしくはC1〜C4−アルキル）または２〜
10個の炭素並びに場合により、鎖を形成するのに
結合された酸素および（または）硫黄原子を有す
るその他の２価基を表わし、その際該基が２個ま
たはそれ以上の酸素および（または）硫黄原子を
含有する場合には、これらの原子は少なくとも２
個の炭素原子によつて隔てられることを必須とし
そして２個の隣接炭素原子はまた二重結合によつ
て結合されていることが可能でありその際該炭素
原子の自由原子価はＨおよび／またはC1〜C4−
アルキル基と結合している、 Arは２個までの環を有し且つ弗素、塩素、臭
素、メトキシ、C1〜C4−アルキル、トリフルオ
ロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群
よる選択される３個までの基によつて置換されう
る芳香族環系を表わす〕で示される１−ヒドロキ
シ−２−ピリドンに関する。 Ｚ基における炭素鎖はCH2基が好ましい。該
CH2基がC1〜C4−アルキル基により置換されて
いる場合、好ましい置換基はCH3およびC2H5で
ある。Ｚ基の例としては以下のものを挙げること
ができる。 −Ｏ−、−Ｓ−、−CH2−、−（CH2）ｍ−（ｍ＝
２〜10）、−Ｃ（CH3）2−、−CH2O−、OCH2−、−
CH2S−、−SCH2−、−SCH（C2H5）−、−CH＝
CH−CH2O−、−Ｏ−CH2−CH＝CH−CH2O
−、OCH2CH2O−、−OCH2CH2CH2O−、−
SCH2CH2CH2S−、−SCH2CH2CH2CH2O−、−
SCH2CH2OCH2CH2O−、−
SCH2CH2OCH2CH2O−CH2CH2S−、−Ｓ−CH2
−Ｃ（CH3）2−CH2−Ｓ−、等 「芳香族環系」の用語は、フエニル系並びに縮
合系例えばナフチル、テトラヒドロナフチルおよ
びインデニル、並びに非縮合の系例えばビフエニ
ル、ジフエニルアルカン類、ジフエニルエーテル
類およびジフエニルチオエーテル類から誘導され
るものを包含する。 式によつて定義される化合物の重要な代表例
としては以下のものを挙げることができる。 ６−〔４−（４−クロロフエノキシ）フエノキシ
メチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピ
リドン、融点167℃(1)、 ６−〔４−（２，４−ジクロロフエノキシ）フエ
ノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−
２−ピリドン、融点162℃(2)、 ６−（ビフエニリル−４−オキシメチル）−１−
ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、融点
184℃(3)、 ６−（４−ベンジルフエノキシメチル）−１−ヒ
ドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、融点149
℃(4)、 ６−〔４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）
フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチ
ル−２−ピリドン、融点172℃(5)、 ６−〔４−（４−クロロフエノキシ）フエノキシ
メチル〕−１−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−
２−ピリドン、融点155℃(6)、 ６−〔４−（２，４−ジクロロベンジル）フエノ
キシメチル〕−１−ヒドロキシ−３，４−ジメチ
ル−２−ピリドン、融点169℃(7)、 ６−〔４−（シンナミルオキシ）フエノキシメチ
ル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリド
ン、融点179℃(8)、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４−（４−
トリフルオロメチルフエノキシ）フエノキシメチ
ル〕−２−ピリドン、融点149℃(9)、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４−（１−
ナフチルメトキシ）フエノキシメチル〕−２−ピ
リドン、融点179℃(10)、 ６−〔４−（４−クロロフエノキシ）フエノキシ
メチル〕−１−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−
２−ピリドン（11）、 ６−〔４−（４−（４−クロロフエノキシ）フエ
ノキシメチル）フエノキシメチル〕−１−ヒドロ
キシ−４−メチル−２−ピリドン、融点158℃
（12）、 ６−〔２，６−ジクロロ−４−（２−ナフチルチ
オメチル）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ
−４−メチル−２−ピリドン、融点138℃（13）、 ６−〔２，６−ジクロロ−４−（４−フエニルフ
エノキシメチル）フエノキシメチル〕−１−ヒド
ロキシ−４−メチル−２−ピリドン、融点190℃
（14）、 ６−〔４−（４−クロロベンジルオキシ）フエノ
キシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ピリドン、融点173℃（15）、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４−（４−
トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フエノキ
シメチル〕−２−ピリドン、融点143℃（16）、 ６−〔４−（４−第三ブチルベンジルオキシ）フ
エノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル
−２−ピリドン、融点181℃（17）、 ６−〔２−（４−クロロベンジルオキシ）フエノ
キシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ピリドン、融点161℃（18）、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔２−（ナフ
ト−１−イル−メトキシ）フエノキシメチル〕−
２−ピリドン、融点150℃（19）、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔３−（１−
ナフチルメトキシ）フエノキシメチル〕−２−ピ
リドン、融点155℃（20）、 ６−〔３−（４−クロロベンジルオキシ）フエノ
キシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ピリドン、融点149℃（21）、 ６−〔４−（４−クロロフエノキシ）フエノキシ
メチル〕−１−ヒドロキシ−２−ピリドン、融点
180℃（22）、 ６−〔２，６−ジクロロ−４−（４−クロロフエ
ノキシ）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−
４−メチル−２−ピリドン、融点150℃（23）、 ６−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ
フエノキシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチ
ル−２−ピリドン、融点161℃（24）、 ６−（２，６−ジクロロ−４−フエニルフエノ
キシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ピリドン、融点195℃（25）、 ６−〔４−（４−ブロモ−２−クロロフエノキ
シ）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−
メチル−２−ピリドン、融点174℃（26）、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４−（３，
４，５−トリメトキシベンジルオキシ）フエノキ
シメチル〕−２−ピリドン、融点154℃（27）、 ６−〔４−（２，４−ジクロロベンジル）フエノ
キシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ピリドン、融点173℃（28）、 ６−〔２，６−ジブロモ−４−（４−クロロフエ
ノキシ）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−
４−メチル−２−ピリドン（29）、 ６−（２，６−ジブロモ−４−フエニルフエノ
キシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ピリドン（30）、 ６−（２−ブロモ−４−フエニルフエノキシメ
チル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリ
ドン、融点245℃（31）、 ６−（２−ブロモ−６−クロロ−４−フエニル
フエノキシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチ
ル−２−ピリドン（32）、 ６−〔４−（４−フルオロフエノキシ）フエノキ
シメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−
ピリドン、融点151℃（33）、 ６−〔３−（４−クロロフエニルチオ）フエノキ
シメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−
ピリドン（34）、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔３−（１−
ナフチルメチルチオ）フエノキシメチル〕−２−
ピリドン、融点144℃（35）、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔３−（１−
ナフチルメトキシ）フエニルチオメチル〕−２−
ピリドン、融点163℃（36）、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−フエ
ニルフエノキシメチル）−２−ピリドン、融点179
℃（37）、 ６−（２−ベンジルフエノキシメチル）−１−ヒ
ドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、融点155
℃（38）、 １−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−６−〔３
−（１−ナフチルメチルチオ）フエノキシメチル〕
−２−ピリドン、融点143℃（39）、 ６−（２，４−ジブロモ−６−フエニルフエノ
キシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ピリドン、融点130℃（40）、 ６−〔４−（４−（４−クロロフエノキシ）フエ
ノキシ）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−
４−メチル−２−ピリドン、融点100℃（41）、 ６−〔３−（４−クロロベンジルオキシ）フエニ
ルチオメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−
２−ピリドン、融点94℃（42）、 ６−〔４−（４−クロロフエニルチオ）フエノキ
シメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−
ピリドン、融点158℃（43）、 １−ヒドロキシ−６−〔４−（４−メトキシフエ
ニルチオ）フエノキシメチル〕−４−メチル−２
−ピリドン、融点162℃（44）、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔３−（２−
フエノキシエトキシ）フエノキシメチル〕−２−
ピリドン、融点148℃（45）、 ６−〔４−（４−クロロフエノキシプロポキシ）
フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチ
ル−２−ピリドン、融点162℃（46）、 ６−〔３−（４−クロロフエニルチオプロピルチ
オ）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−
メチル−２−ピリドン、融点102℃（47）、 ６−〔３−（４−クロロフエニルチオブトキシ）
フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチ
ル−２−ピリドン、融点104℃（48）、 ６−〔３−（４−クロロフエニルチオエトキシエ
トキシ）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−
４−メチル−２−ピリドン、融点98℃（49）、 ６−〔４−（α，α−ジメチル−４−メトキシベ
ンジル）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−
４−メチル−２−ピリドン、融点156℃（50）、 ６−〈３−〔１−（４−クロロフエニルチオ）−
２，２−ジメチルプロプ−３−イルチオ〕フエノ
キシメチル〉−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ピリドン、融点134℃（51）、 ６−〈４−〔１−〔４−クロロフエニル）ブト−
２−エン−４−イルオキシ〕フエノキシメチル〉
−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、
融点167℃（52）、 ６−〔３−（４−クロロフエニルチオエトキシエ
トキシエチルチオ）フエノキシメチル〕−１−ヒ
ドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、融点95
（53）、 ６−〈４−〔１−（４−クロロフエニル）−５−ペ
ンチル〕フエノキシメチル〉−１−ヒドロキシ−
４−メチル−２−ピリドン、融点159℃（54）。 本発明化合物はそれ自体知られた種々の方法に
よつて製造でき、例えば式 （式中R1、R2およびR3は前述の定義を有し、
Halはハロゲン原子特に塩素または臭素原子を示
す）の６−ハロゲノメチル−２−ピロンを場合に
より適当に置換されている式 （式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびArは前述の定義を
有する）のフエノールまたはチオフエノールと反
応させ、得られた式 アリールオキシメチルピロンまたはアリールチ
オメチルピロンをヒドロキシルアミンの作用によ
りヒドロキシピリドンに変換することによつて製
造できる。アルキル化は好都合にはプロトン性ま
たは非プロトン性溶媒例えばメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、アセトン、アセトニト
リル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジ
エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチル
ホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド中で
行われるが、非プロトン性溶媒の方が好ましい。
遊離されているハロゲン化水素を結合させるには
無機または有機塩基例えば水酸化ナトリウムもし
くは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムもしくは炭酸カルシウム、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、ジアザビシクロノナン、Ｎ−メ
チルピペリジンがとりわけ少なくとも当量で用い
られる。反応温度は一般に室温〜約80℃である
が、しかしながら特別の場合には明らかにより高
いかまたはより低い温度例えば110℃または０℃
が有利でありうる。 ２−ピロンを１−ヒドロキシ−２−ピリドンに
変換するには、一般にはヒドロキシルアミンを無
機または有機酸好適には塩酸、硫酸もしくは酢酸
との塩の形態において該ヒドロキシルアンモニウ
ム塩に対して少なくとも約１当量の塩基の存在下
で反応させる。ヒドロキシルアミン塩の量は用い
るピロンに対して少なくとも約１モルであるが、
しかしながら反応速度および収率を増加させるに
は過剰量例えば１モルに対して２〜10モルを使用
することが好ましいし、さらにはこの量を反応時
間中いくつかの部分に分けて加えるのが好まし
い。この反応のための適当な塩基は有機と無機の
両塩基である。好ましい有機塩基はアミノピリジ
ン（誘導体）並びにイミダゾール（誘導体）例え
ば２−アミノピリジン、２−アミノピコリン、２
−メチルアミノピリジン、イミダゾールおよび２
−メチルイミダゾールであり、好ましい無機塩基
はアルカリ金属の炭酸塩および（または）炭酸水
素塩（Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、
KHCO2、Rb2CO3、CsHCO3等）である。上記無
機塩基のうちナトリウムおよびカリウムの炭酸塩
および炭酸水素塩、特にNa2CO3が最も適当であ
る。 有機塩基は一般に、使用するピロンのモル当た
り約１〜20モル好適には約３〜10モルの量で用い
られ、それらは同時に溶媒として作用することが
でき、これはまた通常、使用するヒドロキシルア
ンモニウム塩に関して少なくとも約１当量の塩基
が存在する条件を満たす。 勿論、例えば本操作が低温で実施されうる場合
にはその系の融解範囲を減少させるのにこれら塩
基の混合物を使用することもできる。一般に、こ
のための反応温度は約20℃〜150℃、好適には約
50℃〜100℃である。 無機塩基を用いる場合には、有機塩基の場合と
同様に使用するヒドロキシルアンモニウム塩の量
に対して少なくともほぼ等量の量を加えるのが好
都合である。例えばヒドロキシルアンモニウムク
ロライドのモル当たり少なくとも1/2モルの
Na2CO3または１モルのNaHCO3を使用すべきで
ある。さらにまた、該無機塩基を単独および任意
の所望混合物の両方で用いることもできる。 無機塩基を用いてその変法を行うには２−ピロ
ンをヒドロキシルアンモニウム塩この場合には好
ましくはヒドロキシルアンモニウムスルフエー
ト、並びにアルカリ金属の炭酸塩および（また
は）炭酸水素塩とともに混合し且つ生成する結晶
物を、ピロンができるだけ多く変換されるまで加
熱するのが有利であり、無機塩の除去後に生成す
る２−ピリドンは直接単離されうるかまたはより
好ましくは有機塩基の塩例えばエタノールアミン
塩として単離されうる。 この変法を行う際の温度は、決して約120℃を
越えるべきではない。それは好都合には約50℃以
上、好適には約60〜105℃である。 さらにまた、有機塩基を用いる場合と無機塩基
を用いる場合の両変法では不活性溶媒または希釈
剤を加えることも可能である。これは一般には必
要ではないけれども、個々の場合には利点を有す
ることができる。溶媒または希釈剤が添加される
場合これは一般に少量でのみ、通常の全反応混合
物の約50重量％まででなされる。好ましい量は約
３〜15重量％である。 該溶媒または希釈剤は、極性もしくは非極性で
ありそして水と混和性もしくは非混和性でありう
る。使用できる物質の例としては以下のもの、す
なわち水、低分子量アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、エチレング
リコール、エチレングリコールモノメチルエーテ
ルおよびプロピレングリコール、アミド類例えば
ジメチルホルムアミドおよびジエチルホルムアミ
ド、エーテル類例えばジイソプロピルエーテル、
塩素化炭化水素例えばクロロベンゼン、ニトリル
類例えばアセトニトリルまたは脂肪族、脂環式も
しくは芳香族性の炭化水素を挙げることができ
る。 ６−ハロゲノメチル−２−ピロン類、特にその
塩素化合物は、例えば「Chemische Berichte」
100（1967）、658ページに記載の方法で製造する
ことができる。 ヒドロキシピリドンを合成するための別の可能
性は、２−ハロゲノ−６−ピコリンの側鎖ハロゲ
ン化を行つて式 （式中R1、R2、R3およびHalは前述の定義を
有する）を有する２−ハロゲノ−６−ハロゲノメ
チルピリジンを得、そのハロゲノメチル基を場合
により適当に置換されているフエノールと反応さ
せ、得られた化合物を酸化してＮ−オキシドを得
ついでその核上のハロゲンを直接または間接的手
段によつて加水分解することからなる。前記のハ
ロゲノメチル基とフエノールとの反応は、ハロゲ
ノメチルピロンとフエノールとの反応について前
述したような条件下で行うのが好ましい。該ピリ
ジンをそれらのＮ−オキシドに変換するのに用い
る酸化剤は、無機または有機例えば過酸化水素、
過ギ酸、過酢酸、過安息香酸、３−クロロ過安息
香酸および第三ブチルヒドロペルオキシドであ
り、その変換は適切ならば例えば硫酸、過塩素
酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およ
びトリフルオロメタンスルホン酸のような強酸に
よる触媒作用を用いて、好ましくは室温〜約100
℃で実施される。前記の核上ハロゲンの加水分解
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムも
しくは水酸化バリウムのような塩基との反応によ
り直接的に行うことができるし、または次の番に
は再び容易に除去されうるアルコール例えば第三
ブタノールもしくは２−メトキシエタノールとの
エーテル化により間接的に行うこともできる。 本発明による一般式の化合物の代表的な製造
方法を以下の実施例により説明する。 前記方法のうちの一方が、Arまたはピロン環
中に依然として反応性置換基を含有する中間体を
生成する場合には、これらの置換基を介してR1
〜R3の定義およびArで指摘した置換基に相当す
るさらに別の基を導入することが可能である。例
えば、後に遊離のヒドロキシル基もしくはメルカ
プト基をエーテル化することが可能であり、また
は例えばアルデヒド基の還元により生成されたヒ
ドロキシメチル基をハロゲノメチル基に変換する
ことついでそのハロゲンをフエノールもしくはチ
オフエノールで再び求核的に変換することが可能
である。また同様に、式のジハロゲノピコリン
とフエノールとの反応から得られるピリジン誘導
体またはそれの酸化で得られるＮ−オキシドが依
然として反応性置換基を含有している場合にはそ
れらを他の型の置換生成物に変換することも可能
である。 本発明はまた、中間体として適当な式 （式R1、R2、R3、Ｘ、ＹおよびArは前述の定
義を有する）を有する化合物に関する。 本発明によれば式の化合物は、病原性真菌例
えば皮膚糸状菌（繊維状真菌）および皮膚ないし
は粘膜の両方に作用する真菌例えば酵母菌（例え
ばカンジダ種）並びにカビ（例えばアスペルギル
スニガー）に対して広汎スペクトルの作用を伴う
優れた局所抗真菌性を有する。従つてそれらは例
えば犬、猫および鳥のような家庭内家畜並びに例
えば反芻動物、馬および豚のような商業家畜の動
物医薬、およびヒトの医薬においてこれらの病原
体によつて惹起される感染症を抑制するのに使用
されうる。該ヒドロキシピリドン類は、真菌抑制
用の常套製剤例えば溶液、懸濁液、クリーム、軟
膏、粉剤または坐剤（腟錠剤）として遊離形態で
または無機もしくは有機塩基（例えばNaOH、
KOH、Ca（OH）2、NH3、H2NCH2CH2OH等）
とのそれらの生理学的に許容しうる塩の形態で使
用されうる。新規製剤は特にそれらの高い殺真菌
活性および感染部位における長い保持時間によつ
て特徴づけられ、且つこの点において後記の比較
試験に示されるように標準の商業製剤よりも優れ
ている。さらにこれらの化合物は抗菌活性を有し
且つ例えばヘルペスウイルスに対して抗ウイルス
活性も有する。 本発明の化合物は、0.02〜２重量％、好ましく
は0.1〜１重量％の濃度で製剤中に含有される。 実施例 １：６−〔４−（２，４−ジクロロベンジル）フエ
ノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−３，４−ジ
メチル−２−ピリドン（化合物７） 19.85gの６−クロロメチル−３，４−ジメチル
−２−ピロン（化合物Ａ）および25.3gの４−
（２，４−ジクロロベンジル）フエノールを70ml
のジメチルホルムアミドに溶解し、20gの微砕炭
酸カリウムを加えそして混合物を室温で48時間撹
拌した。ついで200mlのメチレンクロライドおよ
び500mlの水を加え、各層を分離しそして有機相
をそれぞれ100mlの水で２回洗浄し、乾燥させつ
いでウオータポンプ真空下で蒸発させた。42.7g
の残留物は薄層クロマトグラフイーによりほとん
ど純粋であり、これを200gの２−アミノピリジ
ンとともに75℃で56時間加熱したが、その際最初
の41時間中に総計41.7gのヒドロキシルアミン塩
酸塩を５回に分けて加えた。ついで250mlのメチ
レンクロライドを加え、その有機相を希塩酸で１
回そして水で２回洗浄し、溶媒を減圧蒸留で除去
した。39.7gの残留物をエチレングリコールモノ
メチルエーテルから再結晶させて32.5gの純粋な
ヒドロキシピリドンを得た。融点169℃。 ２〜19： 実施例１と同じ方法で、４−（４−クロロフエ
ノキシ）フエノールおよびＡから出発して化合物
６を得、３−（１−ナフチルメチルチオ）フエノ
ールおよびＡから化合物39を得、４−（４−クロ
ロフエノキシ）フエノールおよび６−クロロメチ
ル−４−メチル−２−ピロン（化合物Ｂ）から化
合物１を得、４−（２，４−ジクロロフエノキシ）
フエノールおよびＢから化合物２を得、４−（４
−トリフルオロメチルフエノキシ）フエノールお
よびＢから化合物９を得、２，６−ジクロロ−４
−（４−クロロフエノキシ）フエノールおよびＢ
から化合物23を得、２，６−ジクロロ−４−フエ
ニルフエノールおよびＢから化合物25を得、４−
（４−フルオロフエノキシ）フエノールおよびＢ
から化合物33を得、３−（４−クロロフエニルチ
オ）フエノールおよびＢから化合物34を得、３−
（１−ナフチルメチルチオ）フエノールおよびＢ
から化合物35を得、２，４−ジブロモ−６−フエ
ニルフエノールおよびＢから化合物40を得、４−
〔４−（４−クロロフエノキシ）フエノキシ〕フエ
ノールおよびＢから化合物41を得、４−（４−ク
ロロフエニルチオ）フエノールおよびＢから化合
物43を得、４−ベンジルフエノールおよびＢから
化合物４を得、２−ベンジルフエノールおよびＢ
から化合物38を得、４−フエニルフエノールおよ
びＢから化合物３を得、４−（４−ブロモ−２−
クロロフエノキシ）フエノールおよびＢから化合
物26を得そして４−〔１−（４−クロロフエニル）
−５−ペンチル〕フエノールおよびＢから化合物
54を得た。 20：１−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４−（１
−ナフチルメトキシ）フエノキシメチル〕−２
−ピリドン（化合物10） 100gの６−クロロメチル−４−メチル−２−
ピロン、210gのヒドロキノン、132gの炭酸カリ
ウムおよび400mlのジメチルホルムアミドの混合
物を室温で72時間撹拌し、水を加え、その混合物
を塩酸で中和しそして沈殿を吸引去し、水洗し
ついで乾燥させた。メチレンクロライドで処理
し、続いてアセトニトリルから再結晶させて68g
の実質的に純粋な６−（４−ヒドロキシフエノキ
シメチル）−４−メチル−２−ピロンを得た。融
点179℃。この化合物4.8gを４ｇの１−クロロメ
チルナフタレン、20mlのジメチルホルムアミドお
よび8gの炭酸カリウムとともに室温で72時間撹
拌しついて希水酸化ナトリウム溶液を加え、その
混合物をメチレンクロライドとともに振盪し、有
機相を水洗しついで乾燥させ、溶媒を蒸留により
除去した。7.0gの残留物をシリカゲル含有カラム
でメチレンクロライド中においてクロマトグラフ
イーにかけそして4.6gの純粋な４−メチル−６−
〔４−（１−ナフチルメトキシ）フエノキシメチ
ル〕−２−ピロンを得た。融点132℃。この生成物
を15gの２−アミノピリジンとともに75℃で加熱
し、32時間の撹拌中に7gのヒドロキシルアミン
塩酸塩を４回に分けて加えた。反応を総計42時間
続けた後に、残留物をメチレンクロライド中に取
り入れ、その溶液を希塩酸および水で洗浄しつい
で乾燥させ、溶媒を蒸留により除去しそして残留
物をアセトニトリルから再結晶させた。1.9gの純
粋な化合物10が単離された。融点179℃。 21〜30： 実施例20と同じ方法で、化合物５、８、15、
16、17、27、46および52は中間体６−（４−ヒド
ロキシルフエノキシメチル）−４−メチル−２−
ピロンをクロライドすなわち２，４−ジクロロベ
ンジルクロライド、シンナミルククロライド、４
−クロロベンジルクロライド、４−トリフルオロ
メトキシベンジルクロライド、４−第三ブチルベ
ンジルクロライド、３，４，５−トリメトキシベ
ンジルクロライド、１−クロロ−３−（４−クロ
ロフエノキシ）プロパンおよび１−クロロ−４−
（４−クロロフエノキシ）−２−ブテンでアルキル
化し、得られたピロンをヒドロキシピリドンに変
換することにより得られた。ヒドロキシノンの代
りにカテコールを使用しそして１−ナフチルメチ
ルクロライドでアルキル化すると化合物19が得ら
れ、レゾルシノールおよび４−クロロベンジルク
ロライドでは化合物21が得られた。 31：６−〔２，６−ジクロロ−４−（２−ナフチル
チオメチル）フエノキシメチル〕−１−ヒドロ
キシ−４−メチル−２−ピリドン（化合物13） 4.8gのナトリウムおよび42gの３，５−ジクロ
ロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを250mlの
メタノールに溶解し、溶媒を減圧蒸留で除去し、
残留物を200mlのジメチルホルムアミド中に取り
入れ、32gの６−クロロメチル−４−メチル−２
−ピロンを加えそして混合物を室温に３日間放置
して反応させた。ついでジメチルホルムアミドを
減圧蒸留により実質的に除去し、メタノールを加
えそして総計44gの６−（２，６−ジクロロ−４
−ホルミルフエノキシメチル）−４−メチル−２
−ピロンを母液の冷却および濃縮により数フラク
シヨンで単離させた。この化合物34.5gを250mlの
テトラヒドロフランおよび100mlのメタノールの
混合物中において1.5gの水素化硼素ナトリウムを
用いて室温で還元し、混合物をその後50℃に加熱
しついで10mlの濃硫酸を加え、溶媒の水部分を蒸
留により除去し、残留物を水とともに振盪しそし
て固形物を吸引去し、水洗しついで乾燥させ
た。この生成物（33.1g、融点154℃）を200mlの
メチレンクロライドに懸濁し、0.1mlのジメチル
ホルムアミドを加えついで室温で11mlのチオニル
クロライドを少しずつ加えた。24時間後溶媒を蒸
留により除去し、残留物を200mlのメタノールと
ともに煮沸し、混合物を０℃に冷却しそして生成
物を吸引去し、洗浄しついで乾燥させた。
30.1gの純粋な６−（２，６−ジクロロ−４−クロ
ロメチルフエノキシメチル）−４−メチル−２−
ピロンを得た。融点136℃。 7.5gの得られた化合物を4gの２−チオナフトー
ル、30mlのジメチルホルムアミドおよび7gの炭
酸カリウムとともに室温で24時間撹拌しついで水
を加え、その混合物をメチレンクロライドととも
に振盪し、その溶液を水洗し、乾燥させついでシ
リカゲル含有カラム上でクロマトグラフイーにか
けた。8.5gの６−〔２，６−ジクロロ−４−（２−
ナフチルチオメチル）フエノキシメチル〕−４−
メチル−２−ピロンを得た。融点125℃。この生
成物を25gの２−アミノピリジンとともに75℃で
加熱し、37時間以内に総計8gのヒドロキシルア
ミン塩酸塩を４回に分けて加えた。反応を48時間
続けた後に、残留物をメチレンクロライド中に取
り入れ、有機相を希塩酸および水で洗浄しついで
乾燥させ、溶媒を蒸留により除去した。残留物を
アセトニトリルから１回および酢酸エチルから１
回再結晶させて2.1gの純粋な化合物13を得た。融
点138℃。 32および33： 実施例31の操作と同様にして、化合物14は中間
体６−（２，６−ジクロロ−４−クロロメチルフ
エノキシメチル）−４−メチル−２−ピロンを４
−フエニルフエノールと反応させ、得られたピロ
ンをヒドロキシピリドンに変換することによつて
得られた。３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシベンズア
ルデヒドを用い、同様の還元を行い、チオニルク
ロライドと反応させ、４−（４−クロロフエノキ
シ）フエノールと縮合させついでヒドロキシルア
ミンと反応させて化合物12を得た。 34：６−〔４−（４−クロロフエノキシ）フエノキ
シメチル〕−１−ヒドロキシ−２−ピリドン
（化合物22） 30gの２−ブロモ−６−ピコリンを31.6gのＮ−
ブロモスクシンイミド、0.015gのジベンゾイルペ
ルオキシドおよび150mlの四塩化炭素とともに
UV照射下で30時間還流加熱し、混合物を過
し、液を炭酸ナトリウム水溶液で１回および水
で３回洗浄しついで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留で
除去した。残留物（40.1g）を150mlのヘキサンと
ともに振盪しついで吸引過を行つて、主に所望
のモノブロモメチル化合物からなるが少量のジブ
ロモメチル化合物の加わつた混合物27.3gを得た。
この混合物を21.4gの４−（４−クロロフエノキ
シ）フエノール、20.7gの炭酸カリウムおよび50
mlのジメチルホルムアミドと一緒に室温で48時間
撹拌しついで200mlのメチレンクロライドを加え
そして有機溶液を３回水洗し、濃縮しついでシリ
カゲル上でのクロマトグラフイーおよびジイソプ
ロピルエーテルからの再結晶により16.3gの２−
ブロモ−６−〔４−（４−クロロフエノキシ）フエ
ノキシメチル〕ピリジンを単離した。 得られた化合物15.8gを50mlの氷酢酸に溶解し
た8.5gの過酢酸の溶液とともに50℃で30時間加熱
しついで溶媒を40℃での減圧蒸留により一部除去
し、残留物をそれぞれ200mlの水で３回そして炭
酸水素ナトリウム水溶液で１回振盪し、それぞれ
に傾瀉除去を行い、最後に100mlのジイソプロピ
ルエーテルで処理し、生成物を吸引去しついで
乾燥させた。こうして10.2gのほぼ純粋なＮ−オ
キシドを得た。融点100℃。このＮ−オキシド5g
を、９mlの水および20mlのエチレングコールモノ
メチルエーテルの混合物に溶解した1.2gの水酸化
ナトリウムの溶液とともに70℃で加熱した。この
間にアルコールとの反応で、125℃で融解するＮ
−オキシドのメトキシエチルエーテルが急速に生
成されついでそのエーテルを徐々に加水分解させ
た。60時間後、溶媒を減圧蒸留で除去し、残留物
を200mlのメチレンクロライドおよび50mlの希硫
酸とともに振盪し、その有機相を分離し、乾燥さ
せついで蒸発させた。残留物をアセトニトリルか
ら再結晶させて2.5gの純粋化合物22を得た。融点
180℃。 35：１−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔３−（１
−ナフチルメトキシ）フエニルチオメチル〕−
２−ピリドン 26gのモノチオレゾルシノールおよび31.8gの６
−クロロメチル−４−メチル−２−ピロンを100
mlのジメチルホルムアミドに溶解し、氷中で撹拌
および冷却しながら30分以内に38gの粉末状炭酸
カリウムを加えついで混合物を０℃で４時間およ
び室温で16時間撹拌し、これに300mlのメチレン
クロライドを加え、有機相を水で３回振盪するこ
とにより抽出し、分離しついで乾燥させ、溶媒を
蒸留により除去した。残留物をメタノールから再
結晶させて44gの６−（３−ヒドロキシフエニル
チオメチル）−４−メチル−２−ピロン、化合物
(C)を得た。融点129℃。200mlのアセトンに溶解し
た8gの沃化ナトリウムの溶液に8.9gの１−クロロ
メチルナフタレンを加え、混合物を室温で16時間
撹拌しついで12.4gの化合物Ｃをこの混合物中に
溶解し、それを０℃に冷却しそして6.9gの粉末状
炭酸カリウムを５時間以内に少しずつ加えた。０
℃での全反応時間の79時間が経過後に溶媒をウオ
ータポンプ真空中での蒸留により除去し、残留物
をメチレンクロライド中に取り入れそして溶液を
水洗し、分離し、乾燥させついで濃縮し、生成物
を移動相としてメチレンクロライドを用いて、シ
リカゲル含有カラム上でクロマトグラフイーにか
けそして主要フラクシヨンをメタノールから再結
晶させた。9gの純粋な４−メチル−６−〔３−
（１−ナフチルメトキシ）フエニルチオメチル〕−
２−ピロンを得た。融点139℃。 この化合物8.5gを50gの２−アミノピリジンと
ともに75℃で加熱し、40時間以内に8.9gのヒドロ
キシルアミン塩酸塩を少しずつ加えた。60時間の
反応時間の後に、混合物を室温に冷却し、メチレ
ンクロライドを加えそして有機相を希塩酸で１回
および水で３回洗浄しついで乾燥させ、溶媒を蒸
留により除去した。残留物を酢酸エチルから再結
晶させて4gのヒドロキシピリドンを得た。融点
163℃。 36： ピロンＣ（実施例35を参照）を４−クロロベン
ジルクロライドと反応させそして残りの過程を実
施例35のようにして行うと、化合物42が得られ
た。 37：１−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４−（４
−クロロフエノキシ）フエノキシメチル〕−２
−ピリドン 50mlのトルエン中における171.4g（0.5モル）の
４−メチル−６−〔４−（４−クロロフエノキシ）
フエノキシメチル〕−２−ピロンを80℃に加熱し
た。ついで59.9g（0.36モル）のヒドロキシルアン
モニウムスルフエートおよび38.3g（0.36モル）の
炭酸ナトリウムを加えた。10分後さらに別の
59.9g（0.36モル）のヒドロキシルアンモニウムス
ルフエートおよび38.3g（0.36モル）の炭酸ナトリ
ウムを加えた。約４時間後加熱を外しついで約40
℃において500mlのメチレンクロライドを加えた。
ついで溶解した反応生成物を不溶性塩から去し
た。次に液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、メチ
レンクロライドを蒸発させた。残留物を500mlの
酢酸エチルとともに撹拌し、反応生成物を晶出さ
せた。最終精製のために、１−ヒドロキシ−４−
メチル−６−〔４−（４−クロロフエノキシ）フエ
ノキシメチル〕−２−ピリドンをジメチルホルム
アミドから再結晶させた。 収量80.5g（45％）；融点168〜170℃。 38：１−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔３−（２
−フエノキシエトキシ）フエノキシメチル〕−
２−ピリドン（化合物45） 80gの６−クロロメチル−４−メチル−２−ピ
ロン、220gのレゾルシノール、400mlのジメチル
ホルムアミドおよび105gの微粉化炭酸カリウム
の混合物を室温で72時間撹拌し、ついでメチレン
クロライドを加え、その有機相を水で数回振盪さ
せることにより抽出しついで乾燥させ、溶媒を減
圧蒸留で除去した。粘稠性残留物（223g）を水
で摩砕しついでメタノールから再結晶させそして
53gの６−（３−ヒドロキシフエノキシメチル）−
４−メチル−２−ピロン（化合物Ｄ）を単離させ
た。融点145℃。 10gの化合物Ｄを11.2gの１−ヨード−２−フエ
ノキシエタン（２−フエノキシエタノールを
SOCl2と反応させついでアセトン中の沃化ナトリ
ウムを用いて塩素を沃素で置き換えることによつ
て製造される）、6.9gの炭酸カリウムおよび50ml
のジメチルホルムアミドとともに50℃で35時間撹
拌し、メチレンクロライドを加え、その溶液を数
回水洗し、乾燥させついでシリカゲル上でクロマ
トグラフイーにかけた。単離された主生成物は
10.4gの４−メチル−６−〔３−（２−フエノキシ
エトキシ）フエノキシメチル〕−２−ピロンであ
つた。融点95℃。このピロン10gを50gの２−ア
ミノピリジンとともに75℃で６時間加熱し、その
間に8.5gのヒドロキシルアミン塩酸塩を少しずつ
加えついで残留物をメチレンクロライド中に取り
入れ、その溶液を希塩酸（水溶液相のPH、３〜
４）との振盪によつて抽出しついで乾燥させ、溶
媒を蒸留により除去しそして残留物をアセトニト
リルから結晶化させた。4.3gの純粋なヒドロキシ
ピリドンが得られた。融点148℃。 39および40： 実施例38と同じ方法で、化合物48は中間体Ｄお
よび１−（４−クロロフエニルチオ）−４−ヨード
ブタンから出発して得られ、化合物49はＤおよび
２−（４−クロロフエニルチオ）エチル2′−ヨー
ドエチルエーテルから得られた。 41：６−〔３−（４−クロロフエニルチオプロピル
チオ）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−
４−メチル−２−ピリドン（化合物47） 12.6gのモノチオレゾルシノール、31.3gの１−
（４−クロロフエニルチオ）−３−ヨードプロパン
（４−クロロチオフエノールと１−ブロモ−３−
クロロプロパンを反応させついでアセトン中の沃
化ナトリウムを用いて塩素を沃素で置き換えるこ
とにより製造された）、16.6gの炭酸カリウムおよ
び60mlのアセトンからなる混合物を室温で24時間
撹拌しついで溶媒を減圧蒸留で除去し、メチレン
クロライドを加え、その溶液を数回水洗し、乾燥
させついで移動相としてメチレンクロライドを用
いるシリカゲル上でのクロマトグラフイーによつ
て14.5gの３−（４−クロロフエニルチオプロピル
チオ）フエノールを単離させた。この生成物を
9.5gの６−クロロメチル−４−メチル−２−ピロ
ン、10.4gの炭酸カリウムおよび60mlのアセトン
と一緒に50℃で31時間撹拌しついで溶媒を減圧蒸
留で除去し、残留物をメチレンクロライド中に取
り入れそしてその溶液を数回水洗し、乾燥させつ
いでシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ
た。11.2gの主フラクシヨンを50gの２−アミノピ
リジンとともに75℃で65時間加熱し、総計12gの
ヒドロキシルアミン塩酸塩をいくつかの部分に分
けて加えた。次に残留物をメチレンクロライド中
に取り入れ、有機相を希塩酸とともに振盪しそし
て水とともに数回振盪することにより抽出し、乾
燥させ、溶媒を蒸留により除去した。残留物は
9.9gであつた。これをメタノールで処理して2.7g
の純粋なヒドロキシピリドンを得た。融点102℃。 42および43： 前記と同一の反応順序および同一の条件で、化
合物51をモノチオレゾルシノールおよび１−（４
−クロロフエニルチオ）−２，２−ジメチル−３
−ヨードプロパンから出発して得られ、化合物53
からモノチオレゾルシノールおよび（４−クロロ
フエニルチオ）エトキシエトキシエチルヨーダイ
ドから得られた。 活性の調査 抗真菌性物質の生体外調査では、増殖している
微生物に対する作用（制菌作用）と静止している
微生物に対する作用（殺真菌活性）とを区別する
ことが必要である。 生長していない真菌で試験する殺真菌活性は比
較的信頼性のあるモデルとして類別される。これ
にはマイクロタイタープレート中で調製される試
験すべき生成物の希釈系（31.25〜0.25μｇ／ml：
８段階）が必要である。プレート上の各Ｕ型ウエ
ルに104個のコロニー形成単位（CFU）の皮膚真
菌、トリコフイトンメンタグロフイテス
（Trickophyton mentagrophytes）を接種する
（媒体：生理学的NaCl溶液）。30℃で18時間培養
後、微生物を50％ポリエチレングリコール400お
よびNaCl溶液で洗浄し（２回の遠心分離）そし
て微生物の数を測定するために自動装置を用いて
麦芽寒天プレート上に縞状にする。30℃で３日間
培養後コロニーを数えそしてそのCFU／mlを計
算する。未処置対照との比較により、微生物の数
の減少％を測定する（対照＝０％）。作用強度は、
標準製剤例えば以下の式 を有する化合物の一般名であるクロトリマゾール
によつて測定される。 後記表１から明らかなように、本発明化合物は
標準製剤クロトリマゾールに対して極めて小さい
数のCFUを示した。すなわち本発明による化合
物の殺真菌または致死効果は標準剤のそれよりも
明らかに顕著である。 【表】 【表】 Ｘ￣＝平均値
本発明による化合物の局所用の生体内における
高活性の例として、実験的にトリコフイトンメン
タグロフイテスを感染させた実験室動物を処置し
た結果を詳述する。これは体重がそれぞれ450〜
500gのモルモツト（ピルブライトホワイト種）
２匹または４匹必要とし、各場合、各々の表皮に
６個所の感染点に分配した1.5×104個分生胞子／
動物を感染させた。これらの動物を前記感染の３
日および４日前に、各場合において背中の右側の
３個所の感染部位上に0.3％濃度の生成物溶液を
適用することにより処置した。各場合３個所の感
染部位を有する背中の左側を同じように生成物を
全く含有していないビヒクル（ビヒクル対照）で
処置した。 本発明による物質で処置した動物の外に、２匹
の動物を参考物質クロトリマゾールで処置しそし
て２匹の感染動物を未処置のままにした（感染対
照）。 表２から明らかなように、本発明による化合物
は標準製剤クロトリマゾールよりも明瞭に大きな
真菌症の直径（mm）の差を示した。すなわち本発
明による化合物の抗真菌効果はクロトリマゾール
の場合よりも疑いもなく優れていた。 【表】 Ｘ￣＝平均値
(S)＝標準偏差値
以下に本発明化合物の急性毒性並びに薬剤調製
の例を示す。 急性毒性： ラツトにおける単一投与の経口毒性調査 馬齢薯デンプン粘漿剤中に懸濁させた６−〔４
−（４−クロロフエノキシ）フエノキシメチル〕−
１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドンすな
わち下記の式 を有する本発明化合物(1)を３匹の雄性および３匹
の雌性ラツトに体重１Kg当たり10000mgの投与し
うる最大単一経口投与量で投与した。 該化合物の投与では１匹のラツトのみが、僅か
に運動性が減少しそしてまぶたの〓間が翌日の夜
まで続いて狭くなつた。投与後１〜３日目には全
てのラツトの顔は投与した化合物が多量であつた
ために少しばかり赤くなつた。 これら全動物の体重増加は３週の追跡期間中規
則的であつた。 追跡期間の終了時に殺害したこれらの動物の解
剖体を肉眼により調査したところ形態学上の変化
は全く見られなかつた。 この調査条件の下において、ラツトに対する最
大許容経口投与量は体重１Kg当たり前記化合物
10000mgの投与可能最大量よりも大きかつた。 薬剤調製： １ 粉 剤 下記成分を下記の相対量で激しく混合して各粉
剤を得た。 ％（重量基準） 微粉化した本発明化合物(1)である６−〔４−（４
−クロロフエノキシ）フエノキシメチル〕−１
−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン
２ コロイド状カオリン 20 タルク 35 ANM（Amylum non muciluginosum） 43 （＝ゲル化しつつある米デンプン） ２ 懸濁液 微粉化活性成分を室温でグリセロール中に分散
した。ソルビン酸とソルビン酸カリウムを水中に
溶解し、次にこの溶液中に60℃でヒドロキシエチ
ルセルロースを分散した。前記の両分散液を室温
で混合した。空気が入らないように操作は僅かな
減圧下で行つた。活性成分の性質および用いた各
相対量は以下のとおりであつた。 ％（重量基準） 微粉化した（粒径100％＜10μ）本発明化合物
（35）である１−ヒドロキシ−４−メチル−６
−〔３−（１−ナフチルメチルチオ）フエノキシ
メチル）−２−ピリドン 0.3 ヒドロキシエチルセルロース 1.5 グリセロール（85％） 10.0 ソルビン酸 0.1 ソルビン酸カリウム 0.1 水 88
ロキシ−２−ピリドン類、主として真菌および酵
母菌による感染症を抑制するためのそれらの用途
およびこれらの化合物を含有する医薬に関する。
さらにまた新規１−ヒドロキシ−２−ピリドン類
の製造において生成される特定の中間体に関す
る。 西独特許第2234009号明細書には式 （式中R1はとりわけ１〜４個の炭素原子のア
ルキルを有するアリールオキシアルキルまたはア
リールメルカプトアルキルを表わす）で示される
化合物が開示されている。これらの基の唯一の具
体的説明はフエニルオキシメチルまたはフエニル
メルカプトメチルだけである。西独特許第
2234009号明細書によれば、アリールオキシアル
キルまたはアリールメルカプトアルキルの外に
R1はまた種々のその他の基例えばアリール、１
〜４個の炭素原子のアルキルを有するアルアルキ
ル、２〜４個の炭素原子のアルケニルを有するア
リールアルケニル、ベンズヒドリルおよび１〜４
個の炭素原子のアルキルを有するフエニルスルホ
ニルアルキルをも表わすことができる。前記特許
にはこれらの基について具体例が示されている場
合、それらは常に、−アリール基それ自体（且ま
たナフチルとしても述べられているが）を除いて
−場合により１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
基、ニトロ基、シアノ基またはハロゲンによつて
置換されているフエニル基だけである。これに対
して、本発明は６−位の置換基（式中のR1）
が少なくとも２個の離れていて且つ場合により置
換された芳香環を含有し且つオキシメチル基また
はチオメチル基を介してピリドン残基に結合して
いる芳香族系を有する１−ヒドロキシ−２−ピリ
ドン誘導体に関するもので、その誘導体は一般式
によつて表わされる。 すなわち、本発明は一般式 〔式中、 R1、R2およびR3は同一であるかまたは相異な
つていて、水素または１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルキルを表わすが、R1およびR3は好ま
しくは水素であり、R2は好ましくはメチルであ
り、 ＸはＳまたは好ましくはＯを表わし、 Ｙは水素または２個までのハロゲン原子、すな
わち塩素および／または臭素を表わし、 Ｚは単結合または２価の基のＯ、Ｓ、−CR2−
（Ｒ＝ＨもしくはC1〜C4−アルキル）または２〜
10個の炭素並びに場合により、鎖を形成するのに
結合された酸素および（または）硫黄原子を有す
るその他の２価基を表わし、その際該基が２個ま
たはそれ以上の酸素および（または）硫黄原子を
含有する場合には、これらの原子は少なくとも２
個の炭素原子によつて隔てられることを必須とし
そして２個の隣接炭素原子はまた二重結合によつ
て結合されていることが可能でありその際該炭素
原子の自由原子価はＨおよび／またはC1〜C4−
アルキル基と結合している、 Arは２個までの環を有し且つ弗素、塩素、臭
素、メトキシ、C1〜C4−アルキル、トリフルオ
ロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群
よる選択される３個までの基によつて置換されう
る芳香族環系を表わす〕で示される１−ヒドロキ
シ−２−ピリドンに関する。 Ｚ基における炭素鎖はCH2基が好ましい。該
CH2基がC1〜C4−アルキル基により置換されて
いる場合、好ましい置換基はCH3およびC2H5で
ある。Ｚ基の例としては以下のものを挙げること
ができる。 −Ｏ−、−Ｓ−、−CH2−、−（CH2）ｍ−（ｍ＝
２〜10）、−Ｃ（CH3）2−、−CH2O−、OCH2−、−
CH2S−、−SCH2−、−SCH（C2H5）−、−CH＝
CH−CH2O−、−Ｏ−CH2−CH＝CH−CH2O
−、OCH2CH2O−、−OCH2CH2CH2O−、−
SCH2CH2CH2S−、−SCH2CH2CH2CH2O−、−
SCH2CH2OCH2CH2O−、−
SCH2CH2OCH2CH2O−CH2CH2S−、−Ｓ−CH2
−Ｃ（CH3）2−CH2−Ｓ−、等 「芳香族環系」の用語は、フエニル系並びに縮
合系例えばナフチル、テトラヒドロナフチルおよ
びインデニル、並びに非縮合の系例えばビフエニ
ル、ジフエニルアルカン類、ジフエニルエーテル
類およびジフエニルチオエーテル類から誘導され
るものを包含する。 式によつて定義される化合物の重要な代表例
としては以下のものを挙げることができる。 ６−〔４−（４−クロロフエノキシ）フエノキシ
メチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピ
リドン、融点167℃(1)、 ６−〔４−（２，４−ジクロロフエノキシ）フエ
ノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−
２−ピリドン、融点162℃(2)、 ６−（ビフエニリル−４−オキシメチル）−１−
ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、融点
184℃(3)、 ６−（４−ベンジルフエノキシメチル）−１−ヒ
ドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、融点149
℃(4)、 ６−〔４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）
フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチ
ル−２−ピリドン、融点172℃(5)、 ６−〔４−（４−クロロフエノキシ）フエノキシ
メチル〕−１−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−
２−ピリドン、融点155℃(6)、 ６−〔４−（２，４−ジクロロベンジル）フエノ
キシメチル〕−１−ヒドロキシ−３，４−ジメチ
ル−２−ピリドン、融点169℃(7)、 ６−〔４−（シンナミルオキシ）フエノキシメチ
ル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリド
ン、融点179℃(8)、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４−（４−
トリフルオロメチルフエノキシ）フエノキシメチ
ル〕−２−ピリドン、融点149℃(9)、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４−（１−
ナフチルメトキシ）フエノキシメチル〕−２−ピ
リドン、融点179℃(10)、 ６−〔４−（４−クロロフエノキシ）フエノキシ
メチル〕−１−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−
２−ピリドン（11）、 ６−〔４−（４−（４−クロロフエノキシ）フエ
ノキシメチル）フエノキシメチル〕−１−ヒドロ
キシ−４−メチル−２−ピリドン、融点158℃
（12）、 ６−〔２，６−ジクロロ−４−（２−ナフチルチ
オメチル）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ
−４−メチル−２−ピリドン、融点138℃（13）、 ６−〔２，６−ジクロロ−４−（４−フエニルフ
エノキシメチル）フエノキシメチル〕−１−ヒド
ロキシ−４−メチル−２−ピリドン、融点190℃
（14）、 ６−〔４−（４−クロロベンジルオキシ）フエノ
キシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ピリドン、融点173℃（15）、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４−（４−
トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フエノキ
シメチル〕−２−ピリドン、融点143℃（16）、 ６−〔４−（４−第三ブチルベンジルオキシ）フ
エノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル
−２−ピリドン、融点181℃（17）、 ６−〔２−（４−クロロベンジルオキシ）フエノ
キシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ピリドン、融点161℃（18）、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔２−（ナフ
ト−１−イル−メトキシ）フエノキシメチル〕−
２−ピリドン、融点150℃（19）、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔３−（１−
ナフチルメトキシ）フエノキシメチル〕−２−ピ
リドン、融点155℃（20）、 ６−〔３−（４−クロロベンジルオキシ）フエノ
キシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ピリドン、融点149℃（21）、 ６−〔４−（４−クロロフエノキシ）フエノキシ
メチル〕−１−ヒドロキシ−２−ピリドン、融点
180℃（22）、 ６−〔２，６−ジクロロ−４−（４−クロロフエ
ノキシ）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−
４−メチル−２−ピリドン、融点150℃（23）、 ６−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ
フエノキシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチ
ル−２−ピリドン、融点161℃（24）、 ６−（２，６−ジクロロ−４−フエニルフエノ
キシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ピリドン、融点195℃（25）、 ６−〔４−（４−ブロモ−２−クロロフエノキ
シ）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−
メチル−２−ピリドン、融点174℃（26）、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４−（３，
４，５−トリメトキシベンジルオキシ）フエノキ
シメチル〕−２−ピリドン、融点154℃（27）、 ６−〔４−（２，４−ジクロロベンジル）フエノ
キシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ピリドン、融点173℃（28）、 ６−〔２，６−ジブロモ−４−（４−クロロフエ
ノキシ）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−
４−メチル−２−ピリドン（29）、 ６−（２，６−ジブロモ−４−フエニルフエノ
キシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ピリドン（30）、 ６−（２−ブロモ−４−フエニルフエノキシメ
チル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリ
ドン、融点245℃（31）、 ６−（２−ブロモ−６−クロロ−４−フエニル
フエノキシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチ
ル−２−ピリドン（32）、 ６−〔４−（４−フルオロフエノキシ）フエノキ
シメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−
ピリドン、融点151℃（33）、 ６−〔３−（４−クロロフエニルチオ）フエノキ
シメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−
ピリドン（34）、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔３−（１−
ナフチルメチルチオ）フエノキシメチル〕−２−
ピリドン、融点144℃（35）、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔３−（１−
ナフチルメトキシ）フエニルチオメチル〕−２−
ピリドン、融点163℃（36）、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−フエ
ニルフエノキシメチル）−２−ピリドン、融点179
℃（37）、 ６−（２−ベンジルフエノキシメチル）−１−ヒ
ドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、融点155
℃（38）、 １−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−６−〔３
−（１−ナフチルメチルチオ）フエノキシメチル〕
−２−ピリドン、融点143℃（39）、 ６−（２，４−ジブロモ−６−フエニルフエノ
キシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ピリドン、融点130℃（40）、 ６−〔４−（４−（４−クロロフエノキシ）フエ
ノキシ）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−
４−メチル−２−ピリドン、融点100℃（41）、 ６−〔３−（４−クロロベンジルオキシ）フエニ
ルチオメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−
２−ピリドン、融点94℃（42）、 ６−〔４−（４−クロロフエニルチオ）フエノキ
シメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−
ピリドン、融点158℃（43）、 １−ヒドロキシ−６−〔４−（４−メトキシフエ
ニルチオ）フエノキシメチル〕−４−メチル−２
−ピリドン、融点162℃（44）、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔３−（２−
フエノキシエトキシ）フエノキシメチル〕−２−
ピリドン、融点148℃（45）、 ６−〔４−（４−クロロフエノキシプロポキシ）
フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチ
ル−２−ピリドン、融点162℃（46）、 ６−〔３−（４−クロロフエニルチオプロピルチ
オ）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−
メチル−２−ピリドン、融点102℃（47）、 ６−〔３−（４−クロロフエニルチオブトキシ）
フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチ
ル−２−ピリドン、融点104℃（48）、 ６−〔３−（４−クロロフエニルチオエトキシエ
トキシ）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−
４−メチル−２−ピリドン、融点98℃（49）、 ６−〔４−（α，α−ジメチル−４−メトキシベ
ンジル）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−
４−メチル−２−ピリドン、融点156℃（50）、 ６−〈３−〔１−（４−クロロフエニルチオ）−
２，２−ジメチルプロプ−３−イルチオ〕フエノ
キシメチル〉−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ピリドン、融点134℃（51）、 ６−〈４−〔１−〔４−クロロフエニル）ブト−
２−エン−４−イルオキシ〕フエノキシメチル〉
−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、
融点167℃（52）、 ６−〔３−（４−クロロフエニルチオエトキシエ
トキシエチルチオ）フエノキシメチル〕−１−ヒ
ドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、融点95
（53）、 ６−〈４−〔１−（４−クロロフエニル）−５−ペ
ンチル〕フエノキシメチル〉−１−ヒドロキシ−
４−メチル−２−ピリドン、融点159℃（54）。 本発明化合物はそれ自体知られた種々の方法に
よつて製造でき、例えば式 （式中R1、R2およびR3は前述の定義を有し、
Halはハロゲン原子特に塩素または臭素原子を示
す）の６−ハロゲノメチル−２−ピロンを場合に
より適当に置換されている式 （式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびArは前述の定義を
有する）のフエノールまたはチオフエノールと反
応させ、得られた式 アリールオキシメチルピロンまたはアリールチ
オメチルピロンをヒドロキシルアミンの作用によ
りヒドロキシピリドンに変換することによつて製
造できる。アルキル化は好都合にはプロトン性ま
たは非プロトン性溶媒例えばメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、アセトン、アセトニト
リル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジ
エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチル
ホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド中で
行われるが、非プロトン性溶媒の方が好ましい。
遊離されているハロゲン化水素を結合させるには
無機または有機塩基例えば水酸化ナトリウムもし
くは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムもしくは炭酸カルシウム、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、ジアザビシクロノナン、Ｎ−メ
チルピペリジンがとりわけ少なくとも当量で用い
られる。反応温度は一般に室温〜約80℃である
が、しかしながら特別の場合には明らかにより高
いかまたはより低い温度例えば110℃または０℃
が有利でありうる。 ２−ピロンを１−ヒドロキシ−２−ピリドンに
変換するには、一般にはヒドロキシルアミンを無
機または有機酸好適には塩酸、硫酸もしくは酢酸
との塩の形態において該ヒドロキシルアンモニウ
ム塩に対して少なくとも約１当量の塩基の存在下
で反応させる。ヒドロキシルアミン塩の量は用い
るピロンに対して少なくとも約１モルであるが、
しかしながら反応速度および収率を増加させるに
は過剰量例えば１モルに対して２〜10モルを使用
することが好ましいし、さらにはこの量を反応時
間中いくつかの部分に分けて加えるのが好まし
い。この反応のための適当な塩基は有機と無機の
両塩基である。好ましい有機塩基はアミノピリジ
ン（誘導体）並びにイミダゾール（誘導体）例え
ば２−アミノピリジン、２−アミノピコリン、２
−メチルアミノピリジン、イミダゾールおよび２
−メチルイミダゾールであり、好ましい無機塩基
はアルカリ金属の炭酸塩および（または）炭酸水
素塩（Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、
KHCO2、Rb2CO3、CsHCO3等）である。上記無
機塩基のうちナトリウムおよびカリウムの炭酸塩
および炭酸水素塩、特にNa2CO3が最も適当であ
る。 有機塩基は一般に、使用するピロンのモル当た
り約１〜20モル好適には約３〜10モルの量で用い
られ、それらは同時に溶媒として作用することが
でき、これはまた通常、使用するヒドロキシルア
ンモニウム塩に関して少なくとも約１当量の塩基
が存在する条件を満たす。 勿論、例えば本操作が低温で実施されうる場合
にはその系の融解範囲を減少させるのにこれら塩
基の混合物を使用することもできる。一般に、こ
のための反応温度は約20℃〜150℃、好適には約
50℃〜100℃である。 無機塩基を用いる場合には、有機塩基の場合と
同様に使用するヒドロキシルアンモニウム塩の量
に対して少なくともほぼ等量の量を加えるのが好
都合である。例えばヒドロキシルアンモニウムク
ロライドのモル当たり少なくとも1/2モルの
Na2CO3または１モルのNaHCO3を使用すべきで
ある。さらにまた、該無機塩基を単独および任意
の所望混合物の両方で用いることもできる。 無機塩基を用いてその変法を行うには２−ピロ
ンをヒドロキシルアンモニウム塩この場合には好
ましくはヒドロキシルアンモニウムスルフエー
ト、並びにアルカリ金属の炭酸塩および（また
は）炭酸水素塩とともに混合し且つ生成する結晶
物を、ピロンができるだけ多く変換されるまで加
熱するのが有利であり、無機塩の除去後に生成す
る２−ピリドンは直接単離されうるかまたはより
好ましくは有機塩基の塩例えばエタノールアミン
塩として単離されうる。 この変法を行う際の温度は、決して約120℃を
越えるべきではない。それは好都合には約50℃以
上、好適には約60〜105℃である。 さらにまた、有機塩基を用いる場合と無機塩基
を用いる場合の両変法では不活性溶媒または希釈
剤を加えることも可能である。これは一般には必
要ではないけれども、個々の場合には利点を有す
ることができる。溶媒または希釈剤が添加される
場合これは一般に少量でのみ、通常の全反応混合
物の約50重量％まででなされる。好ましい量は約
３〜15重量％である。 該溶媒または希釈剤は、極性もしくは非極性で
ありそして水と混和性もしくは非混和性でありう
る。使用できる物質の例としては以下のもの、す
なわち水、低分子量アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、エチレング
リコール、エチレングリコールモノメチルエーテ
ルおよびプロピレングリコール、アミド類例えば
ジメチルホルムアミドおよびジエチルホルムアミ
ド、エーテル類例えばジイソプロピルエーテル、
塩素化炭化水素例えばクロロベンゼン、ニトリル
類例えばアセトニトリルまたは脂肪族、脂環式も
しくは芳香族性の炭化水素を挙げることができ
る。 ６−ハロゲノメチル−２−ピロン類、特にその
塩素化合物は、例えば「Chemische Berichte」
100（1967）、658ページに記載の方法で製造する
ことができる。 ヒドロキシピリドンを合成するための別の可能
性は、２−ハロゲノ−６−ピコリンの側鎖ハロゲ
ン化を行つて式 （式中R1、R2、R3およびHalは前述の定義を
有する）を有する２−ハロゲノ−６−ハロゲノメ
チルピリジンを得、そのハロゲノメチル基を場合
により適当に置換されているフエノールと反応さ
せ、得られた化合物を酸化してＮ−オキシドを得
ついでその核上のハロゲンを直接または間接的手
段によつて加水分解することからなる。前記のハ
ロゲノメチル基とフエノールとの反応は、ハロゲ
ノメチルピロンとフエノールとの反応について前
述したような条件下で行うのが好ましい。該ピリ
ジンをそれらのＮ−オキシドに変換するのに用い
る酸化剤は、無機または有機例えば過酸化水素、
過ギ酸、過酢酸、過安息香酸、３−クロロ過安息
香酸および第三ブチルヒドロペルオキシドであ
り、その変換は適切ならば例えば硫酸、過塩素
酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およ
びトリフルオロメタンスルホン酸のような強酸に
よる触媒作用を用いて、好ましくは室温〜約100
℃で実施される。前記の核上ハロゲンの加水分解
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムも
しくは水酸化バリウムのような塩基との反応によ
り直接的に行うことができるし、または次の番に
は再び容易に除去されうるアルコール例えば第三
ブタノールもしくは２−メトキシエタノールとの
エーテル化により間接的に行うこともできる。 本発明による一般式の化合物の代表的な製造
方法を以下の実施例により説明する。 前記方法のうちの一方が、Arまたはピロン環
中に依然として反応性置換基を含有する中間体を
生成する場合には、これらの置換基を介してR1
〜R3の定義およびArで指摘した置換基に相当す
るさらに別の基を導入することが可能である。例
えば、後に遊離のヒドロキシル基もしくはメルカ
プト基をエーテル化することが可能であり、また
は例えばアルデヒド基の還元により生成されたヒ
ドロキシメチル基をハロゲノメチル基に変換する
ことついでそのハロゲンをフエノールもしくはチ
オフエノールで再び求核的に変換することが可能
である。また同様に、式のジハロゲノピコリン
とフエノールとの反応から得られるピリジン誘導
体またはそれの酸化で得られるＮ−オキシドが依
然として反応性置換基を含有している場合にはそ
れらを他の型の置換生成物に変換することも可能
である。 本発明はまた、中間体として適当な式 （式R1、R2、R3、Ｘ、ＹおよびArは前述の定
義を有する）を有する化合物に関する。 本発明によれば式の化合物は、病原性真菌例
えば皮膚糸状菌（繊維状真菌）および皮膚ないし
は粘膜の両方に作用する真菌例えば酵母菌（例え
ばカンジダ種）並びにカビ（例えばアスペルギル
スニガー）に対して広汎スペクトルの作用を伴う
優れた局所抗真菌性を有する。従つてそれらは例
えば犬、猫および鳥のような家庭内家畜並びに例
えば反芻動物、馬および豚のような商業家畜の動
物医薬、およびヒトの医薬においてこれらの病原
体によつて惹起される感染症を抑制するのに使用
されうる。該ヒドロキシピリドン類は、真菌抑制
用の常套製剤例えば溶液、懸濁液、クリーム、軟
膏、粉剤または坐剤（腟錠剤）として遊離形態で
または無機もしくは有機塩基（例えばNaOH、
KOH、Ca（OH）2、NH3、H2NCH2CH2OH等）
とのそれらの生理学的に許容しうる塩の形態で使
用されうる。新規製剤は特にそれらの高い殺真菌
活性および感染部位における長い保持時間によつ
て特徴づけられ、且つこの点において後記の比較
試験に示されるように標準の商業製剤よりも優れ
ている。さらにこれらの化合物は抗菌活性を有し
且つ例えばヘルペスウイルスに対して抗ウイルス
活性も有する。 本発明の化合物は、0.02〜２重量％、好ましく
は0.1〜１重量％の濃度で製剤中に含有される。 実施例 １：６−〔４−（２，４−ジクロロベンジル）フエ
ノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−３，４−ジ
メチル−２−ピリドン（化合物７） 19.85gの６−クロロメチル−３，４−ジメチル
−２−ピロン（化合物Ａ）および25.3gの４−
（２，４−ジクロロベンジル）フエノールを70ml
のジメチルホルムアミドに溶解し、20gの微砕炭
酸カリウムを加えそして混合物を室温で48時間撹
拌した。ついで200mlのメチレンクロライドおよ
び500mlの水を加え、各層を分離しそして有機相
をそれぞれ100mlの水で２回洗浄し、乾燥させつ
いでウオータポンプ真空下で蒸発させた。42.7g
の残留物は薄層クロマトグラフイーによりほとん
ど純粋であり、これを200gの２−アミノピリジ
ンとともに75℃で56時間加熱したが、その際最初
の41時間中に総計41.7gのヒドロキシルアミン塩
酸塩を５回に分けて加えた。ついで250mlのメチ
レンクロライドを加え、その有機相を希塩酸で１
回そして水で２回洗浄し、溶媒を減圧蒸留で除去
した。39.7gの残留物をエチレングリコールモノ
メチルエーテルから再結晶させて32.5gの純粋な
ヒドロキシピリドンを得た。融点169℃。 ２〜19： 実施例１と同じ方法で、４−（４−クロロフエ
ノキシ）フエノールおよびＡから出発して化合物
６を得、３−（１−ナフチルメチルチオ）フエノ
ールおよびＡから化合物39を得、４−（４−クロ
ロフエノキシ）フエノールおよび６−クロロメチ
ル−４−メチル−２−ピロン（化合物Ｂ）から化
合物１を得、４−（２，４−ジクロロフエノキシ）
フエノールおよびＢから化合物２を得、４−（４
−トリフルオロメチルフエノキシ）フエノールお
よびＢから化合物９を得、２，６−ジクロロ−４
−（４−クロロフエノキシ）フエノールおよびＢ
から化合物23を得、２，６−ジクロロ−４−フエ
ニルフエノールおよびＢから化合物25を得、４−
（４−フルオロフエノキシ）フエノールおよびＢ
から化合物33を得、３−（４−クロロフエニルチ
オ）フエノールおよびＢから化合物34を得、３−
（１−ナフチルメチルチオ）フエノールおよびＢ
から化合物35を得、２，４−ジブロモ−６−フエ
ニルフエノールおよびＢから化合物40を得、４−
〔４−（４−クロロフエノキシ）フエノキシ〕フエ
ノールおよびＢから化合物41を得、４−（４−ク
ロロフエニルチオ）フエノールおよびＢから化合
物43を得、４−ベンジルフエノールおよびＢから
化合物４を得、２−ベンジルフエノールおよびＢ
から化合物38を得、４−フエニルフエノールおよ
びＢから化合物３を得、４−（４−ブロモ−２−
クロロフエノキシ）フエノールおよびＢから化合
物26を得そして４−〔１−（４−クロロフエニル）
−５−ペンチル〕フエノールおよびＢから化合物
54を得た。 20：１−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４−（１
−ナフチルメトキシ）フエノキシメチル〕−２
−ピリドン（化合物10） 100gの６−クロロメチル−４−メチル−２−
ピロン、210gのヒドロキノン、132gの炭酸カリ
ウムおよび400mlのジメチルホルムアミドの混合
物を室温で72時間撹拌し、水を加え、その混合物
を塩酸で中和しそして沈殿を吸引去し、水洗し
ついで乾燥させた。メチレンクロライドで処理
し、続いてアセトニトリルから再結晶させて68g
の実質的に純粋な６−（４−ヒドロキシフエノキ
シメチル）−４−メチル−２−ピロンを得た。融
点179℃。この化合物4.8gを４ｇの１−クロロメ
チルナフタレン、20mlのジメチルホルムアミドお
よび8gの炭酸カリウムとともに室温で72時間撹
拌しついて希水酸化ナトリウム溶液を加え、その
混合物をメチレンクロライドとともに振盪し、有
機相を水洗しついで乾燥させ、溶媒を蒸留により
除去した。7.0gの残留物をシリカゲル含有カラム
でメチレンクロライド中においてクロマトグラフ
イーにかけそして4.6gの純粋な４−メチル−６−
〔４−（１−ナフチルメトキシ）フエノキシメチ
ル〕−２−ピロンを得た。融点132℃。この生成物
を15gの２−アミノピリジンとともに75℃で加熱
し、32時間の撹拌中に7gのヒドロキシルアミン
塩酸塩を４回に分けて加えた。反応を総計42時間
続けた後に、残留物をメチレンクロライド中に取
り入れ、その溶液を希塩酸および水で洗浄しつい
で乾燥させ、溶媒を蒸留により除去しそして残留
物をアセトニトリルから再結晶させた。1.9gの純
粋な化合物10が単離された。融点179℃。 21〜30： 実施例20と同じ方法で、化合物５、８、15、
16、17、27、46および52は中間体６−（４−ヒド
ロキシルフエノキシメチル）−４−メチル−２−
ピロンをクロライドすなわち２，４−ジクロロベ
ンジルクロライド、シンナミルククロライド、４
−クロロベンジルクロライド、４−トリフルオロ
メトキシベンジルクロライド、４−第三ブチルベ
ンジルクロライド、３，４，５−トリメトキシベ
ンジルクロライド、１−クロロ−３−（４−クロ
ロフエノキシ）プロパンおよび１−クロロ−４−
（４−クロロフエノキシ）−２−ブテンでアルキル
化し、得られたピロンをヒドロキシピリドンに変
換することにより得られた。ヒドロキシノンの代
りにカテコールを使用しそして１−ナフチルメチ
ルクロライドでアルキル化すると化合物19が得ら
れ、レゾルシノールおよび４−クロロベンジルク
ロライドでは化合物21が得られた。 31：６−〔２，６−ジクロロ−４−（２−ナフチル
チオメチル）フエノキシメチル〕−１−ヒドロ
キシ−４−メチル−２−ピリドン（化合物13） 4.8gのナトリウムおよび42gの３，５−ジクロ
ロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを250mlの
メタノールに溶解し、溶媒を減圧蒸留で除去し、
残留物を200mlのジメチルホルムアミド中に取り
入れ、32gの６−クロロメチル−４−メチル−２
−ピロンを加えそして混合物を室温に３日間放置
して反応させた。ついでジメチルホルムアミドを
減圧蒸留により実質的に除去し、メタノールを加
えそして総計44gの６−（２，６−ジクロロ−４
−ホルミルフエノキシメチル）−４−メチル−２
−ピロンを母液の冷却および濃縮により数フラク
シヨンで単離させた。この化合物34.5gを250mlの
テトラヒドロフランおよび100mlのメタノールの
混合物中において1.5gの水素化硼素ナトリウムを
用いて室温で還元し、混合物をその後50℃に加熱
しついで10mlの濃硫酸を加え、溶媒の水部分を蒸
留により除去し、残留物を水とともに振盪しそし
て固形物を吸引去し、水洗しついで乾燥させ
た。この生成物（33.1g、融点154℃）を200mlの
メチレンクロライドに懸濁し、0.1mlのジメチル
ホルムアミドを加えついで室温で11mlのチオニル
クロライドを少しずつ加えた。24時間後溶媒を蒸
留により除去し、残留物を200mlのメタノールと
ともに煮沸し、混合物を０℃に冷却しそして生成
物を吸引去し、洗浄しついで乾燥させた。
30.1gの純粋な６−（２，６−ジクロロ−４−クロ
ロメチルフエノキシメチル）−４−メチル−２−
ピロンを得た。融点136℃。 7.5gの得られた化合物を4gの２−チオナフトー
ル、30mlのジメチルホルムアミドおよび7gの炭
酸カリウムとともに室温で24時間撹拌しついで水
を加え、その混合物をメチレンクロライドととも
に振盪し、その溶液を水洗し、乾燥させついでシ
リカゲル含有カラム上でクロマトグラフイーにか
けた。8.5gの６−〔２，６−ジクロロ−４−（２−
ナフチルチオメチル）フエノキシメチル〕−４−
メチル−２−ピロンを得た。融点125℃。この生
成物を25gの２−アミノピリジンとともに75℃で
加熱し、37時間以内に総計8gのヒドロキシルア
ミン塩酸塩を４回に分けて加えた。反応を48時間
続けた後に、残留物をメチレンクロライド中に取
り入れ、有機相を希塩酸および水で洗浄しついで
乾燥させ、溶媒を蒸留により除去した。残留物を
アセトニトリルから１回および酢酸エチルから１
回再結晶させて2.1gの純粋な化合物13を得た。融
点138℃。 32および33： 実施例31の操作と同様にして、化合物14は中間
体６−（２，６−ジクロロ−４−クロロメチルフ
エノキシメチル）−４−メチル−２−ピロンを４
−フエニルフエノールと反応させ、得られたピロ
ンをヒドロキシピリドンに変換することによつて
得られた。３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシベンズア
ルデヒドを用い、同様の還元を行い、チオニルク
ロライドと反応させ、４−（４−クロロフエノキ
シ）フエノールと縮合させついでヒドロキシルア
ミンと反応させて化合物12を得た。 34：６−〔４−（４−クロロフエノキシ）フエノキ
シメチル〕−１−ヒドロキシ−２−ピリドン
（化合物22） 30gの２−ブロモ−６−ピコリンを31.6gのＮ−
ブロモスクシンイミド、0.015gのジベンゾイルペ
ルオキシドおよび150mlの四塩化炭素とともに
UV照射下で30時間還流加熱し、混合物を過
し、液を炭酸ナトリウム水溶液で１回および水
で３回洗浄しついで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留で
除去した。残留物（40.1g）を150mlのヘキサンと
ともに振盪しついで吸引過を行つて、主に所望
のモノブロモメチル化合物からなるが少量のジブ
ロモメチル化合物の加わつた混合物27.3gを得た。
この混合物を21.4gの４−（４−クロロフエノキ
シ）フエノール、20.7gの炭酸カリウムおよび50
mlのジメチルホルムアミドと一緒に室温で48時間
撹拌しついで200mlのメチレンクロライドを加え
そして有機溶液を３回水洗し、濃縮しついでシリ
カゲル上でのクロマトグラフイーおよびジイソプ
ロピルエーテルからの再結晶により16.3gの２−
ブロモ−６−〔４−（４−クロロフエノキシ）フエ
ノキシメチル〕ピリジンを単離した。 得られた化合物15.8gを50mlの氷酢酸に溶解し
た8.5gの過酢酸の溶液とともに50℃で30時間加熱
しついで溶媒を40℃での減圧蒸留により一部除去
し、残留物をそれぞれ200mlの水で３回そして炭
酸水素ナトリウム水溶液で１回振盪し、それぞれ
に傾瀉除去を行い、最後に100mlのジイソプロピ
ルエーテルで処理し、生成物を吸引去しついで
乾燥させた。こうして10.2gのほぼ純粋なＮ−オ
キシドを得た。融点100℃。このＮ−オキシド5g
を、９mlの水および20mlのエチレングコールモノ
メチルエーテルの混合物に溶解した1.2gの水酸化
ナトリウムの溶液とともに70℃で加熱した。この
間にアルコールとの反応で、125℃で融解するＮ
−オキシドのメトキシエチルエーテルが急速に生
成されついでそのエーテルを徐々に加水分解させ
た。60時間後、溶媒を減圧蒸留で除去し、残留物
を200mlのメチレンクロライドおよび50mlの希硫
酸とともに振盪し、その有機相を分離し、乾燥さ
せついで蒸発させた。残留物をアセトニトリルか
ら再結晶させて2.5gの純粋化合物22を得た。融点
180℃。 35：１−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔３−（１
−ナフチルメトキシ）フエニルチオメチル〕−
２−ピリドン 26gのモノチオレゾルシノールおよび31.8gの６
−クロロメチル−４−メチル−２−ピロンを100
mlのジメチルホルムアミドに溶解し、氷中で撹拌
および冷却しながら30分以内に38gの粉末状炭酸
カリウムを加えついで混合物を０℃で４時間およ
び室温で16時間撹拌し、これに300mlのメチレン
クロライドを加え、有機相を水で３回振盪するこ
とにより抽出し、分離しついで乾燥させ、溶媒を
蒸留により除去した。残留物をメタノールから再
結晶させて44gの６−（３−ヒドロキシフエニル
チオメチル）−４−メチル−２−ピロン、化合物
(C)を得た。融点129℃。200mlのアセトンに溶解し
た8gの沃化ナトリウムの溶液に8.9gの１−クロロ
メチルナフタレンを加え、混合物を室温で16時間
撹拌しついで12.4gの化合物Ｃをこの混合物中に
溶解し、それを０℃に冷却しそして6.9gの粉末状
炭酸カリウムを５時間以内に少しずつ加えた。０
℃での全反応時間の79時間が経過後に溶媒をウオ
ータポンプ真空中での蒸留により除去し、残留物
をメチレンクロライド中に取り入れそして溶液を
水洗し、分離し、乾燥させついで濃縮し、生成物
を移動相としてメチレンクロライドを用いて、シ
リカゲル含有カラム上でクロマトグラフイーにか
けそして主要フラクシヨンをメタノールから再結
晶させた。9gの純粋な４−メチル−６−〔３−
（１−ナフチルメトキシ）フエニルチオメチル〕−
２−ピロンを得た。融点139℃。 この化合物8.5gを50gの２−アミノピリジンと
ともに75℃で加熱し、40時間以内に8.9gのヒドロ
キシルアミン塩酸塩を少しずつ加えた。60時間の
反応時間の後に、混合物を室温に冷却し、メチレ
ンクロライドを加えそして有機相を希塩酸で１回
および水で３回洗浄しついで乾燥させ、溶媒を蒸
留により除去した。残留物を酢酸エチルから再結
晶させて4gのヒドロキシピリドンを得た。融点
163℃。 36： ピロンＣ（実施例35を参照）を４−クロロベン
ジルクロライドと反応させそして残りの過程を実
施例35のようにして行うと、化合物42が得られ
た。 37：１−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４−（４
−クロロフエノキシ）フエノキシメチル〕−２
−ピリドン 50mlのトルエン中における171.4g（0.5モル）の
４−メチル−６−〔４−（４−クロロフエノキシ）
フエノキシメチル〕−２−ピロンを80℃に加熱し
た。ついで59.9g（0.36モル）のヒドロキシルアン
モニウムスルフエートおよび38.3g（0.36モル）の
炭酸ナトリウムを加えた。10分後さらに別の
59.9g（0.36モル）のヒドロキシルアンモニウムス
ルフエートおよび38.3g（0.36モル）の炭酸ナトリ
ウムを加えた。約４時間後加熱を外しついで約40
℃において500mlのメチレンクロライドを加えた。
ついで溶解した反応生成物を不溶性塩から去し
た。次に液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、メチ
レンクロライドを蒸発させた。残留物を500mlの
酢酸エチルとともに撹拌し、反応生成物を晶出さ
せた。最終精製のために、１−ヒドロキシ−４−
メチル−６−〔４−（４−クロロフエノキシ）フエ
ノキシメチル〕−２−ピリドンをジメチルホルム
アミドから再結晶させた。 収量80.5g（45％）；融点168〜170℃。 38：１−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔３−（２
−フエノキシエトキシ）フエノキシメチル〕−
２−ピリドン（化合物45） 80gの６−クロロメチル−４−メチル−２−ピ
ロン、220gのレゾルシノール、400mlのジメチル
ホルムアミドおよび105gの微粉化炭酸カリウム
の混合物を室温で72時間撹拌し、ついでメチレン
クロライドを加え、その有機相を水で数回振盪さ
せることにより抽出しついで乾燥させ、溶媒を減
圧蒸留で除去した。粘稠性残留物（223g）を水
で摩砕しついでメタノールから再結晶させそして
53gの６−（３−ヒドロキシフエノキシメチル）−
４−メチル−２−ピロン（化合物Ｄ）を単離させ
た。融点145℃。 10gの化合物Ｄを11.2gの１−ヨード−２−フエ
ノキシエタン（２−フエノキシエタノールを
SOCl2と反応させついでアセトン中の沃化ナトリ
ウムを用いて塩素を沃素で置き換えることによつ
て製造される）、6.9gの炭酸カリウムおよび50ml
のジメチルホルムアミドとともに50℃で35時間撹
拌し、メチレンクロライドを加え、その溶液を数
回水洗し、乾燥させついでシリカゲル上でクロマ
トグラフイーにかけた。単離された主生成物は
10.4gの４−メチル−６−〔３−（２−フエノキシ
エトキシ）フエノキシメチル〕−２−ピロンであ
つた。融点95℃。このピロン10gを50gの２−ア
ミノピリジンとともに75℃で６時間加熱し、その
間に8.5gのヒドロキシルアミン塩酸塩を少しずつ
加えついで残留物をメチレンクロライド中に取り
入れ、その溶液を希塩酸（水溶液相のPH、３〜
４）との振盪によつて抽出しついで乾燥させ、溶
媒を蒸留により除去しそして残留物をアセトニト
リルから結晶化させた。4.3gの純粋なヒドロキシ
ピリドンが得られた。融点148℃。 39および40： 実施例38と同じ方法で、化合物48は中間体Ｄお
よび１−（４−クロロフエニルチオ）−４−ヨード
ブタンから出発して得られ、化合物49はＤおよび
２−（４−クロロフエニルチオ）エチル2′−ヨー
ドエチルエーテルから得られた。 41：６−〔３−（４−クロロフエニルチオプロピル
チオ）フエノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−
４−メチル−２−ピリドン（化合物47） 12.6gのモノチオレゾルシノール、31.3gの１−
（４−クロロフエニルチオ）−３−ヨードプロパン
（４−クロロチオフエノールと１−ブロモ−３−
クロロプロパンを反応させついでアセトン中の沃
化ナトリウムを用いて塩素を沃素で置き換えるこ
とにより製造された）、16.6gの炭酸カリウムおよ
び60mlのアセトンからなる混合物を室温で24時間
撹拌しついで溶媒を減圧蒸留で除去し、メチレン
クロライドを加え、その溶液を数回水洗し、乾燥
させついで移動相としてメチレンクロライドを用
いるシリカゲル上でのクロマトグラフイーによつ
て14.5gの３−（４−クロロフエニルチオプロピル
チオ）フエノールを単離させた。この生成物を
9.5gの６−クロロメチル−４−メチル−２−ピロ
ン、10.4gの炭酸カリウムおよび60mlのアセトン
と一緒に50℃で31時間撹拌しついで溶媒を減圧蒸
留で除去し、残留物をメチレンクロライド中に取
り入れそしてその溶液を数回水洗し、乾燥させつ
いでシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ
た。11.2gの主フラクシヨンを50gの２−アミノピ
リジンとともに75℃で65時間加熱し、総計12gの
ヒドロキシルアミン塩酸塩をいくつかの部分に分
けて加えた。次に残留物をメチレンクロライド中
に取り入れ、有機相を希塩酸とともに振盪しそし
て水とともに数回振盪することにより抽出し、乾
燥させ、溶媒を蒸留により除去した。残留物は
9.9gであつた。これをメタノールで処理して2.7g
の純粋なヒドロキシピリドンを得た。融点102℃。 42および43： 前記と同一の反応順序および同一の条件で、化
合物51をモノチオレゾルシノールおよび１−（４
−クロロフエニルチオ）−２，２−ジメチル−３
−ヨードプロパンから出発して得られ、化合物53
からモノチオレゾルシノールおよび（４−クロロ
フエニルチオ）エトキシエトキシエチルヨーダイ
ドから得られた。 活性の調査 抗真菌性物質の生体外調査では、増殖している
微生物に対する作用（制菌作用）と静止している
微生物に対する作用（殺真菌活性）とを区別する
ことが必要である。 生長していない真菌で試験する殺真菌活性は比
較的信頼性のあるモデルとして類別される。これ
にはマイクロタイタープレート中で調製される試
験すべき生成物の希釈系（31.25〜0.25μｇ／ml：
８段階）が必要である。プレート上の各Ｕ型ウエ
ルに104個のコロニー形成単位（CFU）の皮膚真
菌、トリコフイトンメンタグロフイテス
（Trickophyton mentagrophytes）を接種する
（媒体：生理学的NaCl溶液）。30℃で18時間培養
後、微生物を50％ポリエチレングリコール400お
よびNaCl溶液で洗浄し（２回の遠心分離）そし
て微生物の数を測定するために自動装置を用いて
麦芽寒天プレート上に縞状にする。30℃で３日間
培養後コロニーを数えそしてそのCFU／mlを計
算する。未処置対照との比較により、微生物の数
の減少％を測定する（対照＝０％）。作用強度は、
標準製剤例えば以下の式 を有する化合物の一般名であるクロトリマゾール
によつて測定される。 後記表１から明らかなように、本発明化合物は
標準製剤クロトリマゾールに対して極めて小さい
数のCFUを示した。すなわち本発明による化合
物の殺真菌または致死効果は標準剤のそれよりも
明らかに顕著である。 【表】 【表】 Ｘ￣＝平均値
本発明による化合物の局所用の生体内における
高活性の例として、実験的にトリコフイトンメン
タグロフイテスを感染させた実験室動物を処置し
た結果を詳述する。これは体重がそれぞれ450〜
500gのモルモツト（ピルブライトホワイト種）
２匹または４匹必要とし、各場合、各々の表皮に
６個所の感染点に分配した1.5×104個分生胞子／
動物を感染させた。これらの動物を前記感染の３
日および４日前に、各場合において背中の右側の
３個所の感染部位上に0.3％濃度の生成物溶液を
適用することにより処置した。各場合３個所の感
染部位を有する背中の左側を同じように生成物を
全く含有していないビヒクル（ビヒクル対照）で
処置した。 本発明による物質で処置した動物の外に、２匹
の動物を参考物質クロトリマゾールで処置しそし
て２匹の感染動物を未処置のままにした（感染対
照）。 表２から明らかなように、本発明による化合物
は標準製剤クロトリマゾールよりも明瞭に大きな
真菌症の直径（mm）の差を示した。すなわち本発
明による化合物の抗真菌効果はクロトリマゾール
の場合よりも疑いもなく優れていた。 【表】 Ｘ￣＝平均値
(S)＝標準偏差値
以下に本発明化合物の急性毒性並びに薬剤調製
の例を示す。 急性毒性： ラツトにおける単一投与の経口毒性調査 馬齢薯デンプン粘漿剤中に懸濁させた６−〔４
−（４−クロロフエノキシ）フエノキシメチル〕−
１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドンすな
わち下記の式 を有する本発明化合物(1)を３匹の雄性および３匹
の雌性ラツトに体重１Kg当たり10000mgの投与し
うる最大単一経口投与量で投与した。 該化合物の投与では１匹のラツトのみが、僅か
に運動性が減少しそしてまぶたの〓間が翌日の夜
まで続いて狭くなつた。投与後１〜３日目には全
てのラツトの顔は投与した化合物が多量であつた
ために少しばかり赤くなつた。 これら全動物の体重増加は３週の追跡期間中規
則的であつた。 追跡期間の終了時に殺害したこれらの動物の解
剖体を肉眼により調査したところ形態学上の変化
は全く見られなかつた。 この調査条件の下において、ラツトに対する最
大許容経口投与量は体重１Kg当たり前記化合物
10000mgの投与可能最大量よりも大きかつた。 薬剤調製： １ 粉 剤 下記成分を下記の相対量で激しく混合して各粉
剤を得た。 ％（重量基準） 微粉化した本発明化合物(1)である６−〔４−（４
−クロロフエノキシ）フエノキシメチル〕−１
−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン
２ コロイド状カオリン 20 タルク 35 ANM（Amylum non muciluginosum） 43 （＝ゲル化しつつある米デンプン） ２ 懸濁液 微粉化活性成分を室温でグリセロール中に分散
した。ソルビン酸とソルビン酸カリウムを水中に
溶解し、次にこの溶液中に60℃でヒドロキシエチ
ルセルロースを分散した。前記の両分散液を室温
で混合した。空気が入らないように操作は僅かな
減圧下で行つた。活性成分の性質および用いた各
相対量は以下のとおりであつた。 ％（重量基準） 微粉化した（粒径100％＜10μ）本発明化合物
（35）である１−ヒドロキシ−４−メチル−６
−〔３−（１−ナフチルメチルチオ）フエノキシ
メチル）−２−ピリドン 0.3 ヒドロキシエチルセルロース 1.5 グリセロール（85％） 10.0 ソルビン酸 0.1 ソルビン酸カリウム 0.1 水 88
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、 R1、R2およびR3は同一であるかまたは相異な
つていて、水素または１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルキルを表わすが、R1およびR3は好ま
しくは水素であり、R2は好ましくはメチルであ
り、 ＸはＳまたは好ましくはＯを表わし、 Ｙは水素または２個までのハロゲン原子、すな
わち塩素および／または臭素を表わし、 Ｚは単結合または２価の基のＯ、Ｓ、−CR2−
（Ｒ＝ＨもしくはC1〜C4−アルキル）または２〜
10個の炭素並びに場合により、鎖を形成するのに
結合された酸素および（または）硫黄原子を有す
るその他の２価基を表わし、その際該基が２個ま
たはそれ以上の酸素および（または）硫黄原子を
含有する場合には、これらの原子は少なくとも２
個の炭素原子によつて隔てられることを必須と
し、そして２個の隣接炭素原子はまた二重結合に
よつて結合されていることが可能でありその際該
炭素原子の自由原子価はＨおよび／またはC1〜
C4−アルキル基と結合している、 Arは２個までの環を有し且つ弗素、塩素、臭
素、メトキシ、C1〜C4−アルキル、トリフルオ
ロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群
より選択される３個までの基によつて置換されう
る芳香族環系を表わす〕 で示される１−ヒドロキシ−２−ピリドン。 ２ Arが場合により置換されているフエニル環
を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Arが好ましくはビフエニル、ジフエニルア
ルカンまたはジフエニルエーテルから誘導され且
つ場合により置換されている非縮合の二環式系を
表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｚが単結合である特許請求の範囲第１〜３項
のいずれかに記載の化合物。 ５ Ｚが酸素を表わすかまたは酸素を含むもので
ある特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載
の化合物。 ６ ６−〔４−４−クロロフエノキシ）フエノキ
シメチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−
ピリドン、すなわち式においてR1、R3および
ＹがＨであり、R2がCH3であり、ＸがＯであり、
ＺがXCH2基に対して４−位にあるＯでありそし
てArが【式】である特許請求の範囲第 １項記載の化合物。 ７ ６−（４−ビフエニルオキシメチル）−１−ヒ
ドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、すなわち
においてR1、R3およびＹがＨであり、R2が
CH3であり、ＸがＯであり、Ｚが単結合でありそ
してArがXCH2基に対して４−位にあるC6H5で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ １−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４−（４
−トリフルオロメチルフエノキシ）フエノキシメ
チル〕−２−ピリドンすなわち式においてR1、
R3およびＹがＨであり、R2がCH3基に対して４
−位にあるＯでありそしてArが
【式】である特許請求の範囲第１項 記載の化合物。 ９ 式 〔式中、 R1、R2およびR3は同一であるかまたは相異な
つていて、水素または１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルキルを表わすが、R1およびR3は好ま
しくは水素であり、R2は好ましくはメチルであ
り、 ＸはＳまたは好ましくはＯを表わし、 Ｙは水素または２個までのハロゲン原子、すな
わち塩素および／または臭素を表わし、 Ｚは単結合または２価の基のＯ、Ｓ、−CR2−
（Ｒ＝ＨもしくはC1〜C4−アルキル）または２〜
10個の炭素並びに場合により鎖を形成するのに結
合された酸素および（または）硫黄原子を有する
その他の２価基を表わし、その際該基が２個また
はそれ以上の酸素および（または）硫黄原子を含
有する場合には、これらの原子は少なくとも２個
の炭素原子によつて隔てられることを必須とし、
そして２個の隣接炭素原子はまた二重結合によつ
て結合されていることが可能でありその際該炭素
原子の自由原子価はＨおよび／またはC1〜C4−
アルキル基と結合している、 Arは２個までの環を有し且つ弗素、塩素、臭
素、メトキシ、C1〜C4−アルキル、トリフルオ
ロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群
より選択される３個までの基によつて置換されう
る芳香族環系を表わす〕で示される１−ヒドロキ
シ−２−ピリドンを製造する方法において、 式 （式中R1、R2およびR3は前述の定義を有し、
Halはハロゲン原子殊に塩素又は臭素を表わす）
の６−ハロゲノメチル−２−ピロンを、式 （式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびArは前述の定義を
有する）のフエノールまたはチオフエノールと反
応させ、得られた式 のアリールオキシメチルピロンまたはアリールチ
オメチルピロンをヒドロキシアミンの作用により
式のヒドロキシピリドンに変換することからな
るか、または 基R1、R2、R3およびArの置換基の定義に従う
その他の置換基を上記の作用によつて得られた化
合物中に、またはArもしくはピリドン環中に依
然として反応性基を含有している中間体中に該反
応性基の置換により導入することからなる、前記
式の化合物の製法。 １０ 式を有するアリールオキシメチルピロン
またはアリールチオメチルピロンの式を有する
ヒドロキシピロドンへの変換を、式の化合物１
モル当たり少なくとも約１モルのヒドロキシルア
ンモニウム塩と、該塩に対して少なくとも約１当
量の少なくとも１種の有機または無機塩基での存
在下での反応により行う特許請求の範囲第９項記
載の方法。 １１ 使用する塩基がアルカリ金属好ましくはナ
トリウムおよび／またはカリウムの炭酸塩およ
び／または重炭酸塩、特にNa2CO3である特許請
求の範囲第１０項記載の方法。 １２ 使用するヒドロキシルアンモニウム塩が、
硫酸ヒドロキシルアンモニウムである特許請求の
範囲第１１項記載の方法。 １３ 式 〔式中、 R1、R2およびR3は同一であるかまたは相異な
つていて、水素または１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルキルを表わすが、R1およびR3は好ま
しくは水素であり、R2は好ましくはメチルであ
り、 ＸはＳまたは好ましくはＯを表わし、 Ｙは水素または２個までのハロゲン原子、すな
わち塩素および／または臭素を表わし、 Ｚは単結合または２価の基のＯ、Ｓ、−CR2−
（Ｒ＝ＨもしくはC1〜C4−アルキル）または２〜
10個の炭素並びに場合により、鎖を形成するのに
結合された酸素および（または）硫黄原子を有す
るその他の２価基を表わし、その際該基が２個ま
たはそれ以上の酸素および（または）硫黄原子を
含有する場合には、これらの原子は少なくとも２
個の炭素原子によつて隔てられることを必須と
し、そして２個の隣接炭素原子はまた二重結合に
よつて結合されていることが可能でありその際該
炭素原子の自由原子価はＨおよび／またはC1〜
C4−アルキル基と結合している、 Arは２個までの環を有し且つ弗素、塩素、臭
素、メトキシ、C1〜C4−アルキル、トリフルオ
ロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群
より選択される３個までの基によつて置換されう
る芳香族環系を表わす〕で示される１−ヒドロキ
シ−２−ピリドンを製造する方法において、 式 （式中、R1、R2、R3およびHalは前述の定義
を有する）のジハロゲノピロリンを式のフエノ
ールと反応させ、得られた化合物を酸化してＮ−
オキシドを得、ついでその化合物をその核上のハ
ロゲンの加水分解により式の化合物に変換する
ことからなるか、または 基R1、R2、R3およびArの置換基の定義に従う
その他の置換基を上記の操作によつて得られた化
合物中に、またはArもしくはピリドン環中に依
然として反応性基を含有している中間体中に該反
応性基の置換により導入することからなる、前記
式の化合物の製法。 １４ 少なくとも１種の式 〔式中、 R1、R2およびR3は同一であるかまたは相異な
つていて、水素または１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルキルを表わすが、R1およびR3は好ま
しくは水素であり、R2は好ましくはメチルであ
り、 ＸはＳまたは好ましくはＯを表わし、 Ｙは水素または２個までのハロゲン原子、すな
わち塩素および／または臭素を表わし、 Ｚは単結合または２価の基のＯ、Ｓ、−CR2−
（Ｒ＝ＨもしくはC1〜C4−アルキル）または２〜
10個の炭素並びに場合により、鎖を形成するのに
結合された酸素および（または）硫黄原子を有す
るその他の２価基を表わし、その際該基が２個ま
たはそれ以上の酸素および（または）硫黄原子を
含有する場合には、これらの原子は少なくとも２
個の炭素原子によつて隔てられることを必須と
し、そして２個の隣接炭素原子はまた二重結合に
よつて結合されていることが可能でありその際該
炭素原子の自由原子価はＨおよび／またはC1〜
C4−アルキル基と結合している、 Arは２個までの環を有し且つ弗素、塩素、臭
素、メトキシ、C1〜C4−アルキル、トリフルオ
ロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群
よる選択される３個までの基によつて置換されう
る芳香族環系を表わす〕で示される１−ヒドロキ
シ−２−ピリドンおよび／または無機もしくは有
機塩基による上記型の化合物の少なくとも１種の
生理学的に許容しうる塩の有効量を生理学的に許
容しうるビヒクルおよび適切ならばさらに別の添
加剤および（または）補助剤に加えて含有する抗
真菌用医薬。 １５ 病原性皮膚真菌および粘膜真菌に対して使
用するための特許請求の範囲第１４項記載の医
薬。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3613061.3 | 1986-04-18 | ||
| DE19863613061 DE3613061A1 (de) | 1986-04-18 | 1986-04-18 | 1-hydroxy-2-pyridone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die sie enthalten |
| DE3626211.0 | 1986-08-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62249974A JPS62249974A (ja) | 1987-10-30 |
| JPH03864B2 true JPH03864B2 (ja) | 1991-01-09 |
Family
ID=6298947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62093445A Granted JPS62249974A (ja) | 1986-04-18 | 1987-04-17 | １−ヒドロキシ−２−ピリドン類 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62249974A (ja) |
| DE (1) | DE3613061A1 (ja) |
| MX (1) | MX6093A (ja) |
| ZA (1) | ZA872745B (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2540218A (en) * | 1947-08-25 | 1951-02-06 | Squibb & Sons Inc | 2-hydroxy-pyridine-n-oxide and process for preparing same |
| FR3691M (fr) * | 1963-05-06 | 1965-11-15 | Olin Mathieson | Nouvelle composition pharmaceutique utile en tant que fongicide. |
| NL156397B (nl) * | 1968-08-31 | 1978-04-17 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het bereiden van preparaten tegen schimmelaandoeningen, gevormde preparaten, alsmede werkwijze voor het bereiden van daarvoor geschikte actieve stoffen. |
-
1986
- 1986-04-18 DE DE19863613061 patent/DE3613061A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-04-15 MX MX609387A patent/MX6093A/es unknown
- 1987-04-16 ZA ZA872745A patent/ZA872745B/xx unknown
- 1987-04-17 JP JP62093445A patent/JPS62249974A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX6093A (es) | 1994-02-28 |
| DE3613061A1 (de) | 1987-10-22 |
| ZA872745B (en) | 1987-12-30 |
| JPS62249974A (ja) | 1987-10-30 |
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