JPH0410466B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、フエニル−アルフア−アシルオキシ
アセトアミド誘導体皮膚病及び他の症状及び疾病
の治療のみならず予防のための組成物に関連す
る。後に詳細に記す如く、本発明者等は、アルフ
アヒドロキシ及びアルフアケト酸の誘導体は乾性
皮膚、魚鱗癬、湿疹、手掌及び足底角化症、頭
垢、〓瘡及び疣の如き症状の局所的治療に効果が
ある事を発見した。 今日、本発明者等は、フエニル−アルフア−ア
シルオキシアセトアミド誘導体を局所的又は全身
的に投与すると、ヒト及び動物の皮膚病及び他の
症状及び疾病の治療のみならず予防に効果がある
事を発見した。 「魚鱗癬病の治療」と題する。本発明者等の米
国特許出願第394264号（1973年９月４日提出）。
現在米国特許第3879537号において、ヒトの魚鱗
様皮膚病の局所治療のための特定のアルフア−ヒ
ドロキシ酸、アルフア−ケト酸及び関連化合物の
使用について記述し、特許請求の範囲に記載して
いる。「障害性角化の治療」と題する本発明者等
の米国特許出願第445231号（1974年２月25日提
出）、現在、米国特許第3920835号において、頭
垢、〓瘡、手掌及び足底角化症の局所治療のため
の、これら特定のアルフア−ヒドロキシ酸、アル
フア−ケト酸及びそれらの誘導体の使用について
記述し、特許請求の範囲に記載している。「乾性
皮膚の治療」と題する本発明者等による米国特許
出願第720835号（1976年９月７日提出）、現在米
国特許第4105783号において、乾性皮膚の局所治
療における。アルフア−ヒドロキシ酸、アルフア
−ケト酸及びその誘導体の使用について記述し特
許請求の範囲にこれを記載している。 「局所的なコルチコステロイド作用を増強する
付加剤」と題する本発明者等による最近の米国特
許出願第065332号（1979年８月９日提出）におい
て、アルフア−ヒドロキシ酸、アルフア−ケト酸
及びその誘導体は少量で、乾癬、湿疹、脂漏及び
他の皮膚炎症の局所治療におけるコルチコステロ
イドの治療効果を増強する事を記述し特許請求の
範囲にこれを記載している。 「アルフア−ヒドロキシ酸、アルフア−ケト酸
及び皮膚病治療におけるその使用」と題する本発
明者等による米国特許出願第145240号（1980年４
月30日提出）において、タンパク質中にそれが発
見されようと、されまいとアミノ酸に関連もしく
はアミノ酸由来のアルフア−ヒドロキシ酸及びア
ルフア−ケト酸は障害性角化症又は炎症に関連す
る皮膚病の局所治療に効果がある事を記述し、特
許請求の範囲にこれを記載している。これらの皮
膚病は、乾性皮膚、魚鱗癬、手掌及び足底角化
症、頭垢、ダリエー病、慢性単純性苔癬、角化
症、〓瘡、乾癬、湿疹、痒症、疣、疱疹であ
る。 今日、新種の化合物、すなわち、フエニルアル
フア−アシルオキシアセトアミド誘導体は、ヒト
及び動物における痒症、アトピー性皮膚炎、湿
疹、乾癬、〓瘡、乾性皮膚、頭垢、外皮部位の悪
臭及び種々の不快感、及び体の種々の部位におけ
る痛み等、種々の皮膚病及び他の症状の局所的又
は全身投与による治療に有益である事を発見し
た。 本発明によれば、皮膚病又は他の症状及び病気
の予防又は、その緩和に局所的又は全身投与する
ための治療用組成物中に含ませるフエニルアルフ
ア−アシロキシアセトアミド誘導体は次の２種に
分類される。 第１の分類によるフエニルアルフア−アシルオ
キシアセトアミド誘導体は、以下の化学構造で示
す如き、Ｎ−アルキル又はアラルキルアルフア−
アシルオキシアセトアミドである。すなわち： 式中のR₁、R₂＝Ｈ、炭素数１〜25の、飽和又
は不飽和の、直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式の
アルキル又はアラルキル； R₃は炭素数１〜25の、飽和又は不飽和の、直
鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル、アラ
ルキル又はアリール基； フエニル、R₁、R₂、R₃の水素原子はＦ、Cl、
Br、Ｉの如き非官能性基、炭素数１〜９の飽和
又は不飽和の低級アルキル又はアルコキシ基で置
換できる。 R₁又はR₂の炭素原子は非官能性Ｎ、Ｓ又はＯ
で置換できる。 本発明におけるフエニルアルフア−アシルオキ
シアセトアミド誘導体はＤ、Ｌ及びDL体の如き
立体異性体として存在する。 R₁又はR₂における典型的なアルキル又はアラ
ールキル基は エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アリル、
シクロヘキシル、ベンジル、フエネチル、Ｐ−ク
ロロベンジル、Ｐ−メトキシベンジル、Ｐ−メト
キシフエネチル、３，４−ジメトキシフエネチ
ル、ジエチルアミノエチル、ヒドロキシエチルチ
オエチル、ピペラジノエチル、Ｐ−フルオロベン
ジル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノ
プロピル及びピコリルである。R₁又はR₂中に１
個以上のアミノ基が存在する場合、化合物はHCl
又は酒石酸の如き無機又は有機酸と塩を形成せし
める事が出来る。 R₃における典型的なアルキル、アラルキル、
又はアリール基は、メチル、エチル、ベンジル、
フエニルである。 皮膚病又は他の症状又は病気を緩和するために
局所的又は体系的に投与するのに有益な、代表的
なＮ−アルキル又はアラルキルフエニルアルフア
−アシルオキシアセトアミドを以下に示す。 １ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド； R₁＝C₂H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ ２ Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂C₆H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ ３ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−フエニル
アセトキシアセトアミド； R₁＝C₂H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₂C₆H₅ ４ Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−フエ
ニルアセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂C₆H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₂C₆H₅ ５ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−ベンゾイ
ルオキシアセトアミド； R₁＝C₂H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝C₆H₅ ６ Ｎ−ベンジル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド； R₁＝CH₂C₆H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ ７ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−プロピオ
ニルオキシアセトアミド； R₁＝C₂H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝C₂H₅ ８ Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−プロ
ピオニルオキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂C₆H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝C₂H₅ ９ Ｎ−アリル フエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド； R₁＝C₃H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 10 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−ラウロイ
ルオキシアセトアミド； R₁＝C₂H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝C₁₁H₂₃ 11 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−リノ
レオイルオキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂C₆H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝C₁₇H₃₁ 12 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−リノ
レノイルオキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂C₆H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝C₁₇H₂₀ 13 Ｎ，Ｎ−ジエチル フエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド； R₁＝C₂H₅、R₂＝C₂H₅、R₃＝CH₃ 14 Ｎ−イソプロピル フエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド； R₁＝C₃H₇、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 15 Ｎ−ｔ−ブチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド； R₁＝C₄H₉、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 16 Ｎ−Ｐ−クロロベンジル フエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂C₆H₄Cl、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 17 Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル フエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂C₆H₄OCH₃、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 18 Ｎ−Ｐ−メトキシフエネチル フエニル−ア
ルフア−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂C₆H₄OCH₃、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 19 Ｎ（３，４−ジメトキシフエネチル）フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂C₆H₃（OCH₃）₂、R₂＝Ｈ、R₃＝
CH₃ 20 Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）フエ
ニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂N（C₂H₅）₂、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 21 Ｎ−ヒドロキシエチルチオエチル フエニル
−アルフア−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂SCH₂CH₂OH、R₂＝Ｈ、R₃＝
CH₃ 22 Ｎ−ピペラジノエチル フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂N（CH₂CH₂）₂NH、R₂＝Ｈ、R₃
＝CH₃ 23 Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノプロピル）フ
エニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂CH₂N（C₂H₅）₂、R₂＝Ｈ、R₃＝
CH₃ 24 Ｎ−（N′，N′−ジメチルアミノプロピル）フ
エニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂CH₂N（CH₃）₂、R₂＝Ｈ、R₃＝
CH₃ 25 Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）フエ
ニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂CHOHCH₂OH、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 26 Ｎ，Ｎ−ジエタノール フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂OH、R₂＝CH₂CH₂OH、R₃＝
CH₃ 27 Ｎ（２−フエニルエタノール） フエニル−
アルフア−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH（C₆H₅）OH、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 28 Ｎ−（N′，N′−ジエタノールアミノプロピ
ル）フエニル−アルフア−アセトキシアセトア
ミド； R₁＝CH₂CH₂CH₂N（CH₂CH₂OH）₂、R₂＝Ｈ、
R₃＝CH₃ 29 Ｎ−（１−エチル−２，2′−ジヒドロキシイ
ソプロピル）フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミド； R₁＝Ｃ（C₂H₅）（CH₂OH）₂、R₂＝Ｈ、R₃＝
CH₃ 30 Ｎ，Ｎ−ジベンジル フエニル−アルフア−
アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂C₆H₅、R₂＝CH₂C₆H₅、R₅＝CH₃ 31 Ｎ−ヒドロキシエトキシエチル フエニル−
アルフア−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂OCH₂CH₂OH、R₂＝Ｈ、R₃＝
CH₃ 32 Ｎ−ジフエニルメチル フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH（C₆H₅）₂、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 33 Ｎ（２−フエニル−2′−ヒドロキシイソプロ
ピル）フエニル−アルフア−アセトキシアセト
アミド； R₁＝CH（CH₂OH）CH₂C₆H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝
CH₃ 34 Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フエニル−2′−
ヒドロキシイソプロピル）フエニルアルフア−
アセトキシアセトアミド； R₁＝CH（CH₂OH）CH（OH）（C₆H₅）、R₂＝
Ｈ、R₃＝CH₃ 35 Ｎ−（２−ヒドロキシイソプロピル）フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH（CH₂OH）CH₃、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 36 Ｎ−（２−ヒドロキシ−ｔ−ブチル）フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミド； R₁＝Ｃ（CH₂OH）（CH₃）₂、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 37 Ｎ−（１−メチル−２−エチルピロール）フ
エニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂C₄H₃NCH₃、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 38 Ｎ−（１−メチル−２−エチルピロリジン）
フエニル−アルフア−アセトキシアセトアミ
ド； R₁＝CH₂CH₂C₄H₇NCH₃、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 39 Ｎ−Ｐ−フルオロベンジル フエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂C₆H₄F、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 40 Ｎ−Ｐ−メチルベンジル フエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂C₆H₄CH₃、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 41 Ｎ−Ｐ−クロロフエネチル フエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂C₆H₄Cl、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 42 Ｎ−フエニルプロピル フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂CH₂C₆H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃ 43 Ｎ−フエニルブチル フエニル−アルフア−
アセトキシアセトアミド； R₁＝CH₂CH₂CH₂CH₂C₆H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝
CH₃ 本発明のフエニルアルフア−アシルオキシアセ
トアミドの合成における前述の一般構造式で表わ
されない特定の中間体及び関連化合物も、皮膚病
及びその他の症状の治療的効果を検定した結果、
これら中間体及び関連化合物は治療効果がある
が、一般に、上の一般構造式で表わされるフエニ
ルアルフア−アシルオキシアセトアミドよりも効
力が低い事が判明した。これら中間体化合物及び
関連化合物を以下に示す。 １ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−ヒドロキ
シアセトアミド、 ２ Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−ヒド
ロキシアセトアミド、 ３ Ｎ−ベンジル フエニル−アルフア−ヒドロ
キシアセトアミド、 ４ Ｎ−イソプロピル フエニル−アルフア−ヒ
ドロキシアセトアミド、 ５ Ｎ−ｔ−ブチル フエニル−アルフア−ヒド
ロキシアセトアミド、 ６ Ｎ，Ｎ−ジエチル フエニル−アルフア−ヒ
ドロキシアセトアミド、 ７ Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）フエ
ニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミド、 ８ Ｎ−ピペラジノエチル フエニル−アルフア
−ヒドロキシアセトアミド、 ９ Ｎ−アリル フエニル−アルフア−ヒドロキ
シアセトアミド、 10 Ｎ−Ｐ−クロロベンジル フエニル−アルフ
ア−ヒドロキシアセトアミド、 11 Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル フエニル−アル
フア−ヒドロキシアセトアミド、 12 Ｎ−Ｐ−メトキシフエネチル フエニル−ア
ルフア−ヒドロキシアセトアミド、 13 Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル） フ
エニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミド、 14 Ｎ−ヒドロキシエチルチオエチル フエニル
−アルフア−ヒドロキシアセトアミド、 15 Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノプロピル）
フエニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミ
ド、 16 Ｎ−Ｐ−フルオロベンジル フエニル−アル
フア−ヒドロキシアセトアミド、 17 Ｎ−（N′，N′−ジメチルアミノプロピル）
フエニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミ
ド、 フエニル−アルフア−アシロキシアセトアミド
誘導体の第２の分類は次の化学構造を有する。Ｎ
−アルキル又はアラルキルフエニル−アルフア−
アルキル、アラルキル又はアリール、アルフア−
アシルオキシアセトアミドである。 式中、R₁、R₂＝Ｈ、炭素数１〜25の飽和又は
不飽和の、直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のア
ルキル又はアラルキル基、 R₃及びR₄は炭素数１〜25の飽和又は不飽和の、
直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル、ア
ラルキル又はアリール基、 フエニルR₁、R₂、R₃又はR₄の水素原子は、
Ｆ、Cl、Br、Ｉの如き非官能性基、炭素数１〜
９の飽和又は不飽和の低級アルキル又はアルコキ
シの如き基で置換できる。 R₁又はR₂の炭素原子は、非官能性基Ｎ、Ｓ、
Ｏで置換できる。 第２の分類のフエニルアルフア−アシルオキシ
アセトアミド誘導体は、例えばＤ、Ｌ、及びDL
の如き立体異性体が存在する。 R₁、R₂の典型的なアルキル又はアラリキル基
は、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アリ
ル、シクロヘキシル、ベンジル、フエネチル、Ｐ
−クロロベンジル、Ｐ−メトキシベンジル、Ｐ−
メトキシフエネチル、３，４−ジメトキシフエネ
チル、Ｐ−フルオロベンジル、ジエチルアミノエ
チル、ヒドロキシエチルチオエチル、ジメチルア
ミノプロピル、ピペラジノエチル、ジエチルアミ
ノプロピル、及びピコリルである。R₁又はR₂に
１つ以上のアミノ基が存在する場合、化合物は
H₂SO₄又はクエン酸の如き、無機又は有機酸と
塩を形成できる。 R₃又はR₄の典型的アルキル、アラルキル又は
アリール基はメチル、エチル、ベンジル及びフエ
ニルである。 フエニルアルフア−アシルオキシアセトアミド
誘導体の第２の分類における代表的な化合物は以
下に示すものである。 １ Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド、 R₁＝C₂H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃、R₄＝C₆H₅ ２ Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂CH₂C₆H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃、R₄＝
C₆H₅ ３ Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−フエニ
ルアセトキシアセトアミド、 R₁＝C₂H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₂C₆H₅、R₄＝
C₆H₅ ４ Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−フ
エニルアセトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂CH₂C₆H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₂C₆H₅、
R₄＝C₆H₅ ５ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−メチル−
アルフア−アセトキシアセトアミド、 R₁＝C₂H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃、R₄＝CH₃ ６ Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−メチ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂CH₂C₆H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃、R₄＝
CH₃ ７ Ｎ−イソプロピル ジフエニル−アルフア−
アセトキシアセトアミド、 R₁＝C₃H₇、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃、R₄＝C₆H₅ ８ Ｎ−ｔ−ブチル ジフエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド、 R₁＝C₄H₉、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃、R₄＝C₆H₅ ９ Ｎ−ベンジル ジフエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド、 R₁＝CH₂C₆H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃、R₄＝
C₆H₅ 10 Ｎ−アリル ジフエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド、 R₁＝C₃H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃、R₄＝C₆H₅ 11 Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−プ
ロピオニルオキシアセトアミド、 R₁＝CH₂CH₂C₆H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝C₂H₅、R₄
＝C₆H₅ 12 Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−リノレ
ノイルオキシアセトアミド、 R₁＝C₂H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝C₁₇H₂₀、R₄＝C₆H₅ 13 Ｎ−エチル−Ｎ−メチル ジフエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミド R₁＝C₂H₅、R₂＝CH₃、R₃＝CH₃、R₄＝C₆H₅ 14 Ｎ，Ｎ−ジエチル ジフエニル−アルフア−
アセトキシアセトアミド、 R₁＝C₂H₅、R₂＝C₂H₅、R₃＝CH₃、R₄＝C₆H₅ 15 Ｎ−Ｐ−クロロベンジル ジフエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂C₆H₄Cl、R₂＝Ｈ、R₂＝CH₃、R₄＝
C₆H₅ 16 Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル ジフエニル−ア
ルフア−アセトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂C₆H₄OCH₃、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃、R₄
＝C₆H₅ 17 Ｎ−Ｐ−メトキシフエネチル ジフエニル−
アルフア−アセトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂CH₂C₆H₄OCH₃、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃、
R₄＝C₆H₅ 18 Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル）ジフ
エニル−アルフア−アセトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂CH₂C₆H₃（OCH₃）₂、R₂＝Ｈ、R₃＝
CH₃、R₄＝C₈H₅ 19 Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）ジフ
エニル−アルフア−アセトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂CH₂N（C₂H₅）₂、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃、
R₄＝C₆H₅ 20 Ｎ−ヒドロキシエチルチオエチル ジフエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂CH₂SCH₂CH₂OH、R₂＝Ｈ、R₃＝
CH₃、R₄＝C₆H₅ 21 Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノプロピル）ジ
フエニル−アルフア−アセトキシアセトアミ
ド、 R₁＝CH₂CH₂CH₂N（C₂H₅）₂、R₂＝Ｈ、R₃＝
CH₃、R₄＝C₆H₅ 22 Ｎ−（N′，N′−ジメチルアミノプロピル）ジ
フエニル−アルフア−アセトキシアセトアミ
ド、 R₁＝CH₂CH₂CH₂N（CH₃）₂、R₂＝Ｈ、R₃＝
CH₃、R₄＝C₆H₅ 23 Ｎ−ピペラジノエチル ジフエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂CH₂N（CH₂CH₂）₂NH、R₂＝Ｈ、R₃
＝CH₃、R₄＝C₆H₅ 24 Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル） ジ
フエニル−アルフア−アセトキシアセトアミ
ド、 R₁＝CH₂CH（OH）CH₂OH、R₂＝Ｈ、R₃＝
CH₃、R₄＝C₆H₅ 25 Ｎ，Ｎ−ジエタノール ジフエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂CH₂OH、R₂＝CH₂CH₂OH、R₃＝
CH₃、R₄＝C₆H₅ 26 Ｎ−（２−フエニルエタノール） ジフエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂CH（C₆H₅）OH、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃、
R₄＝C₆H₅ 27 Ｎ−（N′，N′−エタノールアミノプロピル）
ジフエニル−アルフア−アセトキシアセトア
ミド、 R₁＝CH₂CH₂CH₂N（CH₂CH₂OH）、R₂＝Ｈ、
R₃＝CH₃、C₆H₅ 28 Ｎ−（１−エチル−２，2′−ヒドロキシイソ
プロピル）ジフエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミド、 R₁＝Ｃ（C₂H₅）（CH₂OH）₂、R₂＝Ｈ、R₃＝
CH₃、R₄＝C₆H₅ 29 Ｎ−Ｐ−フルオロベンジル ジフエニル−ア
ルフア−アセトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂C₆H₄F、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃、R₄＝
C₆H₅ 30 Ｎ−Ｐ−メチルベンジル ジフエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂C₆H₄CH₃、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃、R₄＝
C₆H₅ 31 Ｎ−Ｐ−クロロフエネチル ジフエニル−ア
ルフア−アセトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂CH₂C₆H₄Cl、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃、R₄
＝C₆H₅ 32 Ｎ−フエニルプロピル ジフエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂CH₂CH₂C₆H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝CH₃、
R₄＝C₆H₅ 33 Ｎ−フエニルブチル ジフエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド、 R₁＝CH₂CH₂CH₂CH₂C₆H₅、R₂＝Ｈ、R₃＝
CH₃、R₄＝C₆H₅ 第１の分類の如く、誘導体、上述一般式で表わ
されないＮ−アルキル又はアラルキルフエニルア
ルフア−アルキル、アラルキル又はアリール、ア
ルフア−アシルオキシアセトアミドの中間体及び
関連化合物においても皮膚病、その他の症状及び
病気の治療効果を検定した。これら中間体及び関
連化合物は治療効果を有するが、前述の一般式で
表わされるアシル化誘導体よりもその効力は低い
事が判明した。これら中間体生成物及び関連化合
物を以下に示す。 １ Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−ヒドロ
キシアセトアミド、 ２ フエネチル ジフエニル−アルフア−ヒドロ
キシアセトアミド、 ３ Ｎ−ベンジル ジフエニル−アルフア−ヒド
ロキシアセトアミド、 ４ Ｎ，Ｎ−ジエチル ジフエニル−アルフア−
ヒドロキシアセトアミド、 ５ Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル） ジ
フエニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミ
ド、 ６ Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノプロピル）
ジフエニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミ
ド、 ７ Ｎ−（N′，N′−ジメチルアミノプロピル）
ジフエニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミ
ド、 ８ Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル ジフエニル−ア
ルフア−ヒドロキシアセトアミド、 ９ Ｎ−Ｐ−クロロベンジル ジフエニル−アル
フア−ヒドロキシアセトアミド、 10 Ｎ−Ｐ−メトキシフエネチル ジフエニル−
アルフア−ヒドロキシアセトアミド、 11 Ｎ−３，４−ジメトキシフエネチル ジフエ
ニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミド、 12 Ｎ−ヒドロキシエチルチオエチル ジフエニ
ル−アルフア−ヒドロキシアセトアミド、 13 Ｎ−イソプロピル ジフエニル−アルフア−
ヒドロキシアセトアミド、 14 Ｎ−ｔ−ブチル ジフエニル−アルフア−ヒ
ドロキシアセトアミド、 15 Ｎ−アリル ジフエニル−アルフア−ヒドロ
キシアセトアミド。 フエニル−アルフア−アシルオキシアセトアミ
ドの他の複素環誘導体を合成し、皮膚病、他の症
状の治療効果について検討した。複素環置換によ
る他のフエニル−アルフア−アシルオキシアセト
アミド誘導体は治療効果を有するが、種々の範囲
の効力を有する事が判明した。これらの化合物を
以下に示す。 １ Ｎ−3′−ピコリル フエニル−アルフア−ヒ
ドロキシアセトアミド、 ２ Ｎ−3′−ピコリル ジフエニル−アルフア−
ヒドロキシアセトアミド、 ３ Ｎ−3′−ピコリル フエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド、 ４ Ｎ−3′−ピコリル ジフエニル−アルフア−
アセトキシアセトアミド、 ５ Ｎ−3′−ピコリル フエニル−アルフア−フ
エニルアセトキシアセトアミド、 ６ Ｎ−3′−ピコリル ジフエニル−アルフア−
フエニルアセトキシアセトアミド、 本発明のフエニル−アルフア−アシロキシアセ
トアミド誘導体は痒疹、アトピー性皮膚炎、乾
癬、〓瘡、湿疹、脂漏性皮膚病、炎症性の他の皮
膚炎、障害性角化及び痒症の如き、症状の緩和
に、合成又は非合成由来のコルチコステロイドの
如き、他の医薬の治療効果を増強するために付加
剤として併用もしくはその少量を用いて利用する
事もできる。一般に用いられるコルチコステロイ
ドは、ハイドロコーチゾン、ハイドロコーチゾン
−21−アセテート、ハイドロコーチゾン−17−バ
レレート、ハイドロコーチゾン−17−ブチレー
ト、トリアンシノロンアセトナイド、ベタメタゾ
ン、プレドニゾロンである。 フエニル−アルフア−アシルオキシアセトアミ
ド誘導体は、カビ、バクテリア、ビールス感染に
よる。又は寄生虫侵入による皮膚病及び／又は痒
症の症状の緩和用に、局所的、膣内又は体系的投
与のための他の皮膚病薬と併用する事が出来る。
上述の感染、侵入、のための一般に用いられる局
所、膣内、又は経口用薬剤は、クロトリマゾー
ル、ミコナゾール、ニスタチン、ネオマイシン、
グラミシジン、ハロプロジン、グリセオフルビ
ン、サリチル酸、チオ硫酸ナトリウム、硫化セレ
ン、亜鉛ピリチオン、ベンジルベンゾエート、ク
ロタミトン、リンダン、フエノール、メントー
ル、アンホテリオイン、ペニシリン、コルチコス
テロイド、抗ヒスタミン、抗生物質、アンスラリ
ン、タール製剤等の如き、抗イースト、抗カビ、
抗バクテリア、抗ビールス、抗炎症、角質溶解、
抗乾癬、抗湿疹、の各薬剤である。 動物及びヒトにおける検定では、フエニル−ア
ルフア−アシロキシアセトアミド誘導体は種々の
皮膚病及び他の症状の局所的又は全身的治療に効
果がある事はすでに確立された。例えば、痒症
の局所治療には、Ｎ−エチル フエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド及びＮ−フエネチル
フエニル−アルフア−アセトキシアセトアミドを
１〜５パーセント濃度を、一定の基準で局所的に
適応すると治療として効果があり、かゆみ及びか
ゆみによる引き掻きを完全に除く。飼い犬の一般
的な引き掻きの全身的な治療には、Ｎ−エチルフ
エニル−アルフア−アセトキシアセトアミド又
は、Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミドを体重１Kgあたり５〜10mgを
単一投与で経口的に与えると、８時間以上引き掻
きを除去する治療効果がある。 したがつて、種々の皮膚病、他の症状及び病気
の症状を、局所的又は全身的投与により緩和する
少なくとも一種のフエニル−アルフア−アシルオ
キシ−アセトアミド誘導体を含有する医薬組成物
を提供する事が本発明の目的である。 本発明のフエニル−アルフア−アシルオキシア
セトアミド誘導体を、局所投与、又は全身投与の
ために製剤化する事が出来る。局所投与には、フ
エニル−アルフア−アシロキシアセトアミド誘導
体を、溶液、ローシヨン、ゲル、シヤンプー、ス
プレー、ステイツク、粉末、クリーム又は軟膏の
形に、全組成物の0.01〜50パーセント濃度で含有
せしめて作製する事が出来る。この場合0.1〜10
パーセントが好適である。 典型的な溶液を製造するためには、フエニル−
アルフア−アシロキシアセトアミド誘導体を、初
めに、エタノール又はアセトン中に溶かし、プロ
ピレングリコール、水、グリセリン、ブタンジオ
ール等を加える。例えば５％Ｎ−エチル フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミドを含む、
典型的な治療溶液は、エタノール、水及びプロピ
レングリコールの、容量比50：30：20混液中で製
造する。 フエニル−アルフア−アシルオキシアセトアミ
ド誘導体を、ローシヨン、クリーム、又は軟膏組
成物の形に、次の如く製造する。初めに、フエニ
ル−アルフア−アシルオキシアセトアミド誘導体
をエタノール、アセトン又はプロピレングリコー
ルに溶かす。この溶液を一般に入手できるローシ
ヨン、クリーム、又は親水軟膏U.S.P.の如き軟膏
基剤と常法に従い混合する。 本発明の典型的ゲル組成物は、少なくとも１種
以上のフエニル−アルフア−アシルオキシアセト
アミド誘導体を、エタノール、水及びプロピレン
グリコールの、容量比40：40：20、の混合液中に
溶かし、次に、ヒドロキシエチルセルローズ、ヒ
ドロキシプロピルセルローズ、又はヒドロキシプ
ロピルメチルセルローズの如き、ゲル化剤を加え
る。ゲル化剤の良好な濃度は全組成物の重量の
0.1〜３パーセントの範囲である。 典型的なシヤンプー製剤を製造するためにはフ
エニル−アルフア−アシロキシアセトアミド誘導
体をエタノール、水及びプロピレングリコール中
に溶かし、トリエタノールアミンラウリルスルフ
エートの如き界面活性剤を加える。 体系的投与のためには、フエニル−アルフア−
アシルオキシアセトアミド誘導体を経口又は非経
口投与用に剤形化する。経口製剤にするために
は、フエニル−アルフア−アシルオキシアセトア
ミド誘導体を錠剤、又はゼラチン粉末と混合混合
又は混合しないでゼラチンカプセルの形に剤形化
できる。各錠剤又はカプセルは、10〜300mgのフ
エニル−アルフア−アシルオキシアセトアミド誘
導体を含有せしめる事ができる。非経口投与に
は、フエニル−アルフア−アシルオキシアセトア
ミド誘導体を、無菌条件下、水又は生理食塩水
中、１〜10パーセント濃度にて、可溶化又は懸濁
剤の形で製造する。 本発明に従い、合成、剤形化、組成物の実施例
を以下に示す。実施例は、本発明に従つた有益な
剤形化のみ記述しているが、これは例示のため
で、これに限定されるものでない事を理解された
い。それ故、上述の多くのフエニル−アルフア−
アシロキシアセトアミド誘導体を、本発明の方法
に従い、次の実施例において、これに代える事が
できる。 実施例 １ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミドの合成 全てのＮ−アルキル フエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミドの合成に以下の方法を用い
る。 マンデル酸エチルエステル400ml、70％エチル
アミン水溶液400mlの混合物を60℃で５時間加熱
する。次に真空下50℃で水、過剰のエチルアミ
ン、他の揮発性物質を留去する。残サを室温で放
置し、結晶性Ｎ−エチルマンデル酸アミド350ｇ
を得る。 得られたマンデル酸アミド50ｇを無水酢酸200
mlに溶かし、濃硫酸１mlを加える。混合物を80−
90℃で５時間還流し、アセチル化を完了させる。
真空下60℃で留去後、シロツプ状残サを400mlの
氷水と混合し、油状生成物をクロロホルム300ml
で抽出し、５％炭酸水素ナトリウム200ml、0.5N
HCl200mlで洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。真空下40℃でクロロホルムを留去すると、シ
ロツプ状残サから結晶が生成する。結晶をエーテ
ルで洗浄して得たＮ−エチルフエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド32ｇは赤外線吸収スペ
クトル、高速液体クロマトグラフイー、薄層クロ
マトグラフイー（ベンゼン：メタノール、１：１
でR_f＝0.79）により同定する。 実施例 ２ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミドの５％溶液は以下の如く作製する。 Ｎ−エチルフエニル−アルフア−アセトキシア
セトアミド５ｇをエタノール、水、プロピレング
リコール（50：30：20容量）の溶液95mlに溶か
す。こうして作製した治療溶液は、犬の皮膚、ヒ
トの頭皮の如き局所に適応するのに好適である。 実施例 ３ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミド５％クリーム製剤は以下の如く作製
する。 Ｎ−エチルフエニル−アルフア−アセトキシア
セトアミド５ｇをエタノール15mlに溶かす。溶液
を80ｇの親水軟膏USPと混合し、均一硬度が得
られるまで、よく混合する。 実施例 ４ Ｎ−エチルフエニル−アルフア−アセトキシア
セトアミド７％ゲル剤は以下の如く作製する。 Ｎ−エチルフエニル−アルフア−アセトキシア
セトアミド７ｇを50mlのエタノール、20mlのプロ
ピレングリコール及び21mlの水に溶かす。ヒドロ
キシプロピル−セルローズ２ｇを撹拌下加える。
均一ゲルが形成するまで撹拌を続ける。 実施例 ５ ３％のＮ−エチルフエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミドの水洗できないクリーム組成物
を次の如く製造する。 Ａ ソルビタンセスキオレエート 10ｇ ペトロラトム 15ｇ 鉱 油 15ｇ 蜂ろう 15ｇ ミリスチン酸イソプロピル 10ｇ Ｂ 水 20ml プロピレングリコール ５ml グリセリン ３ml ソルビトール ３ｇ 酸化マグネシウム 0.1ｇ Ａ、Ｂ共に、80℃に加熱する。Ｂを撹拌下ゆつ
くりＡに加える。混合物が凝結するまで撹拌を続
ける。10％リン酸水溶液0.5ml、アルミニウムク
ロロヒドロキサイド0.5ｇを加え、次に３ｇのＮ
−エチル フエニル−アルフア−アセトキシアセ
トアミドを加える。 実施例 ６ Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミドの合成 全てのＮ−アラールキル フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミドの合成に以下の方法を
用いる。 マンデル酸エチルエステル190ml、フエネチル
アミン190mlを２時間70〜80℃に加熱する。次に
２リツトルの氷水と混合し、形成した白色結晶を
１リツトルの５％炭酸ナトリウム水で洗浄する。
こうして製したＮ−フエネチル マンデル酸アミ
ド272ｇは、次のＮ−フエネチル フエニル−ア
ルフア−アセトキシアセトアミドの合成に適当で
ある。 上で合成したＮ−フエネチルマンデル酸アミド
100ｇを無水酢酸230mlに溶かし、濃硫酸0.5mlを
加える。混合物を３時間70〜80℃で加熱しアセチ
ル化する。真空下70〜80℃で留去後、シロツプ状
残サを、冷水1.5リツトルと混合する。炭酸水素
ナトリウム粉末100ｇを混合物に加え、生成物を
300mlのクロロホルムで抽出する。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、クロロホルムを留去すると、白
色結晶がシロツプ状残サより形成される。結晶を
ｎ−ヘキサンで洗浄し72ｇを得る。こうして合成
したＮ−フエネチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミドは赤外線吸収スペクトル、高
速液体クロマトグラフイー及び薄層クロマトグラ
フイー（ベンゼン：メタノール、１：１でR_f＝
0.66）にて同定。 実施例 ７ Ｎ−フエネチルフエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミドの３％溶液は、以下の如く製造す
る。 Ｎ−フエネチルフエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド３ｇを97mlのエタノール、水及び
１，３−ブタンジオールの容量比60：20：20混液
中に溶かす。こうして得た溶液を、遮光ガラス点
滴容器中に保存する。 実施例 ８ Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミドの４％クリームは以下の如く製
造する。 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド４ｇを12mlのエタノール中に溶
かす。84ｇの親水軟膏USPと混合し、均一の硬
度になるまで混合する。 実施例 ９ Ｎ−メチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミドの合成 マンデル酸エチルエステル250ml、メチルアミ
ンの40％水溶液400ml、を３時間60−70℃に加熱
する。混合物を真空下50℃で留去して水、過剰の
メチルアミン及び他の揮発物質を除去する。残サ
を室温で放置するとＮ−メチルマンデル酸アミド
207ｇの結晶が生成する。 Ｎ−メチルマンデル酸アミドを無水酢酸200ml
中に60℃で溶かし、濃硫酸0.5mlを加える。混合
物を５時間90−95℃に加熱してアセチル化する。
次に、反応混合物を真空下70℃で留去し、シロツ
プ状残サを１リツトルの氷水と混合する。200ml
のクロロホルムを加えて油状生成物を抽出し、ク
ロロホルム層を５％炭酸水素ナトリウム200ml、
0.2N HCl200mlでそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。クロロホルムを真空下40℃
で留去し、シロツプ状残サから白色生成物が生成
する。結晶をｎ−ヘキサンで洗浄して得た。Ｎ−
メチル フエニル−アルフア−アセトキシアセト
アミド66ｇは、赤外線吸収スペクトル、高速液体
クロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー
（ベンゼン：メタノール、１：１にてR_f＝0.65）
にて同定。 実施例 10 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−ラウロイル
オキシアセトアミドの合成 全てのＮ−アルキル フエニル−アルフア−ラ
ウロイルオキシアセトアミドの合成に以下の方法
を用いる。 Ｎ−エチルマンデル酸アミド17.9ｇを50mlのピ
リジン中に溶かし、22mlのラウロイルクロライド
を撹拌下加えると、発熱アシル化反応がたヾちに
起こり、反応混合物は半固形となる。室温で16時
間後、800mlの冷、0.5N HClと混合する。形成
した白色固形物を過して取り、１％炭酸水素ナ
トリウム、水でそれぞれ洗浄し、真空下50℃で乾
燥する。 得られたＮ−エチルフエニル−アルフア−ラウ
ロイロキシアセトアミド27ｇは赤外線吸収スペク
トル、高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマ
トグラフイー（ベンゼン：メタノール、１：１で
R_f＝0.83）にて同定。 実施例 11 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−フエニルア
セトキシアセトアミドの合成 全てのＮ−エチル フエニル−アルフア−アシ
ルオキシアセトアミドの合成に以下の方法を用い
る。 Ｎ−エチル マンデル酸アミド90ｇを200mlの
ピリジンに溶かし、フエニルアセチルクロライド
100mlを撹拌下加える。反応混合物を、外から氷
浴で冷却すると白色沈澱が出来て、すぐにアシル
化が完了する。更に３時間撹拌を続けた後、800
mlの冷水と混合する。生成物を300mlのクロロホ
ルムで抽出し、クロロホルム層を300mlの炭酸水
素ナトリウム水、0.5N HClで順々に洗浄する。
これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホル
ムを留去してシロツプ状の生成物145ｇを得る。 こうして得たＮ−エチル フエニル−アルフア
−フエニルアセトキシアセトアミドは赤外線吸収
スペクトル、高速流体クロマトグラフイー、薄層
クロマトグラフイー（ベンゼン：メタノール、
１：１でR_f＝0.87）にて同定。 実施例 12 Ｎ−ベンジル フエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミドの合成 マンデル酸メチルエステル250ｇ、ベンジルア
ミン250mlを３時間60−70℃に加熱する。室温で
16時間放置後、白色結晶の生成物が形成する。結
晶を水洗し、真空下40℃で乾燥する。こうして得
たＮ−ベンジルマンデル酸アミド375ｇは、次の
Ｎ−ベンジル−アルフア−アセトキシアセトアミ
ドの合成に適当である。 Ｎ−ベンジル マンデル酸アミド100ｇを250ml
の無水酢酸中に懸濁し、60℃に加熱する。全ての
固形物が無水酢酸に溶けた後、0.5mlの濃硫酸を
加えると、発熱してすぐにアセチル化が起きる。
反応混合物は赤色に変わる。初めの発熱反応がお
さまつた後、５時間90−100℃に加熱して、アセ
チル化を完了させる。混合物を真空下70−80℃で
留去し、酢酸と水を除く。残サを300mlのクロロ
ホルムと混合し、クロロホルム層を300mlの５％
炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、結
晶性生成物113ｇを得る。 こうして得たＮ−ベンジルフエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミドは赤外線吸収スペクト
ル、高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフイー（ベンゼン：メタノール、１：１で
R_f＝0.56）にて同定。 実施例 13 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−ベンゾ
キシアセトアミドの合成 Ｎ−フエネチルマンデル酸アミド51ｇを200ml
のピリジンに溶かす。ベンゾイルクロライド42ml
を撹拌下加える。直ちに発熱して、ベンゾイル化
が起き、これを外から冷水浴で冷却する。更に５
時間撹拌を続け、反応混合物を１リツトルの氷水
と混合する。生成物を250mlのクロロホルムで抽
出し、300mlの５％炭酸水素ナトリウム水、300ml
の0.5NHClで順々に洗浄して無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。クロロホルムを留去すると、結晶
性生成物が得られる。結晶をｎ−ヘキサンで洗浄
し、乾燥すると85ｇが得られる。 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−ベンゾ
キシアセトアミドは、赤外線吸収スペクトル、高
速液体クロマトグラフイー、薄層クロマトグラフ
イー（ベンゼン：メタノール、１：１でR_f＝
0.81）にて同定。 実施例 14 Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミドの合成 マンデル酸メチルエステル166ｇ及びＮ，Ｎ−
ジエチルアミノエチルアミン200mlを60〜70℃で
３時間加熱する。室温で16時間放置後白色結晶性
の生成物が得られる。結晶をｎ−ヘキサンで洗浄
し、真空下40℃で乾燥する。Ｎ−（N′，N′−ジエ
チルアミノエチル）マンデル酸アミド196ｇは次
の合成に適当である。 Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）マンデ
ル酸アミド80ｇを200mlの無水酢酸に溶かし60℃
に加熱する。濃硫酸0.5mlを加えると、わずかに
発熱して、すぐにアセチル化が起きる。反応混合
物を、100−105℃で８時間加熱しアセチル化を完
了させる。次に、真空下70−80℃で、酢酸と水を
留去し、残サを500mlの５％炭酸水素ナトリウム
水と混合し、200mlのクロロホルムで抽出する。
クロロホルム層を300mlの５％炭酸水素ナトリウ
ム水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去して62ｇのシロツプ状生
成物を得る。 Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミドは赤外線
吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフイー、
薄層クロマトグラフイー（ベンゼン：メタノー
ル、１：１にてR_f＝0.46）にて同定。 実施例 15 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−（Ｏ−
アセチルマンデロイルオキシ）アセトアミドの
合成 Ｎ−フエネチル マンデル酸アミド51ｇを150
mlのピリジンに溶かす。Ｏ−アセチルマンデル酸
クロライド60mlを撹拌下加える。直ちに発熱して
アシル化が起き、更に５時間撹拌を続ける。反応
混合物を１リツトルの0.2N、HClと混合し、形
成した粘性固形物を300mlのクロロホルムで抽出
し、400mlの５％炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを
留去し、シロツプ状生成物を98ｇ得る。 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−（Ｏ−
アセチルマンデロイルオキシ）アセトアミドは、
赤外線吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフ
イー、薄層クロマトグラフイー（ベンゼン：メタ
ノール、１：１でR_f＝0.62）にて同定。 実施例 16 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−リノレ
オイルオキシアセトアミド 全てのＮ−アラルキル フエニル−アルフア−
リノレオイルオキシアセトアミドの合成に以下の
方法を用いる。 Ｎ−フエネチルマンデル酸アミド25.5ｇを50ml
のピリジンに溶かし、30mlのリノレオイルクロラ
イドを撹拌下加える。直ちに発熱してアシル化が
起きる。更に５時間撹拌を続ける。反応混合物を
800mlの0.5N HClと混合し、生成物を200mlのク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層を200ml
の0.5N HCl、200mlの５％炭酸水素ナトリウム
水、200mlの水で順々に洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、シロツ
プ状生成物42ｇを得る。 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−リノレ
イルオキシアセトアミドは赤外線吸収スペクト
ル、高速液体クロマトグラフイ、薄層クロマトグ
ラフイー（ベンゼン：メタノール、１：１でR_f
＝0.80）にて同定。 実施例 17 Ｎ，Ｎ−ジエチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミドの合成 全てのＮ，Ｎ−ジアルキルフエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミドの合成は次の方法を用
いる。 マンデル酸エチルエステル150ml及びジエチル
アミン200mlを60−70℃で５時間加熱する。反応
混合物を真空下50−60℃で留去し揮発性物質を除
く。得られた残サを１リツトルの冷水と混合し油
状生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。こう
して得られたＮ，Ｎ−ジエチル マンデル酸アミ
ド125ｇは、次の合成に適当である。 Ｎ，Ｎ−ジエチルマンデル酸アミド75ｇを200
mlの無水酢酸に溶かし、0.5mlの濃硫酸を加える。
混合物を90−100℃を３時間加熱しアセチル化が
完了する。次に混合物を真空下60−70℃で留去し
酢酸を除去する。残サを１リツトルの５％炭酸水
素ナトリウム水と混合し、油状生成物を300mlの
クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を300
mlの５％炭酸水素ナトリウム水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥するクロロホルムを留去しシロ
ツプ状の生成物67ｇを得る。 Ｎ，Ｎ−ジエチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミドは、赤外線吸収スペクトル、
高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマトグラ
フイー（ベンゼン：メタノール、１：１でR_f＝
0.78）にて同定。 実施例 18 Ｎ−（3′−ピコリル） フエニル−アルフア−
アセトキシアセトアミドの合成 全てのピコリル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミドの合成は以下の方法を用いる。 マンデル酸エチルエステル150ml及び３−アミ
ノメチルピリジン150mlを混合し、室温で５時間
撹拌する。形成した白色結晶性生成物を水洗し、
真空下50℃で乾燥する。得られたＮ−（3′−ピコ
リル）−フエニル−アルフア−ヒドロキシアセト
アミド165ｇは次の合成に適当である。 Ｎ−（3′−ピコリル）フエニル−アルフア−ヒ
ドロキシアセトアミド100ｇを200mlの無水酢酸中
に懸濁し、0.5mlの濃硫酸を加える。反応混合物
を80−90℃で５時間加熱する。初めのアセチル化
の段階では、Ｎ−（3′−ピコリル）フエニル−ア
ルフア−ヒドロキシアセトアミドを約80℃で溶か
すと、直ちにアセチル化が起き、反応混合物は赤
色溶液に変わる。混合物を真空下70−80℃で留去
し酢酸を除去する。残サを１リツトルの冷水と混
合し、シロツプ状生成物を250mlのクロロホルム
で抽出する。クロロホルム層を５％炭酸水素ナト
リウム水300mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。クロロホルムを留去しシロツプ状生成
物98ｇを得る。 Ｎ−（3′−ピコリル）フエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミドは、赤外線吸収スペクト
ル、高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフイー（ベンゼン：メタノール、１：１で
R_f＝0.62）にて同定。 実施例 19 Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミドの合成 全てのＮ−アルキル ジフエニル−アルフア−
アセトキシアセトアミドの合成は以下の方法を用
いる。 ベンジル酸メチルエステル100ｇを450mlのメタ
ノールに溶かす。70％エチルアミン水溶液、200
mlを撹拌下加え、室温で２日間撹拌する。混合物
を真空下40℃で留去し揮発物質を除く。残サを
400mlの冷水と混合し、生成した結晶を水洗し乾
燥する。得られたＮ−エチルベンジル酸アミドは
次の合成に適当である。 Ｎ−エチルベンジル酸アミド83ｇを150mlの無
水酢酸に溶かし、0.5mlの硫酸を加える。混合物
を90−100℃で３時間加熱し、アセチル化を完結
させる。反応混合物に２リツトルの冷水を加え、
粘性固形物を250mlのクロロホルムで抽出する。
クロロホルム層を300mlの５％炭酸水素ナトリウ
ム水で洗浄し、無水酢酸ナトリウムで乾燥する。
クロロホルムを留去し、シロツプ状生成物79ｇを
得る。 Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミドは、赤外線吸収スペクトル、高速
液体クロマトグラフイ及び薄層クロマトグラフイ
ー（ベンゼン：メタノール、１：１でR_f＝0.83）
にて同定。 一方Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミドは、次に示す如く、異つた方
法で合成する事が出来る。 Ｎ−エチルベンジル酸アミド51ｇを200mlのピ
リジンに溶かし、撹拌下、アセチルクロライド24
mlを氷浴で冷却しながら、ゆつくり加える。５時
間後、冷却0.2N HCl、１リツトルを混合物に加
え、粘性固形物を200mlのクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を300mlの５％炭酸水素ナト
リウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去し、シロツプ状生成物43
ｇを得る。Ｎ−エチルジフエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミドは上述で製したものと同一
である。 実施例 20 Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミドの合成 全てのＮ−アラールキルジフエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミドの合成は、以下に示す
方法を用いて製造する。 ベンジル酸メチルエステル200ｇ及びフエネチ
ルアミン200mlを50〜60℃で５時間加熱する。冷
却後、生成した結晶を水洗し、真空下40℃で乾燥
する。こうして得たＮ−フエニルベンジル酸アミ
ド225ｇは次の合成に適当である。 Ｎ−フエネチルベンジル酸アミド100ｇを200ml
の無水酢酸中に懸濁し、濃硫酸0.5mlを加える。
反応混合物を５時間90−100℃に加熱した後冷却
し、生成した黄色結晶117ｇを水洗し、真空下40
℃で乾燥する。 Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミドは、赤外線吸収スペクトル、
高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマトグラ
フイー（ベンゼン：メタノール、１：１でR_f＝
0.82）にて同定。 実施例 21 異つた投与量でのフエニル−アルフア−アシロ
キシアセトアミド誘導体を含む経口投与用ゼラチ
ンカプセル剤は次の如く製する。 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミド粉末20ｇを90ｇのゼラチン粉末と混
合する。この混合物で充てんしたNo.０ゼラチンカ
プセルは各々75mgのＮ−エチルフエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミドを活性成分として含
有する。 各々に150mgのＮ−エチルフエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミドを含むゼラチンカプセ
ルは20ｇの活性成分と45ｇのゼラチン粉末から同
様にして製造する。 実施例 22 フエニル−アルフア−アシロキシアセトアミド
誘導体を非経口注射剤として次の如く製造する。 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド微粉末0.2ｇを10mlの生理的食
塩水中に懸濁し封管注射用容器中に入れ、100℃
で20分滅菌する。こうして得た非経口組成物は、
２％の活性成分、すなわち、Ｎ−フエネチル フ
エニル−アルフア−アセトキシアセトアミドを20
mg／ml含有する。 実施例 23 フエニル−アルフア−アシロキシアセトアミド
誘導体及びコルチコステロイドの両者を含有する
併用組成物は次の如く製造する。Ｎ−エチル フ
エニル−アルフア−アセトキシアセトアミド３ｇ
及びハイドロコーチゾン−17−バレレート0.2ｇ
を10mlのアセトンに溶かし88.9ｇの親水軟膏USP
と混合する。均一の硬度になるまで混合を続け
る。 こうして製造した治療用組成物は３％Ｎ−エチ
ル フエニル−アルフア−アセトキシアセトアミ
ド及び２％ハイドロコーチゾン−17−バレレート
を活性成分として含有する。 実施例 24 Ｎ−イソプロピル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミドの合成 イソプロピルアミン20mlを100mlの氷水に溶か
しＯ−アセチル−マンデル酸クロライド21mlを、
撹拌下ゆつくり加える。油状物質がＯ−アセチル
マンデル酸クロライド滴下中に、反応容器の底に
出来る。10分後、油状物質を分離し、100mlのク
ロロホルムに溶かし、希HClで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留去する
とシロツプ状生成物が得られる。Ｎ−イソプロピ
ルフエニル−アルフア−アセトキシ−アセトアミ
ド18ｇは赤外線吸収スペクトル、高速液体クロマ
トグラフイー、薄層クロマトグラフイー（ベンゼ
ン：メタノール、１：１でR_f＝0.81）にて同定。 実施例 25 Ｎ−ｔ−ブチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミドの合成 ｔ−ブチルアミン19mlを120mlのベンゼンに溶
かし、Ｏ−アセチルマンデル酸クロライド20mlを
撹拌下、氷浴で冷しながら加える。Ｏ−アセチル
−マンデル酸クロライドを滴下中に白色沈澱が生
じる。室温で２時間撹拌後、混合物を200mlの冷
水と混合する。ベンゼン層を分離し、希HClで洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ベンゼン
を留去すると白色結晶が生成する。結晶をｎ−ヘ
キサンで洗浄する。こうして合成したＮ−ｔ−ブ
チル フエニル−アルフア−アセトキシアセトア
ミド13ｇは、赤外線吸収スペクトル、高速液体ク
ロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー（ベ
ンゼン：メタノール、１：１でR_f＝0.71）にて同
定。 実施例 26 Ｎ−ヒドロキシエチルチオエチル フエニル−
アルフア−アセトキシアセトアミドの合成 ２−（（２−アミノエチル）−チオ）エタノール
25mlを70mlのクロロホルムに溶かし、撹拌下、Ｏ
−アセチルマンデル酸クロライド20mlを、氷浴で
冷却しながら加える。室温で３時間撹拌後、反応
混合物を200mlの冷水と混合しクロロホルム層を
分離する。希炭酸水素ナトリウム、希HClで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホル
ムを留去すると、シロツプ状生成物が得られる。
こうして得られたＮ−ヒドロキシエチル フエニ
ル−アルフア−アセトキシ−アセトアミド21ｇは
赤外線吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフ
イー及び薄層クロマトグラフイー（ベンゼン：メ
タノール、１：１でR_f＝0.64）にて同定。 実施例 27 Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル）フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミドの合成 ベーター（３，４−ジメトキシフエニル）エチ
ルアミン38mlを120mlのベンゼンに溶かす。Ｏ−
アセチルマンデル酸クロライド20mlを撹拌下、ゆ
つくりと氷浴で冷却下加える。Ｏ−アセチルマン
デル酸クロライドを滴下中、白色沈澱が形成す
る。室温で１時間撹拌後、反応混合物を200mlの
冷水と混合する。ベンゼン層を分離し希炭酸水素
ナトリウム、希HClで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。ベンゼン溶液を氷浴で冷却する
と、白色結晶が形成される。結晶を水及びエーテ
ルで洗浄する。こうして合成したＮ−（３，４−
ジメトキシフエネチル）フエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド33ｇは、赤外線吸収スペク
トル、高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマ
トグラフイー（ベンゼン：メタノール、１：１で
R_f＝0.82）にて同定。 実施例 28 Ｎ−Ｐ−クロロベンジル フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミドの合成 ４−クロロベンジルアミン30mlを100mlのクロ
ロホルムに溶かす。Ｏ−アセチルマンデル酸クロ
ライド20mlを撹拌下、ゆつくりと氷浴で冷却しな
がら加える。Ｏ−アセチルマンデル酸クロライド
を滴下中、白色結晶が形成する。室温で１時間撹
拌後反応混合物を300mlの冷水と混合しクロロホ
ルム層を分離する。希炭酸ナトリウム、希HClで
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロ
ホルムを留去すると白色結晶が得られる。結晶を
エーテルで洗浄する。こうして合成したＮ−Ｐ−
クロロベンジル フエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド28ｇは、赤外線吸収スペクトル、
高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマトグラ
フイー（ベンゼン：メタノール、１：１でR_f＝
0.77）にて同定。 実施例 29 Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル フエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミドの合成 Ｐ−メトキシベンジルアミン29mlを130mlのク
ロロホルムに溶かし、Ｏ−アセチルマンデル酸ク
ロライド20mlを撹拌下、氷浴中で冷却しながらゆ
つくり加える。Ｏ−アセチルマンデル酸クロライ
ドを滴下中に、白色沈澱が形成する。室温で１時
間撹拌後反応混合物を200mlの冷水と混合し、ク
ロロホルム層を分離する。希HClで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルム層を留
去するとシロツプ状の残サが得られる。希HClで
粉砕した後シロツプ状生成物は白色結晶が生成
し、これをエーテルで洗浄する。こうして合成し
たＮ−Ｐ−メトキシベンジルフエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド26ｇは、赤外線吸収ス
ペクトル、高速液体クロマトグラフイー、薄層ク
ロマトグラフイー（ベンゼン：メタノール、１：
１でR_f＝0.76）にて同定。 実施例 30 Ｎ−Ｐ−メトキシフエネチル フエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミドの合成 Ｐ−メトキシフエネチルアミン30mlを150mlの
クロロホルムに溶かす。 20mlのＯ−アセチルマンデル酸クロライドを撹
拌下、氷浴で冷却しながらゆつくり加える。Ｏ−
アセチルマンデル酸クロライドを滴下中に白色沈
澱が形成する。室温で３時間撹拌後、反応混合物
を300mlの冷水と混合しクロロホルム層を分離す
る。希HClで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去し、シロツプ状残サを得
る。水浴中で冷却後シロツプ状残サは白色結晶と
なる。結晶をエーテルで洗浄する。こうして合成
したＮ−Ｐ−メトキシフエネチル フエニル−ア
ルフア−アセトキシアセトアミド21ｇは、赤外線
吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフイー、
薄層クロマトグラフイー（ベンゼン：メタノー
ル、１：１でR_f＝0.66）にて同定。 実施例 31 フエニル−アルフア−アシロキシアセトアミド
誘導体と抗炎症性コルチコステロイドの両者を含
有する併用組成物は以下の如く作製する。Ｎ−ベ
ンジルフエニル−アルフア−アセトキシアセトア
ミド５ｇ及びトリアンシノロンアセトナイド0.1
ｇを７mlのアセトンに溶かす。得られた溶液を88
ｇの親水軟膏USPと混合する。均一な硬度にな
るまで混合を続ける。 こうして得られた治療用組成物は５％Ｎ−ベン
ジル−フエニル−アルフア−アセトキシアセトア
ミド及び0.1％トリアンシノロンアセトナイドを
活性成分として含有する。 実施例 32 フエニル−アルフア−アシロキシアセトアミド
誘導体及び抗寄生虫性リンダン、ガンマベンゼン
ヘキサクロライドの両者を含有する併用組成物は
以下の如く作製する。Ｎ−フエネチルジフエニル
−アルフア−アセトキシアセトアミド３ｇ及びリ
ンダン１ｇを10mlのアセトンに溶かす。得られた
溶液を86ｇの親水軟膏USPと混合する。均一な
硬度になるまで混合を続ける。 こうして得られた治療用組成物は３％Ｎ−フエ
ネチル ジフエニル−アルフア−アセトキシアセ
トアミド及び１％リンダンを活性成分として含有
する。 実施例 33 フエニル−アルフア−アシロキシアセトアミド
誘導体及び抗カビ剤、クロトリマゾールの両者を
含有する併用組成物は、以下の如く作製する。Ｎ
−Ｐ−クロロベンジル フエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド４ｇ及びクロトリマゾール
１ｇを10mlのアセトンに溶かす。得られた溶液を
85ｇの親水軟膏USPと混合し、均一の硬度が得
られるまで混合を続ける。 こうして得られた治療用組成物は、４％Ｎ−Ｐ
−クロロベンジルフエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド及び１％クロトリマゾールを活性
成分として含有する。 実施例 34 抗痒、抗炎症及び抗生物質を含有する併用組
成物は以下の如く作製する。微粉末、Ｎ−（３，
４−ジメトキシフエネチル）フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド３ｇ、トリアンシノロ
ンアセトナイド0.1ｇ、硫酸ネオマイシン0.5ｇ、
硫酸ポリミキシンB0.05ｇを97ｇの親水軟膏U.S.
P.と直接混合する。均一な硬度になるまで混合を
続ける。 こうして得られた治療用組成物は四種の活性成
分Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル）フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミド３％、ト
リアンシノロンアセトナイド0.1％、硫酸ネオマ
イシン0.5％、硫酸ポリミキシンB0.05％を含有す
る。 動物実験 (1) 急性及び亜急性毒性 20匹のマウスに各々、フエニル−アルフア−
アシロキシアセトアミド誘導体を、種々の濃度
で単一皮下注射する。用いた全てのフエニル−
アルフア−アシルオキシアセトアミド誘導体
は、400mg／Kgまで無毒性であつた。すなわち、
全てのマウスは、薬物投与５週間後でも生存
し、健康的であつた。各フエニル−アルフア−
アシロキシアセトアミド誘導体のLD₅₀は１
ｇ／Kg以上である事が判明した。 (2) 慢性毒性 20匹のマウスに各々、フエニル−アルフア−
アシルオキシアセトアミド誘導体を皮下的に、
１週間に２回80mg／Kg、３ケ月注射投与する。
フエニル−アルフア−アシルオキシアセトアミ
ド誘導体は３ケ月で1920mg／Kg投与し、マウス
に対しては無毒性である事が判明した。 (3) 抗痒作用のための化合物のスクリーニング (A) 局所的投与 マウス及びラツトの両者に関して、抗痒
性活性のスクリーニングモデルとして用い
た。検定前に動物の皮膚の検定部位の毛を取
り除く。それ故マウスの無毛株又は縮毛ラツ
トとして知られるラツトの株を、本目的に、
スクリーニングモデルとして用いると好適で
ある。 ５％フエニル−アルフア−アシルオキシア
セトアミド誘導体の溶液を含む検定組成物
を、無毛マウスの左側皮膚部に局所的に塗布
し、右側部位に対照賦形薬溶液を適応する。
局所的塗布は30分間隔で３回くり返す。痒
性剤すなわちかゆみ誘発剤を含有する組成物
を同マウスの左右塗布部位に局所的に0.05ml
塗布し30分間、マウスの痒性剤適応部位で
の、引き掻き、なめる挙動を注意深く観察す
る。 マウスが左右両側の無差別に引きかくか又
は、なめた場合、検定組成物は抗痒作用が
無いものと決定される。一方、マウスが右側
のみを引きかくか又は、なめ、左側はわずか
にその挙動をした場合、検定化合物は抗痒
作用を有するものと決定される。検定化合物
の抗痒作用を明白にするために、同マウス
の左側の代りに右側に後から、検定溶液を局
所的に塗布する。局所的塗布は、同様に30分
間隔で３回くり返す。次に同マウスの右側に
同じ痒性剤を含む組成物を局所的に適応す
る。もし、マウスが右側を引つかいたりなめ
たりせず、あるいはごくわずかその挙動を示
すのみの場合、検定化合物は抗−痒作用を
有するものと確定される。 場合により、左側に抗痒性組成物を局所
的塗布したにもかかわらず、両側に痒性組
成物を適応すると、その両側部位に引つかい
たり、なめたりしない場合がある。このよう
な場合は、マウスの左側に局所的に適応した
組成物中の抗痒性化合物が皮膚を通じて吸
収され、体系的な抗痒性効果が働いた場合
に起きるものと考えられる。このような可能
性を除くために、同一マウスの代りに異るマ
ウスを対照として用いる。各々のフエニル−
アルフア−アシロキシアセトアミド誘導体の
抗痒性を検定するためには少なくとも２匹
のマウスを用いる。 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド、Ｎ−フエネチル フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミドを含
むフエニル−アルフア−アシルオキシアセト
アミド誘導体を上述の如き方法で検定した結
果、実質的に抗−痒作用を有する事が判明
した。 (B) 全身的投与 抗−痒性化合物のスクリーニングモデル
としてマウス及びラツトの両者を用いる事が
出来る。無毛マウス又は縮毛ラツトが良好な
株である。 無毛マウスに５％フエニル−アルフア−ア
シルオキシアセトアミド誘導体を含む組成物
0.1mlを皮下注射する。３時間に１回この投
与をくり返し、第２回目の注射２時間後、
痒性組成物を局所的又は皮下注射により投与
する。痒性剤を含む組成物を、局所的に投
与する場合、マウスの左側皮膚部位に0.05ml
溶液を塗布する。又右側部位には対照とし
て、痒性剤を含まない賦形薬溶液を局所的
に0.05ml適応する。次の30分間、痒性組成
物及び対照賦形薬溶液を局所的に塗布した部
位での引つかき又は、なめる挙動を注意深く
観察する。 もし、マウスが痒性組成物を局所的に塗
布した皮膚の左側のみを引つかきあるいはな
めた場合、２及び５時間早く皮下注射した検
定化合物は抗痒作用が無いものと決定され
る。もし、マウスが左右両側も引つかかず、
なめないか又は、ごくわずかに、その挙動を
する場合、２時間及び５時間前に皮下注射し
た検定化合物は抗痒作用を有するものと決
定される。 痒性剤を含む組成物を皮下注射する場
合、痒性溶液を0.1ml左側部位に注入し、
右側には同量の対照賦形薬溶液を注入する。
次の30分間、痒性組成物及び対照とする賦
形薬溶液を皮下注射した部位でのマウスの引
つかき又はなめる挙動を注意深く観察する。
検定組成物の抗痒作用、非抗痒作用を決
定する基準は前述と同様である。各フエニル
−アルフア−アシロキシアセトアミド誘導体
の抗痒作用を検定するために少なくとも二
匹のマウスを用いる。 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド及びＮ−フエネチル フエ
ニル−アルフア−アセトキシアセトアミドを
含むフエニル−アルフア−アシロキシ−アセ
トアミド誘導体を上述の方法で検定した結
果、実質的に抗痒性効果を有する事が判明
した。 通常のヒトの皮膚における抗痒作用 かゆみ誘発痒性組成物は以下の如く作製す
る。パパイン50mgを10mlの生理食塩水中に溶かし
てパパイン0.5％溶液を作製する。塩酸ヒスタミ
ン20mgを10％生理食塩水に溶かしてヒスタミン
0.2％溶液を作製する。かゆみは次の如く誘発さ
せる。痒性剤としてパパイン又は塩酸ヒスタミ
ンを含む痒性組成物を0.05ml、通常の大人のヒ
トの前腕屈筋に局所的に適応しBernstein等の方
法（J.E.Bernstein、R.M.Swift、K.Soltani、A.
L.Lorincz；「アヘン拮抗物質、塩酸ナロキソンの
抗痒性作用」Journal Investigatiue
Dermatology、78、82−83、1982）の如く、26
−ゲージ針を用い溶液を、乳頭真皮の部位にすば
やく刺し込む。この方法は痒性組成物を局所に
塗布した後数分内で皮膚部位に、かゆみ感を誘発
させる。かゆみを誘発した後、本発明のＮ−エチ
ル フエニル−アルフア−アセトキシアセトアミ
ド、Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド又は他のフエニル−アルフア
−アシルオキシアセトアミド誘導体を２〜５％濃
度で、局所的に痒部位に塗布する。活性成分を
含有しない賦形薬のみのクリームを対照に用い
る。 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミド、Ｎ−フエネチル ジフエニル−ア
ルフア−アセトキシアセトアミド又は他のフエニ
ル−アルフア−アシルオキシアセトアミド誘導体
を含む組成物を上述の方法で検定した結果、実質
的に抗痒作用を有する事が判明した。賦形薬の
みのクリームは多くの抗痒性効果を示さなかつ
た。 痒症 種々の痒病の患者が本検定に関与した。これ
らは過敏性湿疹、手の慢性湿疹、慢性単純性苔
癬、接触性アレルギー性湿疹、老人性痒症、肝
由来の痒症、肛門痒症、外陰痒症、頭皮
痒症、その他菌状息肉症、乾癬、毛孔性紅色粃糖
疹の如き疾病の痒症である。 フエニル−アルフア−アシルオキシアセトアミ
ドを２〜５％濃度でクリーム、軟膏、ローシヨ
ン、溶液中に含有せしめた治療組成物は実施例に
従つて作製する。医療用組成物は、患者の皮膚の
かゆみ部位を覆うのに十分な量を局所的に適応す
る。適応は１日１〜２回、又は必要時に、しばし
ば、包帯なしで行う。 フエニル−アルフア−アシロキシアセトアミド
を含む治療組成物により、活性成分、患者の感応
性の程度における変動性に依存して、適応後数分
から数時間で抗痒効果が得られる。しかし一般
には、本発明の治療組成物は、局所的適応後、す
ぐに抗痒効果を発揮する。 フエニル−アルフア−アシルオキシアセトアミ
ドの抗痒性効果の程度を比べるのに、二ツのパ
ラメーターを用いる。第一は、かゆみの除去が完
全であるか（２＋）又は不完全であるか（１＋）。
第二は、初めの抗痒効果の後、患者が痒を感
じない時間数である。ほとんどのフエニル−アル
フア−アシルオキシアセトアミドは、かゆみが取
れて８〜24時間以上（２＋）であり、ある化合物
では８時間以下である（１＋）。それ故、化合物
の全抗痒性効果は２＋〜４＋の範囲となる。例
えば、抗痒性効果は、かゆみの除去が不完全で
８時間以下の場合２＋、完全に除去されるが８時
間以下で効果が終るか、除去が不完全だが８時間
以上で効果が終る場合は３＋、除去が完全で８時
間以上持続する場合４＋である。 検定の結果を次の表に示す。

【表】 セトキシアセトアミド
上の表で示す如く、10種のフエニル−アルフア
−アシルオキシアセトアミド誘導体は、全ての患
者で完全にかゆみの感覚を８時間以上除去した。
残りの５種のフエニル−アルフア−アシルオキシ
アセトアミド誘導体は、かゆみを完全に除去する
が、抗痒効果は４−７時間で終了する。

【表】 アセトキシアセトアミド
上の表で示す如く６種のフエニル−アルフア−
アシルオキシアセトアミド誘導体は全ての患者に
おいて、かゆみを８時間以上完全に除去する。Ｎ
−フエネチル ジフエニル−アルフア−プロピオ
ニルオキシアセトアミドも、かゆみを完全にかゆ
みを除去するが、抗痒効果は８時間以下であ
る。

【表】 ヒドロキシアセトアミド

【表】 上の表で示すの如く、フエニル−アルフア−ア
シルオキシアセトアミドの中間体及び関連化合物
は、全ての患者で抗痒効果を種々の程度で有す
る。

【表】 エニル〓アルフア〓ア
セトキシ〓アセトア
ミド及びハイドロコ
ーチゾン
上の表で示す如く、全ての併用組成物は毒蔦皮
膚病、蚊さされ、によるかゆみを除き、くらげ接
触及び他の環境的接触からの類似症状の刺痛を除
去し、皮膚の影響部位の発現を実質的に改良す
る。

【表】 アルフア〓アセトキ
シアセトアミド及び
ミコナゾール
上の表に示す如く、全ての併用組成物はカビ感
染によるかゆみを完全に除き、このような感染を
根絶する。

【表】 併用組成物の典型的な抗〓
痒及び駆虫効果
患者 抗〓痒 駆虫効
化合物 数 効果 果

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、R₁とR₂はＨ、炭素数１〜25の、飽和又
   は不飽和の、直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式の
   アルキル基又はアラルキル基； R₃は炭素数１〜25の飽和又は不飽和の、直鎖
   状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル基、アラ
   ルキル基又はアリール基； R₄はＨ、炭素数１〜25の飽和又は不飽和の、
   直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル基、
   アラルキル基又はアリール基；及び フエニル、R₁、R₂、R₃又はR₄の水素原子は、
   非官能性ハロゲン又は炭素数１〜９の低級アルキ
   ル又は低級アルコキシの如き遊離基で置換でき； R₃がCH₃、R₄がＨであるときは、R₁及びR₂が
   Ｈでなく、R₁がCH₂C₆H₅で、R₂がCH₃でない条
   件下でR₁又はR₂の炭素原子を、非官能性Ｎ、Ｓ
   又はＯで置換する事が出来る；）、 を有するフエニル−アルフア−アシルオキシアセ
   トアミド化合物。 ２ 化合物が以下に記す群、すなわち、 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキシ
   アセトアミド； Ｎ−フエニル フエニル−アルフア−アセトキ
   シアセトアミド； Ｎ−ベンジル フエニル−アルフア−アセトキ
   シアセトアミド； Ｎ−エチル フエニル−アルフア−フエニルア
   セトキシアセトアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル フエニル−アルフア−アセ
   トキシアセトアミド； Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−プロピ
   オニルオキシアセトアミド； Ｎ−メチル フエニル−アルフア−アセトキシ
   アセトアミド； Ｎ−ｔ−ブチル フエニル−アルフア−アセト
   キシアセトアミド； Ｎ−イソプロピル フエニル−アルフア−アセ
   トキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−クロロベンジル フエニル−アルフア
   −アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル フエニル−アルフ
   ア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−メトキシフエネチル フエニル−アル
   フア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル） フエ
   ニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−フルオロベンジル フエニル−アルフ
   ア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−ヒドロキシエチルチオエチル フエニル−
   アルフア−アセトキシアセトアミド；又は Ｎ−Ｐ−メチルベンジル フエニル−アルフア
   −アセトキシアセトアミド より選んだ化合物である特許請求の範囲第１項の
   フエニル−アルフア−アシルオキシアセトアミ
   ド。 ３ 化合物が以下に記す群、すなわち Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−アセトキ
   シアセトアミド； Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−アセ
   トキシアセトアミド； Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−プロ
   ピオニルオキシアセトアミド； Ｎ−ベンジル ジフエニル−アルフア−アセト
   キシアセトアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル ジフエニル−アルフア−ア
   セトキシアセトアミド； Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−フエニル
   アセトキシアセトアミド；又は Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）ジフエ
   ニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； より選んだ化合物である特許請求の範囲第１項の
   フエニル−アルフア−アシルオキシアセトアミ
   ド。 ４ 止痒剤又は抗炎症剤としての効果のある量の
   式： （式中、 R₁とR₂はＨ、炭素数１〜25の飽和又は不飽和
   の、直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル
   基又はアラルキル基； R₃は炭素数１〜25の飽和又は不飽和の、直鎖
   状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル基、アラ
   ルキル基又はアリール基； R₄はＨ、炭素数１〜25の飽和又は不飽和の、
   直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル、ア
   ラルキルまたはアリール基；及び フエニル基、R₁，R₂，R₃又はR₄の水素原子は
   非官能性ハロゲン、炭素数１〜９の低級アルキル
   又はアルコキシの如き基と置換する事が出来； R₁又はR₂は非官能性Ｎ、Ｓ又はＯと置換する
   事が出来る；） を有するフエニル−アルフア−アシルオキシアセ
   トアミド化合物及び体表面に局所塗布又は体内部
   投与のための医薬として適当な媒体からなる止痒
   または抗炎症用組成物。 ５ 化合物が以下に示す群、すなわち、 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキシ
   アセトアミド； Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセト
   キシアセトアミド； Ｎ−ベンジル フエニル−アルフア−アセトキ
   シアセトアミド； Ｎ−エチル フエニル−アルフア−フエニルア
   セトキシアセトアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル フエニル−アルフア−アセ
   トキシアセトアミド； Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−プロピ
   オニルオキシアセトアミド； Ｎ−メチル フエニル−アルフア−アセトキシ
   アセトアミド； Ｎ−ｔ−ブチル フエニル−アルフア−アセト
   キシアセトアミド； Ｎ−イソプロピル フエニル−アルフア−アセ
   トキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−クロロベンジル フエニル−アルフア
   −アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル フエニル−アルフ
   ア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−メトキシフエネチル フエニル−アル
   フア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル） フエ
   ニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−フルオロベンジル フエニル−アルフ
   ア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−ヒドロキシエチルチオエチル フエニル−
   アルフア−アセトキシアセトアミド；又は Ｎ−Ｐ−メチルベンジル フエニル−アルフア
   −アセトキシアセトアミド； より選んだ化合物である特許請求の範囲第４項の
   組成物。 ６ 化合物が以下に示す群、すなわち； Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−アセトキ
   シアセトアミド； Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−アセ
   トキシアセトアミド； Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−プロ
   ピオニルオキシアセトアミド； Ｎ−ベンジル ジフエニル−アルフア−アセト
   キシアセトアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル ジフエニル−アルフア−ア
   セトキシアセトアミド； Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−フエニル
   アセトキシアセトアミド；又は Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）ジフエ
   ニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； より選んだ化合物である特許請求の範囲第４項の
   組成物。 ７ 止痒又は抗炎症効果を増強する量の式： （式中、 R₁とR₂はＨ、炭素数１〜25の飽和又は不飽和
   の、直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル
   またはアラルキル基、 R₃は炭素数１〜25の飽和又は不飽和の、直鎖
   状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル基、アラ
   ルキル基又はアリール基； R₄はＨ、炭素数１〜25の飽和又は不飽和の、
   直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル、ア
   ラルキル又はアリール基；及び フエニル基、R₁、R₂、R₃又はR₄の水素原子は
   非官能性ハロゲン、炭素数１〜９の低級アルキル
   又は低級アルコキシの如き基と置換する事が出
   来； R₁又はR₂の炭素原子は、非官能性Ｎ、Ｓ又は
   Ｏで置換出来る；）、 を有するフエニル−アルフア−アシルオキシアセ
   トアミド化合物と抗酵母、抗カビ、抗菌、抗ウイ
   ルス、抗炎症、角質溶解、抗乾癬または抗湿疹剤
   として有効である皮膚病薬の有効量とを体表面へ
   の局所塗布又は内部投与のための医薬として適当
   な媒体中で組合せてなる皮膚病治療用組成物。 ８ 上述の皮膚病薬が以下に示す群、すなわち； クロトリマゾール、ミコナゾール、ニスタチ
   ン、チオマイシン、グラミシジン、ハロプロジ
   ン、グリセオフルビン、サリチル酸、チオ硫酸ナ
   トリウム、硫化セレン、亜鉛ピリチオン、安息香
   酸ベンジル、クロタミトン、リンダン、フエノー
   ル、メントール、アンホテリチン、ペニシリン、
   コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、抗生物
   質、アンスラリン、タール剤、から選んだもので
   ある特許請求の範囲第７項の組成物。 ９ 化合物が以下に示す群、すなわち、 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキシ
   アセトアミド； Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセト
   キシアセトアミド； Ｎ−ベンジル フエニル−アルフア−アセトキ
   シアセトアミド； Ｎ−エチル フエニル−アルフア−フエニルア
   セトキシアセトアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル フエニル−アルフア−アセ
   トキシアセトアミド； Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−プロピ
   オニルオキシアセトアミド； Ｎ−メチル フエニル−アルフア−アセトキシ
   アセトアミド； Ｎ−ｔ−ブチル フエニル−アルフア−アセト
   キシアセトアミド； Ｎ−イソプロピル フエニル−アルフア−アセ
   トキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−クロロベンジル フエニル−アルフア
   −アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル フエニル−アルフ
   ア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−メトキシフエネチル フエニル−アル
   フア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル） フエ
   ニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−フルオロベンジル フエニル−アルフ
   ア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−ヒドロキシエチルチオエチル フエニル−
   アルフア−アセトキシアセトアミド；又は Ｎ−Ｐ−メチルベンジル フエニル−アルフア
   −アセトキシアセトアミド より選んだ化合物である特許請求の範囲第７項の
   組成物。 １０ 化合物が以下に示す群、すなわち； Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−アセトキ
   シアセトアミド； Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−アセ
   トキシアセトアミド； Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−プロ
   ピオニルオキシアセトアミド； Ｎ−ベンジル ジフエニル−アルフア−アセト
   キシアセトアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル ジフエニル−アルフア−ア
   セトキシアセトアミド； Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−フエニル
   アセトキシアセトアミド；又は Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）ジフエ
   ニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； から選んだ化合物である特許請求の範囲第７項の
   組成物。 １１ 体表面に局所塗布又は内部投与のための医
   薬として適当な媒体中の止痒剤又は抗炎症剤とし
   て効果のある量の式： （式中； R₁とR₂はＨ、炭素数１〜25の飽和又は不飽和
   の、直鎖状分枝鎖状あるいは環式のアルキル又は
   アラルキル基；R₃はＨ、炭素数１〜25の飽和又
   は不飽和、直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のア
   ルキル、アラルキル又はアリール基；フエニル、
   R₁、R₂又はR₃の水素原子は非官能性ハロゲン又
   は炭素数１〜９の低級アルキル、又はアルコキシ
   の如き、遊離基で置換でき；R₁又はR₂の炭素原
   子は非官能性Ｎ、Ｓ又はＯで置換できる；）のフ
   エニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミド化合
   物からなる止痒または抗炎症組成物。 １２ 化合物が以下に示す群、すなわち； Ｎ−エチル フエニル−アルフア−ヒドロキシ
   アセトアミド； Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−ヒドロ
   キシアセトアミド； Ｎ−ベンジル フエニル−アルフア−ヒドロキ
   シアセトアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル フエニル−アルフア−ヒド
   ロキシアセトアミド； Ｎ−ピペラジノエチル フエニル−アルフア−
   ヒドロキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−クロロベンジル フエニル−アルフア
   −ヒドロキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−フルオロベンジル フエニル−アルフ
   ア−ヒドロキシアセトアミド； Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−ヒド
   ロキシアセトアミド； Ｎ−ベンジル ジフエニル−アルフア−ヒドロ
   キシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−クロロベンジル ジフエニル−アルフ
   ア−ヒドロキシアセトアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル ジフエニル−アルフア−ヒ
   ドロキシアセトアミド； Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）ジフエ
   ニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミド； および Ｎ−Ｐ−フルオロベンジル ジフエニル−アル
   フア−ヒドロキシアセトアミド より選んだ化合物である特許請求の範囲第１１項
   の組成物。