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JPH0412270B2 - - Google Patents
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JPH0412270B2 - - Google Patents

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JPH0412270B2
JPH0412270B2 JP58070849A JP7084983A JPH0412270B2 JP H0412270 B2 JPH0412270 B2 JP H0412270B2 JP 58070849 A JP58070849 A JP 58070849A JP 7084983 A JP7084983 A JP 7084983A JP H0412270 B2 JPH0412270 B2 JP H0412270B2
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alkyl
radical
hydrogen atom
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JP58070849A
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Jannpieeru Kapuran
Pasukaru Jooji
Jannmisheru Berunaadon
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Synthelabo SA
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Synthelabo SA
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Publication of JPH0412270B2 publication Critical patent/JPH0412270B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導
体、その製法及びその医薬への応用に関する。 イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン類は文献、例
えば英国特許第991589号、1076089号、及び種々
の刊行物に記載されている。 本発明に係るイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
化合物群は式（）： 〔式中、Ｙは水素あるいはハロゲン（好ましく
は塩素）原子、またはC1-4アルキル（好ましくは
メチル）基、Ｚは５位にハロゲン（好ましくは塩
素または臭素）原子またはメチルあるいはエチル
基を有することもあるピリジン−２−イル、チエ
ン−２−イルまたはフラン−２−イル基、Ｒは水
酸基、C1-4アルコキシ（好ましくはエトキシ）基
またはNR1R2基を表わす（ここでR1およびR2は
互いに独立して水素原子、１若しくはそれ以上の
ハロゲン原子、水酸基、Ｎ（C1-4アルキル）2、カ
ルバモイル基またはC1-4アルコキシ基で置換され
ていることもある直鎖状または分枝状のC1-5アル
キル基、アリル基、プロパルギル基、C3-6シクロ
アルキル基、ベンジル基、またはフエニル基を表
わすか、またはNR1R2が一緒になつて炭素原子
数３〜６の異項環基または式： で示される異項環基を表わし、ここでＸはＯ，
Ｓ，CHOR′またはＮ−R″であり、R′は水素原子
またはベンジル基、R″は水素原子、C1-4アルキ
ル基またはメトキシ基あるいはハロゲン原子で置
換されていることもあるフエニル基を表わす）］ で示される。 本発明の化合物には、上記式で表わされる遊離
塩基またはその塩、特に薬学的に許容し得る酸付
加塩が包含される。 本発明の好ましい化合物は、R1およびR2が共
にハロゲン原子または共にアルキル基である化合
物であり、特にＹが６位のハロゲン原子またはメ
チル基である化合物である。 式（）において、Ｚは好ましくは５位にハロ
ゲン原子、またはメチルあるいはエチル基を有す
るチエン−２−イル基である。 本発明において、特に好ましい化合物は６−メ
チル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−メチルチエ
ン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−３−アセトアミド、６−メチル−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−２−（５−エチルチエン−２−イル）−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミ
ド、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−
クロロチエン−２−イル）−イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−３−アセトアミドおよび６−７−
クロロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−２−（５−クロロ
チエン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−３−アセトアミド、およびそれらの塩
類、特に薬学的に許容し得る酸付加塩類である。 本発明によれば、式（）で示される化合物は
以下の反応式に従つて製造することができる。 〔上記式中、alkはアルキル基、Ｚ，Ｙ，R1，
R2およびＲは前記と同意義である〕 ニトリル（）を酸（）に変換する反応は通
常の方法、例えばエタノール中、水酸化カリウム
を使つて還流温度で反応させるか、あるいは酢酸
および濃塩酸の存在下、還流温度で反応を行な
う。 酸（Ｉ，Ｒ＝OH）のエステル化反応は、あら
ゆる適当な方法、例えば酸を相当するアルコール
およびスルホニルクロリドと反応させることによ
り行なう。 アミド化反応は、あらゆる適当な方法、例えば
酸（Ｉ，Ｒ＝OH）をカルボニルジイミダゾール
と反応させ、次いで生成物をアミンHNR1R2で
処理するか、またはエステル（Ｉ，Ｒ＝Oalk）
をアミンHNR1R2と反応させることによつて行
なう。 出発物質であるニトリル（）は、文献記載の
方法、特に英国特許1076089号に記載の方法、あ
るいは以下の反応式で示される方法に従つて製造
することができる： 〔上記式中、ＺおよびＹは前記と同意義であ
る〕。 即ち、以下の式で示される２−アミノピリジン
誘導体： を式：ZCOCH2Brで示されるα−ブロモケトン
と縮合させて得られる化合物（）を出発物質と
する。この物質をあらゆる適当な方法、例えばジ
メチルホルムアミドクロライドでホルミル化して
アルデヒド（）を製造する。次いで例えば硼水
素化ナトリウムでアルデヒド（）をアルコール
（）に還元する。次いでピリジン中でアルコー
ル（）をトシル化してピリジニウムトシレート
（）を製造し、最後に水性媒質中、ピリジニウ
ムトシレート（）をニトリルに変換する。 以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。化合物の構造は元素分析、IRおよびNMR
スペクトルによつて確認した。 実施例 １ ６−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトニト
リル １ ２−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩
200ｇ（0.711モル）、２−アミノ−５−クロロ
ピリジン91.5ｇ（0.711モル）、NaHCO3179.4ｇ
（2.135モル）およびエタノール500mlを三角フ
ラスコに入れる。徐々に40℃まで加熱し、この
温度に４時間保つ。固形物を過し、水および
クロロホルムの混合物で抽出し、有機層をデカ
ントして分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後蒸発させる。得られた化合物をイソプロピル
アルコールから再結晶する。融点＝190〜191℃ ２ DMF165mlを三角フラスコに入れて一30℃に
冷却し、塩化オキサリル50.77ｇ（0.4モル）を
少量ずつ添加する。０℃で30分間撹拌した後、
周囲温度に戻す。６−クロロ−２−（ピリジン
−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン22.9ｇ（0.1モル）を少量づつ加え、周囲温
度で６時間撹拌し、一夜放置する。反応混合物
を水500mlに注ぎ、アンモニアガスでアルカリ
性とする。固形物を過し、水次いでアセトン
で洗浄する。これを沸騰メタノール中で粉砕す
る。融点＝227〜228℃ ３ 丸底フラスコ中、メタノール300mlに上記の
アルデヒド体20ｇ（0.077モル）を入れる。水
10ml中のNaBH41.45ｇ（0.0385モル）を少量づ
つ添加し、周囲温度で８時間撹拌する。反応物
を蒸発乾固し、残留固形物を水に入れて粉砕し
て過し、水洗する。６−クロロ−３−ヒドロ
キシメチル−２−（ピリジン−２−イル）−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジンをクロロホルムで
抽出し、この有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発
させる。残留物を沸騰イソプロピルアルコール
に入れて粉砕する。融点＝200〜201℃ ４ 上で得たアルコール体5.2ｇ（0.02モル）と
ピリジン50mlを丸底フラスコに入れる。ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド4.2ｇ（0.022モル）
を加え、この混合物を周囲温度で８時間撹拌す
る。混合物を蒸発乾固し、残留物を水中で粉砕
する。固形物を過し、最少量のアセトンで洗
浄し、デシケーターで乾燥する。融点＝220〜
225℃ ５ ４で得られたピリジニウムトシレート24.9ｇ
（0.049モル）、NaCN7.2ｇ（0.147モル）および
水300mlを三角フラスコに入れる。還流温度で
２〜５時間加熱し、この懸濁液を冷却した後固
形物を過し、水で洗浄する。次いでクロロホ
ルムに溶解し、この有機層をMgSO4で乾燥し
た後蒸発させ、酢酸エチルからニトリル体を再
結晶する。融点＝224〜225℃ 実施例 ２ ２−（５−クロロチエン−２−イル）−６−メチ
ル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−ア
セトニトリル １ ２−ブロモアセチル−５−クロロチオフエン
60ｇ（0.25モル）、５−メチル−２−アミノピ
リジン7.1ｇ（0.25モル）、NaHCO342ｇ（0.5モ
ル）およびエタノール300mlを三角フラスコに
入れる。60℃で５時間加熱した後蒸発乾固し、
蒸留残渣を水とエーテルの混合物にとり、固形
物を過し、P2O5の存在下デシケーター中で
乾燥する。得られた化合物をイソプロピルアル
コールから再結晶する。融点＝188〜189℃ ２ １で得た化合物55ｇ（0.221モル）および酢
酸400mlを丸底フラスコに入れる。水中40％の
ジメチルアミン37.4ｇ（0.331モル）を徐々に
加え、０℃に冷却し、水中30％のホルムアルデ
ヒド24.8ｇ（0.247モル）を少量づつ添加する。
４時間撹拌した後一夜放置する。蒸発乾固し、
残留物を水に取り、アルカリ性にしてクロロホ
ルムで抽出し、有機層をデカントして分離し、
MgSO4で乾燥して蒸発させる。固形物をメタ
ノール200mlに取り、沃化メチル41.9ｇ（0.296
モル）を加える。この混合物を４時間撹拌して
一夜放置し、ヨウ化アンモニウム体を過し、
乾燥する。融点＝200〜205℃ ３ ２で得た４級塩86.5ｇ（0.193モル）、
NaCN28.4ｇ（0.579モル）および水１を反
応器に入れる。10時間加熱還流し、固形物を
過して水洗し、これをクロロホルムに溶解し、
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸
発させる。得られたニトリル体を酢酸エチルか
ら再結晶する。融点167〜169℃ 実施例 ３ ６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ブ
ロモフラン−２−イル）イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−３−アセトアミド 〔Ｙ＝６−Cl，Ｚ＝
【式】NR1R2＝ Ｎ（CH3）2〕 １ ６−クロロ−２−（５−ブロモフラン−２−
イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−
アセトニトリル40.5ｇ（0.12モル）、水酸化カ
リウム33.6ｇ（0.6モル）およびエタノール１
を、２の三口丸底フラスコに入れる。この
反応混合物を還流温度で10時間加熱し、次いで
蒸発させ、残留物を水に取り、この混合物をク
ロロホルムで抽出する。水層をPH4.5になるま
で酸性化し、固形物を過し、水、次いで最少
量のアセトンで洗浄し、P2O5で乾燥する。融
点＝255〜256℃ ２ １で得た酸10ｇ（0.0281モル）およびテトラ
ヒドロフラン200mlを三角フラスコに入れる。
カルボニルジイミダゾール4.6ｇ（0.0281モル）
を少量づつ添加し、反応混合物を周囲温度で５
時間撹拌する。過剰のジメチルアミンを加え、
この反応混合物を４時間撹拌する。蒸発乾固し
た後、残留物を水に取り、PH11までアルカリ性
とし、固形物を過する。これをクロロホルム
に溶解し、この溶液を水洗した後硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させる。融点＝252〜253℃ 実施例 ４ ６−メチル−２−（５−メチルチエン−２−イ
ル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−ア
セトアミド １ ６−メチル−２−（５−メチルチエン−２−
イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−
アセトニトリル5.4ｇ（0.02モル）、水酸化カリ
ウム11.2ｇ（0.2モル）およびエタノール300ml
を三角フラスコに入れ、還流温度で10時間加熱
する。蒸発乾固し、残留物を水に取り、この溶
液をクロロホルムで抽出する。有機層をデカン
トし、PH４まで酸性化し、固形物を過し、水
洗し、P2O5の存在下で乾燥する。生成物をメ
タノールから再結晶する。融点＝230〜231℃ ２ ６−メチル−２−（５−メチルチエン−２−
イル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−
酢酸５ｇ（0.0174モル）およびテトラヒドロフ
ラン100mlを三角フラスコに入れる。カルボニ
ルジイミダゾール2.8ｇ（0.0174モル）を少量
づつ添加し、この混合物を周囲温度で４時間撹
拌する。アンモニアガスを飽和したテトラヒド
ロフラン20mlを滴下し、４時間撹拌する。蒸発
乾固した後残留物を水に取り、この混合物をPH
11になるまでアルカリ性とし、固形物を過し
て水洗し、P2O5で乾燥する。固形物をイソプ
ロピルアルコールから再結晶する。融点＝236
〜237℃ 実施例と同様の方法で以下の表１に示す化合物
を製造した。
【表】
【表】
【表】
【表】 式（）のニトリル出発物質は新規化合物であ
り、本発明の一部をなす。実施例と同様にして製
造した化合物を以下の表２に示す。
【表】
【表】
【表】 本発明に係る化合物を薬理実験にかけた所、
種々の分野で価値ある薬理活性を示した。 本発明化合物の毒性をマウスに腹腔内投与して
調べた結果、LD50は500〜1000mg／Kg（体重）で
あつた。 抗不安活性を「摂餌試験（eating test）」で調
べた（R.J.Stephens（1973）、Brit.J.Pharmac.49，
146P）。この試験では、マウスの飼料消費量を増
加させる投与量（腹腔内投与）は１〜30mg／Kgで
あつた。 脳循環の分野における活性を、減圧にすること
によつて惹起される低酸素症試験で調べた。 CDI系マウスを、減圧（190mmHg、酸素5.25
％に相当）にすることによつて酸素不足にした雰
囲気中に保つ。この動物の生存時間を測定した。
組織、特に脳の酸素飽和を促進し得る試剤を与え
ることにより、この生存時間は延長される。被験
化合物を実験開始10分前に、種々の投与量で腹腔
内投与した。対照群に対する相対的生存時間の延
長％を計算した。生存時間を100％延長させる平
均活性量（MAD）を図式法により算出した。腹
腔内投与の場合、本発明に係る化合物群のMAD
は0.3ないし32mg／Kgであつた。 抗痙攣作用をマウスにおける、ビククリン投与
による死亡に対する拮抗作用により、調べた（P.
Worms，H.DepoortereおよびK.G.Lloyd（1979），
Life Sci.，25 607〜614）。ビククリン投与（0.9
mg／Kg、静脈投与）の30分前に被験化合物を腹腔
内に注射した。この試験で選んだ評価基準は致死
であるので、ビククリン投与２時間後の死亡率を
各投与群について調べた（対照群の死亡率は100
％）。 50％有効投与量、即ちビククリンによる死亡か
ら50％の動物を保護する投与量（AD50）を、各
化合物につき、図式法で求めた。本発明化合物の
腹腔内投与におけるAD50は１〜30mg／Kgであつ
た。 鎮静および催眠作用を、クラーレ麻酔したラツ
トのECGに及ぼす化合物の影響を観察すること
により調べた（H.Depoortere，ReV.E.E.G.
Neurophysiol.（1980）10 ３，207〜214頁参
照）。投与量を１から30mg／Kgと増加させながら、
被験化合物をクラーレ麻酔したラツトに腹腔内ま
たは経口投与した。腹腔内または経口投与に於い
て、１〜10mg／Kgで睡眠形跡（sleeptrace）を示
した。 これらの種々の試験の結果、本発明の化合物は
抗不安、抗酸素欠乏症、睡眠誘導、催眠、抗痙攣
活性を有することがわかる。従つて本発明に係る
化合物は、不安状態、睡眠障害、その他の神経学
的および精神病学的疾病の治療に、覚醒障害の治
療、特に脳における脈管障害および老人病にみら
れる脳硬化症に起因する行動障害の治療に、ま
た、頭蓋外傷性全身障害による意識不明の治療
に、そして代謝性脳疾患の治療に有用である。 従つて本発明は、本発明に係るイミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン化合物またはその塩、特に薬学
的に許容し得る塩を有効成分として含有し、適当
な賦形剤を含有してなる全ての医薬組成物を包含
するものである。 本発明化合物は、適当な賦形剤と共に、経口ま
たは非経口投与に適したあらゆる剤型、例えば錠
剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、経口または注射
用溶液などに調製して投与することができる。 本発明のイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導
体の一日投与量は0.5〜2000mgとすることができ
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）； ［式中、Ｙは水素あるいはハロゲン原子、また
    はC1-4アルキル基、Ｚは５位にハロゲン原子また
    はメチルあるいはエチル基を有することもあるピ
    リジン−２−イル、チエン−２−イルまたはフラ
    ン−２−イル基、Ｒは水酸基、C1-4アルコキシ基
    またはNR1R2基を表わす（ここでR1およびR2は
    互いに独立して水素原子、１若しくはそれ以上の
    ハロゲン原子、水酸基、Ｎ（C1-4アルキル）2、カ
    ルバモイル基またはC1-4アルコキシ基で置換され
    ていることもある直鎖状または分枝状のC1-5アル
    キル基、アリル基、プロパルギル基、C3-6シクロ
    アルキル基、ベンジル基、またはフエニル基を表
    わすか、またはNR1R2が一緒になつて炭素原子
    数３〜６の異項環基または式： で示される異項環基を表わし、ここでＸはＯ，
    Ｓ，CHOR′、またはＮ−R″であり、R′は水素原
    子またはベンジル基、R″は水素原子、C1-4アル
    キル基またはメトキシ基あるいはハロゲン原子で
    置換されていることもあるフエニル基を表わす）］ で示されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導
    体およびその塩。 ２ Ｒが水酸基、C1-4アルコキシ基または−
    NR1R2基（R1およびR2は共に水素原子または共
    にC1-5アルキル基であるか、またはR1が水素原
    子でありR2がC1-5アルキルである）である第１
    項に記載の化合物。 ３ Ｒが−NR1R2基（R1およびR2は共に水素原
    子であるかあるいは共にC1-5アルキル基）である
    第１項または第２項に記載の化合物。 ４ Ｒがアミノ、モノメチルアミノ、ジメチルア
    ミノ、ジエチルアミノまたはジプロピルアミノ基
    である第１項または第２項に記載の化合物。 ５ Ｙがハロゲン原子またはメチル基である第２
    項〜第４項のいずれかに記載の化合物。 ６ Ｚが５位にハロゲン原子またはメチルあるい
    はエチル基を有するチエン−２−イル基である第
    １項〜第５項のいずれかに記載の化合物。 ７ ６−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−
    メチルチエン−２−イル）−イミダゾ［１，２−
    ａ］ピリジン−３−アセトアミドおよびその塩で
    ある第１項に記載の化合物。 ８ ６−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−
    エチルチエン−２−イル）−イミダゾ［１，２−
    ａ］ピリジン−３−アセトアミドおよびその塩で
    ある第１項に記載の化合物。 ９ ６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−
    クロロチエン−２−イル）−イミダゾ［１，２−
    ａ］ピリジン−３−アセトアミドおよびその塩で
    ある第１項に記載の化合物。 １０ ６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−２−
    （５−クロロチエン−２−イル）−イミダゾ［１，
    ２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドおよびその
    塩である第１項に記載の化合物。 １１ 式（）； ［式中、Ｙは水素あるいはハロゲン原子、また
    はC1-4アルキル基、Ｚは５位にハロゲン原子また
    はメチルあるいはエチル基を有することもあるピ
    リジン−２−イル、チエン−２−イルまたはフラ
    ン−２−イル基、Ｒは水酸基、C1-4アルコキシ基
    またはNR1R2基を表わす（ここでR1およびR2は
    互いに独立して水素原子、１若しくはそれ以上の
    ハロゲン原子、水酸基、Ｎ（C1-4アルキル）2、カ
    ルバモイル基またはC1-4アルコキシ基で置換され
    ていることもある直鎖状または分枝状のC1-5アル
    キル基、アリル基、プロパルギル基、C3-6シクロ
    アルキル基、ベンジル基、またはフエニル基を表
    わすか、またはNR1R2が一緒になつて炭素原子
    数３〜６の異項環基または式： で示される異項環基を表わし、ここでＸはＯ，
    Ｓ，CHOR′、またはＮ−R″であり、R′は水素原
    子またはベンジル基、R″は水素原子、C1-4アル
    キル基またはメトキシ基あるいはハロゲン原子で
    置換されていることもあるフエニル基を表わす）］ で示されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導
    体およびその塩の製造方法であつて、式： で示されるニトリルを加水分解して式： で示される酸とし、所望により(i)該酸をエステル
    化して式： で示されるエステルを得るか、あるいは(ii)該酸を
    自体既知の方法で式： で示されるアミドに変換するか、あるいは(iii)式
    （Ｂ）で示されるエステルを自体既知の方法で
    （Ｃ）で示されるアミドに変換し、要すれば得
    られた生成物をその塩に変換することを特徴とす
    る方法 ［上記式中、Ｙ，Ｚ，R1およびR2は式（）
    における意義と同じであり、alKはC1-4アルキル
    基を表わす］。 １２ 式（Ａ）で示される酸をスルホニルクロ
    リドおよび相当するC1-4アルコールと反応させて
    エステルに変換する第１１項に記載の方法。 １３ 式（Ａ）で示される酸をカルボニルジイ
    ミダゾールと反応させ、次いでその生成物を式：
    HNR1R2で示される化合物で処理して式（Ｃ）
    で示されるアミドに変換する第１１項に記載の方
    法。 １４ 式（Ｂ）で示されるエステルを式：
    HNR1R2で示される化合物と反応させて式（
    Ｃ）のアミドに変換する第１１項に記載の方法。 １５ 式（）： ［式中、Ｙは水素あるいはハロゲン原子、また
    はC1-4アルキル基、Ｚは５位にハロゲン原子また
    はメチルあるいはエチル基を有することもあるピ
    リジン−２−イル、チエン−２−イルまたはフラ
    ン−２−イル基、Ｒは水酸基、C1-4アルコキシ基
    またはNR1R2基を表わす（ここでR1およびR2は
    互いに独立して水素原子、１若しくはそれ以上の
    ハロゲン原子、水酸基、Ｎ（C1-4アルキル）2、カ
    ルバモイル基またはC1-4アルコキシ基で置換され
    ていることもある直鎖状または分枝状のC1-5アル
    キル基、アリル基、プロパルギル基、C3-6シクロ
    アルキル基、ベンジル基、またはフエニル基を表
    わすか、またはNR1R2が一緒になつて炭素原子
    数３〜６の異項環基または式： で示される異項環基を表わし、ここでＸはＯ，
    Ｓ，CHOR′、またはＮ−R″であり、R′は水素原
    子またはベンジル基、R″は水素原子、C1-4アル
    キル基またはメトキシ基あるいはハロゲン原子で
    置換されていることもあるフエニル基を表わす）］ で示されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導
    体またはその塩を必須成分とする抗不安剤。 １６ 式（）； ［式中、Ｙは水素あるいはハロゲン原子、また
    はC1-4アルキル基、Ｚは５位にハロゲン原子また
    はメチルあるいはエチル基を有することもあるピ
    リジン−２−イル、チエン−２−イルまたはフラ
    ン−２−イル基、Ｒは水酸基、C1-4アルコキシ基
    またはNR1R2基を表わす（ここでR1およびR2は
    互いに独立して水素原子、１若しくはそれ以上の
    ハロゲン原子、水酸基、Ｎ（C1-4アルキル）2、カ
    ルバモイル基またはC1-4アルコキシ基で置換され
    ていることもある直鎖状または分枝状のC1-5アル
    キル基、アリル基、プロパルギル基、C3-6シクロ
    アルキル基、ベンジル基、またはフエニル基を表
    わすか、またはNR1R2が一緒になつて炭素原子
    数３〜６の異項環基または式： で示される異項環基を表わし、ここでＸはＯ，
    Ｓ，CHOR′、またはＮ−R″であり、R′は水素原
    子またはベンジル基、R″は水素原子、C1-4アル
    キル基またはメトキシ基あるいはハロゲン原子で
    置換されていることもあるフエニル基を表わす）］ で示されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導
    体またはその塩を必須成分とする催眠剤。
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