JPH0416460B2

JPH0416460B2 -

Info

Publication number: JPH0416460B2
Application number: JP56081132A
Authority: JP
Inventors: Mitsuaki Mukoyama; Keisuke Suzuki; Akihiko Ikegawa
Original assignee: Shingijutsu Kaihatsu Jigyodan
Current assignee: Shingijutsu Kaihatsu Jigyodan
Priority date: 1981-05-29
Filing date: 1981-05-29
Publication date: 1992-03-24
Also published as: JPS57197262A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は光学活性β−アリールチオケトンの製
造法、更に詳しくは（2S、4S）−２−（アニリノ
メチル）−１−エチル−４−ヒドロキシピロリジ
ンの新規な塩基触媒を使用する光学活性β−アリ
ールチオケトンの製造法に関する。一般に医薬品、農薬などの生理活性物質は、各
鏡像体で異なる生理作用を示すことが知られてい
る。このような化合物を高い光学純度で得ること
は、その生理作用を研究する上でも、また工業的
見地からも重要な課題となつている。 β−アリールチオケトン誘導体の中に、土壌殺
菌作用などの性質を持つものが知られているが、
これらはいずれも、光学活性体とその異性体とを
同量混合されている混合物、所謂ラセミ体として
合成されたものである。その生理作用の詳細な検
討、さらに有効な生理作用を持つ一方の鏡像体を
合成するためには、このβ−アリールチオケトン
類の光学活性体の合成法の開発が必要である。特
にこのβ−アリールチオケトン類は、従来、光学
活性体の入手手段としてしばしば用いられてきた
光学分割法の適用が困難であり、光学活性体を得
る方法として高選択的な不斉合成法の開発が望ま
れる。従来、ラセミ体のβ−アリールチオケトンを合
成する方法としては、触媒量のアミンの存在下
で、チオールをα、β不飽和ケトンを付加させる
方法が知られている。（例えば米国特許第3658909
号参照）、しかし、前記アミンとして光学活性な
アミノ化合物を用いれば、光学活性なβ−アリー
ルチオケトンが合成されることが期待される。こ
のような試みとして、これまで、天然の光学活性
塩基であるキニン、シンコニジンなどを用いる不
斉合成法が報告されているが、その不斉収率は必
ずしも高くない。本発明は高い不斉誘導を可能とするチオールの
環状α、β−不飽和ケトンへの不斉マイケル付加
反応による光学活性β−アリールチオケトンの製
造法を提供するにある。本発明者は高い不斉誘起を可能とする光学活性
触媒について研究の結果、天然アミノ酸であるＬ
−４−ヒドロキシプロリンを出発物質として用
い、ラセミ化を伴うことなく、光学活性なジアミ
ノアルコール誘導体で新規化合物である（2S、
4S）−２−（アニリノメチル）−１−エチル−４−
ヒドロキシプロリン（以下ジアミノアルコール触
媒と略記する）を合成することに成功した。さら
にこの化合物を塩基触媒として利用するときは、
光学活性な環状α、β−不飽和ケトンのチオール
類のマイケル付加反応が高い不斉収率で進行し、
光学活性β−アリールチオケトンが合成できるこ
とを見出した。その反応式を示すと次の通りであ
る。この知見に基づいて本発明を完成したものであ
る。本発明の方法によると、光学活性β−アリー
ルチオケトンを、前記ジアミノアルコール触媒の
存在下でチオールと不飽和ケトンとを混合撹拌す
るという簡単な操作で製造することができる。反
応温度は−40℃〜室温で可能であるが、特に−５
℃前後で行なつた場合が良い不斉収率が得られ
る。不斉源となる前記ジアミノアルコール触媒が
チオールに対し１〜100モル％の間で使用できる
が、２モル％程度の使用量で十分によい合成収率
で生成物を得ることができる。反応に際しては溶
媒を使用することが好ましく、溶媒としてはヘキ
サンなどの炭化水素溶媒、トルエンなどの芳香族
炭化水素溶媒、さらにエーテル、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル系溶媒などいずれも利用でき
るが、トルエンを溶媒とした場合に最もよい不斉
収率でβ−アリールチオケトンが製造し得られ
る。本発明の方法において使用するジアミノアルコ
ール触媒を天然アミノ酸のＬ−４−ヒドロキシプ
ロリンを出発原料として合成する方法を示すと次
の通りである。１Ｌ−ヒドロキシプロリン（）から（2S、
4R）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシプロリン（Ｚ−ヒドロキシプロリン）
（）の合成Ｌ−ヒドロキシプロリン（131ｇ、1.00モル）
の水溶液1600mlに、室温下激しく撹拌しなが
ら、塩化ベンジルオキシカルボニルの30〜35％
トルエン溶液320ｇと炭酸水素ナトリウム200ｇ
を加え、４時間撹拌する。さらに、塩化ベンジ
ルオキシカルボニルの30〜35％のトルエン溶液
320ｇと炭酸水素ナトリウム100ｇを加え、３時
間撹拌する。未反応物をエーテルで抽出除去し
た後、氷冷下6N塩酸でPH２〜３とする。生成
物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮すると（）の化合物が油状物として得
られる。これを数週間放置すると結晶化する。
その反応式を示すと次の通りである。但しＺ：

【式】（以下同じ）収率：80％ NMR：（δ、CDCl₃） 2.0〜2.3（ｍ、2H）、3.5（Ｓ、2H）、4.2〜4.6
（ｍ、2H）、5.0（Ｓ、2H）、7.1（Ｓ、5H） IR；（neat、cm^-1） 3400、1580、1500、770、700 〔α〕²³ _D：−77.8°（C0.97、CHCl₃）融点：102〜104℃ ２（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４
−オキソプロリン（Ｚ−オキソプロリン）（）
の合成Ｚ−ヒドロキシプロリン（）（8.1ｇ、29ｍ
ml）の特級アセトン450ml溶液に、氷冷下激し
く撹拌しながら、8Nクロム酸溶液31mlを５分
間で滴下する。30分間撹拌後、メタノール６ml
を反応液にゆつくり滴下し、セライトを用いて
３価のクロム化合物を除去し、液を酢酸エチ
ルで希釈する。これを飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮すると
前記（）の化合物が結晶として得られる。こ
の結晶をさらにシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（塩化メチレン−酢酸（95：５））によ
り精製すると、白色結晶として（）の化合物
が得られる。その反応式を示すと次の通りであ
る。収率：90％ NMR：（δ、CDCl₃）2.6〜3.0（ｍ、2H）、3.9
（Ｓ、2H）、4.6〜5.0（ｑ、1H、Ｊ＝５Hz）、
5.1（Ｓ、2H）、7.2（Ｓ、5H） IR：（KBr disk、cm^-1） 3450、1750、1710、1650、1590、1495、765、
705 〔α〕²⁶ _D：＋5.3°（C1.01、CHCl₃）融点：96〜98℃ ３（2S、4S）−Ｎ−ベンジルオシカルボニル−
４−ヒドロキシプロリン（Ｚ−アロヒドロキシ
プロリン）（）の合成Ｚ−オキソプロリン（）（1.11ｇ、4.22ｍ
md）のメタノール30ml溶液に、氷冷下水素化
ホウ素ナトリウム（0.642ｇ、17.0ｍmd）の水
溶液２mlをゆつくり滴下し、２時間半撹拌す
る。反応液を酢酸エチルで希釈し、これに氷冷
下6N塩酸を加えてPH２とした後、濃縮してメ
タノールを除去し、生成物を酢酸エチルで抽出
する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮する。得
られた油状物を結晶化させ、酢酸エチル−石油
エーテル（４：１）より再結晶すると白色結晶
として前記（）化合物が得られる。その反応
式を示すと次の通りである。収率：80％ NMR：（δ、CDCl₃） 2.0〜2.4（ｍ、2H）、3.5（Ｓ、3H）、4.1〜4.5
（ｍ、1H）、5.0（Ｓ、2H）、7.2（Ｓ、5H） IR：（KBr disk、cm^-1）融点：108.5〜109.5℃ ４（2S、4S）−４−アセトキシ−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルプロリン（）の合成アルゴン雰囲気下、前記（）の化合物
（10.8ｇ、40.8ｍmol）のアセトニトリル50ml懸
濁液に、無水酢酸（6.50ｇ、63.7ｍmol）とピ
リジン（13ml、161ｍmol）を加えると無色の
溶液となる。これに４−ジメチルアミノピリジ
ンを触媒量加えて室温で６時間撹拌する。反応
液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、2N塩酸を
加えてPH２とする。水層を食塩で飽和させ、酢
酸エチルで生成物を抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、４％炭酸水素ナトリウム水溶液で
抽出する。水層を差酸エチルで洗浄後、6N塩
酸を加えてPH２とし、酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。これを濃縮して得られる油状物
をベンゼンに溶解し、さらにヘプタンを加えて
減圧下濃縮すると、結晶として前記（）化合
物が得られる。その反応式を示すと次の通りで
ある。収率：59％ NMR：（δ、CDCl₃） 1.9（Ｓ、3H）、2.2〜2.5（ｍ、2H）、3.6〜3.7
（ｍ、2H）、4.3〜4.7（ｍ、1H）、5.1（Ｓ、
3H）、10.5（Ｓ、1H） IR：（KBr disk、cm^-1） 1740、1700、1680、1580、1500、770、700 〔α〕²⁷ _D：−58.7°（C1.03、CHCl₃）融点：107〜108℃ 元素分析：実測値C58.76％；H5.49％；N4.47％計算値C58.63％；H5.57％；N4.56％５（2S、4S）−４−アセトキシ−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルプロリンアニリド（）の合
成アルゴン雰囲気下、前記（）の化合物
（9.10ｇ、29.6ｍmol）とＮ−メチルモルホリン
（3.00ｇ、29.6ｍmol）のTHF40ml溶液を、−40
℃〜−50℃に冷却し、これに撹拌下、塩化ピバ
ロイル（3.31ｇ、29.6ｍml）をゆつくり滴下し
た後、徐々に昇温して、−15℃で１時間撹拌す
る。再び−40℃〜−50℃に冷却してアニリン
（2.77ｇ、29.7ｍmol）をゆつくり滴下した後、
徐々に昇温して室温で４時間撹拌する。反応液
を濃縮し、酢酸エチルを加えて再び濃縮して
THFを除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、
これを飽和食塩水、氷冷下した1N塩酸、飽和
食塩水、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧下濃縮する。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢
酸エチル−石油エーテル（３：２））により精
製すると、白色結晶として前記（）の化合物
が得られた。その反応式を示すと次の通りであ
る。収率：75％ NMR：（δ、CDCl₃） 1.9（Ｓ、3H）、2.0〜2.7（ｍ、2H）、3.4〜3.7
（ｍ、2H）、4.3〜4.6（dd、1H、J₁＝３Hz、J₂
＝９Hz）、5.1（Ｓ、3H）、6.9〜7.5（ｍ、5H）、
7.2（br、Ｓ、5H） IR：（KBr disk、cm^-1） 3350、1720、1680、1590、1490、750、690 〔α〕²⁷ _D：−65.4°（C1.01、CHCl₃）融点：87.0〜93.5℃ 元素分析：実測値C66.16％；H5.80％；N7.30％計算値C65.96％；H5.80％；N7.33％６（2S、4S）−４−アセトキシプロリンアニリ
ド（）の合成前記（）の化合物（8.23ｇ、21.7ｍmol）
のメタノール60ml溶液に、10％Pd−Ｃ（836mg）
を加え、水素雰囲気下（１気圧）で終夜撹拌す
る。触媒をセライトを用いて別し、液を減
圧下濃縮すると、前記（）の化合物が得られ
る。その反応式を示すと次の通りである。収率：100％ NMR：（δ、CDCl₃） 1.8（Ｓ、3H）、2.3（dd、J₁＝６Hz、J₂＝３Hz、
2H）、2.6〜2.7（broad、1H）、3.0〜3.4（ｍ、
2H）、3.9（ｔ、Ｊ＝６Hz、1H）、5.1〜5.3
（ｍ、1H）、6.9〜7.7（ｍ、5H）、9.5〜9.8
（broad、1H） IR：（KBr disk、cm^-1） 3350、1720、1660、750、690 融点：64〜72℃ 元素分析：実測値C62.91％；H6.65％；N11.19％計算値C62.89％；H6.50％；N11.28％７（2S、4S）−４−アセトキシ−１−アセチル
プロリンアニリド（）の合成アルゴン雰囲気下、前記（）の化合物
（2.42ｇ、9.76ｍmol）の塩化メチレン５ml溶液
に、無水酢酸（1.12ｇ、11.0ｍmol）のピリジ
ン９ml溶液と、触媒量の４−（ジメチルアミノ）
ピリジンを加え、室温で終夜撹拌する。反応液
を20mlの塩化メチレンで希釈し、1N塩酸、飽
和食塩水、４％炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。減圧下、溶媒を留去し、得られ
る結晶（2.83ｇ、〜100％）を、塩基性アルミ
ナ薄層クロマトグラフイー（ベンゼン−メタノ
ール（96：４））により精製すると、白色結晶
として前記（）の化合物が得られる。その反
応式を示すと次の通りである。収率：90％（2.55ｇ） NMR：（δ、CDCl₃） 1.8〜3.0（ｍ、2H）、1.8（Ｓ、0.6H）、2.0（Ｓ、
2.4H）、2.1（Ｓ、0.6H）、2.2（Ｓ、2.4H）、3.5
〜3.9（ｍ、2H）4.4〜4.6（dd、0.2H、J₁＝９
Hz、J₂＝３Hz）、4.7〜4.9（dd、0.8H、J₁＝９
Hz、J₂＝３Hz）、5.1〜5.4（ｍ、1H）、6.9〜7.7
（ｍ、5H）、8.6〜8.8（broad、0.2H）、9.3〜
9.6（broad、0.8H） IR：（塩化メチレン溶液セル、cm^-1） 1730、1680、1590、1490、1220、1180 〔α〕²⁵ _D：−115°（C1.01、CH₂Cl₂）８（2S、4S）−２−（アニリノメチル）−１−エ
チル−４−ヒドロキシピロリジン（）の合成アルゴン雰囲気下、水素化アルミニウムリチ
ウム（490mg、12.9ｍmol）のTHF5ml懸濁液
に、前記（）化合物（545mg、1.89ｍmol）
のTHF25ml溶液を、氷冷下滴下した後、18時
間加熱還流する。氷冷下、硫酸ナトリウム飽和
水溶液を加えて反応を停止し、生じた白色沈澱
を別し、液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮する。残渣を塩基性アルミナ薄層クロ
マトグラフイー（ベンゼン−メタノール（93：
７））により精製し、得られた油状物を蒸溜に
より精製すると、無色透明な油状物質として前
記（）の化合物が得られる。その反応式を示
すと次の通りである。収率：80％、（333mg） NMR：（δ、CDCl₃） 1.1（ｔ、Ｊ＝８Hz、3H）、1.5〜1.9（ｍ、
1H）、2.1〜2.5（ｍ、3H）、2.5〜3.0（ｍ、
2H）、3.0〜3.3（ｍ、4H）、4.1〜4.5（ｍ、
2H）、6.5〜7.3（ｍ、5H） IR：（neat、cm^-1） 3375、1600、1500、750、695 〔α〕²³ _D：−58.1°（C1.03、EtOH）沸：150〜170℃／２mmHg（浴温）元素分析：実測値C70.90％ H9.37％ N12.54％計算値C70.87％ H9.15％ N12.72％光学活性β−アリールチオ又はβ−アルキル
チオケトンの製造法の実施例を次に示す。実施例１（ベンゼンチオールの２−シクロヘキセノンに
対する不斉マイケル付加）アルゴン雰囲気下、ベンゼンチオール（440mg、
４ｍmol）の25mlトルエン溶液と２−シクロヘキ
セノン（440mg、５ｍmolおよび（2S、4S）−２−
（アニリノメチル）−１−エチル−４−ヒドロキシ
ピロリジン（以下ジアミノアルコール触媒と言
う）（20mg、0.08ｍmol）を含む25mlのトルエン
溶液を−５℃において混合し、５日間撹拌する。
反応液を1N塩酸（５ml×３）、飽和食塩水（５ml
×１）、1N水酸化ナトリウム水溶液（５ml×３）、
飽和食塩水（５ml×１）で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー（ヘキサ
ン−酢酸エチル）にて精製すると、光学活性な３
−フエニルチオシクロヘキサノンが得られた。収量：685mg（83％） NMR：（δ、CDCl₃） 1.2〜2.8（ｍ、8H）、3.1〜3.7（ｍ、1H）、9.0〜
9.5（ｍ、5H） IR：（neat、cm^-1） 1710、1580、1480、750、700 〔α〕²¹ ₅₇₇：＋55.6°、〔α〕²¹ ₃₆₅：＋497°（C2.00
、ベン
ゼン）沸点：150〜170℃／１mmHg（浴温）以下これと同様な方法で反応を行つた結果を表
記すると次の通りであつた。

【表】

【表】以上の各実施例で得られる化合物は農産物およ
び土壌の殺虫殺菌剤として有効である。以上のように、本発明の方法によると、高選択
的に光学活性体を容易に得ることができる優れた
効果を有する。

Claims

【特許請求の範囲】１（2S、4S）−２−（アニリノメチル）−１−エ
チル−４−ヒドロキシピロリジンの存在下で、式
(1)で表される構造式を持つアリールチオールＲ−C₆H₄−（CH₂）ｎ−SH (1) ここでＲは低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲン、ｎは０または１を表わす。を４〜８員環からなる環状α、β−不飽和ケトン
へ不斉マイケル付加反応させることを特徴とする
式(2)で表わされる構造式を持つ光学活性β−アリ
ールチオケトンここでＲは低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲン、ｎは０または１、ｍは１〜５の整数
を表わす。の製造方法。