JPH041773B2

JPH041773B2 -

Info

Publication number: JPH041773B2
Application number: JP59248065A
Authority: JP
Inventors: Yukio Imanishi; Yoshihiro Ito; Masahiko Shishido
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1984-11-26
Filing date: 1984-11-26
Publication date: 1992-01-14
Also published as: JPS61126143A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規なポリウレタン又はポリウレタ
ン尿素、特に優れた抗血液凝固性を有するポリウ
レタン又はポリウレタン尿素を製造する方法に係
わるものである。ポリウレタンはジオールとジイソシアナートと
の重付加反応により、またポリウレタン尿素はジ
オールとジイソシアナートとの重付加反応によつ
て得られたプレポリマーをジアミンで鎖延長する
ことによつて得られ、これらは異質なセグメント
（エーテルセグメントとウレタンセグメント、又
はエーテルセグメントとウレタンおよび尿素セグ
メント）鎖の相溶性が低いため、ポリマー膜には
不均質な表面構造が出現し、この不均質な表面構
造は比較的高い抗凝血性を発現する。本発明はポリマー膜に更に優れた抗凝血性を与
えるため、側鎖にエステ基を有するポリウレタン
又はポリウレタン尿素を用い、このエステル基を
けん化し、中和した後、ヘパリンをカツプリング
させることにより、力学的性質の優れたポリウレ
タン又はポリウレタン尿素の特質を保持した
まゝ、表面処理によつて成型物表面の抗凝血性を
一層高めるようにしたものである。本発明はまた、ジオールセグメント或いはジア
ミンセグメントの種類、重合度、含有率の制御に
よるソフトセグメントの性質の調節が可能であ
り、高分子鎖全体の分子量の制御も可能である。
これはヘパリンの吸着量や、親水性、疎水性の各
ドメインの大きさを調節できることを意味し、目
的に応じた材料の設定ができる利点を有するもの
である。以下、本発明を詳細に説明する。側鎖にエステル基を有するポリウレタンの合
成：このものは、−分子中に２個の水酸基と１個の
エステル基を有する化合物を合成し、これを鎖延
長剤としてポリエーテルあるいはポリエステルジ
オールを共存させ、又は共存させることなく、脂
肪族又は芳香族ジイソシアナートとの重付加反応
を行なわせることによつて得られる。 (A) エステル基を有するジオールの合成：本発明においては、側鎖にエステル基を有す
るジオールとしてジメチロールプロピオン酸エ
ステルを使用するものであり、以下それのメチ
ルエステルを用いた例で説明する。このメチル
エステルはジメチロールプロピオン酸をメチル
エステル化することによつて得られる。これを具体的に例示すると、25ｇのジメチロ
ールプロピオン酸をメタノール中に懸濁させ、
さらに１ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加え、
約６時間還流する。冷却後、アンバーライト
（ロームアンドハース社製アニオン交換樹脂）
を加えて、ｐ−トルエンスルホン酸を除いた
後、メタノールを留去する。得られる液体を減
圧蒸留（b.p.115℃／３mmHg）して無色透明の
液体ジメチロールプロピオン酸メチル24.6ｇ
（90％収率）を得た。赤外（以下IRという）ス
ペクトルと元素分析により純粋なジメチロール
プロピオン酸メチルの得られたことが確認され
た。本合成物は下記の化学構造を有し、ジオー
ル成分としてジイソシアナートとの重付加反応
によるポリウレタンの合成が可能である。側鎖にエステル基を有するジオールとして
は、上記のもののほか、ジメチロールプロピオ
ン酸エステルとして、他のエステル基、例えば
エチル基、ベンジル基等のものでもよい。 (B) エステル基を有するポリウレタンの合成：上記(A)によつて得られたエステル基を有する
ジオールをポリエーテルジオールあるいはポリ
エステルジオールと混合し、又は混合すること
なく、種々のジイソシアナートと重付加反応を
行なわせることによりポリウレタンが合成され
る。ポリエーテルジオール類としては、従来ポリ
ウレタンの製造に用いられているジオール類は
すべて本発明方法でも用いられる。具体的には
分子量200〜8000のポリオール、例えばポリエ
チレングリコール、ポリプロピレングリコー
ル、ポリテトラメチレングリコール等のポリオ
キシアルキレンジオール；ポリエステルジオー
ルとしてはセバチン酸、コハク酸、しゆう酸、
アゼライン酸、テレフタル酸、イソフタル酸の
ようなジカルボン酸およびその誘導体から合成
されるもの、ε−カプロラクトンなどの開環重
合によつて得られるものなどがあげられる。ジイソシアナートとしても同様に、従来ウレ
タンの製造に用いられているジイソシアナート
はすべて本発明方法でも用いられる。好ましい
ジイソシアナートの例は、エチレンジイソシア
ナート、プロピレンジイソシアナート、テトラ
メチレンジイソシアナート、ペンタメチレンジ
イソシアナート、オクタメチレンジイソシアナ
ート、ウンデカメチレンジイソシアナート、ド
デカメチレンジイソシアナート、３，3′−ジイ
ソシアナートプロピルエーテル、シクロペンチ
レン−１，３−ジイソシアナート、シクロヘキ
サン−１，４−ジイソシアナート、２，４−ト
リレンジイソシアナート、２，６−トリレンジ
イソシアナート、２，４−トリレンジイソシア
ナートと２，６−トリレンジイソシアナートの
混合物、キシリレン−１，４−ジイソシアナー
ト、キシリレン−１，３−ジイソシアナート、
４，4′−ジフエニルメタンジイソシアナート
（MDI）、４，4′−ジフエニルプロパンジイソシ
アナート、ｐ−イソシアナートベンジルイソシ
アナート、ｍ−フエニレンイソシアナート、ｐ
−フエニレンイソシアナート、ナフタレン−
１，４−ジイソシアナート、ナフタレン−１，
５−ジイソシアナート等である。製造例１ジメチロールプロピオン酸メチル、ポリテトラ
メチレングリコール（以下PTMGという）、お
よび４，4′−ジフエニルメタンジイソシアナー
ト（以下MDIという）を成分とするポリウレ
タンの製造： 3.9ｇのPTMG（分子量1290）を３mlのジメチ
ルホルムアミドに溶かし、1.5ｇのMDI（PTMG
の２倍モルに相当する）を２mlのジメチルホルム
アミドに溶かした溶液と混合し、窒素置換したの
ち、60℃で３時間反応させた。その後、0.972ｇ
のジメチロールプロピオン酸メチル（PTMGと
等モル）を５mlのジメチルホルムアミドに溶かし
た溶液を加え、50℃で24時間反応させた。その
後、0.06mlのｎ−ヘキシルアミン（当初使用した
MDIの10モル％に相当）を加えて反応生成物の
末端に存在するイソシアナート基を置換尿素に変
換して安定化した。得られたポリウレタン溶液を
蒸留水に注ぎ、沈澱させて精製した。乾燥する
と、白色のポリウレタンが得られた。このポリウ
レタンをジメチルホルムアミドに溶かし、30℃に
おける粘度を測定したところ、〔η〕＝0.420であ
つた。この方法で得られたポリウレタンのIRスペク
トルを図１に示す。1730cm^-1（図中、Ａ）に観測
される吸収はジメチロールプロピオン酸メチルの
エステル基に基づくものであつて、これにポリウ
レタンの生成に伴つて生ずるウレタン結合の吸収
が重なつたと考えられる。1100cm^-1（図中、Ｂ）
の吸収はアルキルエーテル基−CH₂−Ｏ−CH₂−
に基づくものであり、これはPTMGの存在を示
すものである。これらの事実に基づき、上記の反
応によつて得られたポリウレタンは下記の構造を
とると考えられる。側鎖にエステル基を有するポリウレタン尿素
の合成：このものは、一分子中に２個のアミノ基と１個
のエステル基を有する化合物を合成し、これを鎖
延長剤としてポリエーテルジオールあるいはポリ
エステルジオールを共存させ、又は共存させるこ
となく、脂肪族又は芳香族ジイソシアナートとの
重付加反応を行なわせることによつて得られる。 (A) エステル基を有するジアミンの合成：本発明においては、側鎖にエステル基を有す
るジアミンとしてＬ−リシン（以下、Ｌ−Lys
と略記する）のエステルを使用するものであ
り、以下、そのメチルエステル（以下、Ｌ−
Lys−OMeと略記する）を用いた例で説明す
る。具体的に例示すると、５ｇのＬ−Lys・
2HClを乾燥塩化水素を飽和させた200mlのメタ
ノール中に加え、２時間静置した後還流する。
メタノールを留去した後、真空乾燥する。生成
した白色固体を酢酸エチルとメタノールから再
結晶して精製する。このようにして、4.79ｇの
Ｌ−Lys−MOe・2HClを得た。IRスペクトル
と元素分析により純粋なＬ−Lys−OMe・
2HClの得られたことが確認された。次に4.79ｇのＬ−Lys−OMe・2HClを蒸留
水に溶かして飽和水溶液とし、これに3.45ｇの
炭酸水素ナトリウム（Ｌ−Lys−OMe・2HCl
の２倍モルに相当）を加え、１時間撹拌後、凍
結乾燥する。メタノールを加え、可溶部を濾過
し、メタノールを留去する。さらに、クロロホ
ルム−メタノール（２：１）溶媒を加え、同様
の操作を行ない、最後に粘度の高い無色透明の
液体（1.97ｇのＬ−Lys−OMe）を得た（収率
60％）。IRスペクトルと元素分析により純粋な
Ｌ−Lys−OMeであることが確認された。本合
成物は下記の化学構造を有し、ジアミン成分と
してジイソシアナートとの重付加反応によるポ
リウレタン尿素の合成が可能である。 (B) エステル基を有するポリウレタン尿素の合
成：上記の(A)によつて得られたエステル基を有
するジアミンをポリエーテルジオールあるいは
ポリエステルジオールと混合し、又は混合する
ことなく、種々のジイソシアナートと重付加反
応を行なわせることによりポリウレタン尿素が
合成される。ポリエーテルジオール、ポリエステルジオー
ル、ジイソシアナート類としては、上記(B)に
述べたものが使用できる。製造例１Ｌ−Lys−OMe、PTMG、およびMDIを１：
１：２モル比で成分とするポリウレタン尿素の
製造： 2.61ｇのPTMG（分子量860）を３mlのジメチ
ルホルムアミドに溶かし、1.5ｇのMDI（PTMG
の２倍モルに相当）を２mlのジメチルホルムアミ
ドに溶かした溶液と混合し、窒素置換したのち、
60℃で１時間反応させた。その後、0.48ｇのＬ−
Lys−OMe（PTMGと等モル）を５c.c.のジメチル
ホルムアミドに溶かした溶液を加え、室温で３時
間反応させた。その後、0.06mlのｎ−ヘキシルア
ミン（当初使用したMDIの10モル％に相当）を
加えて反応生成物の末端に存在するイソシアナー
ト基を置換水素に変換して安定化した。得られた
ポリウレタン尿素溶液を蒸留水に注ぎ、沈澱させ
て精製した。乾燥すると、白色のポリウレタン尿
素が得られた。これをジメチルホルムアミドに溶
かし、30℃における粘度を測定したところ、〔η〕
＝0.545であつた。分子量1290や2100のPTMGを用いて同様の操
作によりポリウレタン尿素を合成した。前者は
〔η〕＝0.622、後者は〔η〕＝0.615であつた。分子量860のPTMGを用いた場合のポリウレタ
ン尿素のぬりつけ法によるIRスペクトルを図２
に示す。1730cm^-1（図中、Ａ）、および1100cm^-1
（図中、Ｂ）に観測される吸収の帰属は図１にお
けると同じであるが、図２においては、1650cm^-1
付近（図中、Ｃ）に尿素結合に基づく吸収が観測
されており、ポリマー中に尿素結合が存在するこ
とが示されている。これらの事実に基づき、上記
の反応において得られたポリウレタンは下記の構
造をとると考えられる。製造例２Ｌ−Lys−OMe、PTMG、MDIを３：１：４
モル比で成分とするポリウレタン尿素の製造： 2.61ｇのPTMG（分子量860）を３mlのジメチ
ルホルムアミドに溶かし、3.0ｇのMDI（PTMG
の４倍モルに相当）を３mlのジメチルホルムアミ
ドに溶かした溶液と混合し、窒素置換したのち、
60℃で１時間反応させた。その後1.44ｇのＬ−
Lys−OMe（PTMGの３倍モルに相当）を５mlの
ジメチルホルムアミドに溶かした溶液を加え、室
温で３時間反応させた。その後、0.12mlのｎ−ヘ
キシルアミン（当初使用したMDIの10モル％に
相当）を加えて反応生成物の末端に存在するイソ
シアナート基を置換尿素に変換して安定化した。
得られたポリウレタン尿素溶液を蒸留水に注ぎ、
沈澱させて精製した。乾燥すると、白色のポリウ
レタン尿素が得られた。これをジメチルホルムア
ミドに溶かし、30℃で粘度を測定したところ、
〔η〕＝0.317であつた。分子量1290および分子量2100のPTMGそれぞ
れを用いて同様の操作によりポリウレタン尿素を
合成した。前者は、〔η〕＝0.342、後者は、〔η〕
＝0.470であつた。Ｌ−Lys−OMe、PTMG、MDIを５：１：６
モル比で成分とするポリウレタン尿素を同様の操
作で合成した。PTMGの分子量が860、1290、
2100の場合、合成ポリウレタン尿素の粘度を測定
するとそれぞれ〔η〕＝0.280、0.480および0.528
であつた。分子量860のPTMGを用いて、Ｌ−Lys−
OMe、PTMG、MDIのモル比が３：１：４の場
合のポリウレタン尿素のぬりつけ法によるIRス
ペクトルを図３に示す。1730cm^-1（図中、Ａ）、
1100cm^-1（図中、Ｂ）の吸収の帰属は図１，２に
おけると同じである。図３においては、図２より
1650cm^-1（図中、Ｃ）の尿素結合に基づく吸収が
増加していることがわかる。これによりポリマー
中の尿素結合含有率が、製造例１の場合より高く
なつていることが示されている。ここで得られた
ものは次の構造をとると考えられる。側鎖にエステル基を有するポリウレタン又は
ポリウレタン尿素のヘパリン化物の合成：このものは前述のポリウレタン又はポリウレタ
ン尿素〔以下、この両者を総括して指すときはポ
リウレタン（尿素）と記す。〕を、けん化、中和
し、ヘパリンをカツプリングさせることによつて
得られる。けん化処理は、ポリウレタン（尿素）の成型後
に行なわれる。ここで成型とは、ポリマーを各種
用途にあわせて膜状、あるいはチユーブ状などに
加工することを指す。ポリウレタン（尿素）成型
物をアルカリ溶液中に浸漬して、けん化する。こ
の処理により側鎖はエステル基からカルボキシラ
ート基になる。中和処理は、けん化後、酸性溶液中に浸漬して
行なわれる。この処理により、カルボキシラート
基はカルボキシル基になる。ヘパリン化処理は、中和処理後行なわれる。ポ
リウレタン（尿素）成型物を中和処理してカルボ
キシル基になつている側鎖に水溶性カルボジイミ
ドを反応させる。ここにヘパリンを加えて、ヘパ
リン分子中のアミノ基と、成型物中のカルボキシ
ル基をカツプリングさせ、ヘパリンを共有結合さ
せる。本発明方法においては、ヘパリンを結合さ
せるために、ヘパリン、ヘパリンの金属塩が使用
できる。実施例ポリウレタン尿素（Ｌ−Lys−OMe、
PTMG860、MDI＝１：１：２）をジメチルホル
ムアミドに10重量％で溶解し、ガラス板上に流延
した後、赤外ランプで加熱し、ジメチルホルムア
ミドを留去し、さらに真空乾燥して、ジメチルホ
ルムアミドを完全に留去して、膜とした。この膜を、4N水酸化ナトリウム水溶液とメタ
ノールの１：３溶量比の溶液に室温で３時間浸漬
する。この後、蒸留水で十分に洗浄する。次に、この膜を、10％クエン酸水溶液とメタノ
ールの１：３溶量比の溶液に室温で３時間浸漬
し、その後、蒸留水で十分に洗浄する。このように処理した膜を、さらに10％１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド水溶液〔0.1M MES｛このMESは、２−
（Ｎ−モルフオリノ）エタンスルホン酸の略｝緩
衝液でもつてPH4.75に調整〕に室温で30分間浸漬
する。蒸留水で十分に洗浄した後、５％ヘパリン
水溶液（0.1M MES緩衝液にてPH4.75に調整）に
室温で12時間浸漬する。最後に蒸留水で十分に洗
浄し、ヘパリン化ポリウレタン尿素を得た。けん化したポリウレタン尿素膜、けん化後中和
したポリウレタン尿素類、ヘパリン化したポリウ
レタン尿素膜の各々のATR−IRスペクトルを図
４のａ，ｂ，ｃに示す。図４ａではけん化処理に
よつて1663cm^-1（図中、Ａ）にカルボキシラート
基に基づく吸収が観測され、図４ｂではクエン酸
処理によつて、そのピークが消失し、カルボキシ
ル基の吸収がウレタン結合の吸収1730cm^-1に重な
つた。図４ｃではヘパリン化処理を行なうと新た
に1051、1016cm^-1にヘパリンの糖部分のエーテル
結合に基づく吸収（図中、Ｂ）が観測された。抗凝血性試験本発明方法によつて得られるヘパリンを結合さ
せたポリウレタン（尿素）は抗凝血性に優れてお
り、以下その試験結果を比較例とともに示す。この試験において用いた試料は次の通りであ
る。試料(1) ガラス試料(2) ポリウレタン尿素（Ｌ−Lys−OMe：
PTMG2100：MDI＝１：１：２）試料(3) ポリウレタン尿素（Ｌ−Lys−OMe：
PTMG860：MDI＝１：１：２）試料(4) ポリウレタン尿素（Ｌ−Lys−OMe：
PTMG1290：MDI＝１：１：２）試料(5) ポリウレタン尿素（Ｌ−Lys−OMe：
PTMG1290：MDI＝３：１：４）試料(6) ポリウレタン尿素（Ｌ−Lys−OMe：
PTMG1290：MDI＝５：１：６）試料(7) 表面けん化したポリウレタン尿素（Ｌ−
Lys−OMe：PTMG2100：MDI＝１：１：２）試料(8) 表面けん化したポリウレタン尿素（Ｌ−
Lys−OMe：PTMG860：MDI＝１：１：２）試料(9) 表面けん化したポリウレタン尿素（Ｌ−
Lys−OMe：PTMG1290：MDI＝１：１：２）試料(10) 表面けん化したポリウレタン尿素（Ｌ−
Lys−OMe：PTMG1290：MDI＝３：１：４）試料(11) 表面けん化したポリウレタン尿素（Ｌ
−Lys−OMe：PTMG1290：MDI＝５：１：
６）試料(12) 表面中和したポリウレタン尿素（Ｌ−
Lys−OMe：PTMG2100：MDI＝１：１：２）試料(13) 表面中和したポリウレタン尿素（Ｌ−
Lys−OMe：PTMG860：MDI＝１：１：２）試料(14) 表面中和したポリウレタン尿素（Ｌ−
Lys−OMe：PTMG1290：MDI＝１：１：２）試料(15) 表面中和したポリウレタン尿素（Ｌ−
Lys−OMe：PTMG1290：MDI＝３：１：４）試料(16) 表面中和したポリウレタン尿素（Ｌ−
Lys−OMe：PTMG1290：MDI＝５：１：６）試料(17) ヘパリン化したポリウレタン尿素（Ｌ
−Lys−OMe：PTMG2100：MDI＝１：１：
２）試料(18) ヘパリン化したポリウレタン尿素（Ｌ
−Lys−OMe：PTMG860：MDI＝１：１：
２）試料(19) ヘパリン化したポリウレタン尿素（Ｌ
−Lys−OMe：PTMG1290：MDI＝１：１：
２）試料(20) ヘパリン化したポリウレタン尿素（Ｌ
−Lys−OMe：PTMG1290：MDI＝３：１：
４）試料(21) ヘパリン化したポリウレタン尿素（Ｌ
−Lys−OMe：PTMG1290：MDI＝５：１：
６）試料(22) ポリウレタン（ジメチロールプロピオ
ン酸メチル：PTMG1290：MDI＝１：１：２）試料(23) けん化したポリウレタン（ジメチロー
ルプロピオン酸メチル：PTMG1290：MDI＝
１：１：２）試料(24) 中和したポリウレタン（ジメチロール
プロピオン酸メチル：PTMG1290：MDI＝
１：１：２）上記の試料(2)〜(24)は、これをジメチルホルム
アミド溶液とし、上記試料(1)のガラスと同質の時
計皿にとり、赤外線ランプで溶媒を留去し、減圧
下で１晩乾燥させて試験用サンプルとする。けん
化、中和、ヘパリン化処理はこの後、行なつた。
比較のため、何ら処理を施こさない時計皿を試料
(1)として用いた。試験は次のようにして行なつた。雌の成犬の大
腿動脈から30mlの血液をとり、4.5mlのACD溶液
（クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびブドウ糖
からなる液）を加え、このもの0.2mlを、上記の
ようにして時計皿の上に調製したそれぞれの試料
に注加し、0.1M塩化カルシウム水溶液0.02mlを
添加して凝血を開始させる。設定した時間が経過
するたびに蒸留水を加えて凝血を止め、生成した
血栓をホルマリンで固定し、蒸留水で置換する。
濡れた血栓をスパチユラで取出してテイシユペー
パーの間に挾んで余分の水を吸いとつて計量す
る。血栓生成試験の結果を表１に示す。

【表】

【表】表１において重量はmgであり、また％値はガラ
ス（試料１）を用いたときの凝血物重量を100％
とし、これに対する相対重量％を示したものであ
る。この表によれば、ガラス（試料１）では10分以
内に血液が完全に凝固してしまう。試料(2)〜(6)の
無処理のポリウレタン尿素は、けん化（試料(7)〜
（11））、中和（試料（12）〜（16））によつて、抗
凝血性が向上する傾向がみられる。これは、けん
化、中和によつてポリマー表面が親水性になるた
めと考えられる。さらに試料（17）〜（21）のようにヘパリン化
すると非常に優れた抗凝血性が得られた。特にエ
ステル基含有率が高く、ヘパリンが多く結合して
いる試料（18）や（21）には全く血栓形成がみら
れなかつた。ポリウレタン膜は柔軟で表面が平滑であるうえ
に、ミクロ相分離構造に基づき、かなり良好な抗
血栓性を発現する。本発明では、ヘパリンをポリ
ウレタン（尿素）膜に担持させることにより、そ
の抗血栓性をさらに向上できることが示された。ポリウレタン（尿素）の優れた力学的性質に基
づき、本発明によつて得られるポリウレタン材
は、抗血栓性を要求される各種医療用品具材料、
例えば血管カテーテル、カニユーレ、シヤント、
体外血液輸送回路、人工心臓用血液ポンプ等、お
よそ血管と接触する部分には全べて使用できる。
また、ポリウレタン（尿素）のミクロ相分離構造
の構成成分の種類や組成を変化させることによつ
て血液タンパク質や血小板等の血液成分との相互
作用を調節できるので、バイオクリーナー、バイ
オセパレーター、バイオアクチベーター等にも使
用することができる。以上説明し、また実施の具体例に示したところ
は本発明の理解を助けるための代表的例示に係わ
るものであり、本発明はこれらの例示に制限され
ることなく、特許請求の範囲によつてのみ拘束さ
れ、その範囲内で他の変更、変形例をとることが
できるものである。

【図面の簡単な説明】

図１は本文中、項のＢ製造例１で製造された
ポリウレタンのぬりつけ法によるIRスペクトル、
図２は本文中、項のＢ製造例１で製造されたポ
リウレタン尿素のぬりつけ法によるIRスペクト
ル、図３は項Ｂの製造例２で製造されたポリウ
レタン尿素のぬりつけ法によるIRスペクトル、
図４は、本文中、項の実施例に記載されたポリ
ウレタン尿素成型物の表面処理経過中の膜の
ATR−IRスペクトルであつて、図中、ａ，ｂ，
ｃはそれぞれ、表面けん化したポリウレタン尿
素、表面中和したポリウレタン尿素、ヘパリン化
したポリウレタン尿素のATR−IRのスペクトル
である。図１〜４において縦軸は吸収、横軸は波
数（cm^-1）である。

Claims

【特許請求の範囲】

１ジメチロールプロピオン酸エステル又はＬ−
リシンエステルとジイソシアナートを重付加反応
させて得られるポリウレタン又はポリウレタン尿
素を成型し、その成型物の表面をけん化し、更に
中和した後、ヘパリンを結合させることを特徴と
する抗血液凝固性材料の製造法。