JPH0417932B2 - - Google Patents
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- JPH0417932B2 JPH0417932B2 JP60504334A JP50433485A JPH0417932B2 JP H0417932 B2 JPH0417932 B2 JP H0417932B2 JP 60504334 A JP60504334 A JP 60504334A JP 50433485 A JP50433485 A JP 50433485A JP H0417932 B2 JPH0417932 B2 JP H0417932B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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- Electroplating And Plating Baths Therefor (AREA)
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Description
請求の範囲
１ ニフエデイピンの制御放出を伴うニフエデイ
ピン内服用固形製剤の製造方法であつて、0.1か
ら0.4m2／ｇの比表面積を有するニフエデイピン
結晶の混合物を調製し、該結晶混合物を同重量の
補助賦形物質と混和し、得られる混合物を結合剤
を用いてコーテイングパン中で不活性物質の略球
状体に適用することを特徴とする製造方法。 ２ 補助賦形物質が、ラクトース、コーンスター
チ、および変性でんぷんからなる群より選ばれる
ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 略球状体のための不活性物質が、庶糖および
でんぷんからなる群より選ばれることを特徴とす
る請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 該結合剤が、低分子量ポリビニルピロリドン
溶液およびポリオキシエチレングリコール溶液か
らなる群より選ばれることを特徴とする請求の範
囲第１項記載の方法。 ５ コーテイングパンを10から20rpmの速度で回
転させることを特徴とする請求の範囲第１項記載
の方法。 ６ 0.1から0.4m2／ｇの表面積のニフエデイピン
粒子および結合剤の被覆を有する不活性粒子を含
有する固体状薬剤組成物。 ７ 該不活性粒子が0.4ないし２mmの粒度分析値
を有する略球状体の形態にある請求の範囲第６項
記載の組成物。 ８ 該被覆が粒子賦形剤を含む請求の範囲第６項
または第７項記載の組成物。 ９ 該賦形剤はラクトースである請求の範囲第６
項ないし第８項のいずれか１項に記載の組成物。 １０ 該結合剤が低分子量ポリオキシエチレング
リコールである請求の範囲第６ないし第９項のい
ずれか１項に記載の組成物。 １１ 該結合剤が低分子量ポリビニルピロリドン
である請求の範囲第６項ないし第９項のいずれか
１項に記載の組成物。 １２ 該粒子が庶糖またはコーンスターチである
請求の範囲第６項ないし第１１項のいずれか１項
に記載の組成物。 １３ ニフエデイピン５ないし50mgの量で硬ゼラ
チンカプセルに調薬される請求の範囲第６項ない
し第１２項のいずれか１項に記載の組成物。 明細書 本発明は活性物質の制御放出を伴うニフエデイ
ピン（nifedipine）を基礎とする内服用固体の製
造方法に関するものである。 ニフエデイピンはカルシウム拮抗活性を有する
１群の物質に属する。IUPAC命名法に従う化学
名は１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（２−ニトロフエニル）−３，５−ピリジン−カル
ボン酸ジメチルエステルである。 ニフエデイピンは高い薬理活性を有する物質と
して知られており、その作用機序は既知であり、
文献には記述されている。短期間に100−200μ
ｇ／mlオーダーの血しようレベルを起こすように
投与したニフエデイピンは狭心症の発作の予防お
よび処置に有効であり、また、血中濃度20−80μ
ｇ／mlでは動脈性高血圧症の処置に効果的な活性
を持つことが文献から知られている。 単独で用いた時既に、ニフエデイピンは生理的
PH範囲で水性溶媒のへの低い溶解度を有してい
る。ニフエデイピンの伝統的な薬剤形による使用
は、この性質をさらに増加する傾向にあり、多く
の場合これが活性物質の溶解に非常に時間がかか
りかつ製剤間の多様性製剤のもととなつている。 これは、生体の活性物質の吸収の多様性、時間
に対する血中濃度値および全バイオアベイラビリ
テイ、すなわち、与えられた時間間隔中に吸収さ
れた全ニフエデイピン量、の両者として、の原因
となつている。 この点に関する改良が、結晶の充分に高比表面
積、特に0.5から６m2／ｇを有するニフエデイピ
ン物質（西ドイツ公開特許出願DE3033919A1参
照）の使用により、あるいは補助物質との共沈形
成でニフエデイピンの溶解度を増加することによ
り（欧州公開特許出願EP091247参照）行なわれ
た。 これらおよび他の系はニフエデイピンを基礎と
する薬剤形を得るために明らかに有効であつて、
活性物質の迅速放出とその結果の吸収を与えるた
めに適合され、この結果狭心症処置にニフエデイ
ピンが適しているのである。 しかし、ニフエデイピンの充分量の遅延および
持続放出を伴う内服用薬剤固体形を作る問題は解
決されないままである。と言うのは、上述した活
性物質の不十分な溶解度のために現在入手可能な
遅延投与形は不十分な放出特性を持ち、そのため
に比較的不満足なバイオアベイラビリテイと時間
均一性のかなりの欠如を示しているからである。 本発明の目的は、そこで、動脈性高血圧症処置
に有効な血しようレベルを保証するように、ヒト
にる活性物質の連続かつ持続吸収を得るために時
間制御下で徐徐にニフエデイピンを放出するよう
に適合させた、内服用薬剤固体形の製造である。 この目的のためにニフエデイピンは0.1から0.4
m2／ｇの比表面積を持つ結晶形で使用した。この
物質は適当な装置中で等重量の補助賦形物質と混
合した。薬剤固体形製造に適用した補助賦形物質
のうちでは、ラクトース、コーンスターチ、変性
でんぷんが好ましい。 そのような混合物を庶糖やでんぷんのような不
活性物質からなるスフエロイドに、低分子量ポリ
ビニルピロリドン溶液やポリオキシエチレングリ
コール溶液のような適当な結合剤を用いてコーテ
イングパン中で適用した。 この種の処理から生じる主要な問題のひとつは
大量の不活性微粒子上に拡散した粉末の比較的不
十分な分布に関連しており、それが、直接の結果
としてニフエデイピンの投薬量のむらをひきおこ
している。 そのような分布のむらは、また、ニフエデイピ
ンの非常に低い溶解度のために、溶解速度が非常
に異なつたり、同一バツチ中の溶解速度のむらを
有するバツチが得られることに反映されている。 微粒子上に一様均一な活性物質粉末分布を得る
ために特定の粉末均一化および析出技術を使うこ
とにより、驚く程良好な結果が達成された。 ペレツトのニフエデイピン含量の均一性試験の
結果は上記を確認した。その標準偏差は、不活性
微粒子の粒度分析値分布のパターンと、従つてそ
の表面積と類似とみなされ得るものであつた。 活性物質の管中放出に対して得られた値は、そ
の上、バツチ毎に再現可能であり、同一バツチ中
では均一であつた。 そのようにして得た微粒子をニフエデイピン20
mg対応量ずつ硬ゼラチンカプセル中に調薬した。 それに引き続くヒトのバイオアベイラビリテイ
試験は、この発明の製剤が、ちようど30分後に
20μｇ／mlに達するニフエデイピンの血しようレ
ベルを与え、20から80μｇ／mlのレベルを10時間
あるいはそれ以上持続されることを示した。この
製剤のバイオアベイラビリテイは迅速吸収形に比
べて90％高い。 添附図面は、本発明に従つて製造した製剤の血
しようレベルパターンを通常の投与形のもの（第
１図）および現在市場入手可能な遅延形のもの
（第２図）と比較して示す。 本発明に従つて製造した製剤の有望な特性をさ
らに確認するものとして、以下の例ＡおよびＢに
そのような処方の製造を説明する。 例 Ａ 0.1から0.4m2／ｇの比表面積を有する２Kgニフ
エデイピン粗原料を10から80μの粒度分析値を有
する２Kgのラクトースと回転シリンダミキサで混
合した。直径600mmのステンレススチールパンを
有するコーテイングマシーン中に、0.790から
0.910mmの粒度分析値の庶糖とコーンスターチと
から成る８Kgの微粒子を仕込んだ。供給吸入装
置、気圧振動器および調整圧力計を備えた適当な
容器中にニフエデイピン粉末混合物を仕込んだ。 コーテイングパンを16rpmの速度で回転を始
め、微粒子をポリビニルピロリドン（k30）の10
％エチルアルコール溶液50ｇで湿らせた。このた
めには、無空気型ポンプを使つた。 それから、回転中の湿つた塊に、50ｇのニフエ
デイピン粉末を適当な粉末化装置を用いてスプレ
ーした。これは上述の適当な容器から供給したも
のである。操作を交互に全部で80回繰返した。 ここでコーテイングパンは常に回転させなが
ら、微粒子をポリメタクリレイト（Eudragit
Ｌ）の12.5％エタノール：アセトン容器200ｇで
湿らせた。 回転中の湿つた塊に、ニフエデイピン−ラクト
ース混合物についての記述と同一の方法で100ｇ
のタルクをスプレーした。そのようにして得た微
粒子はニフエデイピン含量の良好な均一性を示し
た。 連続流動法を用いた管中放出速度試験は、純物
質と比較して明確に変化した０次放出パターンを
示し、微粒子からのニフエデイピン放出速度は、
ポリメタクリレート量の増加と一致して減少する
（第３図）。 上記製剤に対応するいくつかの処方による投与
後、この関係がヒトのニフエデイピンの血液レベ
ルの測定を通して得た結果により確認された。 例 Ｂ 直径600mmのステンレススチールパンを備えた
コーテイングマシーン中に1.0から1.4mmの粒度分
析値の庶糖とコーンスターチとからなる10Kgの微
粒子を仕込んだ。 二つの別の適当な容器に、0.1から0.4m2／ｇの
比表面を有する４Kgのニフエデイピンと20から
100μの粒度分析値を有する６Kgのコーンスター
チを、おのおの仕込んだ。 コーテイングパンを16rpmの速度で回転を始
め、微粒子をポリオキシエチレングリコール4000
の10％エチルアルコール溶液100ｇで湿らせた。
このためには、無空気型ポンプを使つた。 それから回転中の湿つた塊に、200ｇのニフエ
デイピンと300ｇのコーンスターチを二つの粉末
化装置を用いてスプレーした。このおのおのは上
述の容器の一方に連結している。これらの操作は
同時に行い、この方法は20回繰返した。 管中放出速度試験は１次放出パターンを示し、
放出されたニフエデイピン全量は８時間中に80％
を超えた（第４図）。ニフエデイピン含量の均一
性の制御は活性物質の微粒子上の均一分布を確認
した。 実際、上記の例の製剤に対応する血しようレベ
ルＡおよびＢを調べると、通常のニフエデイピン
の曲線Ｃ（第１図）に関してだけでなく、曲線Ｄ
（第２図）に関してもいかにもうまく区別されて
いることがわかる。ここで曲線Ｃは、狭心症発作
処置に適した、最初の数分間の鋭い立上がりとそ
の後の段階的なすみやかな減少を示している。第
２図からは、従来法で調製した遅延形のバイオア
ベイラビリテイが常に貧弱であるのに対し、本発
明に従つたＡおよびＢ形は、特に最初の４時間
は、はるかに優れていること、および治療に活性
な血しようレベル範囲の中央にあり、動脈性高血
圧症処置に効果的な最適血中レベルを与えること
がわかる。 それで本発明に従う方法で調製した投与形は、
上記の病気の処置に適した範囲のバイオアベイラ
ビリテイに常な再現可能な血液レベルでの、活性
物質の制御放出の故に、動脈性高血圧症に有効な
処置を与えることが明らかである。 製剤ＡおよびＢが治療に有利な血液レベルを長
時間明らかに維持するとを示す結果に照らして、
さらに薬理動力学的研究を繰返し量を使つて行な
うことは有効であると考えられた。このようにし
て５日間の抗高血圧症処置に適した薬量学的スキ
ームをシミユレートした。 この目的には製剤Ａを選んだ。既に市場入手可
能な従来の遅延形および迅速放出形のニフエデイ
ピンと常に比較しながら行なつた実験の結果は、
先の試験の結果を完全に確認し、再び、製剤Ａ
が、時間による蓄積のどのような現象も起こすこ
となく、上に述べた従来の生産品を考えると、よ
り良好なバイオアベイラビリテイを示した。 研究は12人の患者について実施し、うち４人は
女性、８人は男性であつた。患者の特性を次表に
示した。 平均 標準偏差 年令(才) 26.5 5.6 身長(cm) 171.8 8.8 体重(Kg) 67.5 10.3 次表１−３は、処置のデイ１、それから蓄積相
中（デイ２、３、および４）、消失相の最終デイ
５に患者について測定した血液レベルを示してい
る。表中、デイ１−４とデイ５の処置Ａは本発明
のニフエデイピン20mgのカプセル１個を与え、デ
イ１−４の処置Ｂとデイ５のＥは迅速放出ニフエ
デイピン（Adalat）の10mgカプセル２個を与え、
デイ１−４の処置Ｃとデイ５のＦは市場入手可能
な遅延ニフエデイピン（Adalat−Retard）20mg
の錠剤１個を与えた。血しようレベル濃度はｎ
ｇ／mlで表わす。データ行の指示記号は以下の意
味を持つ。mean＝平均値、sdev＝標準偏差、
sem＝平均値の標準誤差。時間は示されているよ
うに、分、時間、あるいは日で表わされている。
ピン内服用固形製剤の製造方法であつて、0.1か
ら0.4m2／ｇの比表面積を有するニフエデイピン
結晶の混合物を調製し、該結晶混合物を同重量の
補助賦形物質と混和し、得られる混合物を結合剤
を用いてコーテイングパン中で不活性物質の略球
状体に適用することを特徴とする製造方法。 ２ 補助賦形物質が、ラクトース、コーンスター
チ、および変性でんぷんからなる群より選ばれる
ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 略球状体のための不活性物質が、庶糖および
でんぷんからなる群より選ばれることを特徴とす
る請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 該結合剤が、低分子量ポリビニルピロリドン
溶液およびポリオキシエチレングリコール溶液か
らなる群より選ばれることを特徴とする請求の範
囲第１項記載の方法。 ５ コーテイングパンを10から20rpmの速度で回
転させることを特徴とする請求の範囲第１項記載
の方法。 ６ 0.1から0.4m2／ｇの表面積のニフエデイピン
粒子および結合剤の被覆を有する不活性粒子を含
有する固体状薬剤組成物。 ７ 該不活性粒子が0.4ないし２mmの粒度分析値
を有する略球状体の形態にある請求の範囲第６項
記載の組成物。 ８ 該被覆が粒子賦形剤を含む請求の範囲第６項
または第７項記載の組成物。 ９ 該賦形剤はラクトースである請求の範囲第６
項ないし第８項のいずれか１項に記載の組成物。 １０ 該結合剤が低分子量ポリオキシエチレング
リコールである請求の範囲第６ないし第９項のい
ずれか１項に記載の組成物。 １１ 該結合剤が低分子量ポリビニルピロリドン
である請求の範囲第６項ないし第９項のいずれか
１項に記載の組成物。 １２ 該粒子が庶糖またはコーンスターチである
請求の範囲第６項ないし第１１項のいずれか１項
に記載の組成物。 １３ ニフエデイピン５ないし50mgの量で硬ゼラ
チンカプセルに調薬される請求の範囲第６項ない
し第１２項のいずれか１項に記載の組成物。 明細書 本発明は活性物質の制御放出を伴うニフエデイ
ピン（nifedipine）を基礎とする内服用固体の製
造方法に関するものである。 ニフエデイピンはカルシウム拮抗活性を有する
１群の物質に属する。IUPAC命名法に従う化学
名は１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（２−ニトロフエニル）−３，５−ピリジン−カル
ボン酸ジメチルエステルである。 ニフエデイピンは高い薬理活性を有する物質と
して知られており、その作用機序は既知であり、
文献には記述されている。短期間に100−200μ
ｇ／mlオーダーの血しようレベルを起こすように
投与したニフエデイピンは狭心症の発作の予防お
よび処置に有効であり、また、血中濃度20−80μ
ｇ／mlでは動脈性高血圧症の処置に効果的な活性
を持つことが文献から知られている。 単独で用いた時既に、ニフエデイピンは生理的
PH範囲で水性溶媒のへの低い溶解度を有してい
る。ニフエデイピンの伝統的な薬剤形による使用
は、この性質をさらに増加する傾向にあり、多く
の場合これが活性物質の溶解に非常に時間がかか
りかつ製剤間の多様性製剤のもととなつている。 これは、生体の活性物質の吸収の多様性、時間
に対する血中濃度値および全バイオアベイラビリ
テイ、すなわち、与えられた時間間隔中に吸収さ
れた全ニフエデイピン量、の両者として、の原因
となつている。 この点に関する改良が、結晶の充分に高比表面
積、特に0.5から６m2／ｇを有するニフエデイピ
ン物質（西ドイツ公開特許出願DE3033919A1参
照）の使用により、あるいは補助物質との共沈形
成でニフエデイピンの溶解度を増加することによ
り（欧州公開特許出願EP091247参照）行なわれ
た。 これらおよび他の系はニフエデイピンを基礎と
する薬剤形を得るために明らかに有効であつて、
活性物質の迅速放出とその結果の吸収を与えるた
めに適合され、この結果狭心症処置にニフエデイ
ピンが適しているのである。 しかし、ニフエデイピンの充分量の遅延および
持続放出を伴う内服用薬剤固体形を作る問題は解
決されないままである。と言うのは、上述した活
性物質の不十分な溶解度のために現在入手可能な
遅延投与形は不十分な放出特性を持ち、そのため
に比較的不満足なバイオアベイラビリテイと時間
均一性のかなりの欠如を示しているからである。 本発明の目的は、そこで、動脈性高血圧症処置
に有効な血しようレベルを保証するように、ヒト
にる活性物質の連続かつ持続吸収を得るために時
間制御下で徐徐にニフエデイピンを放出するよう
に適合させた、内服用薬剤固体形の製造である。 この目的のためにニフエデイピンは0.1から0.4
m2／ｇの比表面積を持つ結晶形で使用した。この
物質は適当な装置中で等重量の補助賦形物質と混
合した。薬剤固体形製造に適用した補助賦形物質
のうちでは、ラクトース、コーンスターチ、変性
でんぷんが好ましい。 そのような混合物を庶糖やでんぷんのような不
活性物質からなるスフエロイドに、低分子量ポリ
ビニルピロリドン溶液やポリオキシエチレングリ
コール溶液のような適当な結合剤を用いてコーテ
イングパン中で適用した。 この種の処理から生じる主要な問題のひとつは
大量の不活性微粒子上に拡散した粉末の比較的不
十分な分布に関連しており、それが、直接の結果
としてニフエデイピンの投薬量のむらをひきおこ
している。 そのような分布のむらは、また、ニフエデイピ
ンの非常に低い溶解度のために、溶解速度が非常
に異なつたり、同一バツチ中の溶解速度のむらを
有するバツチが得られることに反映されている。 微粒子上に一様均一な活性物質粉末分布を得る
ために特定の粉末均一化および析出技術を使うこ
とにより、驚く程良好な結果が達成された。 ペレツトのニフエデイピン含量の均一性試験の
結果は上記を確認した。その標準偏差は、不活性
微粒子の粒度分析値分布のパターンと、従つてそ
の表面積と類似とみなされ得るものであつた。 活性物質の管中放出に対して得られた値は、そ
の上、バツチ毎に再現可能であり、同一バツチ中
では均一であつた。 そのようにして得た微粒子をニフエデイピン20
mg対応量ずつ硬ゼラチンカプセル中に調薬した。 それに引き続くヒトのバイオアベイラビリテイ
試験は、この発明の製剤が、ちようど30分後に
20μｇ／mlに達するニフエデイピンの血しようレ
ベルを与え、20から80μｇ／mlのレベルを10時間
あるいはそれ以上持続されることを示した。この
製剤のバイオアベイラビリテイは迅速吸収形に比
べて90％高い。 添附図面は、本発明に従つて製造した製剤の血
しようレベルパターンを通常の投与形のもの（第
１図）および現在市場入手可能な遅延形のもの
（第２図）と比較して示す。 本発明に従つて製造した製剤の有望な特性をさ
らに確認するものとして、以下の例ＡおよびＢに
そのような処方の製造を説明する。 例 Ａ 0.1から0.4m2／ｇの比表面積を有する２Kgニフ
エデイピン粗原料を10から80μの粒度分析値を有
する２Kgのラクトースと回転シリンダミキサで混
合した。直径600mmのステンレススチールパンを
有するコーテイングマシーン中に、0.790から
0.910mmの粒度分析値の庶糖とコーンスターチと
から成る８Kgの微粒子を仕込んだ。供給吸入装
置、気圧振動器および調整圧力計を備えた適当な
容器中にニフエデイピン粉末混合物を仕込んだ。 コーテイングパンを16rpmの速度で回転を始
め、微粒子をポリビニルピロリドン（k30）の10
％エチルアルコール溶液50ｇで湿らせた。このた
めには、無空気型ポンプを使つた。 それから、回転中の湿つた塊に、50ｇのニフエ
デイピン粉末を適当な粉末化装置を用いてスプレ
ーした。これは上述の適当な容器から供給したも
のである。操作を交互に全部で80回繰返した。 ここでコーテイングパンは常に回転させなが
ら、微粒子をポリメタクリレイト（Eudragit
Ｌ）の12.5％エタノール：アセトン容器200ｇで
湿らせた。 回転中の湿つた塊に、ニフエデイピン−ラクト
ース混合物についての記述と同一の方法で100ｇ
のタルクをスプレーした。そのようにして得た微
粒子はニフエデイピン含量の良好な均一性を示し
た。 連続流動法を用いた管中放出速度試験は、純物
質と比較して明確に変化した０次放出パターンを
示し、微粒子からのニフエデイピン放出速度は、
ポリメタクリレート量の増加と一致して減少する
（第３図）。 上記製剤に対応するいくつかの処方による投与
後、この関係がヒトのニフエデイピンの血液レベ
ルの測定を通して得た結果により確認された。 例 Ｂ 直径600mmのステンレススチールパンを備えた
コーテイングマシーン中に1.0から1.4mmの粒度分
析値の庶糖とコーンスターチとからなる10Kgの微
粒子を仕込んだ。 二つの別の適当な容器に、0.1から0.4m2／ｇの
比表面を有する４Kgのニフエデイピンと20から
100μの粒度分析値を有する６Kgのコーンスター
チを、おのおの仕込んだ。 コーテイングパンを16rpmの速度で回転を始
め、微粒子をポリオキシエチレングリコール4000
の10％エチルアルコール溶液100ｇで湿らせた。
このためには、無空気型ポンプを使つた。 それから回転中の湿つた塊に、200ｇのニフエ
デイピンと300ｇのコーンスターチを二つの粉末
化装置を用いてスプレーした。このおのおのは上
述の容器の一方に連結している。これらの操作は
同時に行い、この方法は20回繰返した。 管中放出速度試験は１次放出パターンを示し、
放出されたニフエデイピン全量は８時間中に80％
を超えた（第４図）。ニフエデイピン含量の均一
性の制御は活性物質の微粒子上の均一分布を確認
した。 実際、上記の例の製剤に対応する血しようレベ
ルＡおよびＢを調べると、通常のニフエデイピン
の曲線Ｃ（第１図）に関してだけでなく、曲線Ｄ
（第２図）に関してもいかにもうまく区別されて
いることがわかる。ここで曲線Ｃは、狭心症発作
処置に適した、最初の数分間の鋭い立上がりとそ
の後の段階的なすみやかな減少を示している。第
２図からは、従来法で調製した遅延形のバイオア
ベイラビリテイが常に貧弱であるのに対し、本発
明に従つたＡおよびＢ形は、特に最初の４時間
は、はるかに優れていること、および治療に活性
な血しようレベル範囲の中央にあり、動脈性高血
圧症処置に効果的な最適血中レベルを与えること
がわかる。 それで本発明に従う方法で調製した投与形は、
上記の病気の処置に適した範囲のバイオアベイラ
ビリテイに常な再現可能な血液レベルでの、活性
物質の制御放出の故に、動脈性高血圧症に有効な
処置を与えることが明らかである。 製剤ＡおよびＢが治療に有利な血液レベルを長
時間明らかに維持するとを示す結果に照らして、
さらに薬理動力学的研究を繰返し量を使つて行な
うことは有効であると考えられた。このようにし
て５日間の抗高血圧症処置に適した薬量学的スキ
ームをシミユレートした。 この目的には製剤Ａを選んだ。既に市場入手可
能な従来の遅延形および迅速放出形のニフエデイ
ピンと常に比較しながら行なつた実験の結果は、
先の試験の結果を完全に確認し、再び、製剤Ａ
が、時間による蓄積のどのような現象も起こすこ
となく、上に述べた従来の生産品を考えると、よ
り良好なバイオアベイラビリテイを示した。 研究は12人の患者について実施し、うち４人は
女性、８人は男性であつた。患者の特性を次表に
示した。 平均 標準偏差 年令(才) 26.5 5.6 身長(cm) 171.8 8.8 体重(Kg) 67.5 10.3 次表１−３は、処置のデイ１、それから蓄積相
中（デイ２、３、および４）、消失相の最終デイ
５に患者について測定した血液レベルを示してい
る。表中、デイ１−４とデイ５の処置Ａは本発明
のニフエデイピン20mgのカプセル１個を与え、デ
イ１−４の処置Ｂとデイ５のＥは迅速放出ニフエ
デイピン（Adalat）の10mgカプセル２個を与え、
デイ１−４の処置Ｃとデイ５のＦは市場入手可能
な遅延ニフエデイピン（Adalat−Retard）20mg
の錠剤１個を与えた。血しようレベル濃度はｎ
ｇ／mlで表わす。データ行の指示記号は以下の意
味を持つ。mean＝平均値、sdev＝標準偏差、
sem＝平均値の標準誤差。時間は示されているよ
うに、分、時間、あるいは日で表わされている。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
次の表１−３に示した測定データに基づいて、
デイ１（図５）とデイ５（図６）のニフエデイピン
の血しようレベルの平均曲線をプロツトした。本
発明に従う薬剤製剤の時間による蓄積の現象が存
在しないことは目で見てさえも分る。 次表４と５は処置後に測定したニフエデイピン
の血しようレベルから計算した薬理動力学的パラ
メータを示している。ここで処理Ａ、Ｂ、Ｃ、
Ｄ、Ｅ、Ｆは前記と同一の意味を持ち、種種のパ
ラメータの記号は以下の定義に従う。 AUC−１：台形則、Ｏ−最終サンプル（SD）、
投薬間隔（MD） AUC−３：モデル曲線、Ｏ−無限（SD）、投薬
間隔（MD） Cmax：ピーク濃度 Cmax（ｍ）：測定ピーク濃度 Tmax：ピーク時間 Tmax（ｍ）：測定ピーク時間 lag−time：吸収の開始時間 ke：消失速度定数 ｔ1/2：消失半減期 mrt：平均滞留時間 ｔ1/2alpha：アルフア半減期 ｔ1/2beta：ベータ半減期 表４にはデイ１について計算された薬理動力学
的パラメータを示し、表５にはデイ５の同じパラ
メータを示した。 これらの後続の表からも、本発明に従う薬剤製
剤が現在市場入手可能なニフエデイピン処方と比
較して優れた特性を持つことがわかる。
デイ１（図５）とデイ５（図６）のニフエデイピン
の血しようレベルの平均曲線をプロツトした。本
発明に従う薬剤製剤の時間による蓄積の現象が存
在しないことは目で見てさえも分る。 次表４と５は処置後に測定したニフエデイピン
の血しようレベルから計算した薬理動力学的パラ
メータを示している。ここで処理Ａ、Ｂ、Ｃ、
Ｄ、Ｅ、Ｆは前記と同一の意味を持ち、種種のパ
ラメータの記号は以下の定義に従う。 AUC−１：台形則、Ｏ−最終サンプル（SD）、
投薬間隔（MD） AUC−３：モデル曲線、Ｏ−無限（SD）、投薬
間隔（MD） Cmax：ピーク濃度 Cmax（ｍ）：測定ピーク濃度 Tmax：ピーク時間 Tmax（ｍ）：測定ピーク時間 lag−time：吸収の開始時間 ke：消失速度定数 ｔ1/2：消失半減期 mrt：平均滞留時間 ｔ1/2alpha：アルフア半減期 ｔ1/2beta：ベータ半減期 表４にはデイ１について計算された薬理動力学
的パラメータを示し、表５にはデイ５の同じパラ
メータを示した。 これらの後続の表からも、本発明に従う薬剤製
剤が現在市場入手可能なニフエデイピン処方と比
較して優れた特性を持つことがわかる。
【表】
【表】
１
単位
単位
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22678/84A IT1178511B (it) | 1984-09-14 | 1984-09-14 | Procedimento per la preparazione di una forma solida per uso orale a base di nifedipina con rilascio |
| IT22678A/84 | 1984-09-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62500660A JPS62500660A (ja) | 1987-03-19 |
| JPH0417932B2 true JPH0417932B2 (ja) | 1992-03-26 |
Family
ID=11199169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60504334A Granted JPS62500660A (ja) | 1984-09-14 | 1985-09-04 | 活性物質の制御放出を伴うニフェディピンを基礎とする内服用固体の製造方法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0226588B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62500660A (ja) |
| AT (1) | ATE61733T1 (ja) |
| AU (1) | AU588258B2 (ja) |
| CA (1) | CA1253079A (ja) |
| DE (1) | DE3582251D1 (ja) |
| DK (1) | DK172710B1 (ja) |
| ES (1) | ES8702137A1 (ja) |
| FI (1) | FI87991C (ja) |
| IE (1) | IE58490B1 (ja) |
| IT (1) | IT1178511B (ja) |
| NO (1) | NO171887C (ja) |
| PT (1) | PT81113B (ja) |
| WO (1) | WO1986001717A1 (ja) |
| YU (1) | YU45988B (ja) |
| ZA (1) | ZA856862B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DK173505B1 (da) * | 1987-02-20 | 2001-01-15 | Pharmatec Internat S R L | Fremgangsmåde til fremstilling af en diltiazempellet med langsom afgivelse og anvendelse af således fremstillede pelleter t |
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| GB8903328D0 (en) * | 1989-02-14 | 1989-04-05 | Ethical Pharma Ltd | Nifedipine-containing pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |
| HU203041B (en) * | 1989-03-14 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin |
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| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
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| US6077533A (en) * | 1994-05-25 | 2000-06-20 | Purdue Pharma L.P. | Powder-layered oral dosage forms |
| WO1996020707A1 (de) * | 1994-12-29 | 1996-07-11 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co. | Pharmazeutische zubereitungen, enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
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| DE3033919A1 (de) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3433239A1 (de) * | 1984-09-11 | 1986-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitung enthaltend nitrendipin und verfahren zu ihrer herstellung |
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-
1984
- 1984-09-14 IT IT22678/84A patent/IT1178511B/it active
-
1985
- 1985-09-04 JP JP60504334A patent/JPS62500660A/ja active Granted
- 1985-09-04 WO PCT/EP1985/000481 patent/WO1986001717A1/en not_active Ceased
- 1985-09-04 AT AT85904808T patent/ATE61733T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-04 EP EP85904808A patent/EP0226588B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-04 AU AU49594/85A patent/AU588258B2/en not_active Ceased
- 1985-09-04 DE DE8585904808T patent/DE3582251D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-06 ZA ZA856862A patent/ZA856862B/xx unknown
- 1985-09-12 PT PT81113A patent/PT81113B/pt unknown
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- 1985-09-13 ES ES547707A patent/ES8702137A1/es not_active Expired
- 1985-09-13 YU YU143985A patent/YU45988B/sh unknown
- 1985-09-13 IE IE226285A patent/IE58490B1/en not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-07 NO NO86861845A patent/NO171887C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 DK DK198602221A patent/DK172710B1/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-13 FI FI871116A patent/FI87991C/fi not_active IP Right Cessation
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| FI87991C (fi) | 1993-03-25 |
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| NO171887B (no) | 1993-02-08 |
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