JPH042562B2

JPH042562B2 -

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Publication number: JPH042562B2
Application number: JP58030375A
Authority: JP
Priority date: 1983-02-25
Filing date: 1983-02-25
Publication date: 1992-01-20
Also published as: JPS59157009A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は肝斑、雀卵斑の原因となるメラニン形
成の増進を抑制し、且つは紫外線のサンタン作用
を防ぎ、形成されたメラニン色素を脱色して、色
白の美肌をつくり出す軟膏或はクリームに関す
る。メラニン生成（melanogenesis）については完
全に究明されているわけではないが、その過程の
大要について下記三過程の存在にほぼ研究者の見
解の一致が認められる。 (1) チロシン→ドーパ…→ドーパクロームの形成
に至る過程（チロシナーゼにより触媒される） (2) ドーパクローム…→メラニンに至る酵素の関
与しない、酸化反応を含む重合の過程、 (3) 尚、メラニン生成過程には活性酵素
（superoxides）により活性化される過程が含ま
れているといわれている。従つて、メラニン生成の抑制には、(イ)チロシナ
ーゼ阻害、(ロ)活性酵素発生の阻害、活性酵素除
去、(ハ)紫外線遮断、(ニ)酸化反応の阻害、(ホ)重合過
程の阻害、(ヘ)生成するメラニンの分解、(ト)メラニ
ンの吸着などが考えられる。周知の如く、メラニン色素は皮膚では上皮基底
層に存在するメラノサイトで形成され、角質細胞
に移行し、やがては角化した細胞の剥脱にともな
い体外へ失なわれる。従つて、皮膚のメラニン色
素量は生成−消失の平衡によつて規定される。本
発明者はこの点に注目して、メラニン色素の強力
な吸着剤を発明したのであつた。本発明のもう一つの特徴、根元的と云える特徴
は、メラニン生成は幾多の過程にわかれ、それぞ
れに幾多の攻撃点があることである。従つて、多
様の薬剤を使用し、それらの相乗作用を期待する
ことが、本発明の特徴なのである。現在までも、
メラニン生成の抑制による抗肝斑、美白効果など
は必ずしも不可能ではなかつたが、攻撃点を単純
化、単一化することにより、強力な薬剤或は高濃
度の薬剤を使用する結果、致命的な副作用をさけ
得なかつたのであつた。本発明によれば、チロシナーゼ阻害剤としてβ−ツヤプリシン、
ハイドロキノン、ピロン化合物の一種もしくはそ
れ以上と、メラニン色素吸着剤として分子式xAl₂O₃・SiO₂・yH₂O（式中、ｘ＝２〜
５、ｙ＝18〜20である）で表される水化ケイ酸ア
ルミニウムに一つ以上の還元性物質を担持させた
吸着剤とを配合することにより上記欠陥を克服した抗肝
斑、美白を目的とする軟膏またはクリームが提供
される。本発明の根元的、原理的特徴は以下の如く、要
約しうる。 (1) メラニン生成過程の抑制には、多様な攻撃点
があり、多彩な攻撃法によつて、相乗効果が生
じ、個々の攻撃を専一に行うことによつて生ず
る副作用を減弱しうる。 (2) メラニン色素の生成−消失の平衡を吸着剤の
使用により消失の方へ移行させる。以下に上述の原理を具体的に説明する。チロシナーゼ阻害剤チロシナーゼ阻害作用を有する物質はかなり
多く知られているが、そのうちでも臨床的にも
使用されたものとして、ハイドロキノンとその
誘導体が有名である。このうち、ハイドロキノ
ン自体は今まで幾多の臨床成績が得られてい
る。結論的には、高濃度（４〜６％）のハイド
ロキノンの長期使用では色白効果は明らかであ
るが、白斑などの副作用を伴い、使用不可能で
ある。２％までのハイドロキノンの使用では副
作用もないが、効果も明らかでないと云う。還元剤ハイドロキノンとは異なるβ−ツヤプ
リシンのチロシナーゼ阻害作用及びピロン化合
物の阻害作用は還元作用とは全くことなるもの
である。本発明者は、ハイドロキノンとβ−ツヤプリ
シンの併用、ハイドロキノンとピロン化合物の
併用が、チロシナーゼ阻害作用の相乗効果を示
すことを発見した。従つて、ハイドロキノン、
ピロン化合物、β−ツヤプリシンを併用すれ
ば、それぞれ単独では有効でない、或は軽度の
作用しか示さない量で、強力な効果が得られる
が、副作用が生じないことを期待しうることを
知つた。尚、β−ツヤプリシンとピロン化合物
間には相乗作用はなく、単に相加作用が見られ
るだけである。例１（β−ツヤプリシン及びハイドロキノンの
各々、ならびに組合せのチロシナーゼ阻害作
用）マツシユルームのチロシナーゼ（シグマ社製）
を使用し、チロシンを基質として生成するドーパ
クロームを測定するポメランツ
（Pomerantz1963）の方法によつた。ピロン化合
物としてはピロコメニン酸（Pyrocomenicacid）
を用いた。マルトール、エチルマルトール、ヒド
ロキシマルトール、コージ酸などのピロン化合物
には全て多少なりともチロシナーゼ阻害作用が認
められ、同様の相乗作用がみられた。表、、に実験結果を総括した。 −(A) 活性酸素発生光化学反応の阻害剤これにも種々のものが知られているが、スー
パーオキシドデイスムターゼ（SOD）は、 2O₂ ^-＋2H⁺→H₂O₂＋O₂ の反応を触媒する酵素であり、グルコサミン塩
は光化学反応によるO₂ ^-発生を阻害する。こう
云う作用機序の異なる物質の併用は意味があ
る。グルコサミンは不安定で使用不可能であり、
塩酸グルコサミンも長期の安定性を望めないの
で、グルコサミンのアシル体（アセチル−、パ
ルミトイル−、ステアトイル−グルコサミンな
ど）を使用した方がよい。グルコサミンには、メラノソーム形成を阻害
する作用も知られている。 −(B) 活性酸素除去剤活性酸素除去作用をピロガロール自動酸化法
（S.Marklund and G.Marklund、Eur.J.
Biochem.（1974）47、469）と５−ヒドロキシ
ド−パミン自動酸化法（R.E.Heikkila and F.
Cabbat.Analyt.Biochem.（1976）75、356）と
でしらべると、アスコルビン酸とシステイン
（cysteine：C₃H₇NO₂S）誘導体が最強であつ
た。例２（活性酸素除去作用）ピロガロール自動酸化法と５−ヒドロキシド−
パミン自動酸化法とを用い、システイン誘導体、
アスコルビン酸、などの完成酸素除去作用を測定
した。実験成績は表に総括した。ドーパ酸化、重合阻害剤多数の還元物質がドーパを出発物質とするメ
ラニン形成反応を阻害しうるが、何と云つても
Ｌ−システイン誘導体、アスコルビン酸の作用
が強力であつた。例３（還元剤の抑制効果）ドーパ0.5％のりん酸バツフアー溶液（PH7.0）
に空気を３日間吹きこんで生ずるメラニンを測定
する（470ｍμで吸光度を測定）。無阻害物質の対
象を100％として、阻害物質による阻害を％で求
めた（表参照）長紫外線のドーパ酸化−重合促進作用の阻害
剤例４（長紫外線の阻害作用）例３で行つた実験を長紫外線照射下で行うと、
３時間でメラニンの形成が認められるに至る。放射スペクトルが365〜597.1nｍの間に強い線
スペクトルを有する高圧水銀ランプを使用し、
0.5％ドーパ・りん酸バツフアー溶液のメラニン
形成を470ｍμの吸光度で測定した（表参照）。
システイン誘導体の阻害作用が抜群であつたが、
ピロン化合物、アスコルビン酸も明瞭な阻害作用
を示した。メラニン分解剤例５（メラニン分解能）メラニンを分解する物質には、過酸化水素、過
炭酸ソーダなどの酸化剤とシステイン、グルタチ
オンなどの還元剤があることを発見した。但し、
酸化剤は重合過程を促進する作用があるので好ま
しくない。還元剤のメラニン分解作用はシステイ
ン類が最強である（表参照）。 0.01％メラニン溶液（PH6.2）にシステイン誘
導体を加え、メラニンの分解を470ｍμの吸光度
で追及した。実験結果は表に総括した。メラニン吸着剤本発明者の研究により天然の種々のシリカア
ルミナ化合物にメラニン吸着作用のあることが
証明されたが、その後、本発明者により、シリ
カ・アルミナ系の種々のメラニン吸着剤が合成
された。そのうちでも還元物質担持水化シリ
カ・アルミナの吸着能が最大であつた。これら
吸着剤は水には不溶で数ミクロンの粒子からな
り、皮膚に深く浸透することは期待できない。この吸着剤の侵入をたすけ、且つはメラニン
色素の消失を速めるために、角質溶解剤、例え
ば尿素、サリチル酸を使用した。本発明にメラニン色素吸着剤として使用され
る還元物質担持水化シリカ・アルミナ（水化ケ
イ酸アルミニウム）吸着剤は、特許第1403942
号明細書（特公昭62−11610号広報参照）に開
示されている。水化ケイ酸アルミニウム自体の
合成法は特開昭55−136118号公報に詳細に記述
されている。これを要約して述べれば、アルミ
ニウム化合物、たとえば硫酸アルミニウムの強
酸性溶液にシリカを加え、次にアルカリで徐々
に弱酸性〜中性まで中和する方法によつた。こ
の水化ケイ酸アルミニウムは分子式xAl₂O₃・
SiO₂・yH₂O（式中、ｘ＝２〜５、ｙ＝18〜20
である）で表され、Ｘ線回析像を調べると非晶
質であることが解明されている。また示差熱分
析によれば、60℃に有利水と吸着水にもとづく
吸熱ピーク、215℃及び320℃に重合水酸化アル
ミニウムイオンのOH基にもとづく吸熱ピー
ク、1000℃付近に小さい発熱ピークが認められ
る。以上の特徴を有するケイ酸アルミニウムを水
化ケイ酸アルミニウムと命名する。この水化ケ
イ酸アルミニウムの合成を行うにあたり、無機
及び有機の還元性物質を添加することにより、
還元性物質担持水化ケイ酸アルミニウムが生成
する。担持させる還元性物質としては、無機物
質としては、例えばチオ硫酸塩、亜硫酸塩、亜
硫酸水素ナトリウム（重亜硫酸ソーダ）、鉄塩、
銅塩、硫化塩、トリポリりん酸塩、有機物質に
は、例えばロンガリツト、ハイドロキノン、ホ
ルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、チオ
尿素、システエンチオグリセリン、チオソルビ
トール、ビタミンＥ、還元型ユビキノン、グル
タチオン、コハク酸などがある。これら還元性
物質の一種あるいは二種以上を組合わせて担持
させることにより本発明に使用される還元性物
質担持水化ケイ酸アルミニウムが得られる。紫外線吸収剤太陽光線によつて、皮膚の角質の肥厚とメラ
ニン色素生成の促進が生ずることはよく知られ
ている。従つて、太陽光線の影響を除去する手
段をこうずることは極めて意味がある。このた
めに紫外線吸収剤の配合を行う必要がある。紫
外線吸収剤にはパラアミノ安息香酸系、サリチ
ル酸系−、ケイ皮酸系−、ベンゾフエノン系
−、アゾー系−化合物が知られている。そのい
ずれでもよいが、例をあげれば、ヒトの表皮に
存在するウロカニン酸などがある。以上の実験成績と理論に基づいて、メラニン
生成抑制外用剤の実施を試み、幾多の実験を行
つた。いくつかの還元剤、無機物を使用するた
め、製剤には特別な注意が必要となる。通常使
用される剤形には軟膏、クリーム、パツク、貼
付剤などがある。以下に代表的処方例の二つを
示す。実施例１（処方例）メラニン生成抑制外用軟膏成分重量％尿素５〜15 サリチル酸０〜0.5 或はサリチル酸ソーダ０〜2.0 β−ツヤプリシン 0.03〜0.05 ハイドロキノン０〜2.0 ピロン化合物０〜2.5 塩酸システイン０〜2.0 アスコルビン酸ステアレート０〜0.1 ハイポ０〜2.0 Sod.metasulphite ０〜0.05 Sod.sulphite anhydrous ０〜0.02 アシルグルコサミン０〜2.0 SOD ０〜適量 EDTA ０〜0.05 α−トコフエロール 0.05〜0.1 成分重量％ウロカニン酸０〜1.0 以上の成分中水溶性のものは水に溶解し、カー
ボワツクス400と4000を適当の比で混合したもの
に加え、更に脂溶性の成分を加え、最後に５％の
メラニン吸着剤を加え、よくねり合わせる。操作は全て窒素気流下で行い、遮光、気密の容
器に充填する。実施例２（処方例）メラニン形成抑制外用クリーム成分重量（％）尿素５〜10 ハイドロキノン 1.0〜2.0 マルトール 1.0 塩酸システイン 1.0〜2.0 精製水（溶存空気を窒素で置換したもの）適量サリチル酸 0.2 β−ツヤプリシン 0.03 ハイドロキノン 1.0 成分重量％ EDTA 0.03 α−トコフエロール 0.1 アスコルビン酸ステアレート 0.05 グリセリン適量窒素気流下で製造した適当なクリームに混合
し、直ちに気密、遮光性の容器に充填する。以下に本発明の軟膏及びクリームの配合成分と
して使用される諸化合物の単独、組合せ、配合量
による作用ならびに相乗効果を表−に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１チロシナーゼ阻害剤としてβ−ツヤプリシ
ン、ハイドロキノン、ピロン化合物の一種もしく
はそれ以上と、メラニン色素吸着剤として分子式xAl₂O₃・SiO₂・yH₂O（式中、ｘ＝２〜
５、ｙ＝18〜20である）で表される水化ケイ酸ア
ルミニウムに一つ以上の還元性物質を担持させた
吸着剤とを配合することを特徴とする抗肝斑、美白を目
的とする軟膏及びクリーム。２非酸素性ドーパ酸化重合化阻害剤と、紫外線
サンタン作用阻害剤としてビタミンＣ、塩酸シス
テイン、システイン誘導体、グルタチオンの一種
もしくはそれ以上をさらに配合する特許請求の範
囲第１項記載の軟膏及びクリーム。３抗サンバーン及び抗サンタン作用を有する
種々の物質のうち適当なもの一種をさらに配合す
る特許請求の範囲第１項に記載の軟膏及びクリー
ム。４活性酸素発生阻害剤及び活性酸素除去剤を配
合する特許請求の範囲第１項に記載の軟膏及びク
リーム。５角質溶解剤として尿素、サリチル酸またはそ
の塩をさらに配合する特許請求の範囲第１項に記
載の軟膏及びクリーム。