JPH0427240B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規ヌクレオチド化合物、すなわち
２−クロロ−2′−デオキシアデノシン−5′−燐酸
化合物およびその製造法および該化合物を含む製
剤組成物ならびに該化合物の使用および剤形中に
該化合物を用いる治療方法に関する。本発明の化
合物は薬理学的性質を有しかつ有用な抗菌剤、抗
ウイルス剤、抗白血病薬である。 発明の背景 デオキシヌクレオチド、２−クロロ−2′−デオ
キシアデノシンはは、霊長類と患者に於ける期
臨床試験との両両方に於ける抗白血病活性および
免疫抑制活性のために知られている〔D.A.カー
ソン、D.ブルース ワツソンおよびアーネスト
ビユートラー（D.A.Carson，D.Bruce
Wasson，and Ernest Beutler），Pro.Soc.Acad.
Sic.USA，Vo1.81，pp.2232−2236，1984〕。 発明の要約 本発明は、１つの面に於て、構造式（）： （式中、ＲおよびR′はおのおの独立にＨ，NH₄、
アルカリ金属またはC₁〜C₈アルキルアミンを示
し、あるいは両者でアルカリ土類金属を示すが、
ＲとR′の両方が水素になることはない。） を有する遊離酸２−クロロ−2′−デオキシアデノ
シン−5′−燐酸のモノ塩およびシ塩に関する。好
ましい化合物は遊離酸、２−クロロ−2′−デオキ
シアデノシン−5′−燐酸のナトリウム、カリウ
ム、リチウム、アンモニウム、ｎ−ブチルアミ
ン、ｎ−オクチルアミン、トリエチルアミンのモ
ノ塩およびシ塩である。カルシウム、マグネシウ
ム、バリウムのモノ塩も好ましい。既知のヌクレ
オチド２−クロロ−2′−デオキシアデノシンは水
に難溶であるが、本発明の特徴としてのヌクレオ
チド化合物は、比較的水溶性から比較的水不溶性
までの範囲にわたつて溶解度が異なる。かくし
て、本発明は、適正なヌクレオチド剤形の調合と
用量レベルのより広い範囲にわたるヌクレオチド
の投与との両方に於てより大きい幅を許容する。 本発明は、もう１つの面に於て、２−クロロ−
2′−デオキシアデノシンを燐酸化剤と反応させか
つ得られた２−クロロ−2′−デオキシアデノシン
−5′−燐酸化合物を遊離酸形または塩形で単離す
ることからなる、上記式を有する２−クロロ−
2′−デオキシアデノシン−5′−燐酸化合物の製造
法を含む。反応の実施に於ては、燐酸トリメチル
のような適当な溶媒および塩化ホスホリルのよう
な燐酸化剤を用いる。反応は冷時に行われかつ通
常３−５時間以内に完了する。好ましい方法で、
生成物を単離するため、反応混合物を、中和のた
めの十分な炭酸水素ナトリウムを含む氷水と混合
する。反応混合物を、エーテル抽出、濃縮および
エタノールによる固体の沈殿の後、水性濾液とし
てシリカゲルクロマトグラフイーによつてさらに
処理して、高純度の、塩化物を含まない生成物を
高収率で得る。驚いたことには、本発明の方法は
所望のヌクレオチド燐酸の製造に対して選択的で
ありかつ式の保護されていないヌクレオチド２
−クロロ−および3′−ヒドロキシルを含む反応の
ような競合する副反応がほとんどないことがわか
つた。シリカゲルクロマトグラフイーを用いる好
ましい単離方法で得られる生成物はモノナトリウ
ム塩であることがわかつている。ジナトリウム塩
生成物の製造のためのもう１つの好ましい単離方
法では、HP20樹脂またはHP21またはSP207樹脂
のような高多孔度等級を有する適当な樹脂、好ま
しくはポリスチレン樹脂によるカラムクロマトグ
ラフイーを用いて、高純度の、塩化物を含まない
生成物を得る。 別法では、燐酸化反応混合物をアンモニアで飽
和した氷水で中和し、得られたアンモニウムジ塩
燐酸生成物を上記の単離方法と類似の方法で回収
する。さらにもう１つの方法では、モノナトリウ
ム塩またはジナトリウム塩生成物を、酸形の適当
な交換物質とのイオン交換にかけることによつて
遊離酸２−クロロ−2′−デオキシアデノシン−
5′−燐酸が得られる。生成物を単離する目的で金
属イオンを別のイオンに変えるためには、好まし
くは例えばそれぞれスルホン酸陽イオン交換樹脂
の与えられたアルカリ金属塩カラムまたはアルカ
リ土類金属塩カラムまたはアルキルアミン塩カラ
ムを用いるイオン交換クロマトグラフイーを用い
ることが相応しい。 さらにもう１つの好ましい方法に於ては、水性
溶媒中の遊離酸を水溶性塩生成性化合物の当量で
中和しかつ溶媒を除去することによつて、構造式
を有する遊離酸の与えられたモノ塩またはジ塩
が得られる。 本発明は、式を有する化合物を含有する抗菌
剤、ウイルス増殖抑制剤及び白血病細胞増殖抑制
剤を提供し、より具体的には、１つの組成物面に
於て、式を有する化合物の抗菌的有効量と製剤
上受容できる担体とからなる微生物感染治療用製
剤組成物に関する。 本発明は、もう１つの組成物面に於て、ウイル
ス増殖抑制量の式を有する化合物と製剤上受容
できる担体とからなるウイルス増殖抑制用製剤組
成物に関する。 本発明は、もう１つの組成物面に於て、細胞増
殖抑制量の上記式を有する化合物と製剤上受容
できる担体とからなる。マウスのような囓歯類動
物で代表される実験動物に於ける白血病細胞の増
殖抑制用製剤組成物に関する。 本発明は、もう１つの面に於て、抗菌的有効量
の式を有する化合物をそれを必要とする動物へ
投与することからなる、微生物感染治療方法に関
する。 本発明は、もう１つの方法面に於て、ウイルス
増殖抑制量の式を有する化合物をそれを必要と
する動物へ投与することからなるウイルス増殖抑
制方法に関する。 本発明は、もう１つの方法面に於て、白血病細
胞増殖抑制量の式を有する化合物をそれを必要
とする動物へ投与することからなる白血病細胞増
殖抑制方法に関する。 化合物の物理的および薬理学的性質 本発明の化合物はマウスのような囓歯類動物で
代表される実験用温血動物に於ける微生物感染、
ウイルス感染の治療のためおよび白血病の治療の
ために指示される薬理剤として有用である。本発
明の代表的化合物の活性は、下記の試験記録によ
つて確立された。 １つの試験記録は生体内抗細菌／抗真菌
（ABF）試験である。化合物の抗菌活性を、抗生
物質試験のための標準微生物技術である寒天・デ
イスク拡散検定で試験する。各培養菌を試験化合
物と共にインキユーベーシヨン後、阻止帯域を測
定する。この試験によつて、本発明の化合物は、
500−1000μｇ／mlの範囲の濃度に於てグラム陰
性菌種〔大腸菌（Esherichia coli）04863〕およ
びグラム陽性菌〔バシルス・ズブチリス
（Bacllus subtilis）04555およびストレプトコツ
クス・フアエカリス（Streptococcus faecalis）
05045〕に対して典型的に殺菌性である。 もう１つの試験記録は生体内に於ける抗白血病
活性の検定である。この検定は、第１回の処理に
於て体重22−24ｇの雄DC₂F₁マウス（１処理群６
匹）で行う。L1210白血病細胞を白血病雄DBA₂
マウスの腹膜腹水から取り、21％（ｗ／ｖ）牛血
清アルブミンと2000u／mlのペニシリンと0.3ｇ／
mlのストレプトマイシンとを含む滅菌0.9％食塩
水で希釈し、細胞をコールター（Coulter^R）カウ
ンターで計数する。マウスを無作為化し、
10⁴L1210細胞で接種（0.5ml、i.p.）し、０日に処
理群または対照群に再度無作為化する。試験化合
物を10％ジメチルスルホキシド水溶液に溶解す
る。処理群では、新たに作つた試験化合物の
DMSO溶液0.5mlを、３−７日に１日１回腹膜腔
内に注射する。対照マウスは、10％ジメチルスル
ホキシド水溶液0.5mlで処理する。３日および７
日に全マウスの体重を測り、死んだマウスはすべ
て、進行した白血病の存在を確かめるため剖検す
る。125を越える％Ｔ／Ｃ値〔（処理群の50％寿
命／対照群の50％寿命）として計算したＴ／Ｃ〕
は有意の活性を示すと考えられる。２−クロロ−
2′−デオキシアデノシン−5′−燐酸、ナトリウム
塩で代表される本発明のヌクレオチド化合物およ
び組成物の結果を表−Ａに示す。 【表】 比較のため、同じ試験でヌクレオチド２−クロ
ロ−2′−デオキシアデノシンについて得られた結
果を次の表１−Ｂに示す。 【表】 これらの結果は、これらの投与量レベルに於け
る２種の化合物の活性がほぼ同じであることを示
す。しかし、示さなかつたが、ヌクレオチドは内
因性酵素アデノシンデアミナーゼおよびヌクレオ
チドホスホリラーゼにより分解に対して保護され
ているのでヌクレオチドは実際にはヌクレオシド
よりも優れている。 １つの実施態様に於て、２−クロロ−2′−デオ
キシアデノシン−5′−燐酸モノナトリウム塩（本
明細書中に於て化合物１とも称す）は、シドウエ
ル（Sidwell）ら、Appl.Microbiol.22、79（1971）
のウイルス等級化〔Virus rating（VR）〕法によ
つてDNA型およびPNA型の両方の小ウイルスお
よび大ウイルスの両方に対して抑制活性を示し
た。1.0より大きいウイルス等級は明確な抗ウイ
ルス活性を示す。0.5−0.9ウイルス等級は中程度
の抗ウイルス活性を示し、0.5より小さいウイル
ス等級は僅かな抗ウイルス活性を示唆するかまた
は明らかな抗ウイルス活性を示さない。化合物１
を用いるかかる等級化方法の結果を、その親ヌク
レオシド、リバビリン（ribavirin）およびセレ
ナゾフリン（selenazofurin）の結果と比較して
下の表２に示す。これらの結果は、ミクロテスト
（Microtest）〔フアルコン プラスチツクス
（Falcon Plastics）〕プラスチツクパネル上でベ
ロ（Vero）またはヘラ（HeLa）細胞の単層で試
験することによつて得られたものである。 尚、化合物１のネズミへの注射によるLD₁₀は
16〜20mg／Kgである。 【表】 結果は、２−クロロ−2′−デオキシアデノシン
−5′−燐酸モノナトリウム塩がDNAウイルスお
よびRNAウイルスの両方に対して良好な幅広い
スペクトルの抗菌活性を有することを示してい
る。 製剤組成物の製造 薬理剤または製剤組成物として用いられると
き、本発明の組成物面の化合物は、種々の局所
的、経口、非経口剤形のいずれかの形で製造し、
投与することが可能である。 製剤組成物を製造るためには不活性な製剤上受
容できる担体を使用するが、担体は固体か液体か
いずれであることができる。固体形製剤には、散
剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシエー、
坐剤が含まれる。固体担体は、希釈剤または香味
料または可溶化剤または潤滑剤または懸濁剤また
は結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１
種以上の物質であることができ、カプセル化剤で
あつてもよい。散剤では、担体は微粉砕固体であ
り、これを微粉砕活性化合物と混合する。錠剤で
は、活性化合物を必要な結合性を有する担体と適
当な比率で混合し、所望の形および大きさに圧縮
する。散剤および錠剤は、好ましくは５または20
〜約70％の活性成分を含む。適当な固体担体は炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、殿
粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、
ナトリウムカルボシキメチルセルロース、低融点
ろう、カカオ脂などである。“製剤”という用語
には、活性化合物（他の担体と共にあるいは他の
担体を含まずに）を担体で包囲し、かくして担体
と活性成分が連結されるカプセルを与える担体と
してのカプセル化剤と活性化合物との調合物を含
むものとする。同様にカシエーが含まれる。錠
剤、散剤、カシエー、カプセルは、経口投与に適
した固体剤形として用いられる。 液体形製剤には、溶液、懸濁液、乳剤が含まれ
る。１例として、非経口−注射用水溶液または水
−プロピレングリコール溶液を挙げることができ
る。液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液
中の溶液で調合することもできる。経口用に適し
た水溶液は、活性化合物を水に溶解しかつ所望に
より適当な着色料、フレーバー、安定剤、増稠剤
を添加して製造することができる。経口用に適し
た水性懸濁液は、微粉活性成分を、粘稠な物質、
例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロ
ース、ナトリウムカルボシキメチルセルロース、
および他の懸濁剤と共に水中に分散さて製造され
る。 局所製剤には、ダステイングパウダー、クリー
ム、ローシヨン、ゲル、スプレーが含まれる。こ
れらの種々の局所製剤は、公知の方法で調合する
ことができる。例えばレミントン（Remington）
の製剤学（Pharmaceutical Sceinces）、43章、
第14版、マツクパプリツシング社（Mack
Publish−ing Co.）、イーストン、ペンシルバニ
ア（Easton，Pennsylvania）18042、USAを参
照されたい。 好ましくは、製剤は単位剤形である。かかる剤
形では、製剤は、適当量の活性成分を含む単位用
量に細分される。単位剤形は、包装が個別量の製
剤を含む包装製剤、例えばバイアルまたはアンプ
ル中のパツクされた錠剤、カプセル、散剤である
ことができる。単位剤形はカプセルまたはカシエ
ーまたは錠剤自体でもよく、あるいは適当な数の
これらの包装された形であつてもよい。 製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特別な
用途および活性成分の効力により50mgから500mg
まで変化させまたは調節することができる。 薬理剤としての治療用には、本発明の製剤方法
に用いられる化合物は、約0.1〜約50mg／Kgの初
期用量で投与される。約0.5〜約10mg／Kgの用量
範囲が好ましい。特別な場合の適正な用量の決定
は技術の熟練の範囲内にある。一般に、治療は、
該化合物の最適用量より少ない小用量から開始さ
れる。その後で、用量を少量ずつ増加させて遂に
その環境下で最適の効果を達成させる。便宜上、
１日分の全用量を分割し、所望により１日中に分
割投与することができる。 化合物は、非経口的または腹膜腔内に投与する
ことができる。所望ならばヒドロキシプロピルセ
ルロースのような界面活性剤と混合した水中の化
合物の溶液を調製することができる。また、グリ
セリン、液体ポリエチレングリコールおよびこれ
らの混合物中および油中の分散液の調製も可能で
ある。通常の貯蔵および使用条件下に於て、これ
らの製剤は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を
含んでいる。 注射用に適した製剤形には、滅菌水溶液または
分散液および滅菌注射液または分散液の即時調製
用滅菌散剤が含まれる。あらゆる場合に、剤形は
滅菌されていなければならずかつ容易に注射でき
る程度に流体でなければならない。剤形は製造お
よび貯蔵の条件下で安定でなければならずかつ細
菌や真菌のような微生物の汚染作用に対して保存
されていなければならない。担体は溶媒または分
散媒であることができ、例えば水、エタノール、
ポリオール（例えばグリセリン、プロピレングリ
コール、液体ポリエチレングリコールなど）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、それらの適当な混合
物および植物油であることができる。適当な流動
性は、例えばレシチンのようなコーテイングの使
用によつて、分散液の場合の所要粒子径を保つこ
とによつて、および界面活性剤の使用によつて保
たれ得る。微生物の作用の抑制には、種々の抗菌
細剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブ
タノール、フエノール、ソルビン酸、チメロサー
ルなどで得られる。多くの場合、等張剤、例えば
砂糖または塩化ナトリウムを含むことが好まし
い。注射用組成物の持続吸収は、組成物中に吸収
遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムお
よびゼラチンの使用によつて得られる。 滅菌注射液は、所要により上に挙げた種々の他
の成分と共に、適当な溶媒中に所要量の活性化合
物を混入させかつその後で濾過によつて滅菌を達
成することによつて調製される。一般に、分散液
は、基本的な分散媒と上に挙げた所要な他の成分
とを含む滅菌ビヒクル中へ種々の滅菌された活性
成分を混入することによつて調製さる。滅菌注射
液調製用滅菌散剤の場合には、好ましい調製方法
は、予め滅菌濾過してある溶液から活性成分＋添
加所望成分の散剤を得る真空乾燥および凍結乾燥
技術である。 本明細書中で使用する“製剤上受容できる担
体”には、任意のかつすべての溶媒、分散媒、コ
ーテイング、抗細菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収
遅延剤などが含まれる。薬学的活性物質のために
かかる媒質および薬剤の使用は技術上公知であ
る。任意の通常の媒質または薬剤の活性成分と相
溶性でない場合以外は、治療用組成物中に於ける
それらの使用を意図としている。組成物中へは補
助的活性成分の添加も可能である。 前述のような単位剤形中に、適当な製剤上受容
できる担体と共に、便利でかつ有効な投与のた
め、主活性成分の有効量を配合する。単位剤形
は、例えば約0.1〜約500mg、好ましくは約0.5〜
約250mgの主活性化合物を含む。比率で示すと、
本発明の化合物は、一般に約0.1〜約500mg／mlの
担体で存在する。補助活性成分を含む組成物の場
合には、用量は、該成分の通常の用量および投与
方法を参考にして決定される。１日分非経口用量
は0.1mg／Kg〜10mg／Kgの範囲である。好ましい
１日分用量範囲は0.3mg／Kg〜10mg／Kgである。 本発明およびその最良の実施方法を下記実施例
で説明する。実施例中、温度は℃で示す。 実施例 １ ２−クロロ−2′−デオキシアデノシン−5′−燐
酸モノナトリウム塩およびジナトリウム塩 (a) 60mlの燐酸トリメチル中の2.85ｇ（10ミリモ
ル）の２−クロロ−2′−デオキシアデノシンの
氷冷溶液へ1.53ｇ（10ミリモル）の塩化ホスホ
リルを10分間で滴加した。溶液を３時間撹拌し
た後、さらに382mg（2.5ミリモル）の塩化ホス
ホリルを添加した。溶液をさらに１時間撹拌
し、８ｇ（95ミリモル）のNaHCO₃を含む100
ｇの氷水中へ注入した。この溶液を包囲温度で
１時間撹拌した後、エーテルで２回抽出した。
水層を真空中で50mlまで蒸発させ、エタノール
で処理して塩を沈殿させ、濾過した。この方法
を繰返してさらに塩を除去した。濾液を10ｇの
シリカゲルと混合し、真空中で蒸発させた。粉
末状残留物をアセトニトリルでスラリーにし、
アセトニトリル−水（４／１）中で充填された
シリカゲル（280ｇ、キーゼルゲル60、70−230
メツシユASTM）のカラム上に置いた。アセ
トニトリル−水（４／１）で溶出してTLC純
粋な、塩化物を含まない分画を得。これをセラ
イトを通して濾過し、減圧下で蒸発乾固した。
白色残留物を無水エタノールと共につきくずし
た後、0.2torr、50゜で24時間乾燥して3.0ｇの表
題の燐酸ナトリウム塩生成物を白色粉末として
得た。次のような特性を持つ後者の生成物は２
−クロロ−2′−デオキシアデノシン−5′−燐酸
モノナトリウム塩である。 mp＞154℃（分解）；〔α〕²² _D−34.3゜（C1.06，
H₂O）；H¹NMR（DMSO）δ8.50（ｓ，１，Ｈ−
８）、7.83（ｓ，２，NH₂，D₂O交換可能）、
6.27（ｔ，Ｊ＝７Hz，ピーク値14Hz，１，Ｈ−
1′）；IR（KBr）cm^-11654，1601，1095，1052；
HPLC100％； 分析 C₁₀H₁₂ClN₅O₅PNa・1.0H₂O・
0.25EtOHとしての計算値：Ｃ，30.23；Ｈ，
3.75；Ｎ，16.79；Cl，8.50；H₂O，4.32；Na，
5.51；Ｐ，7.43。実測値：Ｃ，30.45；Ｈ，
3.60；Ｎ，16.73；Cl，8.92；H₂O，3.52；Na，
5.50；Ｐ，7.03（0.25EtOH，H¹NMRで測定）。 (b) 上記方法でジナトリウム塩を得るため、エー
テル抽出および望ましくない塩の除去後に得ら
れた水溶液を酸形のイオン交換樹脂物質〔例え
ばダウエツクス（Dowex）50〕を含むカラム
中を通し、得られた２−クロロ−2′−デオキシ
アデノシン−5′−燐酸遊離酸を含む溶液を水溶
液中の２当量のNaHCO₃で処理し、反応混合
物の凍結乾燥によつてジナトリウム塩を単離す
る。 実施例 2a−2i モノナトリウム塩またはジナトリウム塩以外の
遊離酸形または塩形としての生成物は、モノナト
リウム塩またはジナトリウム塩のいずれかの水溶
液を、酸形または下記の好ましい実施態様によつ
て示される所望な他の形のイオン交換物質〔例え
ばダウエツクス（Dowex）50〕を含むイオン交
換カラム中を通すことによつて得られる。イオン交換物質の形
２−クロロ−2′−デオキシアデノシン−5′−燐酸
化合物 酸 形 遊離酸 カリウム形 ジカリウム塩 アンモニウム形 ジアンモニウム塩 リチウム形 ジリチウム塩 カルシウム形 カルシウム塩 マグネシウム形 マグネシウム塩 バリウム形 バリウム塩 ｎ−ブチルアミン形 ジ−ｎ−ブチルアミン塩 ｎ−オクチルアミン形 ジｎ−オクチルアミン塩 トリエチルアミン形 トリエチルアミン塩 製剤組成物 異なる担体を用いる、説明のための製剤として
下記の代表的な実施例３−７を示す。これらの実
施例中、実施例３は静脈内注射に適した注射液中
に於ける本発明の化合物の使用を示す。実施例４
は経口シロツプ製剤、実施例５は経口カプセル製
剤、実施例６は経口錠剤を示す。実施例７は適当
な坐剤中に於ける本発明の化合物の使用に関す
る。実施例３−７では、成分を挙げた後、組製物
の製造法を示す。 実施例 ３ 注射液 ２−クロロ−2′−デオキシアデノシン−5′−燐
酸ジナトリウム塩 125mg−500mg 注射用の水USP、 十分量 上記塩化合物を水に溶解し、0.22μｍフイルタ
ーを通した。この濾過済み溶液をアンプルまたは
バイアルに入れ、密封し、滅菌する。 実施例 ４ 250mg活性成分／５mlシロツプ ２−クロロ−2′−デオキシアデノシン−5′−燐
酸ジナトリウム塩 25ｇ 精製水USP 200ml チエリーシロツプ 十分量あるいは1000ml 上記塩化合物を水に溶解し、この溶液を穏やか
に撹拌しながらシロツプを加える。 実施例 ５ カプセル ５mgまたは125mgまたは250mg ２−クロロ−2′−デオキシアデノシン−5′−燐
酸ジ−ｎ−ブチルアミン塩 500ｇ 乳糖USP.無水 十分量または200ｇ ステロテツクスパウダー（Sterotex Powder）
HM ５ｇ 上記の塩と乳糖とを、増強器バーを取付けたツ
インシエルブレンダー中で混合する。ブレンドを
２分間タンブリングし、増強器バーで１分間混合
した後、再びブレンドを１分間タンブリングす
る。次にブレンドの一部分をステロテツクスパウ
ダー（Sterotex Powder）と混合し、＃30篩を
通し、ブレンドの残りを戻す。この混合された成
分を、次に１分間混合し、増強器バーで30秒間混
合し、さらに１分間タンブリング混合する。適当
な大きさのカプセルに、それぞれ50mg、125mg、
250mg入りカプセルのために、141mgまたは352.5
mgまたは705mgのブレンドを充填する。 実施例 ６ 錠 剤 50mgまたは100mgまたは250mg ２−クロロ−2′−デオキシアデノシン−5′−燐
酸ジトリエチルアミン塩 250ｇ とうもろこし殿粉NF 200.0ｇ 微結晶性セルロース 46.0ｇ ステロツクスパウダーHM 4.0ｇ 精製水 十分量または300.0ｇ とうもろこし殿粉とセルロースと上記塩化合物
とをプラネタリーミキサーで一緒に混合し、２分
間混合する。この混合物に水を加え、１分間混合
する。得られた混合物をトレー上に広げ、水分濃
度が１−２％になるまで乾燥する。乾燥した混合
物を、フイツツミル（Fitzmill）で、中程度の速
度で＃RH2B篩を通してミル粉砕する。この混合
物の一部分にステロテツクスパウダー（Sterotex
Powder）を加え、＃30篩を通し、ミル粉砕混合
物へ戻し、全体をドラムローリングで５分間混合
する。50mg、100mg、250mg入り錠剤用に、それぞ
れ150mg、300mg、750mgの全混合物の圧縮錠剤を
適当な大きさのパンチで作る。 実施例 ７ 【表】 ポリエチレングリコール1540とポリエチレング
リコール8000とを一緒に60℃で溶融し、この溶融
物中に上記塩化合物を溶解する。この全体を、25
℃に於て適当な坐剤に成形する。 以上、本発明を説明したので、排他性または優
先権を特許請求する本発明の実施態様は特許請求
の範囲のように定義される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式（）： （式中、ＲおよびR′は、おのおの独立にＨ，
   NH₄、アルカリ金属またはC₁〜C₈アルキルアミ
   ンを示し、あるいは両者でアルカリ土類金属を示
   すが、ＲとR′の両方が水素になることはない。） を有する２−クロロ−2′−デオキシアデノシン−
   5′−燐酸化合物。 ２ ２−クロロ−2′−デオキシアデノシン−5′−
   燐酸ナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３ モノナトリウム塩である特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ４ ジナトリウム塩である特許請求の範囲第２項
   記載の化合物。 ５ ２−クロロ−2′−デオキシアデノシン−5′−
   燐酸ジカリウム塩、２−クロロ−2′−デオキシア
   デノシン−5′−燐酸ジアンモニウム塩、２−クロ
   ロ−2′−デオキシアデノシン−5′−燐酸ジリチウ
   ム塩、２−クロロ−2′−デオキシアデノシン−
   5′−燐酸カルシウム塩、２−クロロ−2′−デオキ
   シアデノシン−5′−燐酸マグネシウム塩、２−ク
   ロロ−2′−デオキシアデノシン−5′−燐酸バリウ
   ム塩、２−クロロ−2′−デオキシアデノシン−
   5′−燐酸ジ−ｎ−ブチルアミン塩、２−クロロ−
   2′−デオキシアデノシン−5′−燐酸ジ−ｎ−オク
   チルアミン塩、または２−クロロ−2′−デオキシ
   アデノシン−5′−燐酸ジ−トリエチルアミン塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ２−クロロ−2′−デオキシアデノシンを燐酸
   化剤と反応させかつ得られた２−クロロ−2′−デ
   オキシアデノシン−5′−燐酸化合物を遊離酸形ま
   たは塩形で単離することを特徴とする、構造式
   （）： （式中、ＲおよびR′は、おのおの独立にＨ，
   NH₄、アルカリ金属またはC₁〜C₈アルキルアミ
   ンを示し、あるいは両者でアルカリ土類金属を示
   すが、ＲとR′の両方が水素になることはない。） を有する２−クロロ−2′−デオキシアデノシン−
   5′−燐酸化合物の製造法。 ７ 生成物がクロマトグラフイーによつてナトリ
   ウム塩として単離される特許請求の範囲第６項記
   載の製造法。 ８ シリカゲルクロマトグラフイーによつて生成
   物をモノナトリウム塩として単離する特許請求の
   範囲第７項記載の製造方法。 ９ ポリスチレン樹脂クロマトグラフイーによつ
   て生成物をジナトリウム塩として単離する特許請
   求の範囲第７項記載の製造法。