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JPH0428263B2 - - Google Patents
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JPH0428263B2 - - Google Patents

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JPH0428263B2
JPH0428263B2 JP1071587A JP7158789A JPH0428263B2 JP H0428263 B2 JPH0428263 B2 JP H0428263B2 JP 1071587 A JP1071587 A JP 1071587A JP 7158789 A JP7158789 A JP 7158789A JP H0428263 B2 JPH0428263 B2 JP H0428263B2
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amino
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Jii Tenpuru Junia Kyaroru
Ei Montogomerii Jon
Dei Eriotsuto Robaato
Pii Uiiraa Gurin
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物１，２−ジヒドロピリド
〔３，４−ｂ〕ピラジン類（このものは１−デア
ザ−７，８−ジヒドロプテリジン類とも称され
る）の製造の過程で得られる新規中間物質及びそ
の製造方法に関する。 紡錘体毒（spindle poisons）として周知され
ている抗有糸分裂性の化学物質は植物体から得ら
れるがそのうちで最もよく知られているものはコ
ルヒチン、ポドフイロトキシン及びビンカ（ツル
ニチニチソウ）アルカロイド（vinca alkaloids）
である〔L.Wilson，J.R.Bamburg、S.B.Mizel、
L.M.Grisham and K.M.Creswell、Federation
Proceedings、33，158（1974）〕。 ビンカアルカロイドのうちの二者即ちビンクリ
スチン（vincristine）及びビンブラスチン
（vinblastine）は腫瘍の治療に臨床的に現在使用
中である。これらの薬物は大分子物生成の抑制の
ごとき多くの生物学的作用を発現するけれどもそ
の初期作用は微小管（microtubules）の作用を
阻害することによつて細胞核の有糸分裂
（mitosis）を阻止するにあり、その結果として核
分裂の中期（metaphase）における細胞群を集積
させる。更に数種のベンズイミダゾール−２−イ
ルカルバメート類は殺真菌剤、殺虫剤及び抗腫瘍
剤として導入された〔L.C.Davise and W.
Flach，J.Cell Biol.，72，174（1977）〕。これらの
諸化合物は有糸分裂を阻止するがその生物学的活
性は恐らく微小管の形成又は作用を阻害すること
に帰因すると言い得る。 １−デアザプテリジン類製造操作の開発はモン
ゴメリイ等〔J.A.Montgomery and N.F.Wood，
J.Org.Chem.，29，734（1964）；R.D.Elliott，C.
Temple，Jr.and J.A.Montgomery，J.Org.
Chem.33，533（1968）；R.D.Elliott，C.Temple，
Jr.，J.L.Frye and J.A.Montgomery，J.Org.
Chem.，36，2818（1971）；and R.D.Elliott，C.
Temple，Jr.and J.A.Montgomery，J.Med.
Chem.，17，553（1974）〕により報告されている。
これらの文献は諸種の１，２−ジヒドロ〔３，４
−ｂ〕−ピラジン誘導体の製造及び作用について
開示している。すなわち文献：J.Org.Chem.，
1964は下記化合物即ち を開示し、文献：J.Org.Chem.，1968は下記化合
物即ち を開示し、文献：J.Org.Chem.，1971は下記化合
物即ち 及び を開示し、文献：J.Med.Chem.は１−デアザメト
トレキゼートの前駆物質であるジヒドロ−１−デ
アサプテリジンはマウスのリウケミア（白血病）
L1210に対し活性を示すことを開示している。
1976年10月27〜29日のテネシイ州ガイシンブルク
におけるアメリカ化学会（American Chemical
Society）の第28回南東地方集会（Southeast
Regional Meeting）で提出された抄録は下記化
合物即ち がKB細胞培養スクリン（Ｋ Ｂ cell culture
screen）において細胞障害性を示したマウスのリ
ウケミアL1210に対し活性を示すことを開示して
いる。 上文中に論ぜられたいかなる文献にも開示され
ていない或種の１，２−ジヒドロピロリド−〔３，
４−ｂ〕ピラジン類が抗真菌及び抗ガン活性を有
することが今や本発明者らによつて発見された。
本発明者らによつて発見された化合物は下記構造
（式）を有する。 但し上式中ｘは１，２又は３の数値をもち；
R1は低級アルキル基例えば炭素原子数６未満を
有するアルキル基例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル等であり；R2は水素、約１〜約12の
炭素原子数好ましくは約１〜６の炭素原子数のア
ルキル基、約２〜15の炭素原子数好ましくは約２
〜約10の炭素原子数のアルケニル基、約３〜約20
の炭素原子数好ましくは約３〜約15の炭素原子数
のシクロアルキル基、約６〜約20の炭素原子数好
ましくは約６〜約15の炭素原子数のアラルキル及
びアルカリール基、ハロゲン基例えば塩素、フツ
素、臭素及びヨウ素（但しｘが１の値をもちR2
がパラ位にあつてR3とR4とが共に水素である場
合にはR2は塩素ではない）、ヒドロキシル基、ア
ミノ基、アルコキシ又はアリールオキシ基、カル
ボキシル基又は約１〜約10の炭素原子数好ましく
は約１〜約５の炭素原子数のアルキルカルボキシ
ル基、約１〜約20の炭素原子数好ましくは約１〜
約15の炭素原子数のアルキルチオ基又はアリール
チオ基、スルホン酸基又は約１〜約20の炭素原子
数好ましくは約１〜約15の炭素原子数のアルキル
−又はアリールスルホン酸基、約１〜約20の炭素
原子数好ましくは約１〜約15の炭素原子数のアル
キル−又はアリールスルフイニル基、約１〜約20
の炭素原子数好ましくは約１〜約15の炭素原子数
のアルキル−又はアリールモノ−又はジ−アミノ
基、ヒドロカルビル基であつて上文中に定義され
ているごときハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、
アルコキシ又はアリールオキシを有しそれに対し
芳香族環が付着している場合に閉環構造例えばナ
フチルを形成する該ヒドロカルビル基から成る群
から選ばれる一員であり；そしてR3及びR4は共
に水素であるか又は一方が水素で他方が低級アル
キル基である。 R3が水素である式の化合物は下記の手続き
によつて製造される。即ち式： の構造をもつ６−アミノ−４−クロロ−５−ニト
ロピリジン−２−イルカルバメートの低級アルキ
ルエステルを式： の構造をもつアルフア−アミノケトンのオキシム
の使用下にアミノ化することにより式： （但し上式中R1、R2、R4及びｘは前定義と同じ
であるがR2はニトロ基であつてよい）の構造を
もつ６−アミノ−５−ニトロ−４−〔（２−オキソ
−エチル）アミノ〕ピリジン−２−イルカルバメ
ートオキシムの低級アルキルエステルを得る。式
の化合物を例えば酸加水分解により加水分解す
ると式： （但し上式中R1、R2、R4及びｘは前定義と同じ
であるが、R2はニトロ基であつてよい）の対応
するケトンを与える。式の化合物を接触的水素
添加によつて式の化合物へ転化させる。水素転
化の際に生成される中間生成物は次式： （但し上式中R1、R2、R4及びｘは前定義と同じ
であるがR2はニトロ基であつてよい）を有する。 本発明は、R4が水素である式の化合物の合
成中間体及びその製造方法を提供するものであ
る。即ち下式： を有するアルフア−アミノアルコールを用いて式
の化合物をアミノ化することにより式： を与え、該式の化合物を酸化すると式Ａ： （但し上式中R1、R2、R3及びｘは前定義の通り
であるがR2はニトロ基であつてよい）の構造を
有するケトンを与える。式Ａの化合物を接触的
水素化により式の化合物へ転化させる。 ６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロピリジン
−２−イルカルバメートの好適な低級アルキルエ
ステルはエチルエステル即ちエチル６−アミノ−
４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルカル
バメートである。この化合物はエリオツト等
〔R.D.Elliott，C.Temple，Jr.and J.A.
Montgomery，J.Org.Chem.，31，1890（1966）〕
記載の手続きに従つて製造される。 アルフア−アミノケトンのオキシム即ち式の
化合物は既知方法により製造され得る。即ち対応
するアルフアブロモアセトフエノンとヘキサメチ
レンテトラミンとを反応させて反応するアンモニ
ウム塩を作り、これをエタノール−塩酸により加
水分解して対応するアルフア−アミノアセトフエ
ノン塩酸塩を得ることにより該式の化合物を製
造する〔L.M.Long and H.D.Tromtman，J.
Amer.Chem.Soc，71，2473（1949）；and A.B.
Sen and D.D.Mukerji，J.lndian Chem.Soc.，
28，401（1951）〕。これらのアルフア−アミノケト
ンをピリジンとエタノールとの還流混合物中でヒ
ドロキシルアミノ塩酸塩と縮合させるとオキシム
誘導体を与える〔R.D.Elliott，C.Temple，Jr.
and J.A.Montgomery，J.Org.Chem.，35，1676
（1970）〕。 式の化合物は別法としてフタルイミドを対応
アルフア−ブロモ−アセトフエノンでアルキル化
し、このアルフア−（フタルイミド）−アセトフエ
ノン〔G.C.Schweiker，Dissertation
Abstracts，21，464（1953）〕をヒドロキシルア
ミンと処理して得られるオキシムからヒドランジ
ン使用によりフタロイル保護基を除去することに
よつても製造され得る〔R.D.Elliott，C.
Temple，Jr.and J.A.Montgomery，J.Org.
Chem.，35，1676（1970）〕。 式の化合物の製造操作は下文の通りである： 方法 α−アミノ−２，４−ジクロロアセトフ
エノンエキシム α，２，４−トリクロロアセトフエノン（15
ｇ、67ｍmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（68ml）中５℃においてフタルイミドカリウム
（16ｇ、86ｍmol）のサスペンシヨンに対し撹拌
下に添加した。５分間の後に得られた溶液を室温
にまで温めてから50℃に15分間加熱した。この溶
液をCHCl3（103ml）及びH2O（341ml）と順次に混
合してから水相を分け追加量のCHCl3（３×46ml）
を用いて抽出した。CHCl3抽出物を合併し２％
NaOH（57ml）及びH2O（57ml）で洗浄してから
真空中（40℃）で少量となるまで蒸発した。残留
物を冷水（225ml）で希釈し混合物を冷凍して半
固体を析出させこの析出物をデカンテーシヨンに
よつて分別した。残留物をC2H5OH及び
（C2H5）2Oによつて洗浄し乾燥しフエナシルフタ
ルイミドを与えた：収量9.2ｇ。この固体物質
（28ｍmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（2.9
ｇ、41ｍmol）のピリジン（28ml）とC2H5OH
（117ml）との混合物中の溶液を還流下に1.5時間
撹拌した。溶媒を真空下に蒸発して得られた油状
のケトンオキシムを水洗した：マススペクトラ
ム、ｍ／348（M+）。エタノール（332ml）中の
オキシム溶液を70℃においてエタノール（25ml）
中95％ヒトラジン（2.0ｇ）の溶液に対し20分間
にわたり滴下して処理した。得られた溶液を40℃
に22時間加熱してから冷却した反応混合物を
1NHCl（30ml）で処理した。氷浴中で１時間撹拌
した後に沈殿したフタルヒドラジドを濾別して
１：１エタノール水（36ml）で洗浄した。濾液及
び洗液を合併して真空下（40℃）に蒸発乾燥し残
留物を温水（120ml）で抽出し、濾液を濃
NH4OH（２ml）と処理して生成物を析出させ
た：収量3.2ｇ。 方法 α−アミノ−ｐ−ニトロ−アセトフエノ
ンオキシム クロロホルム（300ml）中のα−ブロモ−ｐ−
ニトロアセトフエノン（20ｇ、82ｍmol）及びヘ
キサメチレンテトラミン（12ｇ、86ｍmol）の溶
液を室温で24時間撹拌した。第４級塩（34ｇ）を
濾過によつて集めエタノール（175ml）と濃塩酸
（55ml）との混合物中で19時間撹拌すると塩酸塩
を与えた：収量9.0ｇ。この生成物とヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（10ｇ）との１：１エタノール−
ピリジン（135ml）中のサスペンシヨンを還流下
に２時間撹拌してから真空中で蒸発して乾燥し、
得られた残留物を水にとかし50％水酸化ナトリウ
ムで処理して生成物を沈積させた：収量3.2ｇ。 方法及び方法により製造されたオキシム類
を第表に示す。第表の第欄には式におけ
る基 の構造が示されている。既知化合物については第
表中の引用文献を参照している。
【表】 式Ａのアルフア−アミンアルコール（但し
R2は水素でR3はCH3である）は文献〔S.P.
McManus，C.A.Larson and R.A.Hearn，
Synthetic Commun，３，177（1973）〕記載の操
作に従つて製造された。生成物は実験式
C9H13NO，ｍ／151（M+）を有し融点75〜77
℃、一般的収率は52％であつた。 酸受容体としてのトリエチルアミンを含有する
エタノール中でチツ素下に式の化合物を還流さ
せて式の化合物によつてアミノ化すると式の
化合物を与える。この操作の一例は下文の通りで
ある。 例 １（参考例） エチル６−アミノ−５−ニトロ−４−〔（２−オ
キソ−２−フエニルエチル）アミノ〕−ピリジ
ン−２−イルカルバメートオキシム（：R1
＝C2H5；R2＝Ｈ；R4＝Ｈ） エチル６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロピ
リジン−２−イルカルバメート（14.0ｇ、53.8ｍ
mol）、アルフア−アミノアセトフエノンオキシ
ム（8.07ｇ、53.8ｍmol）及びトリエチルアミン
（5.43ｇ、53.8ｍmol）のエチルアルコール（300
ml）中の溶液をN2下に８時間撹拌しながら還流
させた。冷却反応混合物から沈積した固体を濾過
して集めP2O5上で真空下に乾燥した：10.4ｇ。こ
のものの性質を第表に示す。 アルフア−アミノアセトフエノンオキシムの代
りに置換アルフア−アミノアセトフエノンオキシ
ム類を用いて同様に諸化合物を製造した。これら
の化合物の性質を第表に示す。第表の第１欄
には出発物質アルフア−アミノアセトフエノンオ
キシム中及び最終物質中の基： の構造が示されており、最終化合物についてその
式は第表に示されている。
【表】 式の化合物を60℃において1N塩酸とジオキ
サンとの１：１混合物で処理してオキシム官能基
を加水分解すると式の化合物を与える。この操
作の一例を下文に示す。 例 ２（参考例） エチル６−アミノ−５−ニトロ−４−〔（２−オ
キソ−２−フエニルエチル）アミノ〕ピリジン
−２−イルカルバメートジオキサネート（：
R1＝C2H5；R2＝Ｈ；R4＝Ｈ） エチル６−アミノ−５−ニトロ−４−〔（２−オ
キソ−２−フエニルエチル）アミノ〕ピリジン−
２−イルカルバメートオキシム（4.72ｇ、
12.6mmol）の1N HCl−ジオキサンの１：１混
合物（170ml）中の溶液を60℃に２時間加熱撹拌
した。冷却溶液から沈積させた黄色固体を濾過し
て集めH2O−ジオキサンの１：１混合物（１）
から再結した：収量3.13ｇ。かようにして得られ
た化合物の性質を第表に示す。第表第１欄に
は出発物質としてのオキシム及び最終物質におけ
る基 の構造が示され、オキシムの化学式は第表に、
最終物質の化学式は第表に示される。
【表】 酸受容体としてトリエチルアミンを含有するエ
タノール中で式の化合物を還流させながら式
Ａの化合物によつてアミノ化すると式の化合物
を与える。該式の化合物を酸化すれば式Ａの
ケトンを得る。この操作の一例は下文の通りであ
る。 例 3A エチル６−アミノ−４−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ
−２−フエニルエチル−Ｎ−メチル）アミノ〕
−５−ニトロピリジン−２−イルカルバメート
（：R1＝C2H5；R2＝Ｈ；R3＝CH3） エタノール（75ml）中のエチル６−アミノ−４
−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルカルバ
メート（3.40ｇ、13.1ｍmol）、２−（メチルアミ
ノ）−１−フエニル−エタノール（2.17ｇ、14.4
ｍmol）及びトリエチルアミン（1.32ｇ、13.1ｍ
mol）を乾燥管による保護下に２時間還流させて
から真空中で蒸発乾燥した。残留物を1N HClと
１時間撹拌してから1N NaOHで中和（PH７）し
た。濾過して生成物を集めた（精製せずにこれを
次工程に用いる）：収量4.81ｇ；融点108〜110℃。
式：C17H21N5O5ｍ／375（M+）。 例 3B（参考例） エチル６−アミノ−４−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−２
−オキソ−２−フエニルエチル）アミノ〕−５
−ニトロピリジン−２−イルカルバメート（
Ａ：R1＝C2H5；R2＝Ｈ；R3＝CH3） 乾燥管による保護の下にCH2Cl2（131ml）中の
ピリジン（8.70ｇ、110ｍmol）の溶液に対し酸
化クロム（）（5.52ｇ、55.2ｍmol）を撹拌下に
加えた。15分後にCH2Cl2（35ml）中のエチル６−
アミノ−４−〔｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フエ
ニルエチル）−Ｎ−メチル｝アミノ〕−５−ニトロ
ピリジン−２−イルカルバメート（3.45ｇ、9.20
ｍmol）の溶液を加えた。更に20分間撹拌の後に
デカンテーシヨンによつて残留物を分け
（C2H5）2O（242ml）で洗浄した。デカンテーシヨ
ン液と洗液とを合併し蒸発して乾燥した。残留物
を（C2H5）2O（1700ml）に溶かしこの溶液を５％
NaHCO3水溶液（200ml）、H2O（200ml）及び飽
和NaCl溶液（200ml）で洗浄した。（C2H5）2O溶
液を少量となるまで濃縮してから氷浴中で冷却す
ると目的生成物を与えた：収量：1.99ｇ；融点
139〜140℃；分析：C17H19N5O5としての計算
値：Ｃ、54.69；Ｈ、5.13；Ｎ、18.76実験値：Ｃ、
54.88；Ｈ、5.49；Ｎ、18.50 式又は式Ａの化合物を大気圧下室温の下に
又は水浴を用いる間接加温（例えば60℃以下）の
下に３倍量のラネーニツケルを用いて大量（即ち
１ｇにつき１以上）のエタノール中で接触的に
水素添加すると式の中間化合物を与え、これを
その場所で脱水し環化すると式の化合物を得
る。この反応を下記の例４に示す。式の化合物
は又ラネーニツケル存在下に式の化合物を水素
添加することにより直接製造され得るがこれは例
５に示される。 例 ４（参考例） エチル５−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−フ
エニル−ピリド（３，４−ｂ）ピラジン−７−イ
ルカルバメート（Ｉ：R1＝C2H5；R2＝Ｈ；R3＝
Ｈ；R4＝Ｈ） 例２で得られたエチル６−アミノ−５−ニトロ
−４−〔（２−オキソフエニル−２−エチル）アミ
ノ〕ピリジン−２−イルカルバメートジオキサネ
ート（10：７）（3.10ｇ、）（7.25ｍmol）のエチル
アルコール（4L）中の溶液をラネーニツケル
（９ｇ、但しエチルアルコールで洗浄した後の湿
時秤量）の存在下に大気圧中で水浴を用いる間接
加温の下に水素添加した。６時間後に触媒を濾別
し濾液を真空下に濃縮（＜40℃）して１／16の容
積とした。冷凍混合物から沈積した固体を濾過に
よつて集めP2O5上で真空乾燥した：収量1.82ｇ。
濾液から２回目の収得物が得られた：収量0.17
ｇ。全収量は1.99ｇ。このものの性質を第表に
示す。 例 ５（参考例） エチル６−アミノ−５−ニトロ−４−〔｛２−
〔4′−（トリフルオロメチル）−フエニル〕−２−
オキソエチル｝−アミノ〕ピリジン−２−カル
バメートオキシムの水素添加 ラネーニツケル（1.5ｇ、但しH2O及びエタノ
ールで順次に洗つた後の湿潤物）を含有するエタ
ノール（1000ml）中のオキシム（0.5ｇ）の溶液
を室温で大気圧下に７時間水素添加した。触媒を
窒素下にセライト（Celite）を通す濾過によつて
除き、濾液を真空中で１／20容となるまで濃縮し
てエチル５−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−
〔4′−（トリフルオロメチル）フエニル〕ピリド
〔３，４−ｂ〕ピラジン−７−イルカルバメート
を析出させた。この生成物を濾過によつて集めエ
ーテルで洗い、エタノール（35ml）と1N HCl
（15ml）との混液中に加温して溶かした。セライ
トを通して濾過した後に濾液を1NNaOHで中和
し真空濃縮して生成物を沈積させた：収量0.20ｇ
（47％）。このものは薄層クロマトグラフイにより
対応ケトンの水添にもとづいて製造されたものと
同一であることが判つた。 第表に示される諸化合物は例４及び例５の操
作により製造された。該諸化合物の性質を第表
に示す。第表第１欄に出発物質及び最終生成物
における基 の構造を示す。出発物質の化学式は第又は第
表に、最終物質の化学式は第表に示される。
【表】 本発明の中間体の使用による化合物１，２−ジ
ヒドロピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン類は第表
に示される通りリンパ性白血病L1210培養細胞群
の増殖に対する強力な阻止剤である。24時間内の
細胞増殖の50％阻止を達成する濃度はビヒクリス
チン、ビンブラスチン及びコルヒチンについて観
察された濃度と同様である。又共試培養基へのイ
ノシン、チミジン、グリシン、シトロボルム因子
（ホリニン酸）を夫々単独に又は組合せて添加し
たり、高濃度のアミノ酸及びビタミンを添加した
りしても該阻止に打ち克つことはない。 細胞に対する細胞毒性以外に１，２−ジヒドロ
−ピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン類はマウス腹腔
内に移植されたリンパ球性白血病P388細胞群
（106）に対して活性を示した。マウスにおけるビ
ンクリスチンに抵抗性であるP388細胞群に対し
エチル５−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−フエ
ニルピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン−７−イルカ
ルバメートも又活性である。 １，２−ジヒドロピリド〔３，４−ｂ〕ピラジ
ン類は24時間における核細胞数増加を阻止する濃
度においても培養L1210細胞群によるDNA、
RNA及び蛋白質の合成に対し４時間の曝露時間
にわたりほとんど影響しない。この成績と上述の
諸結果とは１，２−ジヒドロピリド〔３，４−
ｂ〕ピラジン類の細胞分裂に対する影響の測定へ
みちびいた。L1210培養細胞群を１，２−ジヒド
ロピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン類に対して曝露
すると有糸分裂係数（mitotic index，M1）〔第
表〕により測定される通り細胞分裂を阻止す
る。これは核分裂中期の細胞群を形成する細胞群
のフラクシヨンである。それに続く諸実験は上記
の薬物がプラスチツク表面上に生育したヒトの類
表皮ガン腫２号細胞群、P388細胞群、結腸腫26
号細胞群及び結腸腫38号の細胞群の核分裂中期に
おける集合を起すことを示し、又P388細胞群は
懸濁培養において生育した場合にビンクリスチン
に対し抵抗性であることを示した。更に行われた
諸実験は１−デアザ−７，８−ジヒドロプテリジ
ン類がヒト及び植物の病原菌に対し抗菌作用を有
することを示した。例えば５−アミノ−１，２−
ジヒドロ−３−フエニルピリド〔３，４−ｂ〕−
ピラジン−７イルカルバメートはサツカロミセス
セレビジエ（Saccharomyces cerevisiae）、アス
ペルギルスニゲル（Aspergillus niger）、ペニシ
リウムイタリクム（Penicillium italicum）及び
ボトリチスシネレ（Botrytis cinereae）に対活
性である。 第表において本発明の利用に基づく１−デア
ザ−７，８−ジヒドロプテリジン類及び先行技術
による２種化合物についての生物学的データが示
される。第表第１欄は該表の上方部に示された
供試物１−デアザ−７，８−ジヒドロプテリンジ
ンの化学式中の基 の構造を示す。
【表】
【表】 第表のデータは１−デアザ−７，８−ジヒド
ロプテリジン類が研究用供試物の白血病に対し活
性を呈することを証明するものである。 本発明の利用に基づく諸化合物は有機及び無機
の酸と製薬学上許容され得る塩を形成する。塩形
成に好適な酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、
クエン酸、修酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ
酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、メタンスルホン酸及び類似物である。遊
離塩基形の該化合物を当量の所望の酸と常法によ
り接触させてこれらの塩を製造する。塩を塩基と
処理すれば遊離塩基が再生される。例えば塩基の
希薄水溶液を用いる。水酸化ナトリウム、炭酸カ
リウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウムの希水
溶液がこの目的に適する。遊離塩基形の化合物は
それらの塩の形の化合物とは或る物理的性質例え
ば極性溶媒に対する溶解性の点で幾分相違するけ
れども本発明の諸目的からは塩はそれらの個々の
遊離塩基形の化合物と均等である。 本発明は又哺乳動物のガンからの回復に有用で
ある１−デアザ−７，８−ジヒドロプテリジン類
又は製薬学上受容可能なそれらの塩を含有する治
療学的組成物にも関連する。 該治療学的組成物の活性成分である上記の新規
化合物は体重１Kg当り１日量約５〜約200mgの量
で投与されたときマウス移植腫瘍の成長を阻止す
る。最適成績を達成する好適投与量は体重１Kg当
り１日量約５〜約50mgであろう。従つて体重約70
Kgの患者に対する該活性化合物の24時間中の全投
与量は約350mg〜約3.5ｇである。この投与量は最
適治療応答が得られるように調節され得る。例え
ば１日当りの投与量を或る数に分割し得るし治療
状況に応じて比例的に減少し得る。この活性化合
物を慣用法例えば経口、血管内、筋肉内もしくは
皮下投与により投与し得ることは実用面から決定
的に有利である。 例えばこの活性化合物を不活性希釈剤を用い
て、又は同化性可食性担体を用いて経口投与し得
るし、或はこれを硬質又は軟質ゼラチン殻カプセ
ル中に包み得るし、もしくは錠剤に圧縮してもよ
く、又は食物と共に直接摂取させてもよい。治療
用経口投与のためにこの活性化合物を付形剤に混
じ摂取可能なタブレツト、口内錠、トローチ、カ
プセル、エリキシル、サスペンシヨン、シロツ
プ、ウエフア及び類似物の形で使用し得る。これ
らの組成物及び製剤は少くとも0.1％の活性化合
物を含有すべきである。該組成物及び製剤中のこ
の含有率は単位体中約２〜約60重量％の範囲内で
便宜に変化し得ることはもちろんである。治療学
的に有用な組成物中の活性化合物含有量は適切な
投与が達成されるべき量である。好適組成物及び
製剤は経口投与の一単位体が約５〜約200mgの活
性化合物を含むように製造される。 上記のタブレツト、トローチ、ピル、カプセル
及び類似物は下記のものを含有してもよい：結合
剤例えばトラガントガム、アカシア、トウモロコ
シ殿粉又はゼラチン；付形剤例えばリン酸二カル
シウム；崩壊剤例えばトウモロコシ殿粉、バレイ
シヨ殿粉、アルギン酸及び類似物；潤滑剤例えば
マグネシウムステアレート；甘味剤例えばシユク
ロース、ラクトース又はサツカリン；付香料例え
ばペパーミント、冬緑油又はチエリイ香。投与単
位形がカプセルであるならばそれは上記の諸成分
以外に液状担体を含んでもよい。被覆物として、
又は投与単位の物理的形状の修正のため、諸種の
材料を用いてもよい。例えばタブレツト、ピル又
はカプセルをシエラツク、砂糖又はそれら両者で
被覆し得る。シロツプ又はエリキシルは活性化合
物以外に甘味剤としてシユクロース、保存料とし
てメチル及びプロピルパラベン、着色料及び付香
料例えばチエリイ或はオレンジ香を含有し得る。
投与単位の製造に際して使用される諸材料は製薬
学的に純粋であつて使用量において実質上無害で
あるべきことはもちろんである。更に本発明の活
性化合物は支持−放出可能な製造及び配合物中に
含有され得る。 この活性化合物を又非経口的に又は腹腔内に投
与し得る。遊離塩基又は製薬学上許容され得る塩
としての活性化合物の溶液を水中で、好適には界
面活性剤例えばヒドロキシプロピルセルロースと
混合して製造することができる。又グリセロー
ル、液状ポリエチレングリコール、及びそれらの
混合物ならびに油類の中で分散物を製造し得る。
通常の貯蔵と使用との条件の下でこれらの製品に
保存料を含有させて微生物の生育を防止する。 注射使用に適する製薬学的形体は滅菌水溶液又
は分散物及び滅菌粉末であつて該粉末は注射用溶
液又は分散物を臨機に製造するためのものであ
る。いずれの場合においてもこれらは滅菌されね
ばならずそして容易に注射可能であるように流体
であらねばならない。これは製造及び貯蔵の条件
下に安定で細菌及びカビの如き微生物の汚染から
守られねばならない。担体は溶媒又は分散媒であ
り得て例えば水、エタノール、ポリオール（例え
ばグリセロール、プロピレングリコール、液状ポ
リエチレングリコール及び類似物）、それらの好
適混合物及び植物油を包含する。適正な流動性を
保持すべきでそれには例えばレシチンのような被
覆物を使用し、分散物の場合には所要の粒径保持
により及び界面活性剤の使用による。微生物作用
防止の達成には諸種の抗菌及び抗カビ剤例えばパ
ラベン、クロロブタノール、フエノール、ソルビ
ン酸、チメロサル及び類似物を使用する。多くの
場合に等張剤例えば砂糖又は塩化ナトリウムを含
有させることが好ましい。注射用組成物の吸収を
遅らせるには組成物中に吸収遅延剤例えばアルミ
ニウムモノステアレート及びゼラチンを使用す
る。 滅菌注射用組成物の製造は所望量の滅菌活性化
合物を、必要ならば既述の諸種成分と共に添加
し、次いで濾過により滅菌する。一般的には塩基
性分散媒と既述の諸材料の必要分とを含む滅菌担
体中に滅菌活性性分を添加することによつて分散
物を製造する。滅菌注射用溶液の製造のための滅
菌粉末の場合の好適製法は真空乾燥及び凍結乾燥
技術であつて上述の滅菌濾過溶液から活性成分プ
ラス所望追加成分の粉末を製造させ得る。 本明細書中の用語“製薬学上許容され得る担
体”はすべての溶媒、分散媒、被覆物、抗菌剤カ
ビ剤、等張剤及び吸収遅延剤ならびに類似物を包
含する。製薬学的活性物質のためのこれらの媒体
及び諸剤の使用は当業周知である。本発明の活性
成分と共存不能の常用媒体及び諸剤を除き、これ
らを治療溶組成物中に使用するよう企図される。
この組成物へ補助的活性成分を添加することもで
きる。 投与の容易化と投与量の均一のために投与単位
形の非経口用組成物を処方することは特に有利で
ある。本明細書における投与単位形は治療対象の
哺乳類に与えられる一回投与分として適当な単位
形であつて物理的に分離された単位形を意味す
る。即ち各単位は所要の製薬学的担体との組合せ
において所望の治療効果を奏するように予め計算
された量の活性物質を含有するものである。上記
の新規の投与単位形のための詳細は(a)活性物質の
独自の特性及び達成されるべき特別な治療効果、
及び(b)健康を損ずる病状をもつ生体に対する治病
用の活性物質に関する当業に固有の制約、に直接
依存することは本明細書において詳述された通り
である。 便利で有効な投与のためには活性主成分の有効
量を既述の投与単位形の適切な製薬学的許容可能
担体と共に調合する。一個の投与単位形は例えば
約0.1〜約400mg好適には約１〜約30mgの量の活性
主成分を含有し得る。比率について表わせば担体
１ml中の活性化合物は一般に約0.1〜約400mgの量
で存在する。補助的活性成分を含有する組成物の
場合には該補助的活性成分の常用投与量と投与方
法とを参酌して活性主成分の投与量が決定され
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔但し上式中ｘは１、２又は３の数値をもち；
    R1は低級アルキル基；R2は水素、炭素原子数約
    １〜約12のアルキル基、炭素原子数約２〜約15の
    アルケニル基、炭素原子数約３〜約20のシクロア
    ルキル基、炭素原子数約６〜約20のアラルキル又
    はアルカリール基、ハロゲン基（但しｘが１の数
    値をもちR2がパラ位にあつてR4が水素である場
    合にはR2は塩素ではない）；ヒドロキシル、アミ
    ノ、チオール、ニトロ、アルコキシ、アリールオ
    キシ、カルボキシル、炭素原子数約１〜約10のア
    ルキルカルボキシル基、炭素原子数約１〜約20の
    アルキルチオ及びアリールチオ基、スルホニル、
    炭素原子数約１〜約20のアルキルスルホニル及び
    アリールスルホニル基、炭素原子数約１〜約20の
    アルキルスルフイニル及びアリールスルフイニル
    基、炭素原子数約１〜約20のアルキルアミノ及び
    アリールアミノ基；又はヒドロカルビル基であつ
    てハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ
    又はアリールオキシをもちそれに対し芳香族環が
    付着している場合に閉環構造をとる該ヒドロカル
    ビル基から成る群から選ばれる一員であり、そし
    てR3は水素であるか又は低級アルキル基である〕
    を有する化合物。 ２ R1がエチルであり、R2が水素であつてR3が
    メチルである特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 ３ ６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロピリジ
    ン−２−イルカルバメートの低級アルキルエステ
    ルを下式： のアルフアーアミノアルコールの使用によりアミ
    ノ化することを特徴とする下式： 〔但し上式中ｘは１、２又は３の数値をもち；
    R1は低級アルキル基；R2は水素、炭素原子数約
    １〜約12のアルキル基、炭素原子数約２〜約15の
    アルケニル基、炭素原子数約３〜約20のシクロア
    ルキル基、炭素原子数約６〜約20のアラルキル又
    はアルカリール基、ハロゲン基（但しｘが１の数
    値をもちR2がパラ位にあつてR3が水素である場
    合にはR2は塩素ではない）；ヒドロキシル、アミ
    ノ、チオール、ニトロ、アルコキシ、アリールオ
    キシ、カルボキシル、炭素原子数約１〜約10のア
    ルキルカルボキシル基、炭素原子数約１〜約20の
    アルキルチオ及びアリールチオ基、スルホニル、
    炭素原子数約１〜約20のアルキルスルホニル及び
    アリールスルホニル基、炭素原子数約１〜約20の
    アルキルスルフイニル及びアリールスルフイニル
    基、炭素原子数約１〜約20のアルキルアミノ及び
    アリールアミノ基；又はヒドロカルビル基であつ
    てハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ
    又はアリールオキシをもちそれに対し芳香族環が
    付着している場合に閉環構造をとる該ヒドロカル
    ビル基から成る群から選ばれる一員であり、そし
    てR3は水素であるか又は低級アルキル基である〕
    を有する化合物の製造方法。
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