JPH0428271B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0428271B2 JPH0428271B2 JP60226972A JP22697285A JPH0428271B2 JP H0428271 B2 JPH0428271 B2 JP H0428271B2 JP 60226972 A JP60226972 A JP 60226972A JP 22697285 A JP22697285 A JP 22697285A JP H0428271 B2 JPH0428271 B2 JP H0428271B2
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- JP
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- general formula
- formula
- isocarbacycline
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は一般式
（式中、R1は炭素数５〜10個の直鎖、分枝状若
しくは環状アルキル基、アルケニル基又はアルキ
ニル基であり、R2及びR3は水素原子又は水酸基
の保護基を表わす。） で表わされるイソカルバサイクリン誘導体及びそ
の製造方法に関する。
しくは環状アルキル基、アルケニル基又はアルキ
ニル基であり、R2及びR3は水素原子又は水酸基
の保護基を表わす。） で表わされるイソカルバサイクリン誘導体及びそ
の製造方法に関する。
本発明の前記一般式（）で表わされるイソカ
ルバサイクリン誘導体はオルソエステルを加水分
解した後、R2とR3が保護基の場合には水酸基の
脱保護反応を行うことにより、９（０）−メタノ−
△6(9〓)−PG1（イソカルバサイクリン）及びその
類縁体に導くことができる。イソカルバサイクリ
ンは強力な血小板凝集阻止作用を有し、その作用
は例えば人血小板を用いた場合には、化学的に不
安定なPG2に匹敵し、種々の循環器疾患の治療
乃至は予防薬として利用されうる化合物である
（特開昭59−137445）。
ルバサイクリン誘導体はオルソエステルを加水分
解した後、R2とR3が保護基の場合には水酸基の
脱保護反応を行うことにより、９（０）−メタノ−
△6(9〓)−PG1（イソカルバサイクリン）及びその
類縁体に導くことができる。イソカルバサイクリ
ンは強力な血小板凝集阻止作用を有し、その作用
は例えば人血小板を用いた場合には、化学的に不
安定なPG2に匹敵し、種々の循環器疾患の治療
乃至は予防薬として利用されうる化合物である
（特開昭59−137445）。
［従来の技術］
従来、イソカルバサイクリンを製造する方法と
しては、フルフラールを出発物質とした一般式
（）及び一般式（）を経る合成法が最も効率
が高いものとして知られている。［間瀬ら、テト
ラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）
25，5087（1984）］。
しては、フルフラールを出発物質とした一般式
（）及び一般式（）を経る合成法が最も効率
が高いものとして知られている。［間瀬ら、テト
ラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）
25，5087（1984）］。
［発明が解決しようとする問題点］
しかしながら本方法は、一般式（）で表わさ
れるアセトキシ体から一般式（）で表わされる
トリエン体に誘導する工程で、３−ブテニルリチ
ウムの調製が必要であり、このために極めて多量
の塩化第二水銀を使用するという重大な欠点を有
している。本発明者等は、水銀を回避する検討と
同時に、更に短工程でイソカルバサイクリン及び
その類縁体の合成可能な方法を求めて鋭意研究を
重ねた結果、前記一般式（）で表わされるイソ
カルバサイクリン誘導体を得、かかるイソカルバ
サイクリン誘導体を加水分解することによつて、
短工程でイソカルバサイクリン及びその類縁体が
合成可能であることを見出し本発明を完成した。
れるアセトキシ体から一般式（）で表わされる
トリエン体に誘導する工程で、３−ブテニルリチ
ウムの調製が必要であり、このために極めて多量
の塩化第二水銀を使用するという重大な欠点を有
している。本発明者等は、水銀を回避する検討と
同時に、更に短工程でイソカルバサイクリン及び
その類縁体の合成可能な方法を求めて鋭意研究を
重ねた結果、前記一般式（）で表わされるイソ
カルバサイクリン誘導体を得、かかるイソカルバ
サイクリン誘導体を加水分解することによつて、
短工程でイソカルバサイクリン及びその類縁体が
合成可能であることを見出し本発明を完成した。
［問題点を解決するための手段］
本発明の前記一般式（）で表わされるイソカ
ルバサイクリン誘導体は、一般式 （式中、R1は炭素数５〜10個の直鎖、分枝状若
しくは環状アルキル基、アルケニル基又はアルキ
ニル基であり、R2及びR3は水素原子又は水酸基
の保護基を表わす。R5は塩素、臭素、沃素、パ
ラトルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニ
ルオキシを表わす。） で表わされるビシクロ［3.3.0］オクテン誘導体
と一般式 で表わされるリチウム化合物とを縮合させること
により製造するものである。
ルバサイクリン誘導体は、一般式 （式中、R1は炭素数５〜10個の直鎖、分枝状若
しくは環状アルキル基、アルケニル基又はアルキ
ニル基であり、R2及びR3は水素原子又は水酸基
の保護基を表わす。R5は塩素、臭素、沃素、パ
ラトルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニ
ルオキシを表わす。） で表わされるビシクロ［3.3.0］オクテン誘導体
と一般式 で表わされるリチウム化合物とを縮合させること
により製造するものである。
前記一般式（）で表わされるビシクロ
［3.3.0］オクテン誘導体は文献記載の方法［間瀬
ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters），25，5087（1984）］に従い製造すること
ができる。
［3.3.0］オクテン誘導体は文献記載の方法［間瀬
ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters），25，5087（1984）］に従い製造すること
ができる。
一般式（）のR1は炭素数〜10個の直鎖、分
枝状若しくは環状アルキル基、アルケニル基又は
アルキニル基を表わし、例えば、ペンチル、ヘキ
シル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ
ル、２−メチルヘキシル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルなどのアルキル基；１−ペンテニル、
２−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニ
ル、２−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−
４−ペンテニル、１，４−ジメチル−３−ペンテ
ニル、６−メチル−５−ヘプテニル、２，６−ジ
メチル−５−ヘプテニルなどのアルケニル基；２
−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−２
−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニルなど
のアルキニル基等が挙げられる。
枝状若しくは環状アルキル基、アルケニル基又は
アルキニル基を表わし、例えば、ペンチル、ヘキ
シル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ
ル、２−メチルヘキシル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルなどのアルキル基；１−ペンテニル、
２−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニ
ル、２−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−
４−ペンテニル、１，４−ジメチル−３−ペンテ
ニル、６−メチル−５−ヘプテニル、２，６−ジ
メチル−５−ヘプテニルなどのアルケニル基；２
−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−２
−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニルなど
のアルキニル基等が挙げられる。
R2及びR3は水素原子又は水酸基の保護基を表
わし、水酸基の保護基としては、例えば、トリメ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブ
チルジフエニルシリル、ジメチルフエニル、トリ
ベンジルシリルなどのトリ（C1〜C7）炭化水素
シリル基；メトキシメチル、１−エトキシエチ
ル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジル
オキシメチル、２−テトラヒドロフラニル、２−
テトラヒドロピラニル、６，６−ジメチル−３−
オキサ−２−オキソビシクロ［3.1.0］ヘキサ−
４−イルなどの水酸基の酸素原子と共にアセター
ル結合を形成する基等が挙げられる。
わし、水酸基の保護基としては、例えば、トリメ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブ
チルジフエニルシリル、ジメチルフエニル、トリ
ベンジルシリルなどのトリ（C1〜C7）炭化水素
シリル基；メトキシメチル、１−エトキシエチ
ル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジル
オキシメチル、２−テトラヒドロフラニル、２−
テトラヒドロピラニル、６，６−ジメチル−３−
オキサ−２−オキソビシクロ［3.1.0］ヘキサ−
４−イルなどの水酸基の酸素原子と共にアセター
ル結合を形成する基等が挙げられる。
一般式（）で表わされるリチウム化合物は、
一般式 （式中、R4は臭素又は沃素を表わす。） で表わされるオルソエステル化合物とリチウムナ
フタレンオンラジカルあるいはｔ−ブチルリチウ
ム等からなる調製される。
一般式 （式中、R4は臭素又は沃素を表わす。） で表わされるオルソエステル化合物とリチウムナ
フタレンオンラジカルあるいはｔ−ブチルリチウ
ム等からなる調製される。
一般式（）で表わされるオルソエステル誘導
体は文献の記載の方法［イー・ジー・コーリーら
（E.J.Corey et al.）、テトラヘドロン・レターズ
（（Tetrahedron Letters），24，5571（1983）］に
より容易に合成することができる。リチウムナフ
タレンアニオンラジカルも文献記載の方法［ピ
ー・ケー・フリーマンら（P.K.Freeman et
al.），ジヤーナル・オブ・ザ・オルガニツク・ケ
ミストリー（J.Org.Chem.，45，1924（1980）］に
より調製することができる。
体は文献の記載の方法［イー・ジー・コーリーら
（E.J.Corey et al.）、テトラヘドロン・レターズ
（（Tetrahedron Letters），24，5571（1983）］に
より容易に合成することができる。リチウムナフ
タレンアニオンラジカルも文献記載の方法［ピ
ー・ケー・フリーマンら（P.K.Freeman et
al.），ジヤーナル・オブ・ザ・オルガニツク・ケ
ミストリー（J.Org.Chem.，45，1924（1980）］に
より調製することができる。
前記一般式（）で表わされるオルソエステル
誘導体とリチウムナフタレンアニオンラジカルか
ら式（）で表わされるリチウム化合物の調製
は、溶媒の存在下に行うことが必要である。溶媒
としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系
溶媒を挙げることができるが、反応を効率よく行
うにはテトラヒドロフランを使用することが好ま
しい。反応は通常−78℃〜室温の範囲で円滑に進
行するが、反応効率及び反応操作の簡便さを考え
た場合、０℃前後の反応温度が最適温である。
誘導体とリチウムナフタレンアニオンラジカルか
ら式（）で表わされるリチウム化合物の調製
は、溶媒の存在下に行うことが必要である。溶媒
としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系
溶媒を挙げることができるが、反応を効率よく行
うにはテトラヒドロフランを使用することが好ま
しい。反応は通常−78℃〜室温の範囲で円滑に進
行するが、反応効率及び反応操作の簡便さを考え
た場合、０℃前後の反応温度が最適温である。
なお、前記一般式（）で表わされるオルソエ
ステル誘導体とｔ−ブチルリチウムから式（）
で表わされるリチウム化合物の調製は、文献記載
の方法［イー・ジエー・コーリーら（E.J.Corey
et al.）、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters），24，5571（1983）］に従
つて行うことができる。前記反応により得られる
前記式（）で表わされるリチウム化合物は、前
記一般式（）で表わされるビシクロ［3.3.0］
オクテン誘導体と反応させるものである。ビシク
ロ［3.3.0］オクテン誘導体との反応時に用いる
溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタンなどであるが反応
を効率よく行うにはテトラヒドロフランを使用す
ることが好ましい。反応は通常−100℃〜室温の
範囲で円滑に進行するが、反応を効率よく行うた
めには−80℃前後の反応温度が最も適当である。
ステル誘導体とｔ−ブチルリチウムから式（）
で表わされるリチウム化合物の調製は、文献記載
の方法［イー・ジエー・コーリーら（E.J.Corey
et al.）、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters），24，5571（1983）］に従
つて行うことができる。前記反応により得られる
前記式（）で表わされるリチウム化合物は、前
記一般式（）で表わされるビシクロ［3.3.0］
オクテン誘導体と反応させるものである。ビシク
ロ［3.3.0］オクテン誘導体との反応時に用いる
溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタンなどであるが反応
を効率よく行うにはテトラヒドロフランを使用す
ることが好ましい。反応は通常−100℃〜室温の
範囲で円滑に進行するが、反応を効率よく行うた
めには−80℃前後の反応温度が最も適当である。
かくして前記一般式(1)で表わされるイソカルバ
サイクリン誘導体が得られる。イソカルバサイク
リン誘導体はそのオルソエステルを加水分解した
後、R2とR3が保護基の場合には脱保護反応を行
うことによつて９（０）−メタノ−△6(9〓)−PG1
（イソカルバサイクリン）及びその類縁体に導く
ことができる。オルソエステルの加水分解はそれ
自体公知の方法であり、例えば水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水溶液
中で処理する方法などがある。脱保護反応もそれ
自体公知の方法であり、保護基が例えばトリ
（C1〜C7）炭化水素シリル基の場合には、テトラ
ブチルアンモニウムフルオライド、セシウムフル
オライド、フツ素水素水などで処理する方法によ
り、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基の場合には、酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のピリジウム塩などで処理する方法
により行なうことができる。
サイクリン誘導体が得られる。イソカルバサイク
リン誘導体はそのオルソエステルを加水分解した
後、R2とR3が保護基の場合には脱保護反応を行
うことによつて９（０）−メタノ−△6(9〓)−PG1
（イソカルバサイクリン）及びその類縁体に導く
ことができる。オルソエステルの加水分解はそれ
自体公知の方法であり、例えば水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水溶液
中で処理する方法などがある。脱保護反応もそれ
自体公知の方法であり、保護基が例えばトリ
（C1〜C7）炭化水素シリル基の場合には、テトラ
ブチルアンモニウムフルオライド、セシウムフル
オライド、フツ素水素水などで処理する方法によ
り、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基の場合には、酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のピリジウム塩などで処理する方法
により行なうことができる。
以下、参考例、実施例により更に本発明を詳細
に説明する。
に説明する。
実施例 １
アルゴン雰囲気下、ナフタレン（512mg、４ｍ
mol）をTHF（15ml）に溶解し、細かく切つたリ
チウム片（28mg、４ｍmol）を室温にて加えた。
着色の開始を確認後、氷冷下、５時間撹拌した。
得られた暗緑色溶液を−80℃に冷却し、１−（３
−ブロモプロピル）−４−メチル−２，６，７−
トリオキサビシクロ［2.2.2］オクタン（502mg、
２ｍmol）を加え、５分間撹拌した。さらに−80
℃にて３−ブロモメチル−６−エキソ−［３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（Ｅ）−オク
テニル］−７−エンド−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン
（75mg、0.13ｍmol）のTHF溶液（２ml）を加え、
−80〜−60℃にて25分間撹拌した。飽和塩化アン
モニア水溶液を加え、室温まで昇温後エーテル抽
出を行い、エーテル層は飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（トリエチルアミン処理シリカゲル50ｇ、
エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：20）にて精製する
事により目的とする３−［４−（４−メチル−２，
６，７−トリオキサビシクロ［2.2.2］オクチル）
ブチル］−６−エキソ−［３−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−１−（Ｅ）−オクテニル］−７−エ
ンド−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ
［3.3.0］オクト−２−エン25mg（29％）をほぼ無
色な油状物質として得た。
mol）をTHF（15ml）に溶解し、細かく切つたリ
チウム片（28mg、４ｍmol）を室温にて加えた。
着色の開始を確認後、氷冷下、５時間撹拌した。
得られた暗緑色溶液を−80℃に冷却し、１−（３
−ブロモプロピル）−４−メチル−２，６，７−
トリオキサビシクロ［2.2.2］オクタン（502mg、
２ｍmol）を加え、５分間撹拌した。さらに−80
℃にて３−ブロモメチル−６−エキソ−［３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（Ｅ）−オク
テニル］−７−エンド−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン
（75mg、0.13ｍmol）のTHF溶液（２ml）を加え、
−80〜−60℃にて25分間撹拌した。飽和塩化アン
モニア水溶液を加え、室温まで昇温後エーテル抽
出を行い、エーテル層は飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（トリエチルアミン処理シリカゲル50ｇ、
エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：20）にて精製する
事により目的とする３−［４−（４−メチル−２，
６，７−トリオキサビシクロ［2.2.2］オクチル）
ブチル］−６−エキソ−［３−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−１−（Ｅ）−オクテニル］−７−エ
ンド−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ
［3.3.0］オクト−２−エン25mg（29％）をほぼ無
色な油状物質として得た。
NMRδ（CDCl3）：
5.42（ｍ，2H）、5.18（bs，1H）、3.87（ｓ，6H）、
3.50〜4.10（ｍ，2H）、2.90（ｍ，1H）、0.70〜
1.00（ｍ，24H） 実施例 ２ １−（３−ブロモプロピル）−４−メチル−２，
６，７−トリオキサビシクロ［2.2.2］オクタン
（36.6mg、0.146ｍmol）をテトラヒドロフラン
（0.5ml）に溶解し、ｔ−ブチルリチウムのペンタ
ン溶液（0.117ml，0.292ｍmol）（2.5Mペンタン
溶液）を−80℃にて加え、同温にて15分間撹拌し
た。そこへ３−ブロモメチル−６−エキソ−［３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１（Ｅ）−オ
クテニル］−７−エンド−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン
のテトラヒドロフラン（0.4ml）溶液を−80℃に
て滴下した。同温にて30分間撹拌した後、徐々に
昇温し０℃にて30分間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えエーテル抽出し、飽和塩化ナ
トリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（トリエチ
ルアミン処理シリカゲル50ｇ、エーテル：ｎ−ヘ
キサン＝１：20）にて精製することにより目的と
する３−［４−（４−メチル−２，６，７−トリオ
キサビシクロ［2.2，２］オクチル）ブチル−６
−エキソ−［３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−（Ｅ）−オクテニル］−７−エンド−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシビクロ［3.3.0］オ
クト−２−エン（28mg、38％）を得た。
3.50〜4.10（ｍ，2H）、2.90（ｍ，1H）、0.70〜
1.00（ｍ，24H） 実施例 ２ １−（３−ブロモプロピル）−４−メチル−２，
６，７−トリオキサビシクロ［2.2.2］オクタン
（36.6mg、0.146ｍmol）をテトラヒドロフラン
（0.5ml）に溶解し、ｔ−ブチルリチウムのペンタ
ン溶液（0.117ml，0.292ｍmol）（2.5Mペンタン
溶液）を−80℃にて加え、同温にて15分間撹拌し
た。そこへ３−ブロモメチル−６−エキソ−［３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１（Ｅ）−オ
クテニル］−７−エンド−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン
のテトラヒドロフラン（0.4ml）溶液を−80℃に
て滴下した。同温にて30分間撹拌した後、徐々に
昇温し０℃にて30分間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えエーテル抽出し、飽和塩化ナ
トリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（トリエチ
ルアミン処理シリカゲル50ｇ、エーテル：ｎ−ヘ
キサン＝１：20）にて精製することにより目的と
する３−［４−（４−メチル−２，６，７−トリオ
キサビシクロ［2.2，２］オクチル）ブチル−６
−エキソ−［３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−（Ｅ）−オクテニル］−７−エンド−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシビクロ［3.3.0］オ
クト−２−エン（28mg、38％）を得た。
以上の反応操作により得た物質のNMRスペク
トラムは実施例１で得たものに完全に一致した。
トラムは実施例１で得たものに完全に一致した。
参考例 １
３−［４−（４−メチル−２，６，７−トリオキ
サビシクロ［2.2.2］オクチル）ブチル］−６−エ
キソ−［３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１−（Ｅ）−オクテニル］−７−エンド−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシビシクロ［3.3.0］オク
ト−２−エン（25mg、0.038ｍmol）をジメトキ
シエタン（0.1ml）に溶解し、硫酸水素ナトリウ
ム（６mg、0.042ｍmol）の水溶液（0.1ml）を０
℃にて加えた。０℃にて30分間撹拌後、0.15M水
酸化リチウム水溶液（２ml）を加え、室温にて８
時間撹拌した。反応液に2N塩酸水溶液を加えて
PH４〜５に調製後、エーテルにて抽出を行い、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：４）にて精
製を行い、目的とするイソカルバサイクリンのビ
ス−ｔ−ブチルメチルシリルエーテル体（22mg、
98％）を得た。
サビシクロ［2.2.2］オクチル）ブチル］−６−エ
キソ−［３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１−（Ｅ）−オクテニル］−７−エンド−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシビシクロ［3.3.0］オク
ト−２−エン（25mg、0.038ｍmol）をジメトキ
シエタン（0.1ml）に溶解し、硫酸水素ナトリウ
ム（６mg、0.042ｍmol）の水溶液（0.1ml）を０
℃にて加えた。０℃にて30分間撹拌後、0.15M水
酸化リチウム水溶液（２ml）を加え、室温にて８
時間撹拌した。反応液に2N塩酸水溶液を加えて
PH４〜５に調製後、エーテルにて抽出を行い、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：４）にて精
製を行い、目的とするイソカルバサイクリンのビ
ス−ｔ−ブチルメチルシリルエーテル体（22mg、
98％）を得た。
NMR（δ）：
5.45（ｍ，2H）、5.24（ｍ，1H）、4.08（ｍ，1H）、
3.68（ｍ，1H），2.95（ｍ，1H）、0.90（ｓ，9H）、
0.88（ｓ，9H）、0.02（ｓ，12H）、 IR（neat）：2950（br）、2850（br）、1720、1470、
1370、1260cm-1 Mass ｍ／Ｚ：521（M+−57） 参考例 ２ イソカルバサイクリンのビス−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル体（30mg，0.052ｍmol）の
テトラヒドロフラン（0.3ml）溶液にフツ化テト
ラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液
（0.1ml、0.1ｍmol、1M溶液）を加え、室温にて
24時間撹拌した。テトラヒドロフランを留去後、
飽和食塩水を加え、エーテルにて充分に抽出し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去
後、残渣を短いシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（AcOEt）にて精製し目的とするイソカル
バサイクリン（15mg、83％）を得た。以上の操作
により得たイソカルバサイクリンの各種スペクト
ルデータは文献（特開昭59−137445）記載値に完
全に一致した。
3.68（ｍ，1H），2.95（ｍ，1H）、0.90（ｓ，9H）、
0.88（ｓ，9H）、0.02（ｓ，12H）、 IR（neat）：2950（br）、2850（br）、1720、1470、
1370、1260cm-1 Mass ｍ／Ｚ：521（M+−57） 参考例 ２ イソカルバサイクリンのビス−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル体（30mg，0.052ｍmol）の
テトラヒドロフラン（0.3ml）溶液にフツ化テト
ラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液
（0.1ml、0.1ｍmol、1M溶液）を加え、室温にて
24時間撹拌した。テトラヒドロフランを留去後、
飽和食塩水を加え、エーテルにて充分に抽出し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去
後、残渣を短いシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（AcOEt）にて精製し目的とするイソカル
バサイクリン（15mg、83％）を得た。以上の操作
により得たイソカルバサイクリンの各種スペクト
ルデータは文献（特開昭59−137445）記載値に完
全に一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は炭素数５〜10個の直鎖、分枝状若
しくは環状アルキル基、アルケニル基又はアルキ
ニル基、R2及びR3は水素原子又は水酸基の保護
基である。） で表わされるイソカルバサイクリン誘導体。 ２ 一般式 で表わされるリチウム化合物と一般式 （式中、R1は炭素数５〜10個の直鎖、分枝状若
しくは環状アルキル基、アルケニル基又はアルキ
ニル基であり、R2及びR3は水素原子又は水酸基
の保護基を表わす。R5は塩素、臭素、沃素、パ
ラトルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニ
ルオキシを表わす。） で表わされるビシクロ［3.3.0］オクテン誘導体
とを縮合させることからなる一般式 （式中、R1、R2及びR3は上記定義に同じ。） で表わされるイソカルバサイクリン誘導体の製造
方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60226972A JPS6287590A (ja) | 1985-10-14 | 1985-10-14 | イソカルバサイクリン誘導体及びその製造方法 |
| US07/065,218 US4777271A (en) | 1985-10-14 | 1986-10-07 | Isocarbacyclin derivatives and process for production thereof |
| PCT/JP1986/000511 WO1987002360A1 (en) | 1985-10-14 | 1986-10-07 | Isocarbacyclin derivatives and process for their preparation |
| EP86905934A EP0247202B1 (en) | 1985-10-14 | 1986-10-07 | Isocarbacyclin derivatives and process for their preparation |
| DE8686905934T DE3677380D1 (de) | 1985-10-14 | 1986-10-07 | Isokarbacyklinabkoemmlinge und deren herstellungsverfahren. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60226972A JPS6287590A (ja) | 1985-10-14 | 1985-10-14 | イソカルバサイクリン誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6287590A JPS6287590A (ja) | 1987-04-22 |
| JPH0428271B2 true JPH0428271B2 (ja) | 1992-05-13 |
Family
ID=16853499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60226972A Granted JPS6287590A (ja) | 1985-10-14 | 1985-10-14 | イソカルバサイクリン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4777271A (ja) |
| EP (1) | EP0247202B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6287590A (ja) |
| DE (1) | DE3677380D1 (ja) |
| WO (1) | WO1987002360A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009115387A (ja) * | 2007-11-06 | 2009-05-28 | Sasakura Engineering Co Ltd | 水冷媒加熱器およびそれを用いる水冷媒温水器 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4215048A (en) * | 1979-05-18 | 1980-07-29 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Total synthesis of (1RS, 4SR, 5RS)-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid |
| GB8307099D0 (en) * | 1983-03-15 | 1983-04-20 | Glaxo Group Ltd | Carbocyclic compounds |
-
1985
- 1985-10-14 JP JP60226972A patent/JPS6287590A/ja active Granted
-
1986
- 1986-10-07 EP EP86905934A patent/EP0247202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-07 US US07/065,218 patent/US4777271A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-07 WO PCT/JP1986/000511 patent/WO1987002360A1/ja not_active Ceased
- 1986-10-07 DE DE8686905934T patent/DE3677380D1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0247202B1 (en) | 1991-01-30 |
| EP0247202A4 (en) | 1988-03-21 |
| WO1987002360A1 (en) | 1987-04-23 |
| US4777271A (en) | 1988-10-11 |
| EP0247202A1 (en) | 1987-12-02 |
| DE3677380D1 (de) | 1991-03-07 |
| JPS6287590A (ja) | 1987-04-22 |
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