【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明はラクトン誘導体に関する。
本発明のラクトン誘導体は、文献未載の新規化
合物であつて、下記一般式（）で表わされる。
〔式中Ａは
The present invention relates to lactone derivatives. The lactone derivative of the present invention is a novel compound that has not been described in any literature, and is represented by the following general formula (). [In the formula, A is
【式】基又は[Formula] Group or
【式】基
を、R1は[Formula] The group, R 1 is
【式】基を、R2及びR3は各々
水素原子又は水酸基を示す。〕
本発明の化合物は、心筋収縮力を増加させる作
用（陽性変力作用）を有し、例えばうつ血性心不
全等の心疾患の治療のための強心剤として有用で
ある。本発明の化合物は心拍数にほとんど影響を
及ぼすことはない。また従来からのジキタリス等
の強心剤は、安全域が狭いこともあり、ジキタリ
ス中毒、期外収縮、房室ブロツク等の心電図異常
及び胃腸系や神経系に対する副作用が認められた
が、本発明化合物は従来のジキタリス等の強心剤
と比較して上記副作用が極めて弱いという特徴を
有している。
本発明の化合物は、種々の方法により製造され
るが、その好ましい一例を挙げれば例えば下記反
応行程式−１に示す方法により製造される。
〔式中R1、R2及びR3は前記に同じ。〕
上記反応行程式−１に示される反応は、本発明
者等が見い出した新規な反応であり、本発明の化
合物（）は一般式（）で表わされる化合物に
過酸を反応させることにより製造される。即ち一
般式（）の化合物を適当な不活性溶媒に溶解
し、次にこの溶液に有機過酸を添加し、有機過酸
による酸化反応を行なわせればよい。有機溶媒と
しては、処理すべき化合物及び有機過酸を溶解し
得るものであれば特に限定なく広く使用できる。
その具体例としては、例えばクロロホルム、二塩
化メチレン、四塩化炭素、トリクロルエチレン等
のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素やハロゲン化炭化水素等を例示す
ることができる。また有機過酸としても特に限定
なく広く使用でき、その例としては例えば過安息
香酸、メタクロロ過安息香酸、メタニトロ過安息
香酸、パラニトロ過安息香酸、３，５−ジニトロ
過安息香酸等の過安息香酸類等を例示することが
できる。有機過酸の使用量としては、通常化合物
（）に対して有機過酸を１〜３倍量、好ましく
は1.2〜1.5倍量使用するのがよい。本発明では有
機過酸をそのまま添加してもよいし、予め溶媒に
溶解したものを添加してもよい。ここで用いられ
る溶媒としては、上記した有機溶媒と同一のもの
を挙げることができる。上記酸化反応は通常室温
〜溶媒の還流温度下、好ましくは60〜70℃にて好
適に進行し、一般に20分〜24時間で酸化反応は完
結する。斯くして得られる目的化合物は、通常の
単離手段、例えば再結晶、溶媒抽出方法、高速液
体クロマトグラフイー等のカラムクロマトグラフ
イー、蒸留等の手段により反応混合物から容易に
単離、精製される。
尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。
一般式（）の化合物は、通常一般的な医薬製
剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充
填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活
性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて
調製される。この医薬製剤としては各種の形態が
治療目的に応じて選択でき、その代表的なものと
して錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体としてこの分野で公知のものを広く
使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、
ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カ
オリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキ
シメチルセルロース、セラツク、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル
ク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、
ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカ
ンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に
成形するに際しては、担体として従来公知のもの
を広く使用でき、例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。注射剤として調製される
場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液
と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及
び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているものをすべ
て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類等を挙げることができる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ
糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。
本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式
（）の化合物の量としては、特に限定されず広
範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜70
重量％、好ましくは１〜30重量％である。
上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の
場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必
要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。
本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年齢、
性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択
されるが、通常有効成分である一般式（）の化
合物の量は１日当り体重１Kg当り約0.001〜１mg
とするのがよい。また、投与単位形態中に有効成
分を0.01〜25mg含有せしめるのがよい。
以下に実施例、薬理試験結果及び製剤例を挙げ
る。
実施例 １
ジギトキシゲニンラクトン体合成
ジギトキシゲニン1.10ｇの無水クロロホルム15
ml溶液に、MCPBA1.00ｇを加え、還流下に24時
間撹拌した。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、残渣1.24ｇを得た。このもの
のをシリカゲル100ｇ上酢酸エチル−クロロホル
ム溶媒系を展開溶媒として順次酢酸エチル濃度を
高めつつクロマトグラフイーに付した。70％酢酸
エチル−クロロホルム溶出部より、融点225〜235
℃のラクトン体の混合物946mg（83.0％）を得た。
この混合物は２，３−セコ−2a−オキサ−14−
ヒドロキシ−14β−カード−20（22）−エノライド
−３−オン（以下「化合物（Ia）」という）と３，
４−セコ−3a−オキサ−14−ヒドロキシ−14β−
カード−20（22）−エノライド−３−オン（以下
「化合物（Ib）」という）とがそれぞれ約１：１の
割合からなるものである。
ジギトキシゲニンラクトン体の混合物
融点：225〜235℃
IR（KBr、cm-1）：3500、2975、2900、1790、
1745、1735、1625、1455、1310、1295、1190、
1165、1130、1070、1035
UV（λmax、MeOH）：
ｎｍ（log ε）＝218.0（4.16）
得られた（Ia）及び（Ib）の混合物（40mg）
HPLC（LS−410−ODS2.1cm×30cm、アセトニト
リル：メタノール：水＝10：70：85、流速9.9
ml／min、検出光240nｍ）で分離する。保持時間
は（Ia）は62.5分、（Ib）は69分のピークを分取
し、各々15mgを得た。
化合物（Ia）
融点：235〜236℃
UV（λmax、MeOH）：218nｍ（ε15000）
IR（KBr、cm-1）：3525、3150、2900、1790、
1742、1720、1630、1472、1450、1390、1370、
1290、1255、1210、1190、1160、1115、1080、
1068、1030、1000、980、950、890、850、834、
805、740cm-1
MS（EI）：ｍ／ｚ（rel.int.）
388（M+、39）、370(5)、352(2)、278(9)、260
（19）、235（75）、217（86）、194（32）、175（38）
、
121（59）、95（68）、81（74）、79（71）、69（56）
、
67（77）、55（96）、41（100）
分解能MS：
実測値：388.2257
計算値：388.2250（C23H32O5として）
〔α〕D47゜（c0.35、CHCl3）
1HNMR（400MHz、CDCl3）
0.90（3H、ｓ）、1.01（3H、ｓ）、1.37（1H、
OH）、1.57（1H、ddd、Ｊ＝16.5、10.4，1.2
Hz）、
1.82（1H、ｍ）、
2.04（1H、dd、Ｊ＝16.5、6.1Hz）、2.24（1H、
ｄ、Ｊ＝13.1Hz）、2.80（1H、ｍ）、
3.12（1H、dd、Ｊ＝13.1、13.1Hz）、
4.07（1H、ddd、Ｊ＝13.1、6.1、1.2Hz）、
4.27（1H、dd、Ｊ＝13.1、10.4Hz）、
4.82（1H、dd、Ｊ＝18.0、1.5Hz）、
4.91（1H、dd、Ｊ＝18.0，1.5Hz）、
5.89（1H、ｔ、Ｊ＝1.5Hz）ppm
化合物（Ib）
融点：264〜266℃
UV（λmax、MeOH）：218nｍ（ε13600）
IR（KBr、cm-1）：3550、3140、2980、2910、
1790、1750、1735、1625、1475、1404、1390、
1370、1355、1345、1312、1275、1260、1223、
1190、1170、1130、1070、1050、1030、994、
955、905、890、865、830cm-1
MS（EI）：ｍ／ｚ（rel、int.）
388（M+、57）、370(3)、352(1)、291（13）、278
(9)、235（48）、217（17）、207（26）、194（100）、
175（33）、134（23）、95（34）、83（11）、79（41）
、
69（36）、55（47）、41（58）
分解能MS：
実測値：388.2253
計算値：388.2250（C23H32O5として）
〔α〕D51.6゜（c0.63、CHCl3）
1HNMR（400MHz、CDCl3）
0.90（3H、ｓ）、1.03（3H、ｓ）、1.19（1H、
OH）、
1.46（1H、dd、Ｊ＝15.2、13.4Hz）、
1.81（1H、ｍ）、1.96（1H、dd、Ｊ＝15.2、7.6
Hz）、
2.41（1H、dd、Ｊ＝15.2、7.6Hz）、
2.73（1H、dd、Ｊ＝15.2、13.4Hz）
2.80（1H、ｍ）
3.95（1H、dd、Ｊ＝13.1、1.5Hz）
4.58（1H、dd、Ｊ＝10.0、13.1Hz）
4.81（1H、dd、Ｊ＝18.0、1.5Hz）
4.97（1H、dd、Ｊ＝18.0、1.5Hz）
5.90（1H、ｔ、Ｊ＝1.5Hzｚ）ppm
実施例 ２
ギトキシゲニンラクトン体合成
ギトキシゲニン1.70ｇの無水クロロホルム30ml
溶液に、MCPBA4.0ｇを加え、還流下に24時間
撹拌した。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を留去し、残渣1.73ｇを得た。このものをシ
リカゲル150ｇ上、酢酸エチル−クロロホルム溶
媒系を展開溶媒として順次酢酸エチル濃度を高め
つつクロマトグラフイに付した。60％酢酸エチル
−クロロホルム溶出部より原料のギトキシゲニン
0.49ｇ（28.8％）を回収した。80％酢酸エチル−
クロロホルム溶出部よりラクトン体の混合物0.71
ｇを得た（生成物に対する％：57.3％）。この混
合物は２，３−セコ−2a−オキサ−14，16β−ジ
ヒドロキシ−14β−カード−20（22）−エノライド
−３−オン（以下「化合物（Ic）という）と３，
４−セコ−3a−14，16β−ジヒドロキシ−14β−
カード−20（22）−エノライド−３−オン（以下
「化合物（Id）」という）とがそれぞれ約１：１の
割合からなるものである。
ラクトン体の混合物
融点：217〜223.5℃
IR（KBr、cm-1）：3450、2950、2875、1745、
1630、1615、1440、1285、1180、1120、1065、
1030、945、900
UV（MeOH、λmax）：ｎｍ（logε）：219.0（4.13）
この混合物を実施例１と同様にして、高速液
体カラムクロマトグラフイーにて単離して、化
合物（Ic）及び化合物（Id）を得る。
化合物（Ic）1
H−NMR（CDCl3、400Hz、δ）
0.92（3H、ｓ、18−CH3）
0.96（3H、ｓ、19−CH3）
1.82（1H、ｄ、Ｊ＝14.3Hz、15−Ha）
2.19（1H、ｄ、Ｊ＝13.5Hz、４−Ha）
2.42（1H、dd、Ｊ＝14.3、6.5Hz、15−Hb）
2.90（1H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、17−Ｈ）
3.09（1H、dd、Ｊ＝13.5、13.1Hz、４−Hb）
3.33（1H、bs、16−OH）
4.00（1H、ｓ、14−OH）
4.02（1H、ddd、Ｊ＝13.2、6.5、1.1Hz、２−
Ha）
4.23（1H、dd、Ｊ＝13.2、10.8Hz、２−Hb）
4.48（1H、dd、Ｊ＝7.0、6.5Hz、16−Ｈ）
4.88（1H、dd、Ｊ＝18.1、1.4Hz、21−Ha）
5.02（1H、dd、Ｊ＝18.1、2.7Hz、21−Hb）
5.39（1H、dd、Ｊ＝2.7、1.4Hz、22−Ｈ）13
C−NMR（CDCl3）：δ＝62.8（ｔ、Ｃ−２）、
70.9（ｄ、Ｃ−16）、75.6（ｔ、Ｃ−21）、82.8
（ｓ、Ｃ＝14）、119.0（ｄ、Ｃ−22）、172.1（ｓ、
Ｃ−20）、173.9（ｓ、Ｃ−３）、175.8（ｓ、Ｃ−
23）
MS：ｍ／ｚ＝404（M+）
化合物（Id）1
H−NMR（CDCl3、400Hz、δ）
0.92（3H、ｓ、18−CH3）
0.97（3H、ｓ、19−CH3）
1.78（1H、ｄ、Ｊ＝14.3Hz、15−ａ）
2.35（1H、dd、Ｊ＝14.0、7.3Hz、２−Ha）
2.41（1H、dd、Ｊ＝14.3、6.5Hz、15−Hb）
2.70（1H、dd、Ｊ＝14.0、13.2Hz、２−Hb）
2.90（1H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、17−Ｈ）
3.33（1H、bs、16−OH）
3.90（1H、dd、Ｊ＝13.2、1.4Hz、４−Ha）
4.00（1H、ｓ、14−OH）
4.48（1H、dd、Ｊ＝7.0、6.5Hz、16−Ｈ）
4.56（1H、dd、Ｊ＝13.2、10.0Hz、４−Hb）
4.88（1H、dd、Ｊ＝18.1、1.4Hz、21−Ha）
5.02（1H、dd、Ｊ＝18.1、2.7Hz、21−Hb）
5.39（1H、dd、Ｊ＝2.7、1.4Hz、22−Ｈ）13
C−NMR（CDCl3）：δ＝69.5（ｔ、Ｃ−４）、
70.9（ｄ、Ｃ−16）、75.6（ｔ、Ｃ−21）、82.8
（ｓ、Ｃ−14）、119.0（ｄ、Ｃ−22）、172.1（ｓ、
Ｃ−20）、173.9（ｓ、Ｃ−３）、175.8（ｓ、Ｃ−
23）
MS：ｍ／ｚ＝404（M+）
＜薬理試験＞
血液潅流摘出乳頭筋標本
体重８〜12Kgの雑種成犬にペントバルビター
ル・ナトリウム塩を30mg／Kgの用量で静脈内投与
し麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を
1000U／Kg容量で静脈内投与後脱血致死させ、心
臓を摘出する。標本は主に乳頭筋および心室中隔
からなり、前中隔動脈に挿入したカニユーレよ
り、供血犬から導かれた血液で100mmHgの定圧で
潅流される。供血犬は体重14〜30Kgで予めペント
バルビタール・ナトリウム塩30mg／Kgの静脈内投
与により麻酔され、ヘパリン・ナトリウム塩
1000U／Kgが静脈内投与されている。双極電極を
用い、閾値の1.5倍の電圧（0.5〜3V）、５ｍsecの
刺激幅、毎分120回の刺激頻度の矩形波で乳頭筋
を刺激する。乳頭筋の静止張力は1.5ｇで、乳頭
筋の発生張力は力変位交換器を介して測定する。
前中隔動脈の血流量は電磁流量計を用いて測定す
る。発生張力および血流量の記録はインク書き記
録計上に記録した。この方法の詳細は遠藤と橋本
により既に報告されている（Am.J.Phgsiol、第
218巻、第1459〜1463頁、1970年、Naunyn−
Schmiedeberg's Achieves of Pharmacology、
第278巻、第135〜150頁、1973年：心房筋標本）。
供試化合物は10〜30μの容量で４秒間で動脈内
投与した。供試化合物の変力作用は薬物投与前の
発生張力に対する％変化として表わした。
第１表に結果を示す。[Formula] group, R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom or a hydroxyl group. ] The compound of the present invention has an effect of increasing myocardial contractility (positive inotropic effect) and is useful as a cardiotonic agent for the treatment of heart diseases such as congestive heart failure. The compounds of the invention have little effect on heart rate. In addition, conventional cardiotonic agents such as digitalis have a narrow safety margin, and electrocardiogram abnormalities such as digitalis toxicity, premature contractions, and atrioventricular block, as well as side effects on the gastrointestinal system and nervous system, have been observed. It has the characteristic that the side effects mentioned above are extremely weak compared to conventional cardiotonic agents such as digitalis. The compound of the present invention can be produced by various methods, and a preferred example thereof is, for example, by the method shown in Reaction Scheme-1 below. [In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are the same as above. ] The reaction shown in the above reaction scheme-1 is a novel reaction discovered by the present inventors, and the compound () of the present invention can be produced by reacting the compound represented by the general formula () with peracid. be done. That is, the compound of general formula () may be dissolved in a suitable inert solvent, and then an organic peracid may be added to this solution to carry out an oxidation reaction with the organic peracid. As the organic solvent, a wide range of organic solvents can be used without particular limitation as long as it can dissolve the compound to be treated and the organic peracid.
Specific examples thereof include halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene dichloride, carbon tetrachloride, and trichloroethylene, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and halogenated hydrocarbons. In addition, it can be widely used as an organic peracid without particular limitation, and examples thereof include perbenzoic acids such as perbenzoic acid, metachloroperbenzoic acid, metanitroperbenzoic acid, p-nitroperbenzoic acid, and 3,5-dinitroperbenzoic acid. etc. can be exemplified. The amount of organic peracid to be used is usually 1 to 3 times, preferably 1.2 to 1.5 times, the amount of compound (). In the present invention, the organic peracid may be added as it is, or may be added dissolved in a solvent in advance. As the solvent used here, the same organic solvents as mentioned above can be mentioned. The above oxidation reaction normally proceeds suitably at room temperature to the reflux temperature of the solvent, preferably at 60 to 70°C, and is generally completed in 20 minutes to 24 hours. The target compound thus obtained can be easily isolated and purified from the reaction mixture by conventional isolation methods such as recrystallization, solvent extraction, column chromatography such as high performance liquid chromatography, and distillation. Ru. Incidentally, the present invention naturally also includes optical isomers. The compound of general formula () is usually used in the form of a common pharmaceutical preparation. The formulation is prepared using commonly used diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, and lubricants. Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected depending on the therapeutic purpose, and representative examples include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, and injections ( solutions, suspensions, etc.). When forming tablets, a wide variety of carriers known in this field can be used, such as lactose, sucrose, sodium chloride,
Excipients such as glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid,
Water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, binder such as polyvinylpyrrolidone, dry starch, sodium alginate,
Disintegrants such as agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, white sugar, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, etc. Inhibitors, quaternary ammonium bases, absorption enhancers such as sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite, colloidal silicic acid, purified talc, stearate, Examples include lubricants such as boric acid powder and polyethylene glycol. Furthermore, the tablets may be coated with a conventional coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, or multilayer tablets. When forming into a pill form, a wide variety of conventionally known carriers can be used, such as excipients such as glucose, lactose, starch, cacao butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, and talc, powdered gum arabic, powdered tragacanth,
Examples include binders such as gelatin and ethanol, and disintegrants such as laminar agar. When forming into a suppository, a wide variety of conventionally known carriers can be used, such as polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides, and the like. When prepared as injections, solutions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood, and when forming these solutions, emulsions, and suspensions, this agent is used as a diluent. All those commonly used in the field can be used, including water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and the like. In this case, a sufficient amount of salt, glucose, or glycerin may be included in the pharmaceutical preparation to prepare an isotonic solution, and usual solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. may be added. It's okay. Furthermore, coloring agents, preservatives, perfumes, flavoring agents, sweeteners, etc., and other pharmaceuticals may be included in the pharmaceutical preparation, if necessary. The amount of the compound of general formula () to be contained in the pharmaceutical formulation of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected within a wide range, but usually 1 to 70% in the pharmaceutical formulation.
% by weight, preferably from 1 to 30% by weight. There are no particular restrictions on the method of administering the above pharmaceutical preparations, and the administration method is determined depending on the various preparation forms, age, sex and other conditions of the patient, and the severity of the patient. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, and capsules are administered orally. In the case of an injection, it is administered intravenously alone or mixed with a normal replacement fluid such as glucose or amino acids, and furthermore, if necessary, it is administered alone intramuscularly, intradermally, subcutaneously, or intraperitoneally. Suppositories are administered rectally. The dosage of the cardiotonic agent of the present invention depends on the usage, the age of the patient,
The amount of the compound of general formula (), which is the active ingredient, is usually about 0.001 to 1 mg per 1 kg of body weight per day, although it is selected appropriately depending on gender, other conditions, degree of disease, etc.
It is better to Further, it is preferable that the dosage unit form contains 0.01 to 25 mg of the active ingredient. Examples, pharmacological test results, and formulation examples are listed below. Example 1 Synthesis of digitoxygenin lactone 1.10 g of digitoxigenin in anhydrous chloroform 15
1.00 g of MCPBA was added to the ml solution, and the mixture was stirred under reflux for 24 hours. The reaction solution was washed successively with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain 1.24 g of a residue. This product was subjected to chromatography on 100 g of silica gel using an ethyl acetate-chloroform solvent system as a developing solvent while increasing the concentration of ethyl acetate. From the 70% ethyl acetate-chloroform elution part, melting point 225-235
946 mg (83.0%) of a mixture of lactone bodies was obtained.
This mixture is 2,3-seco-2a-oxa-14-
Hydroxy-14β-card-20(22)-enolide-3-one (hereinafter referred to as "compound (Ia)") and 3,
4-Seco-3a-oxa-14-hydroxy-14β-
curd-20(22)-enolide-3-one (hereinafter referred to as "compound (Ib)") in a ratio of about 1:1. Digitoxigenin lactone mixture Melting point: 225-235℃ IR (KBr, cm -1 ): 3500, 2975, 2900, 1790,
1745, 1735, 1625, 1455, 1310, 1295, 1190,
1165, 1130, 1070, 1035 UV (λmax, MeOH): nm (log ε) = 218.0 (4.16) Obtained mixture of (Ia) and (Ib) (40 mg)
HPLC (LS-410-ODS2.1cm×30cm, acetonitrile:methanol:water=10:70:85, flow rate 9.9
ml/min, detection light 240 nm). The peaks with a retention time of 62.5 minutes for (Ia) and 69 minutes for (Ib) were fractionated, and 15 mg of each was obtained. Compound (Ia) Melting point: 235-236℃ UV (λmax, MeOH): 218nm (ε15000) IR (KBr, cm -1 ): 3525, 3150, 2900, 1790,
1742, 1720, 1630, 1472, 1450, 1390, 1370,
1290, 1255, 1210, 1190, 1160, 1115, 1080,
1068, 1030, 1000, 980, 950, 890, 850, 834,
805, 740cm -1 MS (EI): m/z (rel.int.) 388 (M + , 39), 370(5), 352(2), 278(9), 260
(19), 235 (75), 217 (86), 194 (32), 175 (38)
,
121 (59), 95 (68), 81 (74), 79 (71), 69 (56)
,
67 (77), 55 (96), 41 (100) Resolution MS: Actual value: 388.2257 Calculated value: 388.2250 (as C 23 H 32 O 5 ) [α] D 47゜ (c0.35, CHCl 3 ) 1HNMR ( 400MHz, CDCl 3 ) 0.90 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.37 (1H,
OH), 1.57 (1H, ddd, J = 16.5, 10.4, 1.2
Hz), 1.82 (1H, m), 2.04 (1H, dd, J=16.5, 6.1Hz), 2.24 (1H,
d, J=13.1Hz), 2.80 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J=13.1, 13.1Hz), 4.07 (1H, ddd, J=13.1, 6.1, 1.2Hz), 4.27 (1H, dd , J=13.1, 10.4Hz), 4.82 (1H, dd, J=18.0, 1.5Hz), 4.91 (1H, dd, J=18.0, 1.5Hz), 5.89 (1H, t, J=1.5Hz) ppm Compound (Ib) Melting point: 264-266℃ UV (λmax, MeOH): 218nm (ε13600) IR (KBr, cm -1 ): 3550, 3140, 2980, 2910,
1790, 1750, 1735, 1625, 1475, 1404, 1390,
1370, 1355, 1345, 1312, 1275, 1260, 1223,
1190, 1170, 1130, 1070, 1050, 1030, 994,
955, 905, 890, 865, 830cm -1 MS (EI): m/z (rel, int.) 388 (M + , 57), 370 (3), 352 (1), 291 (13), 278
(9), 235 (48), 217 (17), 207 (26), 194 (100),
175 (33), 134 (23), 95 (34), 83 (11), 79 (41)
,
69 (36), 55 (47), 41 (58) Resolution MS: Actual value: 388.2253 Calculated value: 388.2250 (as C 23 H 32 O 5 ) [α] D 51.6° (c0.63, CHCl 3 ) 1HNMR ( 400MHz, CDCl 3 ) 0.90 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.19 (1H,
OH), 1.46 (1H, dd, J=15.2, 13.4Hz), 1.81 (1H, m), 1.96 (1H, dd, J=15.2, 7.6
Hz), 2.41 (1H, dd, J=15.2, 7.6Hz), 2.73 (1H, dd, J=15.2, 13.4Hz) 2.80 (1H, m) 3.95 (1H, dd, J=13.1, 1.5Hz) 4.58 (1H, dd, J=10.0, 13.1Hz) 4.81 (1H, dd, J=18.0, 1.5Hz) 4.97 (1H, dd, J=18.0, 1.5Hz) 5.90 (1H, t, J=1.5Hzz) ppm Example 2 Synthesis of gitoxigenin lactone 1.70 g of gitoxigenin in 30 ml of anhydrous chloroform
4.0 g of MCPBA was added to the solution, and the mixture was stirred under reflux for 24 hours. The reaction solution was washed successively with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 1.73 g of a residue. This product was subjected to chromatography on 150 g of silica gel using an ethyl acetate-chloroform solvent system as a developing solvent while increasing the concentration of ethyl acetate. Raw material gitoxigenin from the 60% ethyl acetate-chloroform eluate
0.49g (28.8%) was recovered. 80% ethyl acetate
A mixture of lactones from the chloroform eluate: 0.71
g (% of product: 57.3%). This mixture contains 2,3-seco-2a-oxa-14,16β-dihydroxy-14β-card-20(22)-enolide-3-one (hereinafter referred to as "compound (Ic)") and 3,
4-Seco-3a-14,16β-dihydroxy-14β-
curd-20(22)-enolide-3-one (hereinafter referred to as "compound (Id)") in a ratio of about 1:1. Lactone mixture Melting point: 217-223.5℃ IR (KBr, cm -1 ): 3450, 2950, 2875, 1745,
1630, 1615, 1440, 1285, 1180, 1120, 1065,
1030, 945, 900 UV (MeOH, λmax): nm (logε): 219.0 (4.13) This mixture was isolated by high performance liquid column chromatography in the same manner as in Example 1 to obtain compound (Ic) and compound Get (Id). Compound (Ic) 1H -NMR ( CDCl3 , 400Hz, δ) 0.92 (3H, s, 18- CH3 ) 0.96 (3H, s, 19- CH3 ) 1.82 (1H, d, J=14.3Hz, 15 -Ha) 2.19 (1H, d, J = 13.5Hz, 4-Ha) 2.42 (1H, dd, J = 14.3, 6.5Hz, 15-Hb) 2.90 (1H, d, J = 7.0Hz, 17-H) 3.09 (1H, dd, J = 13.5, 13.1Hz, 4-Hb) 3.33 (1H, bs, 16-OH) 4.00 (1H, s, 14-OH) 4.02 (1H, ddd, J = 13.2, 6.5, 1.1 Hz, 2-
Ha) 4.23 (1H, dd, J=13.2, 10.8Hz, 2-Hb) 4.48 (1H, dd, J=7.0, 6.5Hz, 16-H) 4.88 (1H, dd, J=18.1, 1.4Hz, 21 -Ha) 5.02 (1H, dd, J = 18.1, 2.7Hz, 21-Hb) 5.39 (1H, dd, J = 2.7, 1.4Hz, 22-H) 13C -NMR ( CDCl3 ): δ = 62.8 ( t, C-2),
70.9 (d, C-16), 75.6 (t, C-21), 82.8
(s, C=14), 119.0 (d, C-22), 172.1 (s,
C-20), 173.9 (s, C-3), 175.8 (s, C-
23) MS: m/z=404 (M + ) Compound (Id) 1 H-NMR (CDCl 3 , 400Hz, δ) 0.92 (3H, s, 18-CH 3 ) 0.97 (3H, s, 19-CH 3 ) 1.78 (1H, d, J = 14.3Hz, 15-a) 2.35 (1H, dd, J = 14.0, 7.3Hz, 2-Ha) 2.41 (1H, dd, J = 14.3, 6.5Hz, 15-Hb) 2.70 (1H, dd, J=14.0, 13.2Hz, 2-Hb) 2.90 (1H, d, J=7.0Hz, 17-H) 3.33 (1H, bs, 16-OH) 3.90 (1H, dd, J= 13.2, 1.4Hz, 4-Ha) 4.00 (1H, s, 14-OH) 4.48 (1H, dd, J=7.0, 6.5Hz, 16-H) 4.56 (1H, dd, J=13.2, 10.0Hz, 4 −Hb) 4.88 (1H, dd, J=18.1, 1.4Hz, 21−Ha) 5.02 (1H, dd, J=18.1, 2.7Hz, 21−Hb) 5.39 (1H, dd, J=2.7, 1.4Hz, 22-H) 13 C-NMR (CDCl 3 ): δ = 69.5 (t, C-4),
70.9 (d, C-16), 75.6 (t, C-21), 82.8
(s, C-14), 119.0 (d, C-22), 172.1 (s,
C-20), 173.9 (s, C-3), 175.8 (s, C-
23) MS: m/z = 404 (M + ) <Pharmacological test> Blood perfusion isolated papillary muscle specimen Pentobarbital sodium salt was intravenously administered at a dose of 30 mg/Kg to an adult mongrel dog weighing 8 to 12 kg for anesthesia. put on. heparin sodium salt
After intravenous administration at a dose of 1000 U/Kg, the animals were bled to death and the heart was removed. The specimen consists mainly of papillary muscles and ventricular septum, and is perfused with blood from a donor dog at a constant pressure of 100 mmHg through a cannula inserted into the anterior septal artery. Donor dogs weighing 14 to 30 kg were anesthetized in advance by intravenous administration of 30 mg/kg of pentobarbital sodium salt, and then treated with heparin sodium salt.
1000U/Kg is administered intravenously. Using bipolar electrodes, the papillary muscles are stimulated with a square wave at a voltage 1.5 times the threshold (0.5 to 3 V), a stimulation width of 5 msec, and a stimulation frequency of 120 times per minute. The resting tension of the papillary muscles is 1.5 g, and the generated tension of the papillary muscles is measured via a force displacement exchanger.
The blood flow in the anterior septal artery is measured using an electromagnetic flowmeter. Records of developed tension and blood flow were recorded on an ink recorder. Details of this method have already been reported by Endo and Hashimoto (Am.J.Phgsiol, vol.
Volume 218, pages 1459-1463, 1970, Naunyn-
Schmiedeberg's Achieves of Pharmacology,
Volume 278, pp. 135-150, 1973: Atrial muscle specimen).
The test compound was administered intra-arterially in a volume of 10-30 μ over 4 seconds. The inotropic effect of the test compound was expressed as a % change in the tension generated before drug administration. Table 1 shows the results.
【表】【table】
【表】
製剤例 １
化合物（Ia） 0.025mg
デンプン 132mg
マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 50mg
計 約200mg
常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。
製剤例 ２
化合物（Ib） 0.25mg
デンプン 130mg
マグネシウムステアレート 20mg乳 糖 50mg
計 約200mg
常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。
製剤例 ３
化合物（Ia） 12.5mg
ポリエチレングリコール（分子量：4000） 0.3ｇ
塩化ナトリウム 0.9ｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ
メタ重合硫酸ナトリウム 0.1ｇ
メチル−パラベン 0.18ｇ
プロピル−パラベン 0.02ｇ
注射用蒸溜水 100ml
上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で蒸留水に
溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、これ
に本発明化合物、ポリエチレングリコールおよび
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを
順次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸溜水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペー
パーを用いて滅菌過することにより滅菌して１
mlずつアンプルに分注し注射剤を調製する。[Table] Formulation Example 1 Compound (Ia) 0.025 mg Starch 132 mg Magnesium Stearate 18 mg Lactose 50 mg Total: Approximately 200 mg Tablets of the above composition were prepared in one tablet by a conventional method. Formulation Example 2 Compound (Ib) 0.25 mg Starch 130 mg Magnesium Stearate 20 mg Lactose 50 mg Total: Approximately 200 mg Tablets containing the above composition were prepared in a conventional manner. Formulation example 3 Compound (Ia) 12.5mg Polyethylene glycol (molecular weight: 4000) 0.3g Sodium chloride 0.9g Polyoxyethylene sorbitan monooleate
0.4g Sodium metapolymerized sulfate 0.1g Methyl-paraben 0.18g Propyl-paraben 0.02g Distilled water for injection 100ml The above parabens, sodium metabisulfite and sodium chloride are dissolved in distilled water at 80°C with stirring. The resulting solution was cooled to 40°C, the compound of the present invention, polyethylene glycol, and polyoxyethylene sorbitan monooleate were sequentially dissolved therein, and then distilled water for injection was added to the solution to adjust the final volume. , sterilized by sterilization using a suitable filter paper.
Prepare injection by dispensing ml into ampoules.