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JPH0432837B2 - - Google Patents
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JPH0432837B2 - - Google Patents

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JPH0432837B2
JPH0432837B2 JP58202362A JP20236283A JPH0432837B2 JP H0432837 B2 JPH0432837 B2 JP H0432837B2 JP 58202362 A JP58202362 A JP 58202362A JP 20236283 A JP20236283 A JP 20236283A JP H0432837 B2 JPH0432837 B2 JP H0432837B2
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JP
Japan
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acid
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compound
solvent
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JP58202362A
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Masakatsu Kaneko
Misako Kimura
Yoshinobu Murofushi
Mitsuo Yamazaki
Nobuyoshi Iwata
Fumio Nakagawa
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はグリゼオール酸誘導体に関するもので
あり、更に詳しくは一般式 ［式中、R1およびR2は同一または異なつて水
素原子、置換されていてもよい水酸基（該置換基
は、低級アルキル基、テトラヒドロピラニル基、
トリ低級アルキルシリル基、低級アルキルスルホ
ニル基、フツ素化された低級アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基、脂肪族アシル基また
は芳香族アシル基を示す。）、置換されていてもよ
いアミノ基（該置換基はモノもしくはジ低級アル
キル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、アミノ
置換低級アルキル基、アラルキル基、アリール
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドラジ
ノ基、脂肪族アシル基または芳香族アシル基を示
す。）、置換されていてもよいメルカプト基（該置
換基は低級アルキル基、脂肪族アシル基または芳
香族アシル基を示す。）、環状アミノ基またはハロ
ゲン原子を示し、R3およびR4は同一または異な
つてカルボキシル基、保護されたカルボキシル基
（該保護基は、低級アルキル基またはアラルキル
基を示す。）または置換されていてもよいカルバ
モイル基（該置換基は、低級アルキル基を示す。）
を示し、Ａは式、【式】基 （式中、Ｘは水素原子、置換されていてもよい
水酸基（該置換基は低級アルキル基、テトラヒド
ロピラニル基、トリ低級アルキルシリル基、低級
アルキルスルホニル基、フツ素化された低級アル
キルスルホニル基、アリールスルホニル基、脂肪
族アシル基または芳香族アシル基を示す。）、置換
されていてもよいアミノ基（該置換基はモノもし
くはジ低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アル
キル基、アミノ置換低級アルキル基、アラルキル
基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、ヒドラジノ基、脂肪族アシル基または芳香族
アシル基を示す。）、置換されていてもよいメルカ
プト基（該置換基は低級アルキル基、脂肪族アシ
ル基または芳香族アシル基を示す。）、環状アミノ
基、アジド基またはハロゲン原子を表わす。）ま
たは式、【式】基 （式中、R5は置換されていてもよいアルキル
基（該置換基は低級アルコキシカルボニル基を示
す。）、アルケニル基またはアラルキル基を示し、
Ｙは酸素素子、硫黄原子またはイミノ基を表わ
す。）を示す。］を有する新規なグリゼオール酸誘
導体に関するものである。 本発明者らは、前記一般式(1)を有するグリゼオ
ール酸誘導体のcAMP分解酵素［ホスホジエステ
ラーゼ（PDE）］阻害作用を研究した結果、これ
等の化合物が優れたPDE阻害作用を有すること
を見出した。cAMPはcAMP合成酵素（アデニル
酸サイクラーゼ）とcAMP分解酵素［ホスホジエ
ステラーゼ（PDE）］のバランスの上に、動物組
織（臓器）に広く分布し各種ホルモン作用のセカ
ンド−メツセンジヤーとして作用し、生理、生化
学的に重要な役割を演じている。更に細胞の分
裂、増殖、分化、心臓収縮、造血、中枢神経系へ
の作用、免疫反応、インシユリン、ヒスタミンの
放出などに関与していることが知られている。
cAMPはこのように多岐にわたる生理作用を有す
るものであるが、このcAMPを分解する酵素
（cAMP PDE）の阻害物質は細胞内のcAMPの
レベルを上昇させるので心血管用剤、抗喘息剤、
平滑筋弛緩剤、精神神経用剤、抗炎症剤、癌治療
剤、抗糖尿病剤などになりうると期待される。 そこで、本発明のグリゼオール酸誘導体(1)の薬
理作用を鋭意研究した結果、これらの化合物は優
れた脳機能改善作用を有すること、制癌剤と併用
した時に制癌効果を増強すること、及びインシユ
リンの作用を増強すること、さらにまた毒性に関
しては極めて弱いことを見出して本発明を完成す
るに至つた。 前記一般式(1)において、R1，R2およびＸの定
義における「置換されていてもよい水酸基」と
は、好適には水酸基；メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキ
シ、ヘキシルオキシのような低級アルコキシ基；
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ、４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イルオキシのよう
なテトラヒドロピラニルオキシ基；ジメチルイソ
プロピルシリルオキシ、tert−ブチルジメチルシ
リルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオキ
シ基；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニ
ルオキシ、１−プロパンスルホニルオキシのよう
な低級アルキルスルホニルオキシ基；トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタ
ンスルホニルオキシのようなフツ素化された低級
アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのよう
なアリ−ルスルホニルオキシ基；アセトキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリ
ルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキ
シ、オクタノイルオキシ、ラウロイルオキシ、パ
ルミトイルオキシ、ステアロイルオキシのような
脂肪族アシルオキシ基；ベンゾイルオキシ、ｐ−
トルオイルオキシ、ｐ−アニソイルオキシ、ｐ−
クロロベンゾイルオキシ、ｐ−ニトロベンゾイル
オキシのような芳香族アシルオキシ基であり、
「置換されていてもよいアミノ基」とは、好適に
はアミノ基；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エ
チルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、
ジプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルア
ミノ、sec−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、
ペンチルアミノ、ヘキシルアミノのようなモノ若
しくはジ低級アルキルアミノ基；２−ヒドロキシ
エチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノの
ようなヒドロキシ置換低級アルキルアミノ基；２
−アミノエチルアミノ、３−アミノプロピルアミ
ノのようなアミノ置換低級アルキルアミノ基；ベ
ンジルアミノ、ｐ−メチルベンジルアミノ、ｐ−
メトキシベンジルアミノ、ｐ−クロロベンジルア
ミノ、フエネチルアミノ、α若しくはβ−ナフチ
ルメチルアミノのようなアラルキルアミノ基；ア
ニリノ、ｐ−トルイジノ、ｐ−アニシジノ、ｐ−
クロロアニリノ、α若しくはβ−ナフチルアミノ
のようなアリールアミノ基；ヒドロキシアミノ
基；メトキシアミノ、エトキシアミノ、プロポキ
シアミノのような低級アルコキシアミノ基；ヒド
ラジノ基、アセトアミド、プロピオニルアミド、
ジプロピオニルアミド、ブチリルアミド、ジブチ
リルアミド、イソブチリルアミド、バレリルアミ
ド、イソバレリルアミド、オクタノイルアミド、
ラウロイルアミド、パルミトイルアミド、ステア
ロイルアミドのような脂肪族アシルアミノ基；ベ
ンズアミド、ジベンズアミド、ｐ−トルオイルア
ミド、ジ−ｐ−トルオイルアミド、ｐ−アニソイ
ルアミド、ジ−ｐ−アニソイルアミド、ｐ−クロ
ロベンズアミド、ジ−ｐ−クロロベンズアミド、
ｐ−ニトロベンズアミドのような芳香族アシルア
ミノ基であり、 「置換されていてもよいメルカプト基」とは、
好適にはメルカプト基；メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−
ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオのよう
な低級アルキルチオ基；アセチルチオ、プロピオ
ニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオのよ
うな脂肪族アシルチオ基；ベンゾイルチオ、ｐ−
トルオイルチオ、ｐ−アニソイルチオ、ｐ−クロ
ロベンゾイルチオのような芳香族アシルチオ基で
あり、 「環状アミノ基」とは、好適には１−ピロリジ
ニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−メチル−１
−ピペラジニルのような脂肪族環状アミノ基であ
り、 「ハロゲン原子」とは、好適にはフツ素、塩
素、臭素、または沃素を示す。 また、R3およびR4の定義における「保護され
たカルボキシル基」とは、好適にはメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニルのような低級アルコキ
シカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、ベ
ンズヒドリルオキシカルボニルのようなアラルキ
ルオキシカルボニル基であり、 「置換されていてもよいカルバモイル基」とは、
好適にはカルバモイル基；メチルカルバモイル、
ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジ
エチルカルバモイル、プロピルカルバモイルのよ
うな低級アルキル置換カルバモイル基である。 さらにR5の定義における「置換されていても
よいアルキル基」とは、好適にはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチルのような低級ア
ルキル基；メトキシカルボニルメチル、エトキシ
カルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチ
ル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキ
シカルボニルエチルのような低級アルコキシカル
ボニル置換低級アルキル基であり、 「アルケニル基」とは、好適にはアリル、２−
ブテニルのような低級アルケニル基であり、 「アラルキル基」とは、好適にはベンジル、ｐ
−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−
クロロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２，４，
６−トリメチルベンジル、フエネチル、ｐ−メチ
ルフエネチル、ｐ−メトキシフエネチル、または
ｐ−クロロフエネチルである。 前記一般式(1)を有するグリゼオール酸誘導体
は、その構造式中に不斉炭素原子を有し、立体異
性体が存在するが、本発明の化合物はそれらの異
性体およびその混合物を包含するものである。例
えば置換基R1が水素原子でない場合には、その
配位はαあるいはβのいずれであつてもよく、ま
た置換基R2が水素原子でない場合には、その配
位はRSおよびＲあるいはＳのいずれであつても
よい。 また、本発明の化合物(1)は、薬理上許容される
無毒性塩とすることができるが、そのような塩と
しては好適にはナトリウム塩、カリウムまたはカ
ルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の塩をあげることができる。 次に本発明の化合物(1)の具体例を以上に列挙す
るが、本願発明がこれらの化合物に限定されるも
のではない。なお、その命名法はグリゼオール酸
(2)を基準としている。 (1) N6，N6，O2′，O7′−テトラベンゾイルグリ
ゼオール酸ジベンズヒドリルエステル (2) N6，N6，O2′，O7′−テトラ−ｐ−トルオイ
ルグリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル (3) N6，N6，O2′，O7′−テトラ−ｐ−クロルベ
ンゾイルグリゼオール酸ジベンズヒドリルエス
テル (4) N6，N6，O2′，O7′−テトラ−ｐ−ニトロベ
ンゾイルグリゼオール酸ジベンズヒドリルエス
テル (5) N6，N6，O2′，O7′−テトラ−ｐ−アニソイ
ルグリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル (6) N6，N6，O7′−トリ−ｐ−トルオイル−
O2′−ベンゾイルグリゼオール酸ジベンズヒド
リルエステル (7) N6，N6，O7′−トリ−ｐ−アニソイル−
O2′−ベンゾイルグリゼオール酸ジベンズヒド
リルエステル (8) N6，N6，O2′，O7′−テトラプロピオニルグ
リゼオール酸ジベンズヒドリルエステル (9) N6，N6，O2′，O7′−テトラブチリルグリゼ
オール酸ジベンズヒドリルエステル (10) N6，O2′，O7′−トリプロピオニルグリゼオ
ール酸ジベンズヒドリルエステル (11) N6，O2′，O7′−トリブチリルグリゼオール
酸ジベンズヒドリルエステル (12) N6，O2′，O7′−トリブチリルグリゼオール
酸ジベンズヒドリルエステル (13) N6，O2′，O7′−トリアセチルグリゼオール
酸ジベンズヒドリルエステル (14) N6，O7′−ジアセチル−O2′−ベンゾイルグ
リゼオール酸ジベンズヒドリルエステル (15) O2′，O7′−ジベンゾイルグリゼオール酸ジ
ベンズヒドリルエステル (16) O2′，O7′−ジプロピオニルグリゼオール酸
ジベンズヒドリルエステル (17) O2′，O7′−ジブチリルグリゼオール酸ジベ
ンズヒドリルエステル (18) O2′，O7′−ジアセチルグリゼオール酸ジベ
ンズヒドリルエステル (19) O2′−ベンゾイルグリゼオール酸ジベンズ
ヒドリルエステル (20) グリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル (21) グリゼオール酸ジメチルエステル (22) O2′，O7′−ジアセチルグリゼオール酸ジメ
チルエステル (23) N6，O2′，O7′−トリベンゾイルグリゼオー
ル酸ジメチルエステル (24) N6，O2′，O7′−トリ−ｐ−クロルベンゾイ
ルグリゼオール酸ジメチルエステル (25) グリゼオール酸ジアミド (26) N6，O2′，O7′−トリベンゾイルグリゼオー
ル酸二ナトリウム塩 (27) N6，O2′，O7′−トリ−ｐ−トリオイルグリ
ゼオール酸二ナトリウム塩 (28) N6，O2′，O7′−トリ−ｐ−クロル−ベンゾ
イルグリゼオール酸二ナトリウム塩 (29) N6，O2′，O7′−トリ−ｐ−ニトロ−ベンゾ
イルグリゼオール酸二ナトリウム塩 (30) N6，O2′，O7′−トリ−ｐ−アニソイルグリ
ゼオール酸二ナトリウム塩 (31) N6，O7′−ジ−ｐ−トルオイル−O2′−ベン
ゾイルグリゼオール酸二ナトリウム塩 (32) N6，O7′−ジ−ｐ−アニソイル−O2′−ベン
ゾイルグリゼオール酸二ナトリウム塩 (33) N6，O7′−ジアセチル−O2′−ベンゾイルグ
リゼオール酸 (34) N6，O2′，O7′−トリ−ブチリルグリゼオー
ル酸 (35) N6−ベンゾイルグリゼオール酸 (36) O2′−ベンゾイルグリゼオール酸 (37) O7′−ベンゾイルグリゼオール酸 (38) N6，O2′−ジベンゾイルグリゼオール酸 (39) N6，O7′−ジベンゾイルグリゼオール酸 (40) O2′，O7′−ジベンゾイルグリゼオール酸 (41) O2′，O7′−ジアセチルグリゼオール酸 (42) N1−メチルグリゼオール酸 (43) N1−メチル−O7′−アセチルグリゼオール
酸 (44) N1−ブチルグリゼオール酸 (45) N1−ベンジルグリゼオール酸 (46) N1−ベンジル−O7′−アセチルグリゼオー
ル酸 (47) N1−ベンジルグリゼオール酸ジベンズヒド
リルエステル (48) N1−アリルグリゼオール酸 (49) N1−メトキシカルボニルメチルグリゼオー
ル酸 (50) N1−フエネチルグリゼオール酸 (51) ６−デスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオ
ール酸 (52) ６−デスアミノ−６−クロルグリゼオール
酸 (53) ６−デスアミノ−６−ヒドログリゼオール
酸 (54) ６−デスアミノ−６−メルカプトグリゼオ
ール酸 (55) ６−デスアミノ−６−メチルメルカプトグ
リゼオール酸 (56) ６−デスアミノ−６−アジドグリゼオール
酸 (57) N6−メチルオキシグリゼオール酸 (58) N6−メチルグリゼオール酸 (59) N6，N6−ジメチルグリゼオール酸 (60) ６−デスアミノ−６−ヒドラジノグリゼオ
ール酸 (61) N6−（２−ヒドロキシエチル）グリゼオー
ル酸 (62) N6−（２−アミノエチル）グリゼオール酸 (63) N6−ベンジルグリゼオール酸 (64) N6−フエネチルグリゼオール酸 (65) N6−α−ナフチルメチルグリゼオール酸 (66) ６−デスアミノ−６−ヒペリジノグリゼオ
ール酸 (67) ６−デスアミノ−６−モルホリノグリゼオ
ール酸 (68) ６−デスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオ
ール酸ジベンズヒドリルエステル (69) O2′，O7′−ジアセチル−６−デスアミノ−
６−ヒドロキシグリゼオール酸 (70) O2′，O7′−ジベンゾイル−６−デスアミノ
−６−ヒドロキシグリゼオール酸 (71) O2′，O7′−ジアセチル−６−デスアミノ−
６−ヒドロキシグリゼオール酸ジベンズヒドリ
ルエステル (72) O2′，O7′−ジアセチル−６−デスアミノ−
６−クロルグリゼオール酸 (73) O2′，O7′−ジアセチル−６−デスアミノ−
６−クロルグリゼオール酸ジメチルエステル (74) ６−デスアミノ−６−クロルグリゼオール
酸ジベンズヒドリルエステル (75) O2′，O7′−ジアセチル−６−デスアミノ−
６−クロルグリゼオール酸ジベンズヒドリルエ
ステル (76) O2′−ベンゾイルグリゼオール酸ジメチル
エステル (77) O2′−ベンゾイル−O7′−メシルグリゼオー
ル酸ジベンズヒドリルエステル (78) O2′−ベンゾイル−O7′−メシルグリゼオー
ル酸ジメチルエステル (79) O2′−ベンゾイル−O7′−トルフルオロメタ
ンスルホニルグリゼオール酸ジベンズヒドリル
エステル (80) O2′−ベンゾイル−O7′−トルフルオロメタ
ンスルホニルグリゼオール酸ジメチルエステル (81) 7′−デオキシ−7′−アジドグリゼオール酸 (82) 7′−デオキシ−7′−アミノグリゼオール酸 (83) 7′−デオキシ−7′−メルカブトグリゼオー
ル酸 (84) 7′−デオキシ−7′−メチルチオグリゼオー
ル酸 (85) 7′−デオキシ−7′−メチルアミノグリゼオ
ール酸 (86) 7′−デオキシ−7′−ジメチルアミノグリゼ
オール酸 (87) 7′−デオキシ−7′−ベンジルアミノグリゼ
オール酸 (88) 7′−デオキシ−7′−クロログリゼオール酸 (89) 7′−デオキシ−7′−ブロモグリゼオール酸 (90) 7′−デオキシ−7′−ヨードグリゼオール酸 (91) 7′−デオキシ−7′−フルオログリゼオール
酸 (92) 7′−デオキシ−7′−メチルアミノグリゼオ
ール酸 (93) 7′−デオキシ−7′−アセトアミドグリゼオ
ール酸 (94) 7′−デオキシ−7′−ベンズアミドグリゼオ
ール酸 (95) O7′−メチルグリゼオール酸 (96) O7′−エチルグリゼオール酸 (97) O7′−プロピルグリゼオール酸 (98) O7′−ブチルグリゼオール酸 (99) O7′−べンジルグリゼオール酸 (100) O7′−テトラヒドロピラニルグリゼオール
酸 (101) O7′−テトラヒドロピラニルグリゼオール
酸ジメチルエステル (102) O7′−テトラヒドロピラニルグリゼオール
酸ジベンズヒドリルエステル (103) O2′−メシル−O7′−テトラヒドロピラニル
グリゼオール酸ジメチルエステル (104) O2′−メシル−O7′−テトラヒドロピラニル
グリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル (105) O2′−トリフルオロメタンスルフオニルー
O7′−テトラヒドロピラニルグリゼオール酸ジ
メチルエステル (106) O2′−トリフルオロメタンスルホニルー
O7′−テトラヒドロピラニルグリゼオール酸ジ
ベンズヒドリルエステル (107) 2′−デオキシ−2′−アジドグリゼオール酸 (108) 2′−デオキシ−2′−アミノグリゼオール酸 (109) 2′−デオキシ−2′−クロログリゼオール酸 (110) 2′−デオキシ−2′−ブロモグリゼオール酸 (111) 2′−デオキシ−2′−ヨードグリゼオール酸 (112) 2′−デオキシ−2′−フルオログリゼオール
酸 (113) 2′−デオキシ−2′−メチルアミノグリゼオ
ール酸 (114) 2′−デオキシ−2′−ジメチルアミノグリゼ
オール酸 (115) 2′−デオキシ−2′−ベンジルアミノグリゼ
オール酸 (116) 2′−デオキシ−2′−アセトアミドグリゼオ
ール酸 (117) 2′−デオキシ−2′−ベンズアミドグリゼオ
ール酸 (118) O2′−メチルグリゼオール酸 (119) O2′−エチルグリゼオール酸 (120) O2′−プロピルグリゼオール酸 (121) O2′−ブチルグリゼオール酸 (122) 2′−デオキシ−2′−メルカプトグリゼオー
ル酸 (123) 2′−デオキシ−2′−メチルメルカプトグリ
ゼオール酸 (124) ６−デスアミノ−６−メトキシグリゼオ
ール酸 (125) N6−フエニルグリゼオール酸 (126) O2′−ベンゾイル−６−デスアミノ−６−
ヒドロキシグリゼオール酸 (127) N1−（２，４，６−トリメチルベンジル）
−６−デスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオー
ル酸 (128) O2′，O7′−ジアセチル−６−デスアミノ−
６−ヒドロキシ−N1−（２，４，６−トリメチ
ルベンジル）グリゼオール酸ジベンズヒドリル
エステル (129) O2′，O7′−ジアセチル−６−デスアミノ−
６−ヒドロキシグリゼオール酸ジメチルエステ
ル (130) O2′−ベンゾイル−7′−デオキシ−7′−ア
ジドグリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル 本発明による前記一般式(1)を有する新規なグリ
ゼオール酸誘導体は、以下の式に示すような反応
工程によつて製造することができる。出発原料と
なる式(2)で示されるグリゼオール酸は、公知化合
物であり、例えば特開昭56−68695号に記載され
た方法によつてストレプトマイセス属に属するス
トレプトマイセス・グリゼオーランテイアカス
（Streptomyces griseoaurantiacus）
SANK63479（微工研菌寄第5223号）を培養して
製造することができる。 上記式中、R1，R2，R5およびＸは前述したも
のと同意義を示し、R6は前述したR1，R2および
Ｘにおける水酸基およびアミノ基のアシル置換分
を示し、R7は前述したR3およびR4におけるカル
ボキシル基の保護基を示し、R8は水素原子また
はベンズヒドリルのようなアラルキル基を示し、
R9SO2−は前述したR1およびR2における水酸基
のスルホニル置換分を示し、R10は前述したR2に
おける水酸基のテトラヒドロピラニルまたはトリ
低級アルキルシリル置換分を示し、Ｍはナトリウ
ム，カリウムのようなアルカリ金属原子を示し、
Ｚは塩素、臭素のようなハロゲン原子を示す。 上記各工程における反応試薬及び反応条件を以
下に述べる。 カルボン酸部のエステル化工程（第１，22，
27，33工程） ａ ベンズヒドリルエステル化 カルボン酸とジフエニルジアゾメタンを反応さ
せてジベンズヒドリルエステルを得る工程であ
る。 ・ 反応溶媒：反応を阻害せず出発原料をある程
度溶解するものであれば特に限定はないが、好
適には水とアセトンの混合溶媒を用いる。 ・ 反応温度：０℃〜100℃まで特に制限はない
が、通常は室温で反応させる。 ・ 反応時間：反応温度によつてちがうが、室温
で反応させる場合は通常15〜24時間を要する。 ｂ ジアゾメタンを用いるメチルエステル化 カルボン酸とジアゾメタン、トリメチルシリル
ジアゾメタンあるいは１−メチル−３−ｐ−トリ
ルトリアゼンを用いるメチルエステル化の反応で
ある。 ・ 反応溶媒：反応を阻害せず出発物質をある程
度溶かすものであれば特に制限はないが、通常
にはアセトンと水の混液あるいはDMFと水の
混液を用いる。 ・ 反応温度：特に制限はないが、通常は０℃〜
室温の間で行なう。 ・ 反応時間：反応温度によつてちがうが、０℃
〜室温で反応させる場合は１ないし数時間であ
る。 ｃ 混合酸無水物を経由する低級アルキルエス
テル化 グリゼオール酸に通常混合酸無水物を形成させ
るために用いられる試薬であるベンゾイルクロリ
ド、クロル炭酸エチルなどを作用させていつたん
グリゼオール酸の混合酸無水物を形成させ、これ
にメタノール、エタノール、ブロパノールなどの
低級アルコールを作用させてグリゼオール酸の低
級アルコールエステルを製造する方法である。 ・ 反応溶媒：出発物質をある程度溶かし反応を
阻害しないものであれば特に制限はないが、通
常は製造しようとするエステルのアルコールを
用いる。 ・ 反応温度：−20℃から100℃まで特に制限は
ないが好適には−10℃から室温である。 ・ 反応時間：反応温度によつて異なるが、室温
で実施する場合は15時間程度が好適である。 アシル化工程 ａ 完全アシル化（第２，23工程） カルボン酸部分をエステルで保護したグリゼオ
ール酸を通常のアシル化に使用されるアセチルク
ロリド、ブチリルクロリド、パルミトイルクロリ
ド、ベンゾイルクロリドのような酸ハロゲニド、
無水酢酸、無水安息香酸のような酸無水物等を用
いてトリエチルアミン、ピリジンのような脱酸剤
の存在下にアシル化し得る位置はすべてアシル化
する工程である。 ・ 反応溶媒：反応を阻害しない溶媒であれば特
に限定しないが、通常は脱酸剤と溶媒をかねた
ピリジンを用いるのが好都合である ・ 反応温度：特に制限はないが、通常は０℃〜
室温で実施する。 ・ 反応時間：反応温度によつて異なるが、０℃
〜室温で実施する場合は１〜15時間程度が好適
である。 ｂ 部分的アシル化（第６工程） カルボン酸部分をエステルで保護したグリゼオ
ール酸誘導体のN6位以外のアシル化し得る水酸
基をすべてアシル化する工程でアシル化剤として
は酸無水物を使用し、脱酸剤としては炭酸カリウ
ムのような無機の炭酸塩を使用する無水条件下に
おけるアシル化の反応である。 ・ 反応溶媒：反応を阻害しないものであれば特
に限定はないが、アセトンのような低級のケト
ン類が好適である。 ・ 反応温度：０℃〜100℃まで特に限定はない
が、通常は用いる溶媒の沸点で実施する。 ・ 反応時間：反応温度によつて異なるが、溶媒
としてアセトンを用いて還流下に実施する場合
は５〜20時間である。 ｃ 部分的アシル化（第９工程） 全く保護されていないグリゼオール酸の２位の
水酸基のみを特異的にアシル化する工程であり、
水酸化ナトリウムのような塩基を徐々に加えなが
ら反応液のPHを10〜13に調節しながらアシル化剤
を加えるか又はPH10〜13の緩衝液にグリゼオール
酸を溶かしてこれにアシル化剤を加えて２位水酸
基のみをアシル化する方法である。 ・ 反応溶媒：反応を阻害しないものであれば特
に限定しないが、水と混和しない溶媒類の方が
好ましく、酢酸エチルと水の混合溶媒を用いる
のが好適である。 ・ 反応温度：特に限定はないが、−20℃から50
℃ぐらいが好ましく通常は氷冷下から室温で実
施するのが好適である。 ・ 反応時間：反応温度によつてちがうが、氷冷
下あるいは室温で実施する場合は１〜10時間程
度が好適である。 脱エステル化反応工程 ａ 脱ベンズヒドリルエステル（第３，７，
12，15，19，30，36工程） 酸性条件下で除去出来るカルボン酸の保護基で
あるベンズヒドリルエステルを除去する工程であ
り、トリフルオロ酢酸のような酸で処理すること
を特徴とする工程である。 ・ 反応溶媒：反応を阻害しなければ特に限定は
しないが、アニソールのような芳香族炭化水素
類の溶媒を用いると副反応をともなわず円滑に
進行する。 ・ 反応温度：−20℃〜ら50℃まで特に限定はし
ないが、０℃〜室温ぐらいが好適である。 ・ 反応時間：反応温度によつて異なるが、室温
で実施する場合は１〜20時間程度である。 ｂ 脱アルキルエステル（第（14，15），（18，
19），26，30，36工程） 塩基性条件下で除去出来るカルボン酸の保護基
であるメチルエステル等の水解反応である。この
工程の出発物質に水酸基のアシル基が含まれる場
合はそのアシル基もこの工程で除去される。 ・ 反応溶媒：反応を阻害しないものであれば特
に限定はしないが、通常は１規定水酸化ナトリ
ウムのようなアルカリ水溶液を用いるのが好適
である。 ・ 反応温度：特に限定しないが、通常は室温で
実施する。 ・ 反応時間：反応温度によつて異なるが、室温
で実施した場合は１〜15時間である。 脱アシル化工程 ａ 完全脱アシル化（第14，18，30，36工程） グリゼオール酸の水酸基に結合したアシル基を
除去する工程であり、カルボン酸部が無保護又は
アルキルエステルであり、アシル基とエステルの
水解を同時に除去する事を目的とする場合は１規
定水酸化ナトリウムのようなアルカリ水溶液を用
いて反応温度や反応時間にはあまり制限はない。
しかしカルボン酸部がベンズヒドリル基で保護さ
れており、このベンズヒドリル基を残したまま水
酸基のアシル基を除去する場合は、20％のアンモ
ニア性メタノールを用いて氷冷下で10〜100分間
反応させるのが好適である。 ｂ 部分的脱アシル化（第８，13工程） グリゼオール酸のカルボン酸部分が無保護で二
つの水酸基が同一のアシル基で保護されているも
のから2′位のアシル基のみを選択的的に除去する
工程である。反応試薬としては、アンモニア性メ
タノールを使用する。 ・ 反応溶媒：特に限定はないが20％のアンモニ
ア性メタノールを用いるのが好適である。 ・ 反応温度：−30℃〜50℃まで特に限定はない
が、通常は０℃〜室温下で実施する。 ・ 反応時間：０℃で反応を実施する場合10〜
200分が好適である。 ｃ 部分的脱アシル化（第５工程） グリゼオール酸の水酸基ならびにN6位がアシ
ル化された化合物から水酸基に結合したアシル基
のみを選択的に除去する工程であり、用いる反応
試薬としてはN6位のアミドのNH基が解離する
程度のアルカリ水溶液を用いるのが好ましく、通
常は１規定の水酸化ナトリウム水溶液を用いる。 ・ 反応温度：特に限定はないが、室温で実施す
るのが好適である。 ・ 反応時間：反応温度によつて異なるが、室温
で実施した場合は10〜20時間が好適である。 アルキル化工程（第10，11，16，17工程） 本工程はカルボン酸部及び水酸基が保護され、
あるいは保護されていないグリゼオール酸あるい
は６−デスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオール
酸のN′位をアルキル化又はアラルキル化する工
程である。使用する反応試薬は沃化メチル、臭化
エチルのようなハロゲン化アルキル又はベンジル
ブロミド、フエネチルブロミドのようなハロゲン
化アラルキルであり、脱酸剤として炭酸カリのよ
うな炭酸塩を用いる場合もある。 ・ 反応溶媒：反応を阻害しないものであれば特
に限定はしないが、DMFのような極性溶媒が
好適である。 ・ 反応温度：用いる反応試薬及び出発原料によ
つて異なるが、無保護のグリゼオール酸から出
発する場合は室温が好適であり、保護基がつい
ている場合は70℃程度に加熱する。 ・ 反応時間：室温で反応させる場合は１〜７
日、70℃で反応させる場合は１〜20時間が好適
である。 脱アミノ化反応工程（第20，21，37，38工
程） グリゼオール酸の６位のアミノ基を脱アミノ化
して６−デスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオー
ル酸誘導体を得る工程であり、用いる試薬として
は、亜硝酸ナトリウムのような亜硝酸塩を使用し
て、酸性条件下に反応を行なう。 ・ 反応溶媒：通常水を含む酢酸中で実施する
が、出発物質が溶けにくい場合は、PH４の酢酸
緩衝液のようなものを用いてもよい。 ・ 反応温度：通常は室温で実施する。 ・ 反応時間：通常は室温の場合で15〜50時間で
ある。 ６位ハロゲン化工程（第24工程） 糖部水酸基ならびにカルボン酸部分を適当な保
護基で保護した６−デスアミノ−６−ヒドロキシ
グリゼオール酸誘導体の６位水酸基を適当なハロ
ゲン化試薬を用いてハロゲン化する工程である。 ・ 反応試薬：通常複素環式化合物の水酸基をハ
ロゲン化出来る試薬であれば特に限定はしない
が、好適にはオキシ塩化リン、オキシ臭化リン
等であり、触媒として酸補足剤を用いる場合に
は、ジエチルアニリン、ジメチルアニリンのよ
うな芳香族第三級アミン、トリエチルアミンの
ような脂肪族第三級アミンが好適である。 ・ 反応溶媒：反応を阻害しなければ特に限定は
しないが、通常はハロゲン化試薬そのものを溶
媒として用いるかあるいは酢酸エチルのような
エステル類を過剰のハロゲン化剤とともに用い
てもよい。 ・ 反応温度：通常は用いる溶媒の沸点が好適で
ある。 ・ 反応時間：クロル化剤としてオキシ塩化リン
を用いる場合は10分間から５時間ぐらいが好適
である。 ６位置換反応工程（第25工程） グリゼオール酸の６位のアミノ基をハロゲンで
置換した化合物をナトリウムメトキシド、水硫化
ナトリウム、ナトリウムアジド、ヒドラジン、メ
チルアミン、ジメチルアミン、β−ヒドロキシエ
チルアミン、ベンジルアミン、ナフチルアミン、
ピペリジン、モルホリンのような種々の求核試剤
と反応させて６位の置換されたグリゼオール酸誘
導体を得る工程である。求核試剤がアミン類であ
る場合は特には脱酸剤を用いず過剰量のアミンと
反応させるが、アミン以外の場合はトリエチルア
ミンのようなそれ自体は求核試剤として働かない
脱酸剤を使用するのが好ましい。 ・ 反応溶媒：反応を阻害しなければ特に限定は
しないが、通常はメタノール、エタノールのよ
うな低級アルコールを用いるのが好適である。 ・ 反応温度：特に限定はなく通常は室温乃至用
いる溶媒の沸点で実施する。 ・ 反応時間：用いる求核試剤によつて異なる
が、通常は室温で20時間、沸点では６時間程度
である。 ピラニル化（第31工程） グリゼオール酸の水酸基をピラニル化する工程
であり、用いる試薬としては３，４−ジヒドロ−
α・ピランを塩酸のような酸触媒の存在下に反応
させる。 ・ 反応溶媒：反応を阻害しなければ特に限定し
ないが、クロロホルム、酢酸エチル、ジオキサ
ン、DMF等が好適である。 ・ 反応温度：特に限定はしないが室温が好適で
ある。 ・ 反応時間：１〜20時間が好適である。 シリル化工程（第31工程） O7′位の水酸基にジメチル−第三級ブチルシリ
ル基のようなトリアルキルシリル基を導入する反
応であり、用いる試薬としては、ジメチル−第三
級ブチルシリルクロリドのようなトリアルキルシ
リルハライドと触媒としてイミダゾールを用い
る。反応溶媒としては、DMFのような極性溶媒
がよく、反応は室温で行ない、反応時間は２〜30
時間である。 ｉ エステルの水解工程（第32工程） O7′位に塩基性条件下で安定な保護基を残して、
ほかの部分のエステルを完全に除去する工程であ
る。一般的に１規定水酸化ナトリウム水溶液を用
いて室温で１〜15時間反応させる事により目的を
達し得る。 スルホニル化工程（第28，34工程） グリゼオール酸の2′位あるいは7′位の水酸基を
別々にあるいは同時にスルホニル化する反応であ
り用いる反応試剤としてはメタンスルホニルクロ
リド、パラトルエンスルホニルクロリド、トリフ
ルオロメタンスルホニルクロリドなどのスルホニ
ルハライド化合物をピリジンあるいはジメチルア
ミノピリジンなどの脱酸剤とともに反応させる。 ・ 反応溶剤：反応を阻害しなければ特に限定は
しないが、塩化メチレン、クロロホルムなどが
好適である。 ・ 反応温度：特に限定しないが、−10℃〜室温
が好適である。 ・ 反応時間：用いる反応試剤が反応温度によつ
ても異なるが、１〜20時間が好適である。 2′位，7′位置換反応工程（第29，35工程） O2′位又はO7′位にスルホニル基の入つたグリゼ
オール酸誘導体に項であげたような適当な求核
試剤を反応させて2′位又は7′位を置換する工程で
あり、用いる求核試剤としてはアミン類はそのま
ま過剰量を使用し、アミン以外の求核試剤につい
てはピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムのような適当なる脱酸剤の存
在下に反応させる。 ・ 反応溶媒：反応を阻害するものでなければ特
に限定はしないがDMF，DMSO，HMPA，ト
リエチルホスフエートなどの極性溶媒が好適で
ある。 ・ 反応温度：用いる出発物質及び溶媒によつて
もちがい０℃から150℃まで特に限定しないが、
出発物質としてトリフルオロメタンスルホニル
誘導体を用いて、溶媒としてHMPAを用いる
場合は室温で反応させるのが好適である。 ・ 反応時間：反応温度、求核試剤、出発原料に
よつてちがうが、上記HMPA中で室温での反
応では１〜10時間が好適である。なお、本置換
反応で得られる2′位又は7′位がアジド基あるい
は塩素原子若しくは臭素原子である化合物を、
還元処理することによつてアミノ基あるいは水
素原子である化合物に変換することができる。 塩形成工程（第４工程） カルボン酸アルカリ金属塩を形成する工程で、
常法に従つて、カルボン酸化合物を水と酢酸エチ
ルのような含水有機溶剤に溶かし、重曹若しくは
炭酸カリウム水溶液のようなアルカリ金属炭酸塩
水溶液を０℃乃至室温付近において加えてPH７付
近として、析出した沈澱を濾取することによつて
目的を達し得る。 反応終了後、上記の各工程の反応によつて得ら
れる目的化合物は常法に従つて反応混合物より採
取することができる。例えば反応混合物を必要な
らば水洗して後、減圧下に溶剤を留去し、残留物
を再結晶法、カラムクロマトグラフイー、分取用
薄層クロマトグラフイーなどの精製手段によつて
精製することによつて、目的化合物の純品を得る
ことができる。 本発明のグリゼオール酸誘導体の薬理作用につ
いて詳しく述べると、本系統化合物(1)は強力な
PDE阻害作用を示し、酸素欠乏による脳機能障
害に対し脳機能回復促進作用を有すること、脳虚
血にしたラツトの脳内糖代謝ならびに高エネルギ
ー燐酸代謝を改善すること、アシドージスにより
低下した赤血球の柔軟性回復作用を有すること、
ウサギの脳血流を増加させること、脳虚血にした
ラツトの脳機能（正向反射）回復を促進させるこ
と、制癌剤と併用した時に制癌効果を増強させる
ことおよびインシユリンの作用を増強させること
などの薬理作用を表わす。 以下にその薬理作用に関しての試験例を示して
更に具体的に説明する。 試験例 １ ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害活性 cAMP PDEはラツト脳由来の粗酵素液を用
い、阻害活性測定法はアンネ・リース・ピチヤー
ド、ワイ・ユー・チユン著、ジヤーナル・オブ・
バイオロジカル ケミストリー、251巻、5726〜
5737頁（1976年）に記載の方法に従つて実施し
た。即ち14ＣでラベルしたcAMP（終末濃度
0.14μM）を基質とし、本系統化合物（DMSO2〜
5μに溶解）、蛇毒液20μおよび粗酵素液40μ
を0.2Mトリスー塩酸緩衝液（PH8.0）中で混合
し、全量100μとし30℃、20分間反応させる。
反応終了後、反応液を樹脂アンバーライトIRP−
58で処理し、残存するアデノシンの放射活性量か
らcAMP PDE阻害活性を100分率で算出した。
尚cGMP PDE阻害活性測定はcAMPの代りに14
Ｃでラベルした。cGMPを基質として同様に行つ
た。 本系統化合物のｃ−AMP PDE、cGMP PDE
に対する阻害活性を50％阻害値（I50）で示すと
第１表の通りである。 第１表に示した如く、本系統化合物はｃ−
AMP PDE、ｃ−GMP PDEに対し、著しく強
くかつ特異的な阻害活性をもつていることがわか
る。公知の本酵素の阻害物質であるテオフイリン
のI50値がcAMP PDEに対して360μM、cGMP
PDEに対して196μMであるのと比較して、本物
質がPDE阻害物質として非常に強い阻害活性を
有していることが判る。 【表】 試験例 ２ 酸素欠乏による脳機能障害に対する回復促進作
用 臭化パンクロニウムの投与により不動化したラ
ツトの人工呼吸を一定時間停止し、脳波を平坦化
せしめ、その後人工呼吸を再開したあと脳波が回
復するまでの時間に及ぼす本系統化合物の影響に
ついて試験した。 予め頭蓋骨に電極を装着したラツトに、麻酔下
に気管カニユーレを挿入したあと、臭化パンクロ
ニウムにより不動化にし、自発性脳波を記録し
た。麻酔から覚醒後、本系統化合物をカルボキシ
メチルセルロース（CMC）に懸濁して腹腔内に
投与し、30分後に人工呼吸を120秒間停止し、そ
の後人工呼吸を再開したあと、脳波が再びあらわ
れるまでの時間（回復時間）を計測した。試験結
果を第２表にまとめた。 【表】 表２から明らかな如く、実施例21化合物は酸素
欠乏に由来する脳機能不全からの回復を促進させ
た。 試験例 ３ 脳虚血ラツトの脳内糖および高エネルギー燐酸
代謝に及ぼす作用 ラツトを用いて脳虚血にし、その脳内糖ならび
に高エネルギー燐酸代謝について検討した。 ラツトの両側総頸動脈を結紮し、結紮と同時に
被検化合物を腹腔内に投与した。その後１時間の
脳内糖（グルコース、乳糖）および高エネルギー
燐酸（ATP）の含量をLowryとPassonneauの方
法（Ａ flexible system of enzymatic
analysis，Academic Press、New Yook、
1972）に従つて測定した。 実施例21化合物を１mg／Kg及び10mg／Kgを投与
すると脳虚血ラツト脳のブドウ糖濃度の上昇、乳
酸濃度の低下、ATP濃度の上昇が見られ、脳虚
血ラツトの糖ならびに高エネルギー燐酸代謝の一
部もしくは全てを改善していることが示唆され
た。 試験例 ４ アジドージスにより低下した赤血球の柔軟性回
復作用 雄性成熟ラツトを１群５匹を使用した。被検化
合物をCMCで懸濁し経口投与２時間後にペント
バルビタール麻酔下に心臓から採血（５ml）し、
血液をPH5.1に放置后、J.clin.Pathol.，29，855−
858（1976）の方法を一部改変して赤血球の流動性
を調べた。結果を第３表に示す。尚、対照は
CMC液のみを投与し、同様に処理した。 【表】 第３表から明らかのごとく、実施例38および21
化合物は酸性血液の赤血球の流動性を有意に改善
した。 試験例 ５ 脳血流増加作用 成熟家兎を使用し脳血流を萩原ら（日薬理誌71
巻、709−725頁、1975年）の方法に従つて熱電対
法でおこなつた。その試験結果を第４表に示す。 【表】 【表】 第４表で明らかなように、実施例36化合物は脳
血流を増加させる。この増加は対照薬物に較べて
持続性が長く血圧を全く変化させないことが特徴
である。 試験例 ６ 血液粘度改善作用 方法 １群５匹のウイスター系雄性ラツトを使用し
た。Pentobarbital麻酔と同時に薬物又はvehicle
（CMC溶液）を経口的に投与し、直ちに頸部を切
開、頸静脈から0.5ml採血し、回転粘度計（東京
計器）を用いて血液粘度を測定した。薬物投与後
30分に両側総頸動脈を結紮し、さらに１時間後
（薬物投与後90分）に同量の血液を同じく頸静脈
から採血し、同様に血液粘度を測定した。 回転粘度計は４段階のズリ速度（37.5，75，
150および375s-1）を用い、各ズリ速度における
平均血液粘度および標準誤差を算出、各群におけ
る結紮前および結紮後60分の値の間で、ｔ−検定
を行い、両者の間で有意（ｐ＜0.05）な血液粘度
の上昇のみとめられなかつたズリ速度の数を
（＋）の数で表示した。即ち、全てのズリ速度で
結紮前後で有意な粘度差がみとめられなかとき〓
になる。なおこの時、同時におこなつたvehiele
投与群においては、各４段階のズリ速度において
血液粘度の顕著な上昇がみられることを確認し
た。 結 果 下の表に示すように実施例21化合物（30mg／Kg
以上）、57化合物（50mg／Kg以上）および４化合
物（50mg／Kg以上）において、いずれも有意な血
液粘度改善作用がみとめられた。 【表】 従つて本発明の化合物(1)は、脳循環系疾患治療
剤、例えば脳卒中後遺症治療剤、脳梗塞後遺症治
療剤、および脳代謝賦活剤、例えば老人性痴呆症
治療剤、外傷性脳障害治療剤として有用である。
その投与形態としては、皮下注射、筋肉内注射な
どの非経口的投与の他、経口投与があげられる。 経口投与の際固型製剤として用いる場合は、製
剤上一般に使用される糖類、セルロース調合物の
様な賦形剤、でんぷん、ぺースト、メチルセルロ
ースのような結合剤、崩壊剤等の添加物を包含し
てもよい。その投与量は症状、年令などによつて
異なるが、例えば成人に経口投与する場合は、１
日0.1−100mgの範囲で１回若しくは数回に分けて
用いることができる。 次に実施例をあげてさらに詳しく述べる。実施
例にあげた化合物の物理化学的性質については、
実施例の最終に一括して第５〜12表に掲げる。 実施例 １ グリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル グリゼオール酸10gをアセトン400ml、水50ml
の混液にケンダクさせ100mlのアセトンに溶かし
たジフエニルジアゾメタン15.4gを加えて遮光し
て室温で16時間攪拌する。反応液を２のヘキサ
ン中に攪拌しながら注下し生じた粉末状物質を濾
取し、ヘキサン500mlで洗い、55〜65℃で10時間、
１〜２mmHgで乾燥し、17.95gの白色粉末状物質
として目的化合物を95.6％の収率で得た。 実施例 ２ グリゼオール酸ジメチルエステル ジアゾメタンを用いる方法： グリゼオール酸700mgをジメチルホルムアミド
100mlに溶かし、氷冷下に保つ。これに、１mlの
ジエチルエーテルに1.0〜1.2mmolのジアゾメタ
ンが溶けている溶液を攪拌下、黄色く着色するま
で加え、10分間反応させる。反応終了後、酢酸を
反応液の色が脱色するまで加え、減圧下に乾固す
る。これにメタノールを加えて溶かし、濾過す
る。濾液を減圧乾固し、水より再結晶し、目的化
合物540mgを得た。 混合型酸無水物を経由する方法： グリゼオール酸1.14gをメタノール20mlにケン
ダクさせ、ベンゾイルクロリド1.39mlを氷冷下に
加えてから室温で16時間放置する。減圧下に溶媒
を留去して得た残渣をエーテルで処理して生じた
白色固体を濾取する。この固体を小量の水に溶か
してPHを７に調節して冷蔵庫に放置する。生じた
結晶を濾取して1.08gの目的化合物を得た。 実施例 ３ N6，O2′，O7′−トリアセチルグリゼオール酸
ジベンズヒドリルエステル 実施例１の化合物1.06gを無水ピリジン10mlに
溶かし氷水冷却下に無水酢酸1.13mlを加えて、そ
のまま30分間攪拌した後、50℃で16時間放置す
る。氷冷下にメタノール20mlを加えてそのまま30
分間攪拌し、減圧下に溶媒を留去する。エタノー
ル、水を加えて留去する操作を４回繰返し、ピリ
ジン臭がしなくなつたら15mlのベンゼンに溶かし
て凍結乾燥して目的化合物の粗成物1.21gを得た。
この黄色粉末はそのままで次の反応に使用し得る
が、分析用サンプルはさらに１％のメタノールを
含む塩化メチレンを展開溶媒としてシリカゲルカ
ラムで精製して得た。 実施例 ４ N6，O2′，O7′−トリプロピオニルグリゼオー
ル酸ジベンズヒドリルエステル 実施例３において無水酢酸のかわりに無水プロ
ピオン酸を用いて室温で反応させる以外はほぼ同
様の操作を行なつて目的化合物を得た。 実施例 ５ N6，O2′，O7′−トリ−ｎ−ブチリルグリゼオ
ール酸ジベンズヒドリルエステル 実施例３において無水酢酸のかわりに無水酪酸
を用いて室温で反応を行なう以外はほゞ同様の操
作を行なつて目的化合物を得た。 実施例 ６ N6，N6，O2′，O7′−テトラベンゾイルグリゼ
オール酸ジベンズヒドリルエステル 実施例１の化合物1.78gを無水ピリジンに溶か
し、氷冷下にベンゾイルクロリドを18.5ml加えて
湿気を断つて16時間室温で放置する。反応液を氷
冷し、水10mlを加えて室温で一時間攪拌後、減圧
下に溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル100ml、
水50mlの混液に溶かし、酢酸エチル層を分離し、
稀塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水
で洗う。有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧下に留去して淡黄色の残渣を得
る。これを塩化メチレン少量を加え溶かし、エチ
ルアルコールを加えてからアスピレーター減圧下
に溶媒をゆつくり留去していくと黄色粉末状物質
が生じるので、これを濾取し、エタノールで洗つ
て乾燥し、黄色粉末として9.1gの目的化合物を
92.5％の収率で得た。分析用サンプルはシリカゲ
ルカラムを用いて10％アセトン−90％ベンゼンを
溶出溶媒として精製したものをベンゼンより凍結
乾燥して得た。 実施例７〜13までの化合物は実施例６の操作
で、出発物質を実施例１あるいは２の化合物から
対応するものを選択し、ベンゾイルクロリドのか
わりに対応する酸クロリドまたは酸無水物を選択
する以外は同様にして得られた。 実施例 ７ N6，N6，O2′，O7′−テトラ−ｐ−トルオイル
グリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル 実施例 ８ N6，N6，O2′，O7′−テトラ−（ｐ−クロルベン
ゾイル）グリゼオール酸ジベンズヒドリルエステ
ル 実施例 ９ N6，N6，O2′，O7′−テトラ−（ｐ−ニトロベン
ゾイル）グリゼオール酸ジベンズヒドリルエステ
ル 実施例 10 N6，N6，O2′，O7′−テトラ−ｐ−アニソイル
グリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル 実施例 11 O2′，O7′−ジアセチルグリゼオール酸ジメチル
エステル 実施例 12 N6，O2′，O7′−トリベンゾイルグリゼオール
酸ジメチルエステル 実施例 13 N6，O2′，O7′−トリ（ｐ−クロルベンゾイル）
グリゼオール酸ジメチルエステル 実施例 14 O2′−ベンゾイルグリゼオール酸 グリゼオール酸6.81gを0.5Mのリン酸三ナトリ
ウム水溶液120mlに溶かし、酢酸エチル120mlを加
え氷冷下に攪拌しながらベンゾイルクロリド18ml
を加えて、そのまま３時間攪拌する。反応液を分
液ロートに移して、水層を分離し、有機層を水、
20mlで洗う。水層を合せて酢酸エチル50mlで洗
う。水層に新たに100mlの酢酸エチルを加えて濃
塩酸で水層のPHを2.0になるように氷冷下で調節
する。固体物質が析出するが、そのまま冷蔵庫に
一夜放置する。固体を濾取し少量の水で洗つて乾
燥させ、7.60gの目的化合物を得た。 実施例 15 O2′−ベンゾイルグリゼオール酸ジベンズヒド
リルエステル 実施例１の操作で出発物質としてグリゼオール
酸のかわりに実施例14の化合物を用いるほかは同
様にして目的化合物を得た。 実施例16〜18の化合物は実施例６の反応操作に
おいて出発物質として、実施例１の化合物を用い
るかわりに実施例14の化合物を用い、ベンゾイル
クロリドのかわりに、対応する酸クロリドまたは
酸無水物を用いて同様に反応させることにより得
られた。 実施例 16 N6，O7′−ジアセチル−O2′−ベンゾイルグリ
ゼオール酸ジベンズヒドリルエステル 実施例 17 O2′−ベンゾイル−N6，N6，O7′−トリ−ｐ−
トルオイルグリゼオール酸ジベンズヒドリルエス
テル 実施例 18 O2′−ベンゾイル−N6，N6，O7′−トリ−ｐ−
アニソイルグリゼオール酸ジベンズヒドリルエス
テル 実施例 19 O2′，O7′−ジベンゾイルグリゼオール酸ジベン
ズヒドリルエステル 実施例１の化合物7.11gをアセトン200mlに溶か
し、無水安息香酸22.6g、無水炭酸ナトリウム
27.6gを加えて７時間還流する。不溶性の無機物
を濾去し、減圧下に溶媒を留去して淡黄色のカラ
メル状残渣を得る。１％のメタノールを含む塩化
メチレンを展開溶媒として、メルク社製シリカゲ
ルプレパツクカラムを用いて主生成物を精製しベ
ンゼンから凍結乾燥して4.3gの目的化合物を得
た。 実施例 20 O2′，O7′−ジアセチルグリゼオール酸ジベンズ
ヒドリルエステル 実施例１の化合物1.37gをピリジン20mlにケン
ダクさせて、氷冷下に無水酢酸0.94mlを加えて湿
気を断つて４時間攪拌する。氷冷下にエチルアル
コールを加えて30分間攪拌し、減圧下に溶媒を留
去して得た残渣をクロロホルム30mlに溶かして水
洗する。有機層を分離して減圧下に溶媒を留去し
て得た残渣を10％のメタノールを含むベンゼンを
展開溶媒として分取用薄層クロマトで分離精製
し、ベンゼンより凍結乾燥して936mgの白色固体
として目的化合物を得た。 実施例 21 N6，O2′，O7′−トリベンゾイルグリゼオール
酸 実施例22の化合物5.2gを酢酸エチル300ml、水
180mlにケンダクさせて攪拌する。不溶物がほと
んどなくなつたところで、氷冷下に３規定塩酸で
PH1.3とし、酢酸エチル層を分離する。有機層を
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去して270mlにまで濃縮する。ｎ−
ヘキサン270mlを加えて、生じた白色粉末状物質
を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗つて乾燥し、4.37g
の目的化合物を得た。 実施例 22 N6，O2′，O7′−トリベンゾイルグリゼオール
酸二ナトリウム塩 実施例６の化合物26.2gをアニソール52mlに溶
かし、氷冷下にトリフルオロ酢酸52mlを加えて室
温で４時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、残
渣をアセトンに溶かしてトルエンを加えて留去す
る操作を３回繰返えす。残渣をアセトン150mlに
溶かして、2.5のｎ−ヘキサン中へ攪拌下に注
下する。生じた沈澱を濾取しｎ−ヘキサンで洗
い、乾燥して17gの白色粉末を得る。これを酢酸
エチル350ml、水60mlに溶かし、活性炭処理後、
８当量の炭酸水素ナトリウムを水90mlに溶かして
攪拌下に加える。２時間攪拌後、生じた固体を濾
取し、目的化合物の粗製物17.7gを得る。この粗
製物を水、アセトンの混合溶媒から活性炭を用い
て再結晶し15.7gの目的化合物を得た。 実施例23から30までの化合物は実施例22の操作
において出発物質として実施例６の化合物のかわ
りにそれぞれ実施例７，８，９，10，17，18，
16，５の化合物を用いるほかはほゞ同様の反応操
作で得られた。 実施例 23 N6，O2′，O7′−トリ−ｐ−トリオイルグリゼ
オール酸二ナトリウム塩 実施例 24 N6，O2′，O7′−トリ−（ｐ−クロルベンゾイ
ル）グリゼオール酸二ナトリウム塩 実施例 25 N6，O2′，O7′−トリ−（ｐ−ニトロベンゾイ
ル）グリゼオール酸二ナトリウム塩 実施例 26 N6，O2′，O7′−トリ−ｐ−アニソイルグリゼ
オール酸二ナトリウム塩 実施例 27 O2′−ベンゾイル−N6，O7′−ジ−ｐ−トルオ
イルグリゼオール酸二ナトリウム塩 実施例 28 N6，O7′−ジ−ｐ−アニソイル−O2′−ベンゾ
イルグリゼオール酸二ナトリウム塩 実施例 29 N6，O7′−ジアセチル−O2′−ベンゾイルグリ
ゼオール酸 実施例 30 N6，O2′，O7′−トリ−ｎ−ブチリルグリゼオ
ール酸 実施例 31 O2′，O7′−ジベンゾイルグリゼオール酸 実施例19の化合物2.80gをアニソール10mlに溶
かし、氷冷下にトリフルオロ酢酸10mlを加えて、
室温で一時間放置する。減圧下に溶媒を留去して
得られた残査をアセトンに溶かしてトルエンを加
えて留去する操作を３回くりかえす。得られた黄
色のカラメルをアセトン20mlに溶かしてｎ−ヘキ
サン200ml中へ攪拌下に注下し、30分攪拌を続け
た後、沈澱を取する。この沈澱を５％の炭酸水
素ナトリウム水溶液20ml、水20mlにケンダクさ
せ、酢酸エチル50mlを加えて、濃塩酸を用いてPH
を0.5〜１にして完全に溶かす。次に炭酸水素ナ
トリウムを用いてPHを2.0に調節し生じた白色結
晶状物質を取し、水100ml、ｎ−ヘキサン100ml
で洗つて、乾燥し、2.27gの白色粉末状物質とし
て目的化合物を得た。 実施例 32 O2′，O7′−ジアセチルグリゼオール酸 実施例20の化合物1.0gをアニソール10mlに溶か
し、氷冷下にトリフルオロ酢酸10mlを加えてから
室温で30分間放置し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残査をアセトンに溶かしてトルエンを加
えて留去する操作を３回くりかえし、黄白色の残
査を得る。これをアセトン10mlに溶かしてｎ−ヘ
キサン250ml中へ攪拌下に注下し、生じた白色沈
澱を取し、ｎ−ヘキサンで洗つて乾燥する。こ
の白色固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10ml
に氷冷下で溶かし、６規定塩酸で酸性にしていく
と白色沈澱が生じる。PHを0.5〜1.0にすると再び
溶けて澄明な溶液が得られるので、これをメルク
社製逆相カラムクロマト用プレパツクカラムRP
−８にかけて、水洗後10％のアセトニトリルを含
む水溶液で溶出させる。流出液のメインピークを
集めて凍結乾燥し、目的化合物を黄白色の粉末と
して412mg得た。 実施例 33 O7′−ベンゾイルグリゼオール酸 実施例31の化合物1.174gを20％のアンモニア性
メタノールに溶かし、氷冷下に２時間放置する。
減圧下に溶媒を留去して得た白色残査を水30ml、
エーテル30mlにケンダクさせPH０〜１になるまで
濃塩酸を加える。最初白色不溶物が生じるがすぐ
溶ける。水層を分離しさらにエーテル30mlで洗
う。水層をビーカーに移して、攪拌しながらPHが
2.0になるまで固体の炭酸水素ナトリウムを加え
る。生じた白色沈澱物を取し、乾燥して白色粉
末状物質を得る。水−アセトンより再結晶して、
白色粉末状物質として目的化合物700mgを得た。 実施例 34 N6−ベンゾイルグリゼオール酸 実施例22の化合物1.47gを１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶かし、室温で15時間放置する。酢
酸エチル30mlを加えて氷冷下に２規定塩酸を用い
てPHを2.0に調節する。不溶物が生じるのでその
まま20分攪拌してから取する。取した固体を
アセトン−水より再結晶し、黄白色粉末状結晶と
して目的化合物725mgを得た。 実施例 35 N6，O7′−ジベンゾイルグリゼオール酸 実施例22の化合物1.7gを氷冷下、0.5規定水酸
化ナトリウム溶液17mlにとかし、一時間攪拌す
る。その後３規定塩酸でPH２とし、メルク社製逆
相クロマト用プレパツクカラムRP−８で分離精
製し、460mgの目的化合物を得た。 実施例 36 ６−デスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオール
酸 グリゼオール酸5.31gを加熱して80％酢酸水溶
液に溶かし、室温にまで放冷してから亜硝酸ナト
リウム9.60gを加えて窒素置換してから密栓をし
て16時間放置する。減圧下に溶媒を留去して得た
残査にエタノールを加えて留去する操作を酢酸臭
がなくなるまでくりかえす。残査を水50mlに溶か
し、PHを氷冷下に濃塩酸を用いて1.0に調節し、
冷蔵庫に16時間放置し、析出した固体を取し、
少量の水で洗い、水−アセトンから再結晶して
1.66gの表記目的化合物を得る。母液を濃縮して
さらに2.20gの粗結晶を得る。同様に再結晶して
1.2gの目的化合物を得た。 実施例 37 ６−デスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオール
酸ジベンズヒドリルエステル 実施例１の操作において出発物質としてグリ
ゼオール酸を用いるかわりに実施例36の化合物
を用いる以外は同様の反応操作を行ない目的化
合物を得た。 実施例１の化合物28.5gを酢酸560mlにやや加
温してとかし、水140mlを加え、氷冷下窒素置
換後攪拌せずに亜硝酸ナトリウムを少量ずつ加
え、密栓してそのまま一夜放置する。反応液に
水を加え、溶液を留去する。この操作をくり返
した後、析出物を取し、充分水洗し、目的化
合物を28.5g得た。 実施例38から42までの化合物は、実施例37の
における操作のうち出発物質として実施例１の化
合物を用いるかわりに、それぞれ実施例20，19，
15，32及び31の化合物を用いるほかはほぼ同様の
反応操作を行なつて得られた。 実施例 38 O2′，O7′−ジアセチル−６−デスアミノ−６−
ヒドロキシグリゼオール酸ジベンズヒドリルエス
テル 実施例 39 O2′，O7′−ジベンゾイル−６−デスアミノ−６
−ヒドロキシグリゼオール酸ジベンズヒドリルエ
ステル 実施例 40 O2′−ベンゾイル−６−デスアミノ−６−ヒド
ロキシグリゼオール酸 実施例 41 O2′，O7′−ジアセチル−６−デスアミノ−６−
ヒドロキシグリゼオール酸 実施例 42 O2′，O7′−ジベンゾイル−６−デスアミノ−６
−ヒドロキシグリゼオール酸 実施例 43 N1−メチルグリゼオール酸 グリゼオール酸758mgをジメチルホルムアミド
20mlにケンダクさせ氷冷下にヨウ化メチル２mlを
加えて密栓して室温で２日間攪拌する。減圧下に
溶媒を留去し、エタノールを加えて留去する操作
を３回くりかえし、得られた残査にメタノール10
ml、濃アンモニア水10mlを加えて溶かし、密栓を
して室温で４時間放置する。減圧下に溶媒を留去
して残査を少量の水に溶かし、１規定塩酸でPHを
１に調節し、メルク社製、逆相クロマト用プレパ
ツクカラムRp−８を用いて分離精製する。主ピ
ークを集めて濃縮乾固し、得られた残査をできる
だけ少量のメタノールに溶かしてベンゼンを加え
て凍結乾燥する。黄白色粉末として目的化合物
400mgを得た。 実施例44，45の化合物は、実施例43の操作のう
ち、実施例44の化合物の合成に際しては、反応試
薬としてヨウ化メチルのかわりにベンジルブロマ
イドを用い、実施例45の化合物の合成に際して
は、出発物質と、反応試薬として実施例36の化合
物、（２，４，６−トリメチルベンジル）ブロミ
ドを用いる以外は同様の反応操作によつて得るこ
とができた。 実施例 44 N1−ベンジルグリゼオール酸 実施例 45 N1−（２，４，６−トリメチルベンジル）−６
−デスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオール酸 実施例 46 N1−ベンジルグリゼオール酸ジベンズヒドリ
ルエステル 実施例１の化合物1.42gをジメチルホルアミド
10mlにとかし、氷冷下、ベンジルブロミド４mlを
加える。室温に戻し、五昼夜、静置する。溶媒を
溜去し、アセトンにとかし、ｎ−ヘキサン中に注
ぐ。沈澱をアセトンにとかし減圧下に濃縮乾固す
る。シリカゲルクロマイトグラフイーにて精製
し、目的化合物850mgを得た。 実施例 47 O2′，O7′−ジアセチル−６−デスアミノ−６−
ヒドロキシ−N1−（２，４，６−トリメチルベン
ジル）グリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル 実施例46の操作において出発物質として、実施
例38の化合物を用い、反応試薬として（２，４，
６−トリ−メチルベンジル）ブロミドを用いるほ
かはほぼ同様の反応操作を行うことによつて目的
化合物を得た。 実施例 48 O7′−アセチル−N1−メチルグリゼオール酸 実施例20の化合物771mgをジメチルホルムアミ
ド10mgに溶かしてヨウ化メチル１mlを加えて密栓
し、２日間室温で放置する。減圧下に溶媒を留去
して、残査をトルエンに溶かして留去する操作を
３回くりかえし、得られた残査をメルク社製順相
用プレパツクカラムを用いて精製し、目的物を含
むピークをベンゼンから凍結乾燥して850mgの黄
白色粉末を得る。この粉末状物質635mgをアニソ
ール５mlに溶かし、氷冷下にトリフルオロ酢酸10
mlを加えて、室温で30分間放置する。減圧下に溶
媒を留去して、残査にトルエンを加えて留去する
操作を３回くりかえす。残査をクロロホルム水に
溶かして、水層を分離し、再度クロロホルムで洗
つた後、濃縮乾固して無色透明なカラメル状物質
を得る。この物質を20％アンモニア性メタノール
20mlに溶かして室温で30分間放置し、溶媒を減圧
下に留去する。残査をメルク社製逆相用プレパツ
クカラムを用いて精製して、目的物を含むピーク
を集めて水から凍結乾燥して、目的化合物117mg
を得た。 実施例 49 O7′−アセチル−N1−ベンジルグリゼオール酸 実施例48の反応操作において、反応試薬として
ヨウ化メチルを用いるかわりにべンジルブロミド
を用いる以外は全く同じような反応操作によつて
目的化合物を得た。 実施例 50 O2′，O7′−ジアセチル−６−デスアミノ−６−
ヒドロキシグリゼオール酸ジメチルエステル 実施例11の化合物1.82gを80％の酢酸水溶液に
溶かして、氷冷下に亜硝酸ナトリウム2.55gを加
えて、密栓をして16時間放置する。この時点では
TLCでまだ出発物質が残つていたためさらに1g
の亜硝酸ナトリウムを加えて３時間放置する。減
圧下に溶媒を留去して得られた残査をアセトンに
溶かして、トルエンを加えて留去する操作を３回
くりかえす。 残査を水クロロホルムに溶かして、有機層を炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して淡褐色
のガラス状の物質を得る。これをシリカゲルクロ
マトグラフイを用いて精製し、少量のアセトンに
溶かしてからベンゼンを加えて放置し、生じた白
色結晶を取する。こまかい白色結晶として目的
化合物1.28gを得た。 実施例 51 O2′，O7′−ジアセチル−６−デスアミノ−６−
クロルグリゼオール酸ジメチルエステル 実施例50の化合物492mgを酢酸エチル10mlにケ
ンダクさせオキシ塩化リン10mlを加えてからジエ
チルアニリン0.24mlを加えて、湿気を断つて30分
間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去して、残査
に酢酸エチルを加えて留去する操作を３回くりか
えす。残査を酢酸エチル20mlに溶かして飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して
得た残査をシリカゲルクロマトグラフイーで精製
する。目的物を含んだピークを集めて濃縮し、残
査をベンゼンから凍結乾燥して目的化合物482mg
を得た。 実施例 52 O2′，O7′−ジアセチル−６−デスアミノ−６−
クロルグリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル 実施例38の化合物12.2gにモレキユラーシーブ
で乾燥した酢酸エチル120mlを加え、さらに蒸留
したオキシ塩化リン120ml、Ｎ、Ｎ、−ジエチルア
ニリン3.66mlを加え、３時間加熱還流する。溶媒
を留去し、酢酸エチルと水にとかし、酢酸エチル
層を分離後、希塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで分離精製して、目的化合物10.2gを得た。 実施例 53 O2′，O7′−ジアセチル−６−デスアミノ−６−
クロルグリゼオール酸 実施例38の化合物18gに酢酸エチル1.8ml、オキ
シ塩化リン180mlとＮ，Ｎ−ジエチルアニリン5.4
mlを加え、20分加熱還流する。溶媒を留去し、酢
酸エチルと水を加え、酢酸エチル層を分離し、20
％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回抽出し、水層
を濃塩酸でPH２とし析出結晶を取して、表記目
的化合物6.9g（収率63％）を得る。さらに水層に
塩化ナトリウムを飽和し、酢酸エチルで２回抽出
し、目的化合物2.4gを得た。 実施例 54 ６−デスアミノ−６−クロルグリゼオール酸ジ
ベンズヒドリルエステル 実施例52の化合物5gに氷冷下、20％アンモニ
アを含むメタノール溶液を150ml加え、50分攪拌
する。溶媒を低温で留去し、カラムクロマトグラ
フイーで分離精製し、目的化合物3.7gを得た。 実施例 55 ６−デスアミノ−６−クロログリゼオール酸 実施例54の化合物3.7gをアニソール25mlにとか
し、氷冷下トリフルオロ酢酸25mlを加え、室温で
30分間放置し、溶媒を留去し、アセトン−トルエ
ンを加えて留去をくり返した後、アセトン少量に
とかし、ｎ−ヘキサン300ml中にあけ、粉末物を
得る。これを20％炭酸水素ナトリウム水溶液にと
かし、３規定塩酸でPH２とし、メルク社製逆相ク
ロマト用プレパツクカラムRp−８で分離精製し、
目的化合物1.46gを得た。 実施例 56 ６−デスアミノ−６−メトキシグリゼオール酸 実施例51の化合物408mgを無水メタノール16ml
に懸濁させ−20〜−10℃に冷却し、１規定のナト
リウムメチラートのメタノール溶液を加え０℃以
下で２時間〜2.5時間攪拌する。溶媒を留去し、
水４mlを加え室温で３時間攪拌した後、３規定塩
酸でPH２とし、析出結晶を取し、目的化合物
251mg（79.7％）を得た。 実施例 57 ６−デスアミノ−６−メルカプトグリゼオール
酸 実施例53の化合物1.0gをジメチルホルムアミド
30mlにとかし、窒素置換後、水硫化ナトリウム
1.5gを加え、室温で一夜攪拌する。窒素気流中、
濃塩酸で、酸性とし、溶媒を留去後、残留物に、
１規定水酸化ナトリウム溶液20mlを加え、室温で
一夜放置後、濃塩酸でPH２とし、メルク社製逆相
クロマト用プレパツクカラムRp−８で分離精製
し、目的化合物0.44gを得た。 実施例 58 ６−デスアミノ−６−ヒドラジノグリゼオール
酸 実施例55の化合物1.0gをメタノール120mlにと
かした後、抱水ヒドラジン1.85mlを加え、室温で
16時間から20時間攪拌する。溶媒を留去し、３規
定塩酸でPH２とし、メルク社製逆相クロマト用プ
レパツクカラムRp−８で分離精製し目的化合物
0.5g（収率50.7％）を得た。 実施例 59 N6−メチルグリゼオール酸 実施例53の化合物2.5gをメタノール20mlにとか
し、メチルアミンの40％メタノール溶液４mlを加
え、室温で５時間攪拌する。溶媒を留去し、１規
定水酸化ナトリウム溶液20mlを加え、室温に一夜
放置後、濃塩酸でpH2とし冷所に一夜放置し、析
出した結晶を取して、目的化合物1.45gを得た。 実施例60〜68までの化合物は、実施例59の操作
でメチルアミンのかわりに対応するアミン類を選
択する以外は同様にして得られた。 実施例 60 N6，N6−ジメチルグリゼオール酸 実施例 61 N6−ジベンジルグリゼオール酸 実施例 62 N6−フエネチルグリゼオール酸 実施例 63 N6−α−ナフチルメチルグリゼオール酸 実施例 64 ６−デスアミノ−６−ピペリジノグリゼオール
酸 実施例 65 ６−デスアミノ−６−モルホリノグリゼオール
酸 実施例 66 N6−フエニルグリゼオール酸 実施例 67 N6−（２−ヒドロキシエチル）グリゼオール酸 実施例 68 N6−（２−アミノエチル）グリゼオール酸 実施例 69 ６−デスアミノ−６−ヒドログリゼオール酸 実施例54の化合物1.83gを80％酢酸水溶液にと
かし、亜鉛末5gを加え室温で、３時間〜４時間
攪拌する。溶媒を留去し、酢酸エチルと水にとか
し、酢酸エチル層をさらに20％炭酸水素ナトリウ
ム溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、去して、
溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフイーに
て精製し、1.9gの目的化合物のジベンズヒドリル
エステルを得る。上記化合物1.2gをアニソール６
mlにとかし、氷冷下、トリフルオロ酢酸６mlを加
え、15分放置後、溶媒を留去し、アセトン−トル
エンを加え留去をくり返した後、少量のベンゼン
を加え、ｎ−ヘキサン200ml中に攪拌下に加え粉
末とし、これを取した後20％炭酸水素ナトリウ
ム溶液にとかし、３規定塩酸でPH２としメルク社
製逆相クロマト用プレパツクカラムRp−８で分
離精製し、目的化合物0.5gを得た。 実施例 70 O2′−ベンゾイル−O7′−メシルグリゼオール酸
ジベンズヒドリルエステル 実施例15の化合物2.17gを無水ピリジン30mlに
溶かし、氷冷下にメタンスルホニルクロリド
0.693mlを加えて室温に15時間放置する。反応混
合物に水３mlを氷水冷却下に加えてそのまま30分
間攪拌する。減圧下に溶媒を留去して、酢酸エチ
ルに溶かして、水、飽和食塩水で洗い、有機層を
乾燥すると同時に活性炭処理をしてから溶媒を留
去して、黄白色の残査を得る。この残査を少量の
塩化メチレンに溶かし、エタノールを加えて水流
ポンプで減圧下にゆつくり濃縮していくと白色沈
澱状物質が生じるので、これを取、乾燥して目
的化合物1.30gを得た。 実施例 71 O2′−ベンゾイル−O7′−トリフルオロメタンス
ルホニルグリゼオール酸ジベンズヒドリルエステ
ル 実施例15の化合物7.99gジメチルアミノピリジ
ン1.46gを100ml用三頸丸底フラスコにとり、五酸
化リン存在下に減圧乾燥する。五酸化リン存在下
に蒸留した塩化メチレン50mlをこの三頸フラスコ
に加えて、湿気を断つて氷冷下にトリフルオロメ
タンスルホニルクロリド2.02mlを加えてそのまま
２時間攪拌する。水10mlを加えて15分間氷冷下で
攪拌する。反応液を分液ロートに移して0.1規定
塩酸20mlを加えて有機層を洗う。次に飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去す
る。得られた残査をシリカゲルカラムを用いて、
１％のメタノールを含む塩化メチレンを展開剤と
して精製し、主生成物を含む分画を集めて濃縮
し、ベンゼンから凍結乾燥して7.38gの黄白色の
目的化合物を得た。 実施例 72 O2′−ベンゾイル−O7′−デオキシ−O7′−アジ
ドグリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル 実施例71の化合物935mgをよく乾燥したヘキサ
メチルフオスフオロトリアミド５mlに溶かし、水
から凍結乾燥してよく乾燥したアジ化ナトリウム
68.3mgを加えて、湿気を断つて２時間室温で反応
させる。反応液を氷水中にあけて生じた不溶物を
取し、水洗後乾燥して得た固体を分取用シリカ
ゲルクロマト板を用いて精製し、主バンドを抽出
後、ベンゼンより凍結乾燥して、目的化合物を黄
白色の粉末として455mg得た。この化合物の赤外
吸収スペクトルを調べると2100cm-1に非常に強い
アジドに起因する吸収が見られる。 実施例 73 7′−デオキシ−7′−アジドグリゼオール酸 実施例72の化合物300mgをアニソール５mlに溶
かし、氷冷下に５mlのトリフルオロ酢酸を加えて
密栓をして30分間放置する。減圧下に溶媒を留去
し、残査をアセトンに溶かしからトルエンを加え
て留去する操作を３回くりかえす。残査をアセト
ン10mlに溶かしてｎ−ヘキサン100ml中へ注ぎ、
生じた沈澱を取しヘキサンでよく洗つて乾燥す
る。得られた黄白色の固体を20％アンモニア性メ
タノール20mlに溶かして一夜放置する。減圧下に
溶媒を留去して、得られた残査を少量の水に溶か
して、PHを2.0に調節し、エーテル少量で洗つた
後、メルク社製プレパツクカラム、Rp−８にか
ける。カラムを水洗後、10％のアセトニトリルを
含む水で溶出させて、主ピークを集めて溶媒を留
去して、水から凍結乾燥して黄白色の粉状物質と
して目的化合物70mgを得た。本化合物の赤外吸収
スペクトルを測定すると2110cm-1に強いアジドに
起因する吸収が見られる。 実施例 74 ６−デスアミノ−６−メチルメルカプトグリゼオ
ール酸 実施例57の化合物0.44ｇを１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液20mlにとかし、ヨウ化メチル0.4mlを
加え室温で一夜放置する。溶媒を留去し、濃塩酸
でPH2.5としメルク社製逆相クロマト用プレパツ
クカラムRp−８で分離精製し、目的化合物0.4ｇ
を得た。 実施例 75 ６−デスアミノ−６−アジドグリゼオール酸 実施例58の化合物0.26ｇを５％酢酸水溶液４ml
にとかし、氷冷下、窒素気流中、水10mlにとかし
た亜硝酸ナトリウム0.052ｇを加え、２時間攪拌
する。３規定塩酸でPH２とし、メルク社製逆相ク
ロマト用プレパツクカラムRp−８で分離精製し、
目的化合物0.18ｇを得た。 実施例 76 ６−メトキシグリゼオ−ル酸 実施例55の化合物1.0ｇをメタノールに懸濁さ
せ窒素置換後、メトキシアミン2.3ｇを加え60℃
で７時間、さらにメトキシアミン1.8ｇを加え80
℃で15時間反応させる。溶媒を留去し、３規定塩
酸でPH３としメルク社製逆相クロマト用プレパツ
クカラムRp−８で分離精製し、目的化合物0.28
ｇを得た。 実施例 77 N1−ブチルグリゼオール酸 実施例20の化合物4.0ｇをジメチルホルムアミ
ドに溶かし、氷冷下、ヨウ化ブチル12.8mlを加
え、70℃で48時間反応させた。減圧下に溶媒を乾
固し、飽和重そう水と塩化メチレンにて抽出し、
有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固
した。残査を５％−メタノール−塩化メチレンを
溶出溶媒とし、シリカゲルカラムクロマトにて分
離精製し、3.3ｇの水酸基およびカルボキシル基
が保護されたN1−ブチル体を単離した。この化
合物2.5ｇに氷冷下で20％−アンモニア−メタノ
ールを加え、氷冷下に１時間放置した。減圧下に
溶媒を留去し、残査に、ジフエニルジアゾメタン
のアセトン溶液を加え、室温30分放置し、溶液を
濃縮、乾固した。残査を７％−メタノール−塩化
メチレンを溶出溶媒とし、シリカゲルカラムクロ
マトにて分離精製し、1.7ｇのN1−ブチルグリゼ
オール酸ジベンズヒドリルエステルを単離した。
この化合物1.2ｇをアニソールに溶かし、氷冷下、
トリフルオロ酢酸10mlを加え室温10分放置後、溶
媒を減圧留去した。残査に、トルエンを加え、減
圧下に濃縮、乾固の操作を２回くり返した。残査
を３％アセトニトリル−0.02％酢酸−水を溶出溶
媒とし、逆相カラムRP−８にて分離精製を行な
い、表記目的化合物400mgを得た。 実施例 78 N1−アリルグリゼオール酸 実施例20の化合物4.0ｇをジメチルホルムアミ
ドに溶かし、氷冷下、ヨウ化アリル9.4mlを加え、
室温で一日反応させた。減圧下に溶媒を乾固し、
飽和重そう水と塩化メチレンにて抽出し、有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固した。残
査を５％−メタノール−塩化メチレンを溶出溶媒
とし、シリカゲルカラムクロマトにて分離精製
し、3.2ｇの水酸基およびカルボキシル基が保護
されたN1−ブチル体を単離した。この化合物2.5
ｇに氷冷下、20％−アンモニア−メタノールを加
え、氷冷下、１時間放置した。溶媒を減圧下に留
去し、残査に、ジフエニルジアゾメタンのアセト
ン溶液を加え、30分放置したのち乾固し、７％−
メタノール−塩化メチレンを溶出溶媒としてシリ
カゲルカラムクロマトにて分離精製し、20ｇの
N1−アリル−グリゼオール酸ジベンズヒドリル
エステルを単離した。この化合物1.5ｇをアニソ
ールにとかし、氷冷下、トリフルオロ酢酸10mlを
加え、室温10分放置後、減圧留去した。残査に、
トルエンを加え、乾固の操作を２回くり返した。
残査を、３％アセトニトリル−0.02％酢酸−水を
溶出溶媒とし、逆相カラムRP−８にて分離精製
を行ない、目的化合物380mgを得た。 実施例 79 7′−デスオキシ−7′−クロルグリゼオール酸 実施例71の化合物2.84ｇを50mlのジメチルホル
ムアミドに溶かし、無水リチウムクロリド1.27ｇ
を加えて湿気を断ち、100℃で１時間加熱攪拌す
る。シリカゲルのTLC（５％のメタノールを含む
塩化メチレンを展開溶媒とする）で出発物質が残
つていないことを確認した後、減圧下に溶媒を留
去して得た残査を水30ml、酢酸エチル50mlに溶か
して、有機層を分離する。有機層を水洗後、乾
燥、濃縮して淡褐色の残査を得る。これをシリカ
ゲルカラムクロマトを用いて分離、精製して、淡
黄色のカラメルとして水酸基およびカルボキシル
基が保護された表記目的化合物1.74ｇを得た。 この化合物1.34ｇをアニソール10mlに溶かし、
氷冷下にトリフルオロ酢酸を加えて30分間室温に
放置する。減圧下に溶媒を留去し、残査をアセト
ンに溶かしてトルエンを加えて留去する操作を３
回くりかえす。残査を少量のアセトンに溶かして
100mlのｎ−ヘキサン中へ攪拌下に加える。生じ
た白色の沈澱を取し、乾燥して860mgの白色粉
末を得る。これを20％のメタノール性アンモニヤ
20mlに溶かして密栓をして、室温で２時間放置す
る。減圧下に溶媒を留去し、残査を水30mlに溶か
してエーテル20mlで22回洗い、濃塩酸を用いてPH
を2.0に調節する。メルク社製プレパツクカラム
RP−８を用いて分離精製し、表記目的化合物を
含むフラクシヨンを集めて凍結乾燥し、黄白色の
粉末として表記目的化合物525mgを得た。 実施例 80 7′−デスオキシグリゼオール酸 実施例79の化合物500mgを30mlの80％酢酸に溶
かし、はげしく攪拌しながら亜鉛末600mgを３回
にわけて１時間毎に加えて、そのまま３時間攪拌
する。不溶物を去し、液を濃縮乾固して得ら
れた残査を１規定塩酸を用いてPHを2.0に調節し、
メルク社製プレパツクカラムRP−８を用いて分
離精製後、水から凍結乾燥して、白色粉末として
表記目的化合物250mgを得た。 実施例 81 7′−デスオキシ−7′−エピアミノ−O2′−ベンゾ
イルグリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル 実施例72の化合物1.20ｇをピリジン15mlに溶か
し、水５mlを加えて窒素ガスを５分間ほど通じた
後、硫化水素ガスを氷冷下に30分間通じ、フラス
コ内を窒素ガスで置換した後、密栓をして室温で
17時間放置する。窒素ガスを室温で反応液に一時
間通じて、過剰の硫化水素ガスを除き、酢酸10ml
を加えて減圧下に溶媒を留去する。残渣にエタノ
ール10mlを加えて留去する操作を２回くり返し、
残渣を酢酸エチル30ml、水20mlに溶かして分液す
る。有機層を0.1N−HCl、５％NaHCO3水、飽
和食塩水各20mlで洗い無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に留去して黄白色残渣を得
る。これをメルク社製シリカゲルプレパツクカラ
ムを用いて、２％のメタノールを含む塩化メチレ
ンを展開溶媒として分離精製し、メインピークを
ベンゼンより凍結乾燥して、494mgの黄白色の固
体として表記目的化合物を得た。 実施例 82 7′−デスオキシ−7′−エピアミノグリゼオール
酸 実施例81の化合物434mgをアニソール５mlに溶
かして、氷冷下にトリフルオロ酢酸５mlを加え
て、密栓をして室温に30分間静置する。減圧下に
溶媒を留去して得られた残渣にアセトン５ml、ト
ルエン５mlを加えて留去する操作を３回行なう。
得られた残渣をエタノール５ml、アセトン５mlに
溶かしてｎ−ヘキサンとアセトンの50％混合溶液
50ml中へ攪拌下に注ぎ、生じた沈澱を取し、ｎ
−ヘキサンで洗つて乾燥する。得られた黄土色の
粉末を20％のアンモニア性メタノール20mlに溶か
し密栓をして室温で17時間放置する。減圧下に溶
媒を留去し残渣に水、20mlを加えて溶かし1N−
塩酸で酸性にしていくと不溶物が生じるがPHが１
となると再び溶ける。この溶液を酢酸エチル20ml
で洗い、水層のPHをNaHCO3を加えて約７とし
て、メルク社製プレパツクカラムRp−８を用い
て分離精製し、メインピークを集めて水から凍結
乾燥し、133mgの黄白色固体として表記目的化合
物を得た。 実施例 83 7′−デスオキシ−7′−エピ−プロム−O2−ベン
ゾイルグリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル 実施例71の化合物14.1ｇをジメチルホルムアミ
ド50mlに溶かし、臭化リチウム13ｇを加えて95℃
で22分加熱する。溶媒を留去し、残留物を酢酸エ
チルと水を加え、有機層を分離後、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、去
後溶媒を留去後、シリカゲルクロマトで分離精製
し、目的物6.9ｇを得た。 実施例 84 7′−デスオキシ−7′−エピ−ブロムグリゼオー
ル酸 実施例83の化合物878mgをアニソール10mlに溶
かし、氷冷下にトリフルオロ酢酸10mlを加えて室
温に30分間静置し、減圧下に溶媒を留去する。残
渣にアセトン５ml、トルエン５mlを加えて留去す
る操作を３回くりかえし、残渣を少量のアセトン
に溶かして、攪拌下にｎ−ヘキサン100ml中へ注
ぎ生じた沈澱を取しｎ−ヘキサンで洗つて乾燥
する。これを20％のアンモニア性メタノール20ml
に溶かして密栓をして17時間放置し、減圧下に溶
媒を留去し得られた残渣に水を加えて溶かし、PH
を2.3に調節しメルク社製プレパツクカラムRp−
８で分離精製し、250mgの表記目的化合物を得た。 実施例 85 ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−7′−デスオ
キシグリゼオール酸 実施例80の化合物300mgを80％酢酸100mlに加熱
して溶かし、窒素ガスを15分間通じた後、氷冷
し、亜硝酸ナトリウム600mgを加えて密栓をして
24時間室温で放置する。窒素ガスを30分間通じ、
減圧下に溶媒を留去して得た残渣にアセトン及び
トルエンを各10ml加えて留去する操作を３回くり
かえし、残渣に水30mlを加えてPHを濃塩酸を用い
て氷冷下に0.5としてから濃縮乾固する。残渣を
水50mlに溶かしてRp−８のプレパツクカラムで、
10％のアセトニトリルを含む水を展開溶媒として
分離精製し、メインピークを凍結乾燥して、白色
粉末として表記化合物260mgを得た。 実施例 86 7′−デスオキシ−7′−エピ−アセトキシ−O2′−
ベンゾイルグリゼオール酸ジベンズヒドリルエス
テル 熔融して乾燥した酢酸ナトリウム3.2ｇを50ml
の酢酸に加えて95℃に加熱して溶かす。これに実
施例71の化合物3.79ｇを加えて湿気を断つて95℃
に一時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去して、残
渣にアセトン及びトルエン各10mlを加えて留去す
る操作を３回くりかえす。残渣を10％の水を含む
アセトンに溶解して１規定塩酸を用いてPHを〜１
とし、赤色が消えなくなるまでジフエニルジアゾ
メタンを加える。室温で約一時間反応させた後、
酢酸を用いて過剰のジフエニルジアゾメタンをこ
わし、溶媒を減圧下に留去し残渣を酢酸エチル50
ml、水50mlに溶かし、分液後有機層を５％
NaHCO3水、飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。乾燥剤を去し、溶媒を留去
して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトを用い
て分離精製し、2.33ｇの黄白色カラメルとして表
記化合物を得た。 実施例 87 7′−デスオキシ−7′−エピ−ヒドロキシグリゼ
オール酸 実施例86の化合物2.23ｇをアニソール20ml、ト
リフルオロ酢酸20mlに溶かして氷冷下に一時間放
置する。減圧下に溶媒を留去して、残渣にアセト
ン及びトルエン各10mlを加えて留去する操作を３
回くりかえして得られた白色残渣をアセトン20ml
に溶かして、ｎ−ヘキサン300ml中へ攪拌下に注
ぐ。生じた沈澱を取し乾燥して690mgの白色粉
末を得る。これを20％のアンモニア性メタノール
30mlに溶かして一夜放置し、減圧下に溶媒を留去
して得た残渣を水に溶かして濃塩酸でPHを2.3と
しメルク社製逆相用クロマトカラムRp−８を用
いて分離精製し、10％のアセトニトリルを含む水
で最初に出てきたピークを集めて凍結乾燥し、黄
白色の粉末として表記化合物300mgを得た。 実施例 88 7′−デスオキシ−7′−エピアセトキシグリゼオ
ール酸 実施例87の化合物のRp−８による精製の段階
で、10％のアセトニトリルを含む水で流出されて
くる第二のピークを集めて凍結乾燥し、黄白色粉
末として表記化合物200mgを得た。 実施例 89 O2′−ベンゾイル−グリゼオール酸−ジメチル
エステル 実施例14の化合物28.6ｇをメタノール500mlに
懸濁させ、氷冷攪拌下、ベンゾイルクロライド
41.2mlを約15分で滴下する。そのまま１時間攪拌
後、室温で26時間攪拌する。溶媒を留去し、酢酸
エチルと20％炭酸水素ナトリウム水溶液にとかし
有機層を分離後、水洗する。酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、留去する。残留物を
酢酸エチルとエタノールにとかし留去していく
と、結晶析出する。取し、13.8ｇうる。さら
に、母液を約100mlくらいまで留去し、ｎ−ヘキ
サン１中に攪拌下にあけ、粉末を取した後、
シリカゲルクロマトグラフイーで分離精製し、
12.5ｇた得た。（82.5％） 実施例 90 O2′−ベンゾイル−O7′−テトラヒドロピラニル
−グリゼオール酸−ジメチルエステル 実施例89の化合物25.6ｇをジオキサン250mlに
懸濁させ、ｐ−トルエンスルフオン酸10.5ｇを加
えると、黄色澄明溶液となる。これに、２，３−
ジヒドロピラン137mlを加え、室温で、2.5時間攪
拌する。反応液に無水炭酸カリウム4.2ｇを加え、
溶媒を留去する。残留物に酢酸エチルと飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えとかし、有機層を分
離後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥去
後、溶媒を留去する。残留物にｎ−ヘキサンを加
え、上澄を除いた後、シリカゲルクロマトグラフ
イーで分離精製し、26.1ｇ（87.6％）を得た。 実施例 91 O7′−テトラヒドロピラニル−グリゼオール酸
−ジメチルエステル 実施例90の化合物20ｇを無水メタノール150ml
にとかし、氷冷下に、１規定−ナトリウムメチラ
ート、16.8mlを加え、２時間攪拌する。酢酸を加
え、PH８くらいとし、溶媒を留去する。残留物に
酢酸エチルと水を加え、有機層を分離後、水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥去して、溶媒
を留去後、シリカゲルクロマトグラフイーで分離
精製して、16.3ｇ（98.6％）を得た。 実施例 92 O2′−トリフルオロメタンスルホニル−O7′−テ
トラヒドロピラニル−グリゼオール酸−ジメチル
エステル 実施例91の化合物16.3ｇ、ジメチルアミノピリ
ジン8.1ｇを乾燥塩化メチレン300mlにとかし、窒
素気流中、ドライアイス−アセトンで冷却し、ト
リフルオロメタンスルホニルクロライド、7.04ml
を加え、氷冷下に、３時間攪拌する。反応液に氷
水を加え、有機層を分離後、氷水洗、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗い、さらに、飽和食塩水
で洗つた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥去後
溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフイーで
分離精製し、14.8ｇ（71.6％）を得た。 実施例 93 O7′−テトラヒドロピラニル−グリゼオール酸
ジベンズヒドリルエステル 実施例90の化合物26.1ｇにメタノール17.5mlと
１規定−水酸化ナトリウム水溶液175mlを加え、
室温で20時間攪拌反応させる。〜30℃で溶媒を留
去後、アセトン500〜700ml、水100〜150mlにとか
して、遮光して３当量のジフエニルジアゾメタン
を加え、３規定塩酸でPH1.5とし攪拌する（PH３
まで上昇する）。2.5〜４時間後、反応液に20％炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、PH８〜９とし
て、溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルと水に
とかし、有機層を分離後、水洗した後、無水硫酸
マグネシウムで、乾燥後去して、シリカゲルク
ロマトグラフイーで分離精製し、16.0ｇ（46％）
の目的物を得た。 実施例 94 O2′−トリフルオロメタンスルホニル−O7′−テ
トラヒドロピラニル−グリゼオール酸ジベンズヒ
ドリルエステル 実施例93の化合物12.8ｇ、ジメチルアミノピリ
ジン5.9ｇを乾燥塩化メチレン300mlに溶かし、窒
素気流中、ドライアイス−アセトンで冷却して、
トリフルオロメタンスルホニルクロライド、5.17
mlを加える。室温で２〜2.5時間攪拌後、反応液
に氷水を加え、有機層を分離後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後去し、溶媒
を留去してえられた残留物をシリカゲルクロマト
グラフイーで分離精製し、ベンゼンで凍結乾燥し
て、10.54ｇ（71.5％）の目的化合物を得た。 実施例 95 2′−デスオキシ−2′−エピクロログリゼオール
酸 実施例92の化合物２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド20mlにとかし、無水リチウムクロライド
1.4ｇを加え、60℃で４時間加熱攪拌する。溶媒
を留去し、酢酸エチルと水にとかし直し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で、PH4.5〜６とし、酢
酸エチルで、抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥去し、溶媒を留去して、2′−デオキシ−2′−
クロロ−O7′−テトラヒドロピラニル−グリゼオ
ール酸ジメチルエステルを得る。得られたカラメ
ルを80％酢酸水溶液にとかし、１時間加熱還流し
た後溶媒を留去すると、2′−デオキシ−2′−クロ
ロ−グリゼオール酸−ジメチルエステルを得る。
これを１規定−水酸化ナトリウム水溶液にとか
し、室温で４時間攪拌後、反応液を濃塩酸でPH２
とし、メルク社製プレパツクカラムRp−８で分
離精製して（0.02％酢酸を含む５％アセトニトリ
ル水溶液で溶出）、0.18ｇ（14.2％）の目的化合
物を得た。 実施例 96 2′−デスオキシ−2′−エピブロモグリゼオール
酸 実施例92の化合物を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中、無水リチウムブロマイドと60℃
で30〜50分加熱攪拌する。以下実施例95と同様に
処理し目的物を得た。 実施例 97 2′−デスオキシ−グリゼオール酸 実施例94の化合物2.5ｇを、ヘキサメチルホス
ホルアミド、12mlにとかし、無水リチウムブロマ
イドを加え、超音波洗浄器上（〜35℃）で４〜５
時間反応させた後、室温で一夜攪拌する。反応液
を、食塩を含んだ氷水中にあけ、析出物を取
し、氷水洗、ｎ−ヘキサンで洗う。酢酸エチルに
溶かし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、去し
た後、ベンゼンで凍結乾燥して、2′−デスオキシ
−2′−ブロモ−O7′−テトラヒドロピラニル−グ
リゼオール酸−ジベンズヒドリルエステルをう
る。この化合物を塩化メチレン５mlにとかし、エ
タノール15〜20ml、ピリジン−ｐ−トルエンスル
ホナート0.73ｇを加え、60℃で10〜12時間加熱反
応させた後、溶媒を留去し、塩化メチレンにとか
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、去
後、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで分離精製し、0.9ｇの2′−デオキ
シ−2′−ブロモ−グリゼオール酸−ジベンズヒド
リルエステルを得る。上記化合物0.83ｇとアルフ
ア，アルフア′−アゾビス−（イソブチロニトリ
ル）、約10mgをベンゼン20mlに溶かし、窒素気流
中、トリ−ブチルチンハイドライド0.7mlを加え、
45分加熱還流する。溶媒を留去した後、シリカゲ
ルクロマトグラフイーで分離精製して、2′−デス
オキシ−グリゼオール酸−ジベンズヒドリルエス
テル0.72ｇを得る。この化合物をアニソール５ml
にとかし、氷冷下で、トリフルオロ酢酸５mlを加
え、15分放置後、乾燥トルエンを加え、溶媒を留
去する。アセトンとトルエンを加え、留去する操
作をくり返した後、アセトン少量に懸濁させ、ｎ
−ヘキサンを加え、粉末とし、これを取して、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にとかし、３規定
−塩酸でPH2.3として、メルク社製プレパツクカ
ラムRp−８で分離精製して、（0.02％酢酸を含む
３％アセトニトリル水溶液で溶出）0.237ｇの目
的物を得た。 実施例 98 2′−デスオキシ−2′−エピアジド−グリゼオー
ル酸 実施例94の化合物２ｇをヘキサメチルホスホル
アミド８mlにとかし、アジ化ナトリウム0.28ｇを
加え室温で３時間攪拌する。反応液を食塩を含む
氷水中にあけ、析出物を取、水洗する。析出物
を酢酸エチルにとかし、無水硫酸マグネシウム
で、乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルクロマト
グラフイーで分離精製して、2′−デスオキシ−
2′−アジド−O7′−テトラヒドロピラニルグリゼ
オール酸ジベンズヒドリルエステルを0.86ｇう
る。上記化合物0.86ｇと、ピリジンｐ−トルエン
スルホナート0.13ｇを塩化メチレン１ml、エタノ
ール５mlにとかし、50℃で12時間加熱後、さらに
ピリジンｐ−トルエンスルホナート0.13ｇを加
え、60℃で17時間反応させた後、溶媒を留去し、
塩化メチレンにとかし水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルクロマ
トグラフイーで分離精製して0.36ｇの2′−デスオ
キシ−2′−アジド−グリゼオール酸ジベンズヒド
リルエステルを得る。前記化合物0.36ｇをアニソ
ール３mlにとかし、氷水冷下、トリフルオロ酢酸
を加え、15分放置する。反応液に乾燥トルエンを
加え溶媒を留去し、アセトン−トルエンを加えて
留去する操作を２回くり返す。アセトン少量にと
かし、ｎ−ヘキサンを加え粉末とし、これを取
して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし、
３規定塩酸でPH2.4として、メルク社製プレパツ
クカラムRp−８で分離精製して（0.02％酢酸を
含む５％アセトニトリル水溶液で溶出）、0.14ｇ
の目的物を得た。 実施例 99 2′−デスオキシ−2′−エピアミノ−グリゼオー
ル酸 実施例98の化合物0.1ｇに水1.5ml、ピリジン６
mlを加え、窒素置換後、室温で、硫化水素を飽和
し、密栓をして、７〜８時間室温に放置後、５℃
に一夜放置する。溶媒を留去し、水を加え留去を
くり返した後、残留物を、0.1N−塩酸にとかし、
不溶物を去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でPH2.3として、メルク社製プレパツクカラムRp
−８で分離精製して（0.02％酢酸を含む３％アセ
トニトリル水溶液で溶出）目的物93mgを得た。 実施例 100 2′−デスオキシ−2′−エピヨード−グリゼオー
ル酸 実施例94の化合物1.37ｇをヘキサメチルホスホ
ルアミド４mlにとかし、無水ヨウ化リチウム0.8
ｇを加え、室温で５〜６時間、さらにヘキサメチ
ルホスホルアミド１mlを加え、超音波洗浄器上
（〜40℃）で６〜７時間反応させる。反応液を氷
水中にあけ、析出物を取し、水洗後酢酸エチル
にとかし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去して、シリカゲルクロマトで分離精製し
て、2′−デスオキシ−2′−エピヨード−O7′−テト
ラハイドロピラニル−グリゼオール酸ジベンズヒ
ドリルエステルを0.5ｇ得る。前記化合物0.5ｇを
塩化メチレン１mlにとかし、ピリジンｐ−トルエ
ンスルホナート0.14ｇとエタノール10mlを加え、
60℃で８時間加熱する。溶媒を留去してえられた
残留物を酢酸エチルと水にとかし、有機層を分離
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
する。シリカゲルクロマトで分離精製して、0.35
ｇの2′−デスオキシ−2′−エピヨード−グリゼオ
ール酸ジベンズヒドリルエステルをうる。上記化
合物0.32ｇをアニソール３mlにとかし、氷水で氷
冷下、トリフルオロ酢酸を加え、そのまま30分放
置する。反応液に乾燥トルエンを加え、溶媒を留
去する。アセトンとトルエンを加え留去する操作
を２回くり返した後、アセトン少量に懸濁させて
ｎ−ヘキサンを加え、析出物を取する。これを
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にとかし、不溶物
を去後、３規定塩酸でPH2.4として、析出物を
取、水洗、乾燥して、目的化合物160mgをうる。
母液をメルク社製プレパツクカラムRp−８（0.02
％酢酸を含む５％アセトニトリル水溶液で溶出）
で分離精製後、目的化合物のフラクシヨンを凍結
乾燥し、0.01ｇの目的物を得た。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1およびR2は同一または異なつて水
    素原子、置換されていてもよい水酸基（該置換基
    は、低級アルキル基、テトラヒドロピラニル基、
    トリ低級アルキルシリル基、低級アルキルスルホ
    ニル基、フツ素化された低級アルキルスルホニル
    基、アリールスルホニル基、脂肪族アシル基また
    は芳香族アシル基を示す。）、置換されていてもよ
    いアミノ基（該置換基はモノもしくはジ低級アル
    キル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、アミノ
    置換低級アルキル基、アラルキル基、アリール
    基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドラジ
    ノ基、脂肪族アシル基または芳香族アシル基を示
    す。）、置換されていてもよいメルカプト基（該置
    換基は低級アルキル基、脂肪族アシル基または芳
    香族アシル基を示す。）、環状アミノ基またはハロ
    ゲン原子を示し、R3およびR4は同一または異な
    つてカルボキシル基、保護されたカルボキシル基
    （該保護基は低級アルキル基またはアラルキル基
    を示す。）または置換されていてもよいカルバモ
    イル基（該置換基は、低級アルキル基を示す。）
    を示し、Ａは式、【式】基 （式中、Ｘは水素原子、置換されていてもよい
    水酸基（該置換は低級アルキル基、テトラヒドロ
    ピラニル基、トリ低級アルキルシリル基、低級ア
    ルキルスルホニル基、フツ素化された低級アルキ
    ルスルホニル基、アリールスルホニル基、脂肪族
    アシル基または芳香族アシル基を示す。）、置換さ
    れていてもよいアミノ基（該置換基はモノもしく
    はジ低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキ
    ル基、アミノ置換低級アルキル基、アラルキル
    基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
    基、ヒドラジノ基、脂肪族アシル基または芳香族
    アシル基を示す。）、置換されていてもよいメルカ
    プト基（該置換基は低級アルキル基、脂肪族アシ
    ル基または芳香族アシル基を示す。）、環状アミノ
    基、アジド基またはハロゲン原子を表わす。）ま
    たは式、【式】基 （式中、R5は置換されていてもよいアルキル
    基（該置換基は低級アルコキシカルボニル基を示
    す。）、アルケニル基またはアラルキル基を示し、
    Ｙは酸素素子、硫黄原子またはイミノ基を表わ
    す。）を示す。］を有するグリゼオール酸誘導体お
    よびその薬理上許容される無毒性塩。
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