JPH0449553B2 - - Google Patents

Info

Publication number: JPH0449553B2
Authority: JP; Japan
Prior art keywords: hexahydro; benzo; quinolidin; formula; solution
Prior art date: 1983-03-25
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.): Expired

Application number

JP59501301A

Other languages

English (en)

Other versions

JPS60500911A (ja

Inventor

Terensu Jeimusu Uoodo

Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)

John Wyeth and Brother Ltd

Original Assignee

John Wyeth and Brother Ltd

Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)

1983-03-25

Filing date

1984-03-19

Publication date

1992-08-11

1984-03-19 Application filed by John Wyeth and Brother Ltd filed Critical John Wyeth and Brother Ltd

1985-06-20 Publication of JPS60500911A publication Critical patent/JPS60500911A/ja

1992-08-11 Publication of JPH0449553B2 publication Critical patent/JPH0449553B2/ja

Status Granted legal-status Critical Current

Links

LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 51
YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
239000000243 solution Substances 0.000 description 48
ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
150000003839 salts Chemical class 0.000 description 33
CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 23
HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
238000002844 melting Methods 0.000 description 22
230000008018 melting Effects 0.000 description 22
OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
239000002585 base Substances 0.000 description 18
HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
239000002253 acid Substances 0.000 description 17
-1 nitro, amino Chemical group 0.000 description 16
239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
238000000034 method Methods 0.000 description 15
238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
239000000047 product Substances 0.000 description 12
VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 11
239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 9
239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
239000007787 solid Substances 0.000 description 7
239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
239000012458 free base Substances 0.000 description 6
229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 5
229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
239000003814 drug Substances 0.000 description 5
239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
239000012267 brine Substances 0.000 description 4
GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 4
231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 3
210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 3
239000000843 powder Substances 0.000 description 3
239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 2
LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 2
NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 2
125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
230000000694 effects Effects 0.000 description 2
238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
KZCLZBJOSZDPTL-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCN KZCLZBJOSZDPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
239000000463 material Substances 0.000 description 2
IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
239000003921 oil Substances 0.000 description 2
235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
230000004044 response Effects 0.000 description 2
235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 2
LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
NYCGCTBLQNUYPH-UHFFFAOYSA-M 4-(3,4-dihydroisoquinolin-2-ium-2-yl)butan-2-one;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2CC[N+](CCC(=O)C)=CC2=C1 NYCGCTBLQNUYPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
244000226021 Anacardium occidentale Species 0.000 description 1
CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
YCRXDTOWEGKIMB-UHFFFAOYSA-N CS(N)(=O)=O.CS(Cl)(=O)=O Chemical compound CS(N)(=O)=O.CS(Cl)(=O)=O YCRXDTOWEGKIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N Clonidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
PXWLUICTRPHECG-UHFFFAOYSA-N azane;trihydrochloride Chemical compound N.Cl.Cl.Cl PXWLUICTRPHECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
235000020226 cashew nut Nutrition 0.000 description 1
AVXHCUKQISJQBN-UHFFFAOYSA-N chloromethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCl AVXHCUKQISJQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N chloromethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCS(Cl)(=O)=O KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
229960002925 clonidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
230000006835 compression Effects 0.000 description 1
238000007906 compression Methods 0.000 description 1
238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
238000001035 drying Methods 0.000 description 1
239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N ethyl ethylene Natural products CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
239000000945 filler Substances 0.000 description 1
235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
239000007789 gas Substances 0.000 description 1
229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
239000007924 injection Substances 0.000 description 1
238000002347 injection Methods 0.000 description 1
239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
239000010410 layer Substances 0.000 description 1
235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
230000004048 modification Effects 0.000 description 1
238000012986 modification Methods 0.000 description 1
239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
230000008569 process Effects 0.000 description 1
GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diamine Chemical compound CCC(N)N GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
239000008107 starch Substances 0.000 description 1
235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
239000000126 substance Substances 0.000 description 1
239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
239000000454 talc Substances 0.000 description 1
229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
238000010792 warming Methods 0.000 description 1
239000001993 wax Substances 0.000 description 1

Landscapes

Optical Elements Other Than Lenses (AREA)
Mechanical Light Control Or Optical Switches (AREA)
Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Testing, Inspecting, Measuring Of Stereoscopic Televisions And Televisions (AREA)

Description

請求の範囲１一般式：［式中、Ｒは水素または低級アルキル、R¹お
よびR²は同一または異なつてよく、各々、水素、
低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン、
R³およびR⁴は同一または異なつてよく、各々、
低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、フエニル
またはハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、ア
ルキレンジオキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ
およびトリフルオロメチルからなる群より選択さ
れる１以上の置換基によつて置換されたフエニ
ル、およびＡは２つのＮ原子間の原子鎖において
１〜３個の炭素原子を有する低級アルキレン基を
意味する］で示されるベンゾキノリジンまたはそ
の医薬上許容される酸付加塩。

２Ａがエチレンである前記第１項の化合物。

３ R³およびR⁴が、各々、低級アルキルまたは
アリールである前記第１項または第２項の化合
物。

４Ｎ−［（2β，11bα）−１，３，４，６，７，
11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジ
ン−２−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホンアミド
エチル）メタンスルホンアミドまたはその医薬上
許容される塩である前記第１項の化合物。

５Ｎ−［（2β，11bα）−１，３，４，６，７，
11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジ
ン−２−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホンアミド
エチル）−ｎ−プロパンスルホンアミドまたはそ
の医薬上許容される塩である前記第１項の化合
物。

６Ｎ−［（2β，11bα）−１，３，４，６，７，
11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジ
ン−２−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホンアミド
エチル）ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬
上許容される塩である前記第１項の化合物。

７Ｎ−［（2β，11bα）−１，３，４，６，７，
11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジ
ン−２−イル］−Ｎ−（２−エタンスルホンアミド
エチル）エタンスルホンアミドまたはその医薬上
許容される塩である前記第１項の化合物。

８Ｎ−［（2β，11bα）−１，３，４，６，７，
11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジ
ン−２−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホンアミド
エチル）エタンスルホンアミドまたはその医薬上
許容される塩である前記第１項の化合物。

９Ｎ−［（2β，11bα）−１，３，４，６，７，
11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジ
ン−２−イル］−Ｎ−（２−N′−メチルメタンス
ルホンアミド）エチルメタンスルホンアミド、Ｎ
−（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘ
キサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジン−２
−イル）−Ｎ−（２−（１−プロパンスルホンアミ
ド）エチル）メタンスルホンアミド、Ｎ−２−
［Ｎ，−（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジン
−２−イル）メタンスルホンアミド］エチル）ベ
ンゼンスルホンアミド、Ｎ−（（2β，11bα）−１，
３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−９，10−
ジメトキシ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジン−２
−イル）−Ｎ−（２−メタンスルホンアミドエチ
ル）メタンスルホンアミド、Ｎ−［（2β，11bα）−
１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−
ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イル］−Ｎ−（２−
クロロメタンスルホンアミドエチル）クロロメタ
ンスルホンアミドまたはＮ−（（2β，11bα）−１，
３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベン
ゾ［ａ］キノリジン−２−イル）（３−メタンス
ルホンアミド−ｎ−プロピル）メタンスルホンア
ミドあるいはそれらの医薬上許容される酸付加塩
である前記第１項の化合物。

明細書本発明はベンゾキノリジン、ベンゾキノリジン
の製造方法、該化合物の用途および該化合物を含
有する医薬組成物に関する。

英国特許明細書第2083029B号は、とりわけ、
温血動物においてシナプス前部（α₂）拮抗作用を
有するＮ−メチルまたはエチル−Ｎ−（１，３，
４，６，７，11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ
〔ａ〕キノリジン−2β−イル）アルカン−および
ベンゼンスルホンアミドを開示している。本発明
は、ある種の新規なキノリジニル−ビス−スルホ
ンアミドを提供するものである。

本発明の新規化合物は、一般式（）：で示されるベンゾキノリジンおよびその医薬上許
容される酸付加塩である。

式（）中、Ｒは水素または低級アルキル、
R¹およびR²は同一または異なつてよく、各々、
水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲン、R³およびR⁴は同一または異なつてよく、
各々、低級アルキル、ハロ（低級）アルキルフエ
ニルまたは置換フエニル基、およびＡは２つのＮ
原子間原子鎖において１〜３個の炭素原子を有す
る低級アルキレン基を意味する。

本明細書において用いる「低級」なる語は、そ
の基が１〜６個の炭素原子を有することを意味す
る。かかる基は、１〜４個の炭素原子を有するの
が好ましい。例えば、低級アルキル基はメチル、
エチル、プロピルまたはブチルであつてよい。
R¹および／またはR²が低級アルコキシを意味す
る場合、該基は、例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシまたはブトキシであつてよい。R¹お
よび／またはR²がハロゲンを意味する場合、該
置換基は、例えば、フツ素、塩素または臭素であ
つてよい。好ましくは、R₁およびR²は、共に水
素である。

低級アルキレン基Ａは、２つのＮ原子間の原子
鎖において１〜３個の炭素原子を有するものであ
れば分枝鎖であつても直鎖であつてもよい。例え
ば、低級アルキレン基は、メチレン、エチレン、
トリメチレン、またはエチルエチレンあるいはプ
ロピレン〔−CH（CH₃）・CH₂−〕のような分枝
鎖であつてよい。好ましくは、Ａはエチレンであ
る。

置換フエニル基は、ハロゲン（例えば、塩素、
フツ素または臭素）、アルコキシ（例えば、メト
キシまたはエトキシのような低級アルコキシ）、
低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ルまたはブチル）、アルキレンジオキシ（例えば、
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ）、ニ
トロ、アミノ、アシルアミノ（特に、低級アシル
アミノ）、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
アミノまたはトリフルオロメチルから選ばれた１
個またはそれ以上の置換基により置換されたフエ
ニル基である。

R³およびR⁴の例としては、メチル、エチル、
プロピルまたはブチルのような低級アルキル、フ
エニルまたは前記の１個またはそれ以上の置換基
により置換されたフエニルのようなアリールおよ
びハロ（低級）アルキルが挙げられる。ハロ（低
級）アルキル基におけるハロゲン置換基は、フツ
素、塩素、臭素またはヨウ素であつてよい。１個
以上のハロゲン原子がハロ（低級）アルキル基に
存在してもよく、１個以上のハロゲン原子が存在
する場合、該ハロゲン原子は、（低級）アルキル
基の同じ炭素原子上または異なる炭素原子上（基
が１個以上の炭素原子を有する場合）に存在して
もよい。ハロ（低級）アルキル基の例としては、
例えば、トリフルオロメチルおよびクロロメチル
が包含される。

好ましくは、R⁴は低級アルキル、例えば、メ
チルであり、R³は低級アルキル（例えば、メチ
ルまたはプロピル）またはフエニルである。

Ｒは、好ましくは、水素である。

R³およびR⁴が同一である本発明の化合物は
式： R⁵SO₂OH （）〔式中、R⁵は前記R³およびR⁴に同じ〕で示されるスルホン酸の反応性誘導体を一般式：〔式中、Ｒ，R¹，R²およびＡは前記に同じ〕で示されるベンゾキノリジンと反応させ、要すれ
ば、遊離塩基を医薬上許容される酸付加塩に変換
することにより製造してもよい。スルホン酸の反
応性誘導体は、例えば、酸ハライドまたは酸無水
物とすることができる。好ましくは、該誘導体は
酸ハライド、すなわち、式： R⁵SO₂X （）〔式中、R⁵は前記に同じ、Ｘはハロゲン、好
ましくは塩素を意する〕で示される化合物である。反応は、一般的に、塩
基性条件下で行なわれる。

一般式（）の前記出発物質は新規であつて、
一般式：〔式中、R¹およびR²は前記に同じ〕で示されるケトンを還元アミノ化することによつ
て製造してもよい。例えば、該ケトンを式： NH₂−Ａ−NHR （）〔式中、ＡおよびＲは前記と同じ〕で示されるジアミンおよび水素化転移試薬
（hydride transfer agent）、例えば、ナトリウム
シアノボロハイドライドと反応させてもよい。該
ジアミンにおけるＲが低級アルキル基である場合
は、低級アルキル置換基を有するアミノ基の水素
をベンジルのような保護基で置換し、還元アミノ
化を行なつた後に該保護基を除去する必要がある
場合がある。

式（）の出発物質は、式：〔式中、R¹およびR²は前記と同じ、A^-はアニ
オン、例えば、ハライドを意味味する〕で示される式（）のケトンの第四級塩前駆体の
還元アミノ化（式のジアミンおよび、例えば水
素化ホウ素ナトリウムのような水素化転移試薬と
の反応による）からなる別法によつて製造しても
よい。

R³およびR⁴が同じであるか、または異なる本
発明の化合物は、他の別法により製造してもよ
い。例えば、一般式（）：〔式中、Ａ，Ｒ，R¹，R²およびR⁴は前記に同
じ〕で示されるベンゾキノリジンを前記式（）のス
ルホン酸の反応性誘導体と、式（）のベンゾキ
ノリジンの反応に関連して前記したと同様な方法
によつて反応応させてもよい。式（）のベンゾ
キノリジンは新規であつて、公知の方法で製造し
てもよい。例えば、式（）のベンゾキノリジン
は、式（）のスルホン酸の反応性誘導体をジス
ルホンアミド（）の形成必要量よりもモノスル
ホンアミド（）形成に必要な量用いて選択的に
スルホン化してもよいが、式（）のジアミンの
アミノ基の１つをベンジルのような保護基で遮断
し、スルホン化後に該保護基を除去する必要があ
る場合がある。式（）のベンゾキノリジンは、
別法として、式（）のケトンを式：
NH₂ANRSO₂R⁴のアミン〔式中、Ａ，Ｒおよび
R⁴は前記と同じ〕および水素化ホウ素ナトリウ
ムのごとき水素化転移試薬で還元アミノ化して製
造してもよい。

本発明の化合物を製造するもう１つの別の方法
は、一般式：〔式中、Ａ，R¹，R²およびR³は前記と同じ〕で示されるベンゾキノリジンを式（）のベンゾ
キノリジンの反応に関連して前記したと同様な方
法を用い、式（）のスルホン酸の反応性誘導体
と反応させることからなる、式（）のベンゾキ
ノリジン出発物質は新規であつて、それ自体公知
の方法により製造してもよい。例えば、一般式：〔式中、R¹，R²およびR³は前記と同じ〕で示されるベンゾキノリジンを式：〔式中、Ａは前記と同じ、Ｙはハロゲン、好ま
しくは臭素を意味する〕で示されるフタルイミド保護ハロアミンと、水素
化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミ
ドのような強塩基の存在下で反応させ、フタルイ
ミド保護基を除去してもよい。

本発明の化合物製造のさらに他の製造方法は、
前記式（XI）のベンゾキノリジンを式：Ｘ−Ａ−NRSO₂R⁴ （XII）〔式中、Ｘ，ＡおよびR₄は前記と同じ〕で示される化合物と、水素化ナトリウムまたはリ
チウムジイソプロピルアミドのような強塩基の存
在下で反応させることからなる。

また、Ｒは低級アルキルである本発明の化合物
は、Ｒが水素である本発明の化合物のアルキル化
により製造してもよい。R³および／またはR⁴が
アミノ置換フエニルである本発明の化合物は、
R³および／またはR⁴がニトロ置換フエニルであ
る化合物の還元によつて製造してもよい。同様
に、R³および／またはR⁴がアシルアミノ置換フ
エニルである化合物は、R³および／またはR⁴が
アミノ置換フエニルである化合物のアシル化によ
り製造してもよい。

前記した方法において、本発明の化合物が酸付
加塩として得られる場合には、該遊離塩基は、酸
付加塩の溶液をアルカリ性とすることによつて得
ることができる。逆に、該方法による生成物が遊
離塩基である場合には、酸付加塩、とくに医薬上
許容される酸付加塩は、該遊離塩基を適当な有機
溶媒に溶解し、該溶液を塩基化合物から酸付加塩
を製造するのに用いられる通常の方法に従い酸で
処理して得てもよい。

酸付加塩の例としては、硫酸、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ク
エン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸およびｐ
−トルエンスルホン酸のような無機および有機酸
から形成された塩が挙げられる。

本発明の化合物は、２つの不斉炭素原子を有
し、したがつて、種々の立体化学的な形態におい
て存在しうる。さらに、該化合物はシスまたはト
ランス異性体として存在することもできる。式
（）の出発物質が異性体の混合物であるとき、
得られた混合物を標準的方法で分離しないかぎ
り、式（）の生成物も異性体の混合物であるこ
とがわかる。本発明の好ましい化合物は−Ｎ
（SO₂R³）・Ａ・NR・SO₂R⁴基がエカトリアル位
にあるトランス異性体、すなわち、一般式（
）：で示される化合物およびその医薬上許容される酸
付加塩である。これらの化合物は、前記した方法
により対応するトランス異性体出発物質から製造
することができる。

本発明は、また、一般式（），（）および
（）で示される新規中間体を提供する。かかる
化合物は、一般式（）：［式中、R¹，R²およびＡは前記と同じ、Z¹お
よびZ²は共に水素で、Ｒは水素または低級アルキ
ルであるか、Z¹は水素、Z²はSO₂R⁴（R⁴は前記と
同じ）で、Ｒは水素または低級アルキルである、
あるいはZ¹はSO₂R³（R³は前記と同じ）、Z²は水
素で、Ｒは水素を意味する］で示される。

本発明の化合物は薬理活性を有する。とくに、
該化合物は温血動物においてα₂−アドレナリン受
容体拮抗作用を有し、したがつて、α₂−アドレナ
リン受容体の拮抗作用が必要な場合、例えば、抗
抑制剤として、糖乳病の治療に、および血小板凝
集の抑制に有用である。

ドリユー（Drew，Eur.J.Pharmac.，1977，
42，123〜130）の方法の変法を用い、ラツトの電
気刺激した輸精管生成物に対するα₂−アドレナリ
ン受容体拮抗作について本発明の化合物をテスト
する。以下にその方法を記載する。

性的に成熟したラツトの脱鞘輸精管を37℃にて
クレブス溶液の組織浴６mlにつるし、酸素中５％
CO₂を通気した。白金リング電極を電気刺激のた
めに組織の上方および下方に位置させ、刺激パラ
メーターを極大電圧にて0.1Hz１ミリ秒のパルス
巾とした。0.5ｇの荷重をかけながら単収縮応答
を等張性で記録した。α−アドレナリン受容体作
用剤としてクロニジン塩酸塩を用い、0.125〜4n
ｇ／ml範囲のクロニジンで得られた単収縮の抑制
について累積濃度応答曲線を作成した。クロニジ
ンを洗い落して単収縮応答を迅速に回復させ、つ
いで拮抗剤をクレブス容器に導入した。該拮抗剤
の導入90分後、クロニジン濃度−応答曲線を再度
作成した。拮抗剤の導入前後における単収縮の50
％抑制を生じさせるクロニジンの濃度を得、クロ
ニジン用量比を計算した。種々の濃度の拮抗剤を
用いた。

アルンラクシヤナおよびシールド
（Arunlarkshana＆Schild，Br.J.Pharmac.
Chemother.，1959，14，48〜58）に記載の方法
でこれらの結果をプロツトし、pA₂値および勾配
を計算した。本発明の化合物は、強力なα₂−アド
レナリン受容体拮抗作用を有する。例えば、Ｎ−
〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘキ
サヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−
イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミドエチル）
メタンスルホンアミド、Ｎ−〔（2β，11bα）−１，
３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベン
ゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタ
ンスルホンアミドエチル）−ｎ−プロパンスルホ
ンアミドおよびＮ−〔（2β，11bα）−１，３，４，
６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕
キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホ
ンアミドエチル）ベンゼンスルホンアミドなどの
本発明の代表的化合物は、各々、7.93、8.29およ
び8.12のα₂−アドレナリン受容体拮抗作用を示す
pA₂を有することが判明した。

本発明の化合物は、一般に、α₁−アドレナリン
受容体よりも広範囲にα₂−アドレナリン受容体に
拮抗する。α₁−拮抗作用はいくつかの異なる方法
で評価することができる。１つの方法として摘出
したラツトの肛門尾骨筋に対する活性の評価があ
る。この方法は、ジレスピアー（Gillespie，Br.
J.Pharmac.，1972，45，404〜416）の方法に基
づく。この方法では、雄性ラツト（250〜360ｇ）
を頭部に打撃を加え、出血させて殺す。２本の肛
門尾骨筋を、それらが上部尾骨脊椎から出ている
骨盤腔の正中線の当該位置から摘出するこの筋
を、薬剤酸化を防止するために10^-4Mのアスコル
ビン酸を含むクレブス溶液の５ml組織浴につる
す。該組織に95％酸素、５％CO₂の混合ガスを通
気し、37℃に保持する。等張性トランスジユーサ
ーを用いて長手軸方向の筋の収縮を記録する。つ
いで、フエニルエフエリンまたは、場合によりメ
トキサミン（両薬剤ともシナプス前部αアドレナ
リン受容体作用剤である）についての累積用量応
答曲線を得る。用いたフエニルエフエリンまたは
メトキサミンの濃度範囲は0.02〜0.8μｇ／mlであ
る。ついで、作用剤を浴から洗浄し、テスト薬剤
を10^-6Mの濃度で浴媒体に加える。30分テスト薬
剤により平衡状態としたのち、さらに作用剤用量
応答曲線を得る。テスト薬剤の10^-5Mおよび
10^-4M溶液を用いて洗浄、平衡および作用剤投与
法を繰返す。フエニルエフエリンまたはメトキサ
ミンに対する拮抗剤としてのテスト薬剤のPpA₂
値の評価は、アルンラクシヤナおよびシールド
（Arunlakshana＆Schild，Br.J.Pharmac.
Chemother.，1959，14，48〜58）の方法を用い
て作用剤用量比から作成した。

Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミドエ
チル）メタンスルホンアミド、Ｎ−〔（2β，11bα）
−１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H
−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（２
−メタンスルホンアミドエチル）−ｎ−プロパン
スルホンアミドおよびＮ−〔（2β，11bα）−１，
３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベン
ゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタ
ンスルホンアミドエチル）ベンゼンスルホンアミ
ドのα₁拮抗作用についてのpA₂値は、各々、
5.32、5.80および6.20であり、これらの化合物の
α₂／α₁選択性〔すなわち、（α₂pA₂−α₁pA₂）の
逆対数〕は、各々、407、309および83である。該
化合物はα₂受容体に対し強力な選択性を示す。

さらに、本発明は、哺乳類において、α₂−アド
レナリン受容体拮抗に用いられる式〔〕の化合
物または医薬上許容される酸付加塩を提供する。

本発明は、また、医薬上許容される担体と関連
づけられた一般式（）の化合物、またはその医
薬上許容される酸付加塩からなる医薬組成物を提
供する。当該分野で知られたいかなる適当な担体
も該医薬組成物の製造にいることができる。かか
る組成物において担体は、一般に、固体または液
体、あるいは固体と液体の混合物である。

固体の形態の組成物には、粉剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤（例えば、ハードおよびソフトゼ
ラチンカプセル）、坐剤およびペツサリーが包含
される。固体担体は、例えば、フレーバー剤、潤
滑剤、可溶化剤、沈殿防止剤、充填剤、滑剤、圧
縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し
うる１またはそれ以上の物質とすることができ、
該担体は、また、カプセル化物質とすることもで
きる。粉剤において担体は、微細に分割された固
体であつて微細に分割された活性成分と混合され
る。錠剤において、活性成分は、所定の打錠特性
を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形
状および大きさに打錠される。粉剤および錠剤
は、好ましくは、99％まで、例えば、0.03〜99
％、好ましくは、１〜80％の活性成分を含有す
る。適当な固体担体には、例えば、リン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シヨ
糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セル
ロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低
融点ワツクスおよびイオン交換樹脂が包含され
る。

「組成物」なる語は、担体としてのカプセル化
剤と共にカプセル剤を形成する活性成分の剤形を
含み、該活性成分は、（さらに他の担体と共にあ
るいは伴なわずに）該担体により囲まれ、担体と
関連を有する。同様に、カシユーも包含される。

液体の形態組成物には、例えば、溶液、懸濁
液、エマルジヨン、シロツプ剤、エリキシル剤お
よび加圧した組成物が包含される。活性成分は、
例えば、水、有機溶媒、両者の混合物、または製
剤上容される油または脂肪のような製剤上許容さ
れる液体担体に溶解または懸濁することができ
る。液体担体は可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存
剤、甘味剤、フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘
剤、着色剤、粘度調整剤、安定化剤または浸透圧
調整剤のような他の適当な製薬上の添加剤を含有
することができる。経口および非経口投与用の液
体担体の適当な例としては、水（とくに、前記の
ような添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ま
しくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
溶液を含む）、アルコール（一価アルコールおよ
び多価アルコール、例えば、グリセロールおよび
グリコールを含む）およびその誘導体、ならびに
油（例えば、分別したヤシ油および落花生油）が
包含される。非経口投与用の担体は、また、オレ
イン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルの
ような油状のエステルとすることができる。滅菌
液体は、非経口投与用の滅菌液体の形態の組成物
として用いられる。

滅菌溶液または懸濁液である液状医薬組成物
は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下の注射に
より用いることができる。また、滅菌溶液は、静
脈内投与を行なうこともできる。該化合物が経口
的に活性である場合、液状または固体状の組成物
の形態にて経口にて投与することができる。

好ましくは、該医薬組成物は、単位投与形態、
例えば、錠剤またはカプセル剤とされる。かかる
剤形において、該組成物は、適当な量の活性成分
を含む単位投与量に副分割され、該単位投与形態
は、例えば、パツケージに入れた粉剤、バイアル
剤、アンプル剤、充填注射液または液体を含むサ
ツシエ剤であつてよい。該単位投与形態は、例え
ば、カプセルまたは錠剤自身であつてよく、ある
いは、適当な数のいずれかのかかる組成物をパツ
ケージの形態とすることもできる。単位投与量の
組成物における活性成分の量は、個々の必要性お
よび活性成分の活性に応じて0.5mg以下から750mg
以上まで様々に調整してよい。また、本発明は、
担体を有しない化合物をも含み、この場合該組成
物が単位投与形態をなす。

つぎに実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例１Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕エチレンジアミンエタノール40cm³中、２−オキソ−１，３，４，
６，７，11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ
〔ａ〕キノリジン４ｇ（0.02モル）の溶液をエタ
ノール性HClで酸性にする。ついで、エチレンジ
アミン7.2ｇ（0.12モル）および２−オキソ−１，
３，４，６，７，11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベ
ンゾ〔ａ〕キノリジン４ｇ（0.02モル）を前記溶
液に加え、該混合物を1.5時間還流する。ついで
溶液を氷で冷却し、撹拌しながら水素化ホウ素ナ
トリウム２ｇを加える。混合物を室温で４時間撹
拌し、ついで蒸発させる。残渣を水で希釈し、ク
ロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥、蒸発さ
せ、残渣をエタノール60cm³に溶解し、エタノール
性HClで酸性にして該アミン塩10.5ｇを沈殿させ
る。融点225〜230℃。

実施例２Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）メタンスルホンアミド塩化メタンスルホニル0.72ｇ（0.49cm³）を実施
例１のアミン三塩酸塩1.06ｇ（３ミリモル）、ト
リエチルアミン2.44cm³（17.5ミリモル）およびジ
クロロメタン25cm³の撹拌混合物に３分間を要して
加える。さらに１時間撹拌した後、TLCは反応
が一部しか完了していないことを示した。さらに
塩化メタンスルホニル0.25cm³を加え、１時間後再
び同じ量を加える。ついで、該溶液を重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥、蒸
発させる。残渣を、クロロホルムを用いてアルミ
ナカラム（70ｇ、Act.I.Woelm）で溶出して純粋
な生成物0.63ｇを得る。該塩基をエタノールに溶
解し、エタノール性HClで酸性にし、ついでエー
テルを加えて表記化合物0.65ｇを塩酸塩ヘミ水和
物として沈殿させる。融点152℃。

実施例３Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−N′−メチルエチレンジアミン４−（３，４−ジヒドロイソキノリニウム）ブ
タン−２−オンクロライド4.17ｇ、Ｎ−メチルエ
チレンジアミン2.6ｇおよびエタノール15cm³の混
合物を1.5時間加熱還流する。ついで、該溶液を
氷で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１ｇを加え
る。一夜撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希
釈し、クロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥、
蒸発させ、残渣をエタノールに溶解し、エタノー
ル性塩化水素で酸性にして表記化合物4.4ｇを結
晶の三塩酸塩として沈殿させる。融点245〜248
℃。

実施例４Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−N′−メチルメタン
スルホンアミド）エチルメタンスルホンアミドＮ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
−２−イル〕−N′−メチルエチレンジアミン三塩
酸塩1.84ｇを水酸化ナトリウムでアルカリ性に
し、CH₂Cl₂で抽出する。抽出液を乾燥、蒸発さ
せる。前記のごとく得た残渣をCH₂Cl₂20cm³に溶
解し、トリエチルアミン1.5ｇを加え、ついで塩
化メタンスルホニル0.7mlを撹拌混合物に滴下す
る。さらに15分間撹拌した後、該溶液を水性炭酸
ナトリウムで洗浄し、乾燥、蒸発させる。残渣を
エタノール15mlから結晶化して表記の塩基1.1ｇ
を得る。該塩基をエタノール15cm³に懸濁し、60％
ｗ／ｖ水性臭化水素酸で酸性にして表記化合物を
臭化水素酸塩として沈殿させ、これを集め、水性
エタノール（20％水）から再結晶させて1.1ｇを
得る。融点235〜237℃。

実施例５Ｎ−（２−〔（（2β，11bα）−１，３，４，６，
７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キ
ノリジン−２−イル）アミノ〕エチルプロパン
スルホンアミド塩化プロパンスルホニル1.57ｇ（1.24cm³）をＮ
−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘ
キサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２
−イル〕エチレンジアミン三塩酸塩3.55ｇ、炭酸
カリウム6.9ｇ、CH₂CH₂40cm³および水20cm³の激
しく撹拌した混合物に滴下する。添加完了後、該
混合物を0.5時間撹拌し、ついで、有機層を分離
し、乾燥、蒸発させる。残渣をエタノール30cm³に
溶解し、60％濃水性臭化水素酸で酸性にして表記
化合物の二臭化水素酸塩2.3ｇを沈殿させる。融
点190〜192℃。

実施例６Ｎ−（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−（１−プロパンスル
ホンアミド）エチル）メタンスルホンアミド塩化メタンンスルホニル0.75cm³を実施例５の二
臭化水素酸塩2.57ｇ、トリエチルアミン2.75ｇお
よびCH₂Cl₂20cm³の撹拌氷冷混合物に滴下する。
ついで、該溶液を水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥、蒸発させる。残渣をエタノール15cm³か
ら結晶化させて純粋な表記塩基1.8ｇを得る。塩
基を熱メタノール20cm³に懸濁し、マレイン酸0.51
ｇを加える。ゆつくり冷却して表記化合物のマレ
イン酸を結晶化させ、これを取し、メタノール
およびエタノールで洗浄して2.1ｇを得る。融点
155〜157℃。

実施例７Ｎ−（２−〔（（2β，11bα）−１，３，４，６，
７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キ
ノリジン−２−イル）アミノ〕エチル）ベンゼ
ンスルホンアミド塩化ベンゼンスルホニル2.58cm³をＮ−（（2β，
11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒド
ロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕
エチレンジアミン三塩酸塩7.08ｇ、炭酸カリウム
11.04ｇ、CH₂Cl₂80cm³および水40cm³の撹拌氷冷混
合物に滴下する。0.5時間後、有機層を分離し、
乾燥、蒸発させる。残渣をメタノール40cm³に溶解
し、60％ｗ／ｖ水性臭化水素酸（比重1.7）で酸
性にして表記化合物を結晶の二臭化水素酸塩5.4
ｇとして沈殿させる。水性メタノールから再結晶
させた試料は融点245〜247℃を示す。

実施例８Ｎ−（２−〔N′−（2β，11bα）−１，３，４，６，
７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キ
ノリジン−２−イル）メタンスルホンアミド〕
エチル）ベンゼンスルホンアミド塩化メタンスルホニル0.687ｇ（0.464cm³）を実
施例７の二塩酸塩生成物2.23ｇ、トリエチルアミ
ン1.75ｇおよびCH₂Cl₂20cm³の撹拌氷冷混合物に
滴下する。添加完了後、さらに0.5時間撹拌をつ
づけ、ついで該溶液を炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥、蒸発させる。エタノールから１回、ト
ルエンから２回結晶化させて表記化合物1.3ｇを
得る。融点146〜147℃。

実施例９Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−９，10−ジメトキシ−2H−
ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕エチレン
ジアミンエタノール30cm³中、２−オキソ−９，10−ジメ
トキシベンゾキノリジン7.8ｇにエタノール性
HClを加えて正確に中和する。ついで、エチレン
ジアミン10cm³を加え、溶液を２時間還流する。つ
いで溶液を氷で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム
1.5ｇを撹拌下に注意深く加える。ついで、混合
物を室温で一夜撹拌する。溶液を蒸発させ、水で
希釈し、クロロホルムで抽出する。抽出液を乾
燥、蒸発させ、残渣をエタノール50cm³に溶解し、
エタノール性HClで酸性にしてガム状物を沈殿さ
せ、混合物を短時間加熱し、該ガム状物を結晶化
させる。氷で冷却して表記化合物を結晶の三塩酸
塩として集め、エタノールで洗浄して7.3ｇを得
る。融点259〜〜262℃。

実施例 10 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−９，10−ジメトキシ−2H−
ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（２
−メタンスルホンアミドエチル）メタンスルホ
ンアミド実施例９の三塩酸塩2.07ｇを水10ml中、水酸化
ナトリウム１ｇでアルカリ性にし、クロロホルム
で抽出する。該抽出液を乾燥、蒸発させる。前記
にて得た残渣をCH₂Cl₂20cm³およびトリエチルア
ミン1.5ｇに溶解する。溶液を氷で冷却し、塩化
メタンスルホニル1.2ｇ（0.81cm³）を撹拌しなが
ら滴下する。添加完了後、該混合物を15分間放置
し、ついで水性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥、
蒸発させる。残渣を熱エタノールで２回トリチユ
レートして精製し、表記化合物のヘミ水和物2.1
ｇを得る。融点185〜187℃。

実施例 11 Ｎ−（２−〔（（2β，11bα）−１，３，４，６，
７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キ
ノリジン−２−イル）アミノ〕エチル）メタン
スルホンアミドメタンスルホン酸無水物11.3ｇをＮ−〔（2β，
11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒド
ロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕
エチレンジアミン三塩酸塩17.7ｇ、炭酸カリウム
27.6ｇ、CH₂Cl₂200cm³および水100cm³の激しく撹
拌した氷冷混合物に２〜３分間を要して滴下す
る。さらに0.5時間撹拌後、該混合物を水で希釈
し、MeSO₃Kに溶解し、有機層を分離し、水層
をクロロホルムで抽出する。合した有機層を乾
燥、蒸発させる。残渣をエタノール：メタノール
（１：１）300cm³に溶解し、60％ｗ／ｖ水性臭化水
素酸で酸性にし、氷冷して表記化合物13.2ｇを二
臭化水素酸塩として沈殿させる。融点238〜248
℃。

実施例 12 Ｎ−（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル）−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）−ｎ−プロパンスルホンアミド実施例11の二臭化水素酸塩生成物に水10cm³中、
水酸化ナトリウム0.4ｇを加えてアルカリ性にし、
クロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥、蒸発さ
せる。残渣をCH₂Cl₂15cm³およびトリメチルアミ
ン0.5ｇに溶解する。溶液を撹拌、氷冷しながら
塩化プロパンスルホニル0.56cm³を、１〜２分間を
要して滴下する。室温で0.5時間撹拌後、該溶液
を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥、蒸発させ
る。残渣を、溶離剤としてクロロホルムを用いて
アルミナ（Woelm Act Ｉ）80ｇ上でクロマトグ
ラフイーに付し、純粋な表記塩基0.58ｇを得る。
該塩基を熱エタノール６cm³に溶解し、マレイン酸
0.165ｇで酸性にし、冷却して表記化合物0.43ｇ
をマレイン酸塩として沈殿させる。融点174〜176
℃。

実施例 13 Ｎ−（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）ベンゼンスルホンアミド実施例11の二臭素酸塩生成物を水10cm³中、水酸
化ナトリウム0.4ｇでアルカリ性にし、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を乾燥、蒸発させる。残
渣をCH₂Cl15cm³およびトリエチルアミン0.5ｇに
溶解する。溶液を撹拌、氷冷しながら、塩化ベン
ゼンスルホニル0.64cm³を、１〜２分間を要して滴
下する。室温で0.5時間撹拌後、該溶液を水性炭
酸ナトリウムで洗浄し、乾燥、蒸発させる。残渣
を、溶離液としてクロロホルムを用いてアルミナ
（Woelm Act Ｉ）80ｇ上でクロマトグラフイー
に付し、表記塩基1.18ｇを得る。該塩基をエタノ
ール12cm³に溶解し、マレイン酸0.311ｇで酸性に
して表記化合物をマレイン酸塩として沈殿させ
る。融点197〜198℃。

実施例 14 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−エタンスルホンアミ
ドエチル）エタンスルホンアミド塩化エタンスルホニル2.7ｇをＮ−（（2β，11bα）
−１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H
−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル）エチレン
ジアミン（その三塩酸塩3.54ｇから製造）10ミリ
モル、トリエチルアミン2.5mlおよびジクロロメ
タン25mlの撹拌氷冷混合物に約５分間を要して加
える。添加完了後、該反応混合物を室温で１時間
撹拌し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥、蒸
発させる。残渣をエタノール30mlに溶解し、マレ
イン酸1.28ｇで酸性にして表記化合物３ｇをマレ
イン酸塩として沈殿させる。メタノールから再結
晶させて2.05ｇを得る。融点137〜138℃。

実施例 15 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ド）エチル）エタンスルホンアミド塩化エタンスルホニル1.0mlをＮ−（２−〔（（2β，
11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒド
ロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル）
アミノ〕エチル）メタンスルホンアミド（その二
臭化水素酸塩2.43ｇから製造）５ミリモル、トリ
エチルアミン1.25ｇおよびジクロロメタン15mlの
撹拌氷冷混合物に滴下する。添加完了後、該溶液
を室温で１時間撹拌し、炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥、蒸発させる。残渣を中性アルミナ上
でクロマトグラフイーに付して表記塩基1.56ｇを
得る。該塩基をエタノール15mlに溶解し、マレイ
ン酸0.46ｇで酸性にして、マレイン酸塩11ｇを沈
殿させる。水約７mlから再結晶して0.8ｇを得る。
融点192〜193℃。

実施例 16 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−クロロメタンスルホ
ンアミドエチル）クロロメタンスルホンアミド塩化クロロメタンスルホンニ3.12ｇをＮ−
（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘキ
サヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−
イル）エチレンジアミン（その三塩酸塩3.54ｇか
ら製造）10ミリモル、トリエチルアミン2.5ｇお
よびジクロロメタン25mlの撹拌氷冷混合物に約５
分間を要して加える。添加完了後、該反応混合物
を室温でで１時間撹拌し、ついで炭酸ナトリウム
溶液でで洗浄し、乾燥、蒸発させる。残渣をクロ
ロホルムを溶離剤として用いて中性アルミナ上で
クロマトグラフイーに付し、表記塩基1.8ｇを得
る。該塩基をアセトンに溶解し、マレイン酸（５
％過剰）0.5ｇで酸性にし、マレイン酸塩0.55ｇ
を沈殿させる。融点135〜136℃。

実施例 17 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）−４−フルオロベンゼンスルホンア
ミドジクロロメタン50cm³に溶解した塩化４−フオロ
ベンゼンスルホニル1.0ｇをジクロロメタン50cm³
中のＮ−（２−〔（（2β，11bα）−１，３，４，６，
７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノ
リジン−２−イル）アミノ〕エチル）ムタンスル
ホンアミド、二臭化水素酸塩2.0ｇおよびトリエ
チルアミン1.9cm³の撹拌氷冷混合物に５分間を要
して滴下する。該溶液を室温で一夜撹拌し、水性
炭酸ナトリウム溶液、ついで食塩水で洗浄する。
有機層を乾燥（MgSO₄）し、真空下で濃縮して
褐色のシロツプを得、これをクロマトグラフイー
（中性Al₂O₃・CHCl₃）に付す。２つの主要フラ
クシヨンを得、真空下で濃縮し、ついで、エタノ
ール中の該塩基の溶液をエタノール中マレイン酸
（５％過剰）溶液に加えて両者をマレイン酸塩に
変換する。収量0.74ｇ。融点182〜184℃。収量
0.60ｇ。融点183〜185℃。

実施例 18 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）トルエン−４−スルホンアミドジクロロメタン50cm³に溶解した塩化ｐ−トルエ
ンスホニル1.0ｇをジクロロメタン50cm³中のＮ−
〔（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘキ
サヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−
イル）アミノ〕エチル）メタンスルホンアミド、
二臭化水素酸塩2.0ｇおよびトリエチルアミン1.9
cm³の撹拌氷冷混合物に５分間を要して滴下する。
該溶液を室温で一夜撹拌し、水性炭酸ナトリウム
溶液、ついで食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し
（MgSO₄）、真空下で濃縮して褐色のシロツプを
得、これをクロマトグラフイーに付し（中性
Al₂O₃、CHCl₃）、所定のフラクシヨンを合し、
真空下で濃縮する。残渣をエタノールに溶解し、
穏やかに加温して表記生成物を結晶化させる。該
生成物を取し、エタノールで洗浄し、真空下で
乾燥する。収量0.70ｇ。融点150〜154℃。

実施例 19 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンア
ミドジクロロメタン50cm³に溶解した塩化４−メトキ
シベンゼンスルホニル1.1ｇをジクロロメタン50
cm³中のＮ−（２−〔（（2β，11bα）−１，３，４，
６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕
キノリジン−２−イル）アミノ〕エチル）メタン
スルホンアミド、二臭化水素酸塩2.0ｇおよびト
リエチルアミン1.9cm³の撹拌氷冷混合物に５分間
を要して滴下する。該溶液を室温で一夜撹拌し、
水性炭酸ナトリウム溶液、ついで食塩水で洗浄す
る。有機層を乾燥し（MgSO₄）、真空下で濃縮し
て黄色のシロツプを得、これをクロマトグラフイ
ーに付し（中性アルミナ、CHCl₃）、所定のフラ
クシヨンを合し、真空下で濃縮する。残渣をエタ
ノールに溶解し、穏やかに加温して表記塩基を結
晶化させる。生成物を取し、エタノールで洗浄
し、真空下で濃縮する。収量1.41ｇ。融点148〜
152℃。

実施例 20 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミ
ド塩化４−ニトロベンゼンスルホニル１ｇをＮ−
（２−〔（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
−２−イル）アミノ〕エチル）メタンスルホンア
ミド（その二臭化水素酸塩1.94ｇから製造）４ミ
リモル、トリエチルアミン0.5ｇおよびジクロロ
メタン15mlの撹拌氷冷混合物に２〜３分間を要し
て滴下する。添加完了後、該溶液を室温で１時間
撹拌し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥、蒸
発させる。残渣を中性アルナ上でクロマトグラフ
イーに付して表記化合物0.7ｇを得る。酢酸エチ
ルから再結晶させて0.4ｇを得る。融点177〜178
℃。

実施例 21 Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル〕プロパン−１，３−ジアミン３，４−ジヒドロ−２−（３−オキソブチル）
イソキノリニウムクロライド38.4ｇおよび１，３
−プロパンジアミン67cm³の混合物をエタノール
100cm³中で1.5時間還流する。ついで、該反応混合
物を氷で冷却し、撹拌しながら水素化ホウ素ナト
リウム８ｇを滴下する。室温で一夜撹拌をつづ
け、ついで混合物を真空下で濃縮する。残渣を水
で注意しながら加水分解し、ついでジクロロメタ
ンで抽出する。合した有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。残渣を
エタノールに溶解し、エタノール性塩化水素で酸
性にして該三塩酸塩44.5ｇを沈殿させる。

該塩を遊離塩基に変換し、Ｎ−（３−〔（（2β，
11bα）−１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒド
ロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル）
アミノ〕プロピル）メタンスルホンアミドの製造
に用いる。

実施例 22 Ｎ−（３−〔（（2β，11bα）−１，３，４，６，
７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キ
ノリジン−２−イル）アミノ〕プロピル）メタ
ンスルホンアミドジクロロメタン100cm³中のメタンスルホン酸無
水物9.0ｇの溶液を、Ｎ−〔（2β，11bα）−１，３，
４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ
〔ａ〕キノリジン−２−イル〕プロパン−１，３
−ジアミン10.5ｇ、炭酸カリウム16.5ｇ、ジクロ
ロメタン100cm³および水100cm³を激しく撹拌した氷
冷混合物に２〜３分間を要して滴下する。該反応
混合物をさらに0.5時間撹拌し、ついで有機層を
分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空下で濃縮して粘稠性暗褐色のシロツプ
13.6ｇを得る。

残渣をエタノール125cm³に溶解し、エタノール
75cm³中のシユウ酸二水和物10.6ｇの溶液を加え
る。溶液を一夜放置して結晶化させ、ついで白色
結晶の塩を取し、エタノールで十分に洗浄し、
真空下で乾燥して該二シユウ酸塩16.6ｇを得、こ
れをメタノール／水（（１：１）から再結晶させ
る。

該塩を遊離塩基に変換し、Ｎ−〔（2β，11bα）−
１，３，４，６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−
ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（３−
メタンスルホンアミドプロピル）メタンスルホン
アミドの製造に用いる。

実施例 23 Ｎ−（（2β，11bα）−１，３，４，６，７，11b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−２−イル）（３−メタンスルホンアミド−
ｎ−プロピル）メタンスルホンアミドジクロロメタン20cm³中の塩化メタンスルホニル
0.71ｇの溶液を、ジクロロメタン20cm³中、実施例
22の生成物2.0ｇおよびトリエチルアミン0.65ｇ
（0.9cm³）の氷冷撹拌溶液に滴下する。該反応混合
物を室温で一夜撹拌し、ついで水性炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄する。有機層を乾燥し（MgSO₄）、
真空下で濃縮して淡褐色シロツプを得る。これを
イソプロパノーに溶解し、エタノール性塩化水素
で酸性にして純粋な生成物の該塩酸塩を白色固体
として得る。該物質を取し、少量の冷イソプロ
ピルアルコールで洗浄し、真空下、約80℃で乾燥
する。収量0.74ｇ。

JP59501301A 1983-03-25 1984-03-19 ベンゾキノリジン Granted JPS60500911A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number	Priority Date	Filing Date	Title
GB8308321		1983-03-25
GB838308321A GB8308321D0 (en)	1983-03-25	1983-03-25	Benzoquinolizines
GB8333232		1983-12-13

Publications (2)

Publication Number	Publication Date
JPS60500911A JPS60500911A (ja)	1985-06-20
JPH0449553B2 true JPH0449553B2 (ja)	1992-08-11

Family

ID=10540243

Family Applications (1)

Application Number	Title	Priority Date	Filing Date
JP59501301A Granted JPS60500911A (ja)	1983-03-25	1984-03-19	ベンゾキノリジン

Country Status (3)

Country	Link
JP (1)	JPS60500911A (ja)
GB (1)	GB8308321D0 (ja)
ZA (1)	ZA841744B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number	Priority date	Publication date	Assignee	Title
EP0897923A4 (en) *	1996-04-19	2000-01-26	Nippon Shinyaku Co Ltd	BENZOQUINOLIZINE DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITIONS

1983
- 1983-03-25 GB GB838308321A patent/GB8308321D0/en active Pending
1984
- 1984-03-08 ZA ZA841744A patent/ZA841744B/xx unknown
- 1984-03-19 JP JP59501301A patent/JPS60500911A/ja active Granted

Also Published As

Publication number	Publication date
JPS60500911A (ja)	1985-06-20
GB8308321D0 (en)	1983-05-05
ZA841744B (en)	1985-10-30

Publication	Publication Date	Title
KR910003151B1 (ko)	1991-05-20	벤조퀴놀리진의 제조방법
KR940006630B1 (ko)	1994-07-23	설폰아미드의 제조방법
US4550114A (en)	1985-10-29	Benzoquinolizines as α2 -adrenoceptor antagonists
GB2106909A (en)	1983-04-20	Benzoquinolizines
US4454139A (en)	1984-06-12	α2 -Adrenoceptor antagonistic benzoquinolizines
KR20010043546A (ko)	2001-05-25	도파민 수용체로서 유용한 페닐술폰아미드-페닐에틸아민
JPH0449553B2 (ja)	1992-08-11
US5472966A (en)	1995-12-05	Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines
KR840002139B1 (ko)	1984-11-23	벤조퀴놀리진의 제조방법
EP0105053A1 (en)	1984-04-11	Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds
US4816457A (en)	1989-03-28	Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds
GB2160862A (en)	1986-01-02	Benzoquinolizines
US4481200A (en)	1984-11-06	α2 -Adrenoceptor antagonistic benzoquinolizines
US4640924A (en)	1987-02-03	Thienoquinolizines and their use as α2 -adrenoceptor antagonists
US4686222A (en)	1987-08-11	Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds
KR880002004B1 (ko)	1988-10-11	벤조퀴놀리진의 제조방법
NZ207398A (en)	1986-06-11	Benzoquinolizine derivatives and pharmaceutical compositions containing such
US3558649A (en)	1971-01-26	2-(aminoalkyl)-1-phenylisoindolines
JPS63141966A (ja)	1988-06-14	ピペラジン誘導体
GB2134108A (en)	1984-08-08	Benzoquinolizines
JPH036150B2 (ja)	1991-01-29
GB2117379A (en)	1983-10-12	Benzoquinolizines
NO163404B (no)	1990-02-12	Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzokinolizin-derivater.
JPS61277684A (ja)	1986-12-08	ベンゾキノリジン