JPH0449557B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は新規なビスインドールアルカロイドに
係る。更に詳しくは、本発明はアミノ酸とビンブ
ラスチン誘導体との結合生成物、その製造方法、
その抗腫瘍剤としての使用並びにこれらを含有す
る薬剤組成物に関する。 これら新規なビンブラスチン誘導体はヒトの白
血病および悪性腫瘍の治療において使用すること
ができる。 ビンブラスチン型のビスインドールアルカロイ
ドは周知化合物であつて、以下の一般式の炭素骨
格を有している。 これらの化合物の例として、ビンカロイコブラ
スチン（米国特許第3097137号）、ロイロクリスチ
ンまたはビンクリスチンおよびロイロシジン（米
国特許第3205220号）、ビングリシネート（ベルギ
ー特許第659112号）およびビンデシン（ベルギー
特許第813168号）を例示することができる。後者
の化合物は天然ビンブラスチン（式において
R₁＝OCH₃、R₂＝COCH₃）を化学的に修飾する
ことにより得られ、天然ビンブラスチンはニチニ
チソウ（catharanthus roseus）の葉から抽出す
ることができる。 ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデ
シンはヒト治療の用途のために市販品として入手
でき、更に詳しくいえば白血病およびいくつかの
充実性腫瘍の治療のために市販されている。 しかしながら、これら薬剤は好ましからぬ副作
用を有することが知られている。ビンクリスチン
は神経毒作用を有し、またビンブラスチンは造血
組織に関する限り高い毒性を有する。 これら物質の作用機構はコルヒチンの抗有糸分
裂作用に対して考えられている機構と類似してい
る。これらの薬剤は細管の重合の阻害を通して作
用して微小管を形成し、後に中期における細胞分
割を停止する。 抗腫瘍剤細管−ビスインドールアルカロイドの
１：１複合体の使用についてはベルギー特許第
854053号に記載されている。 いくつかの場合には、対応する遊離アルカロイ
ドよりも一層低い毒性並びに効果的な化学治療活
性を示す。 ビンブラスチンの他の化学修飾も調べられてい
る。硫酸ビングリシネート（式においてR₁＝
OCH₃、R₂＝COCH₂N（CH₃）₂であり、硫酸塩で
ある；Cancer Research1967，27，221−227）も
臨床実験でテストされているが、一般にはビンブ
ラスチンまたはビンクリスチンよりも劣つている
ようである。 ベルギー特許第813168号はビンデシン（式で
R₁＝NH₂；R₂＝Ｈ）および他のビンブラスチン
C₃−カルボキサミド誘導体を開示している。後
の報告はビンデシン即ち３−カルボキサミド−４
−Ｏ−デアセチルビンブラスチンが治療上興味あ
ることを確認したが、この化合物はマウスに接種
されたネズミ1210白血病の治療に対しては効果の
ないことがわかつている（C.J.Barnett等、J.
Med.Chem.，1978，21，88）。 本発明で開示する新規化合物はP388並びに
L1210白血病を静脈内接種したマウスの死を実質
的に遅らせ得るものである。 実質的なP388腫瘍に対する活性は、驚くほど
に対照ビンカアルカロイドよりも優れていること
がわかつた。多数の全体的寛解傾向が観測されて
いる。 更に、本発明の化合物は、ビンブラスチン並び
に公知の類似物質、特にビンデシンと比較して、
他の重要なかつ予想外の諸利点を示す。 より詳しくいえば、観測された毒性は一般にビ
ンデシンまたはビンクリスチンの対応する毒性よ
りも低い。 本発明の新規化合物は、下記一般式で示され
る化合物またはこれらの無機酸もしくは有機酸と
の付加塩類である。 ただし、R₁はヒドロキシル基または水素原子
であり、R₂は水素原子、ホルミル基で示される
基を表し、R₃はベンジル基であり、同時にR₁が
β−OHであり、かつR₅が−CH₃であることはな
く、−COOR₄はカルボメトキシまたはカルボエト
キシであることが好ましい。 好ましい態様においては、一般式における構
造セグメント： は天然産のアミノ酸並びにそのＤ−構造の光学異
性体のいずれかに由来するエステル基を表わし、
該天然産アミノ酸はグリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレニオ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギ
ン、グルタミン、アルギニン、リジン、システイ
ン、シスチン、メチオニン、フエニルアラニン、
チロシン、トリプトフアン、プロリン、ヒスチジ
ン、ヒドロキシル−リジンまたはヒドロキシル−
プロリンである。 これら化合物は３−デカルボメトキシ−Ｏ−４
−デアセチルビンブラスチン−３−カルボキサミ
ドと命名し得る。しかしながら、これらはアミノ
酸のＮ−（ビンブラスチン−23−オイル）もしく
はＮ−（ビンクリスチノイル−23）誘導体と命名
することが好ましく、以下これに従う。 一般式を有する本発明の化合物の中で特に好
ましい化合物はR₂が水素であり、かつアミノ酸
部分が以下のようなアミノ酸の１種から導かれる
ような化合物である。 Ｌ−またはＯ−トリプトフアン、ロイシン、イ
ソロイシン、バリン、アラニンまたはフエニルア
ラニン。これらアミノ酸の中で、Ｌ−トリプトフ
アン、Ｌ−イソロイシンおよびＬ−アラニンが特
に興味あるものである。 本発明によれば更に厳密にいえば、アミノ酸と
ビンクリスチン、Ｏ−４−デアセチルビンクリス
チン、デホルミル−Ｏ−４−デアセチルビンクリ
スチンおよびデオキシ−ビンブラスチンβとの反
応生成物が提供される。 これら化合物は、ビンブラスチンの脱水もしく
はビンドリンとカタランチンとのカツプリング
（Potier等、JACS，1976，98，7017）により得ら
れる無水ビンブラスチンの水素化により得ること
ができる。 本発明の最も好ましい化合物は、エチルＮ−
（Ｏ−４−デアセチル−4′−デオキシビンブラス
チン−23−オイル）−トリプトフアネートである。 アミノ酸が側鎖R₃（式）にリジンまたはシス
テインなどのように官能基を有している場合に
は、当業界で周知の方法に従つて該官能基を保護
しておく必要がある。 保護は、保護すべき基の性質に応じて、ベンジ
ル、ｔ−ブチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブトキシ−トリフルオロアセチルカルボニルま
たはトリチル基を縮合させることにより達成する
ことができる。他のペプチド化学分野において使
用される周知の保護基も有効に使用することがで
きる。 本発明の化合物は対応するビンブラスチン誘導
体から、反応順序に従つてヒドラジノリシス次
いでニトロソ化並びにアミノ酸エステルとの反応
による公知方法に従つて製造することができる。 この工程の第１段階は、無水メタノール中でビ
ンブラスチン溶液に過剰の無水ヒドラジンを添加
することである。この溶液を不活性雰囲気内で12
時間〜12日間約30〜70℃の範囲の温度にて加熱す
る。最も好ましくは温度を60℃近傍で維持するこ
とである。 ビスインドール誘導体のヒドラドンを、次に水
を添加し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮するこ
とにより単離する。この化合物は後に分取クロマ
トグラフイー（中性シリカ）で精製することがで
きる。ビンクリスチンの場合には、得られる生成
物はＯ−４−デアセチル−デホルミル−ビンクリ
スチンカルボキシヒドラジドである。 第２段階中に、変性ビンブラスチンのヒドラジ
ド官能基はアシルアジドに転化される。この転化
は亜硝酸ナトリウムを水−メタノール−酸性混合
物中に溶解したヒドラジドに添加する公知の方法
に従つて達成される。 使用される酸は塩酸であり得る。 反応温度は０〜５℃の範囲に保たれる。水不混
和性中性溶媒、好ましくはメチレンクロリドで抽
出した後、有機相を部分的に濃縮する。 アシルアジドは単離せずに、直接メチレンクロ
リド中に溶解したアミノ酸エステルもしくはその
保護された誘導体に添加することが好ましい。 使用すべきアミノ酸の量は該変性ビンブラスチ
ンカルボキシアジドの約１〜５当量である。 反応混合物は約−３〜10℃で８〜72時間、一般
的には約15時間保たれる。反応の監視は薄層クロ
マトグラフイーにより容易に行うことができる。
濃縮後、式の本発明の化合物は対応する酸のメ
タノール性溶液から結晶化することにより硫酸塩
もしくは他の無機酸または有機酸から導かれる塩
に転化し得る。 本発明の化合物は公知のクロマトグラフイーお
よび再結晶法により精製することができる。 必要ならば、かくして得られる４−Ｏ−デアセ
チル−ビンブラスチン誘導体を直接再アシル化し
てビンブラスチン誘導体〔ただしR₂はCOCH₃
（J.Med.Chem.，1979，22，391）〕を得るかまた
は予め３，４−ジアセトキシ誘導体を形成し、次
いで３−位における３−アセトキシ基を選択的に
加水分解する工程を介することにより再アセチル
化することができる。４位のＣにおけるヒドロキ
シル基は、公知方法に従つて、炭素原子数２〜９
の他の活性化酸誘導体によりエステル化し得る。
Ｏ−４−ホルミル誘導体に対応するＯ−４−デア
セチル化合物のホルミル化（蟻酸−酢酸無水物）
することにより得ることができる。（ベルギー特
許第660843号参照）。 本発明はまた、これら新規なビスインドールア
ルカロイドの工業的および特に薬学的利用にも関
連する。 本発明の化合物は極めて有用な抗腫瘍性を示
し、ヒトの治療に使用し得るものである。 これらアミノ酸誘導体はL1210，P388型白血
病、膠腫、リンパ肉腫並びに他の白血病もしくは
悪性腫瘍の治療のために使用することができる。
ヒトの医学において、これら化合物はホジキン病
の治療およびビンブラスチン、ビンクリスチンま
たはビンデシンで治療し得る他の充実性腫瘍に対
し使用し得る。これら化合物はまた、動物の腫瘍
の治療のために獣医学分野においても有用であ
る。 他の興味ある治療上の用途がビスインドールア
ルカロイドの新規誘導体に対して期待することが
できる。ビンブラスチンはある種の関節炎の治療
のために使用でき（米国特許第4208411号）また
ビンクリスチンが乾癬の治療に使用し得る（米国
特許第3749784号）ことが報告されている。 治療上の用途のために、凍結乾燥形状であり得
る本発明の化合物は塩基形状もしくは製薬上許容
される酸付加形状で、製薬上認められる溶媒中に
溶解して非経口的経路で投与することが好まし
い。酸付加塩類の中では、非−毒性のかつ製薬上
許容される塩、例えば塩酸、燐酸および硫酸塩な
どの無機酸塩または酢酸、プロピオン酸、琥珀
酸、酒石酸、修酸、メタンスルホン酸およびベン
ゼンスルホン酸塩などの有機酸塩が好ましい。 例えば燐酸塩で緩衝されている生理塩水並びに
他の塩溶液が適した溶媒である。一般に、本発明
の化合物はビンカ型の他のアルカロイドに対する
使用法およびその制限と同様な様式でヒトの治療
に用いることができる。 活性物質は一般的に採用された誘導体および治
療スケジユールに応じて0.01〜約５mg／Kgの範囲
で変化する薬量で分配される。１週間当たりの全
投与量は一般に0.1〜約35mg／Kgの範囲で変化す
る。 本発明による組成物は２〜900mgの単位投与量
で調製される。 本発明の化合物は単独でもしくは例えばアルキ
ル化剤：メトトレキセート、５−フルオロ−ウラ
シル、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン
などの代謝拮抗物質；シストシンアラビノシド並
びにアクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、アド
リアマイシンおよびシス−ジアミノ−ジクロロ−
プラテンなどの抗生物質を含有する他の製癌性薬
剤との組合せとして使用することができる。 以下の特定の実施例は、非限定的に、本発明の
化合物を得るための方法を例示するものである。 実施例 １ １ Ｏ−４−デアセチル−Ｎ−デホルミル−ビン
クリスチンモノヒドラジドＡの製造 985mgのビンクリスチンの塩基を、無水ヒド
ラジン10mgとメタノール10mgとの混合物中に溶
解する。この反応混合物を60℃にて、撹拌しつ
つ、22時間維持する。次いで、この反応混合物
を水で処理し、その後NaClで飽和させた水で
処理する。該水性溶液を15mlのジクロロメタン
で８回抽出する。集めた有機相を20mlの水で、
更にNaClで飽和させた25mlの水で処理し、最
終的にNa₂SO₄上で乾燥する。過および減圧
乾燥後、900mgのＯ−４−デアセチルビンクリ
スチンモノヒドラジド（純度90％以上）を得
た。 NMRスペクトル（CDCl₃、360MHz）： 9.76（ｓ、1H）、8.37（ｓ、1H）、8.06（ｓ、
1H）、7.53（ｄ、1H）、7.24＆7.07（ｍ、3H）、
6.82（ｓ、1H）、6.22（ｓ、1H）、5.87（dd、
1H）、5.67（ｄ、1H）、5.43（ｓ、1H）、4.03
（ｓ、1H）、3.94（ｓ、3H）、3.86（ｓ、1H）、
3.73（ｓ、3H）、3.52（ｓ、3H）、2.82（ｓ、
2H）、2.51（ｓ、1H）、0.93（2t、２×3H） MS（電子イオン化衝撃） 154，294，355，413，524，555，695，710，
723，736，739，755（Ｍ＋１），768，769，
782 （C₄₂H₅₄N₆O₇に対する計算値754.942） ２ 変性ビンクリスチンの酸アジドの製造 20mlメタノール中に850mgのビンクリスチン
モノヒドラジドを溶解した溶液を63mlの
1NHClと175.5mgの亜硝酸ナトリウムとで０℃
にて15分間処理する。次いで、０℃に維持され
た溶液を０℃にてNaHCO₃で中和し、その後
ジクロロメタンで３回抽出する。集めた有機相
をNa₂SO₄上で乾燥させ、過し、加熱せずに
溶液が約10mlとなるまで減圧濃縮する。 ３ エチルトリプトフアネートとの反応 次いで、撹拌しつつ約４℃にて300mgのエチ
ルトリプトフアネートを添加し、反応を薄層ク
ロマトグラフイー（TLC）で確認する。10日
後、反応生成物をクロマト分離により精製（40
ｇのシリカゲル60、溶離溶剤エーテル／NH₃
飽和メタノール96：4v／ｖ）する。15mlの画
分を集め、TLCでチエツクする。まず未反応
アミノ酸を回収する（画分30〜40）。溶離剤を
変え（エーテル／NH₃飽和メタノール86：
14）、反応した誘導体を３つの画分として集め
る。夫々、画分44および45：30mg、画分46〜
53：257mg、画分54〜60：115mgである。 第２の部分はエチルＮ−（Ｏ−４−デアセチ
ル−デホルミルビンクリスチン−23−オイル）
−トリプトフアネートIaであり、これはTLC
により均一物であることが確認された。 MS：984，970，956（M⁺＋１）， 913，912，899（DCJイソブタン） C₅₅H₆₆N₆O₉の計算値：955.181 UV（CH₃OH）： max：282（4.20）−290（4.18）−322（3.96） min：254−287−305 IR（cm^-1）： 3400−2920−1720−1660−1610−1485−1450
−1370−1345−1330−1290−1220−1165−
1130−1025−1005−920−885−830−740 NMR（CDCl₃、360MHz）（ppm）： 8.50（ｓ、1H）、8.03（ｓ、2H）、7.77（ｄ、
1H）、7.60（ｄ、1H）、7.57（ｄ、1H）、6.95
（ｓ、1H）、6.35（ｓ、1H）、5.89（d.d.、1H）、
5.78（ｄ、1H）、4.75（ｑ、1H）、3.88（ｓ、
3H）、3.67（ｓ、3H）、1.23（ｔ、3H）、0.98
（ｔ、3H）、0.89（ｓ、3H） ΓエチルＮ−（Ｏ−４−デアセチル−ビンクリ
スチン−23−オイル）−トリプトフアネート
IB 脱ホルミル化誘導体Ia（257mg）をベルギー特許
第811110号に記載の方法を使用して再ホルミル化
する。 かくして得られる粗生成物は20cmカラム（シリ
カゲル30ｇ）を用い、連続的に３種の溶離剤、即
ちエーテル／NH₃飽和メタノール92：８；88：
12；86：14を用いてクロマト分離することにより
精製される。流出液は15mlの画分として集める。
画分44〜54（34.1mg）は再度Ｎ−ホルミル化され
た誘導体Ibを含んでいた。 MS（イソブタンDCI）：1011，997，983（M⁺＋
１），970，982，996，998，999，1012 C₅₆H₆₆N₆O₁₀の計算値＝983.192 UV（CH₃OH）： max270（4.18）−290（4.11）平坦280（4.12）肩
（4.03） IR（KBr）（cm^-1）： 3400−3040−2960−2920−2880−2850−1735
−1725−1680−1670−1665−1610−1490−
1450−1225−745 実施例 ２ エチルＮ−（Ｏ−４−デアセチル−デオキシ−
4′−ビンブラスチン−23−オイル−Ｂ）−トリ
プトフアネートIC Ｏ−４−デアセチル−デオキシ−ビンブラスチ
ンヒドラジドは米国特許第4203898号（Ely Lilly
Co.，第24欄、第51行以下）に記載されている方
法によつて製造される。 12mlのメタノールに溶解した500mgのヒドラジ
ドを37mlの1NHClと104mgのNaNO₂で０℃にて
15分間処理する。 次いで、この溶液をNaHCO₃で中和し、15ml
のジクロロメタンで６回抽出する。有機相を
Na₂SO₄上で乾燥し、容量約10mlとなるまで濃縮
する。 次に、溶液中のアジドを撹拌しつつ４℃にてエ
チルトリプトフアネート（300mg）と接触させる。
この反応はTLC（エーテル、メタノール）でチエ
ツクする。６日後、反応は完結し、反応生成物は
シリカゲル（30ｇ）上でのカラム（18cm）クロマ
トグラフイーで精製する。15mlの画分として溶
出。以下のような溶離剤を連続的に使用した。 エーテル96 NH₃飽和メタノール４：画分１〜
49 92 ８： 50〜
57 86 14： 71〜
90 画分50〜57が所定の反応生成物IC（108mg）を
含んでいた。硫酸塩はエーテルによる沈殿法（２
％H₂SO₄／エタノール）により調製する。 UV（CH₃OH）硫酸塩： max：224（4.63）−272（4.32） min：247（4.03） 肩：286（4.22）−312（3.72） IR（KBr、cm^-1）硫酸塩： 3420−3060−2960−2930−2880−2600（弱）−
1725−1660−1615−1500−1455−1430−1375
−1230−1105−1060−1015−920−745 NMR（CDCl₃、360MHz、ppm）： 9.46（ｓ、1H）、7.53（ｄ、1H）、4.94（ｑ、
1H）、8.34（ｓ、1H）、7.30（ｄ、1H）、4.18
（ｄ、1H）、7.92（ｓ、1H）、6.51（ｓ、1H）、
4.05（ｑ、2H）、7.67（ｄ、1H）、6.04（ｓ、
1H）、3.77（ｓ、3H）、7.59（ｄ、1H）、5.81に
中心を持つｍ〜ｓのスペクトル、3.58（ｓ、
RH）、3.47（ｓ、1H）、2.82（ｓ、2H）、2.77
（ｓ、3H）、2.59（ｓ、1H）、1.14（ｔ、3H）、
0.95（ｔ、3H）、0.87（ｔ、3H） MS（イソブタンDIC）塩基： Ｍ＋1⁺954，Ｍ＋14＋1⁺968，Ｍ＋28＋1⁺982， イオン153−155−157−171−172−185−186
−199−213−223−227−255−257−279−
281−283−285−349−398−459−516−569
−952−953−955−967−969−981−983 C₅₆H₆₈N₆O₈の計算値：953.208 実施例 ３ エチルＮ−（Ｏ−４−デアセチル−4′−デオキ
シ−ビンブラスチン−23−オイル−Ｂ）−イソ
ロイシネート Ｏ−４−デアセチル−4′−デオキシビンブラス
チン−β−ヒドラジド（0.6ｇ、0.79mM、米国特
許第4203898号第24欄、第51行参照）を15mlのメ
タノールと45mlの1NHClとの混合物に溶解した
溶液を−７℃に冷却した。NaNO₂（0.15ｇ）を該
溶液に添加し、−７℃にて13分間撹拌を続けた。
PHが９となるまでNAHCO₃の飽和水性溶液を添
加した後、得られる溶液をCH₂Cl₂で４回抽出す
る。有機相を併合しNaClの飽和水性溶液で洗浄
し、MgSO₄上で乾燥した。 この溶液を15mlとなるまで濃縮し、エチルイソ
ロイシネート（1.25mM）を添加した。反応混合
物を４日間冷蔵庫内に放置した。溶媒を減圧下で
蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフイー
（SiO₂、60ｇ）で精製し、エーテル／CH₃OH
（NH₃飽和）（96：４）で溶出した。かくして0.25
ｇの無定形生成物が得られた。収率35％。 MS（分子イオン化イソブタン）： 880（M⁺），894，836，849，832，445，391，
355 C₅₁H₆₉N₅O₈＝880.1 m.p.：180〜190℃ 〔ｄ〕_D：104゜（Ｃ＝0.154） IR（CHCl₃）cm^-1： 3400，2970，1728，1655，1612，1502 UV（CH₃OH）nm： 289，268，216 NMR（CDCl₃）ppm： 7.9（NH），6.54および6.06（Hg、H₁₂），5.81
（H₁₄−H₁₅），4.60（CHCO₂（NH）），3.76
（CO₂CH₃），3.58（CH₃−Ｏ），3.33および2.85
（H₃A、H₃B），2.73（Ｎ−CH₃），0.69（Ｈ−
15′） 急性毒性−LD₅₀の測定 実施例２の化合物、即ちエチルＮ−（Ｏ−４−
デアセチル−デオキシ−4′−ビンブラスチン−23
−オイル−Ｂ）−トリプトフアネートの急性毒性
を雌NMRIマウスについて決定した。薬剤の漸
増的投与量を一回の注射で静脈内接種した。死亡
率（％）を時間の関数として決定する。前記化合
物（デオキシVTrpE）および標準製品、デオキ
シ−ビンブラスチン（デオキシVBL）に対する
LD₅₀値は以下の通りであつた。 薬 剤 LD₅₀ デオキシVBL 20 デオキシVTrpE（即ち、化合物Ic） 91.5 従つて、化合物デオキシVTrpEは標準化合物
よりも一層低毒性である。 抗腫瘍活性 デオキシVTrpEの硫酸塩の化学治療活性をリ
ンパ芽球白血病L1210およびP388について調べ
た。 １ L1210 雌DBA₂マウスに10⁴白血病細胞を接種した。
生成物は組織移植後１日後に静脈経路で50mg／Kg
投与量で投与した。動物の致死率を時間の関数と
して観察した。以下の第１表は実施例２の化合物
（Ic）により得られた結果を示す。テストした投
与量において、本発明の化合物はビンブラスチン
よりも一層高い活性を示す。この優越性はデオキ
シ−ビンブラスチンとの比較により確認された。 ２ P388 雌DBA₂マウスに10⁴白血病細胞を静脈内接種
する。本発明の生成物を組織移植後１日後に静脈
内投与する。動物の致死率は時間の関数として観
測する。結果を第１表に示す。デオキシVTrpE
は標準化合物よりも一層有効であり、かつ長期に
亘る対象生存の高い割合を示している。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ただし、R₁はヒドロキシル基または水素原子
   であり、R₂は水素原子、ホルミル基または炭素
   原子数２〜９のアシル基であり、R₃は で示される基であり、R₅は水素原子、メチル基
   またはホルミル基であり、R₄は直鎖または分岐
   の炭素原子数１〜８のアルキル基またはベンジル
   基であり、同時にR₁がβ−OHでありかつR₅がメ
   チル基であることはない、 で示されるビンブラスチン誘導体またはこれらの
   無機酸もしくは有機酸との付加塩類。 ２ エチルまたはメチルＮ−（Ｏ−４−デアセチ
   ル−ビンクリスチン23−オイル）−Ｌ−トリプト
   フアネートである特許請求の範囲第１項記載のビ
   ンブラスチン誘導体。 ３ エチルまたはメチルＮ−（Ｏ−４−デアセチ
   ル−デホルミル−ビンクリスチン−23−オイル）
   −Ｌ−トリプトフアネートである特許請求の範囲
   第１項記載のビンブラスチン誘導体。 ４ エチルＮ−（Ｏ−４−デアセチル−デオキシ
   −ビンブラスチン−23−β−オイル）−Ｌ−トリ
   プトフアネートである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ５ 酸付加塩が硫酸との１：１付加塩である特許
   請求の範囲第１項記載のビンブラスチン誘導体。 ６ 酸付加塩が硫酸との１：１付加塩である特許
   請求の範囲第２項記載のビンブラスチン誘導体。 ７ 一般式： ただし、R₁はヒドロキシル基または水素原子
   であり、R₂は水素原子、ホルミル基または炭素
   原子数２〜９のアシル基であり、R₃は で示される基であり、R₅は水素原子、メチル基
   またはホルミル基であり、R₄は直鎖または分岐
   の炭素原子数１〜８のアルキル基またはベンジル
   基であり、同時にR₁がβ−OHでありかつR₅がメ
   チル基であることはない、 で示されるビンブラスチン誘導体またはこれらの
   無機酸もしくは有機酸との付加塩類を含有する腫
   瘍性疾患治療用のヒトまたは獣医学において使用
   する薬剤組成物。 ８ 活性化合物が単位投与量当たり約２〜900mg
   の量で含まれる、投与形状の特許請求の範囲第７
   項記載の薬剤組成物。 ９ 前記活性化合物がエチルＮ−（Ｏ−４−デア
   セチル−ビンクリスチン−23−オイル）−Ｌ−ト
   リプトフアネートまたはその製薬上許される酸と
   の付加塩であることを特徴とする、特許請求の範
   囲７項記載の薬剤組成物。 １０ 前記活性化合物がエチルＮ−（Ｏ−４−デ
   アセチル−デホルミル−ビンクリスチン−23−オ
   イル）−Ｌ−トリプトフアネートまたはその製薬
   上許される酸との付加塩であることを特徴とす
   る、特許請求の範囲第７項記載の薬剤組成物。 １０ 前記活性化合物がエチルＮ−（Ｏ−４−デ
   アセチル−デオキシビンブラスチン−23−β−オ
   イル）−Ｌ−トリプトフアネートがまたはその製
   薬上許容される酸との付加塩であることを特徴と
   する、特許請求の範囲第７項記載の薬剤組成物。