JPH0457672B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景 米国特許第3965143号は、次式 〔式中、R₁，R₂，R₃，R₄，R₆およびR₇は水素ま
たは低級アルキル基であり；R₅は水素、あるい
は低級アルカノイル、テトラヒドロフラニル、テ
トラヒドロピラン−２−イル、トリ−（低級アル
キル）シリルまたは低級アルキル基であり；Ｘは
カルボニル、ヒドロキシメチレンまたは（低級ア
ルカノイル）オキシメチレン基であり；Ｖはメチ
レン、ヒドロキシメチレン（低級アルカノイル）
オキシメチレン、テトラヒドロフラニルオキシメ
チレン、テトラヒドロピラン−２−イルオキシメ
チレンまたはトリー（低級アルキル）シリルオキ
シメチレン基であり；Ｙはエチレン、シスビニレ
ンまたはトランスビニレン基であり；Ｚはエチレ
ン、シスビニレン、トランスビニレンまたはエチ
ニレン基であり；破線はＲおよびＳ−配置のいず
れかを示し；点線は随意の二重結合を示し；ｍは
２より大きくそして５より少ない整数であり；そ
してR₈は炭素原子３〜５個を含有するアルキル
基または炭素原子５〜７個を含有するシクロアル
キル基である。〕の化合物を一般的に記載してい
る。 英国特許第1492426号は、次の構造式 〔式中、R₁，R₂およびR₃は水素、または炭素原
子１から７個までを含有するアルキル基であり；
R₄は炭素原子１から７個までを含有するアルキ
ル基であり；R₅は水素、炭素原子１から７個ま
でを含有するアルキル基または炭素原子１から７
個までを含有するアルカノイル基であり；R₆は
炭素原子２から４個までを含有するアルキル基ま
たは炭素原子５から７個までを含有するシクロア
ルキル基であり；Ｘはカルボニルまたはヒドロキ
シメチレンであり；Ｖはメチレン、ヒドロキシメ
チレンまたはアルカノイルオキシメチレンであ
り、そのアルカノイル基は炭素原子１から７個ま
でを含有し、あるいはＸがカルボニルであると
き、Ｖはまた一般式中において点線により示され
る結合が存在する次式 の基であり；Ｙはエチレンまたはビニレンであ
り；Y′はビニレン、エチニレンまたは次式 （式中、ｎは０または１であり；そしてR₇お
よびR₈は水素、または炭素原子１から７個まで
を含有するアルキル基である。）の基であり；Ｚ
はエチレン、ビニレンまたはエチニレンであり；
そして波線はＡまたはＢ立体化学配置のいずれ
か、あるいはエピマー混合物を示す。〕の化合物
を記載している。 米国特許第4499296号は、次式 〔式中、Ｒはヒドロキシメチル、ヒドロキシア
セチルまたは−CO₂R″″を示し、そのR″″は水素
または炭素原子１から６個までを含有する低級ア
ルキルを示し；R′は炭素原子１から６個までを
含有する低級アルキル、ビニールまたはエチニル
を示し；R″は炭素原子３から５個まぺを含有す
るシクロアルキルを示し；そして波線は随意の
Ｒ，Ｓ−配置を示す。〕の化合物を記載している。 ヨーロツパ特許出願第841136765号は、式 〔式中、Ｘはシスまたはトランス−CH＝CH−、
−Ｃ≡Ｃ−、メチレンまたはエチレンを示し；
R₁は次式 （式中、ｍは１から３までであり； R₂は水素または低級アルキルを示し、ただしＸ
およびR₁の炭素原子の合計は７もしくはそれ以
下である）のシクロアルキル基を示し；R′は炭
素原子１から６個までを含有する低級アルキル、
ビニールまたはエチニルを示し；そして、 Ｒは上記に限定した如くである〕のプロスタグ
ランジンを記載している。 発明の詳細な記述 本発明は、式 〔式中、Ｒは水素、または炭素原子１から６個ま
でを有する低級アルキルを示し；R₁は水素、ビ
ニール、または炭素原子１から４個までを有する
低級アルキルを示し、そして波線はＲまたはＳ−
配置を示し；R₂、R₃およびR₄は水素、または炭
素原子１から４個までを有する低級アルキルであ
り、あるいはR₂およびR₃は炭素Ｙと一緒になつ
て炭素原子４から６個までを有するシクロアルケ
ニルを形成し、あるいはR₃またはR₄は炭素Ｘお
よびＹと一緒で炭素原子４から６個までを有する
シクロアルケニルを形成する。〕の化合物を包含
する。 ここで低級アルキルとは、上記の如く炭素数の
限定された直鎖または分枝鎖のアルキル、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、第二級ブチルまたは第三級ブチル、ペンチ
ル、またはヘキシルを意味する。 好ましい態様は、R₃およびR₄が炭素Ｘおよび
Ｙと一緒になつてシクロペンテニル環を形成する
場合である。かかる化合物は、抗分泌活性の
ED₅₀に対して下痢活性のED₅₀が予想外に高い比
率であるため、好ましい。 本発明の化合物は、次の反応式Ａにより製造さ
れる： 一般的反応は、米国特許第4322543号および第
4271314号中に記載されている。それら特許はま
た、Ｒを水素、メチル、エチル、イソプロピル、
ブチルに変化させた方法を記載している。本発明
のテトラエニルプロスタグランジンは、より飽和
した対応化合物を製造するために記載された方法
に従い製造される。 選択される投与経路にかかわらず、本発明の新
規化合物は、医薬技術分野において知られている
通常の方法により医薬的に受容しうる投薬形に製
剤化される。 本発明化合物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉
末剤または顆粒剤のような経口単位投与形で投与
しうる。それらはまた、医薬技術分野において知
られている剤形を使用して、腹腔内、皮下または
筋肉内に投与しうる。一般的に、好ましい投与経
路は、経口である。本化合物の有効量でありかつ
無毒性の量が、治療に使用される。 本発明の化合物による細胞保護のための用量基
準は、患者の型、年令、体重、性別および医療状
態、保護される器官、投与経路および使用する特
定化合物等の各種の要素に従い選択される。通常
の熟練度の医師は、病状の進行を防止し、または
軽減するために必要な細胞保護の有効量を容易に
決定し、そして処方しうる。そうするために、医
師は、最初比較的低用量を使用し、引続いて最高
応答が得られるまで用量を増加することができ
る。本発明の化合物の用量は、通常0.01から
10000μｇ／Kgまでの範囲内である。 本発明の化合物の細胞保護に対する有用性は、
エタノール誘導胃障害を減少させる能力を示す標
準試験により証明することができる。 24時間絶食させた180〜220ｇの成熟雄性チヤー
ルズリバーラツトに、0.5mg／Kgを経口投与する。
30分後に、無水エタノール1.0mlを胃内投与する。
ラツトをアルコール投与の60分後に殺し、そして
胃粘膜の損傷の存在を肉眼で試験する。損傷の数
および重篤度を評価する。化合物投与により、も
しもそれが対照群と比較して、損傷の数および
（または）重篤度において統計的に有意の減少が
示されるならば、活性と判定する。 胃抗分泌活性を検出するために使用した標準試
験を以下に記載する。 全胃簡易トーマス型胃カニユーレ（whole
stomach simple Thomas−type gastric
cannulas）を装着した体重６〜11Kgの成熟雌性
ビーグル犬を調製する。 胃カニユーレの外科的挿着からの完全な回復に
引続いて、犬をパブロフ型犬拘束鎖下に、完全に
意識があるけれども平静に居られるように訓練
し、そして静脈内ヒスタミン潅流に慣れさせる。 犬に18時間水は与えるが、絶食させることによ
り実験を開始する。6.5ml／時間の固定速度にお
ける0.15M塩化ナトリウムの初期潅流で、カニユ
ーレに取り付けたプラスチツクボルト中に採取さ
れる胃分泌液を15分間隔で取り、そして容量をほ
ぼ0.1mlまで測定する。30〜45分間の基礎分泌期
間に引続いて、採取ボルトを取り除き、投薬プラ
グを挿入し、そして化合物を投与する。3.0ml生
理食塩水による洗滌を引続いて直ちに行う。 30分間の医薬吸収期間の終了後、胃を空にし、
採取ボルトを再び取り付け、そして採取を30分間
隔で再開する。同時に、塩水潅流を、15μｇ／
Kg／時間、４時間の塩水中ヒスタミンジ塩酸塩の
連続静脈内潅流に置換する。胃検体のPHおよび滴
定可能酸度を分析する。 各々の測定されまたは誘導された変動について
のデーターの分析は、処理に引続き記録されたデ
ータを、ヒスタミン刺激のみを受けた同じ群の動
物について得られた変動と比較する。３種のパラ
メーター、胃液容量（ml／30分間）、酸濃度
（mEq／）および総酸排出量（mEq／30分間）
を個々に分析する。かくして得られたデーター
は、作用の強度および作用持続期間を求めるため
に、変量の間隔を置いた組合せスチユーデントｔ
−試験（interval−by−interval paired
Student′st−test）またはツーウエイ分析（two
−way analyses）を使用して分析する。阻害パ
ーセントを、４時間処理期間について蓄積した平
均値を使用して計算する。活性の持続期間は、有
意の阻害の時間の長さと定義される。 下痢は、抗分泌性および細胞保護性プロセスタ
グランジンに通常見られる望ましくない副作用で
ある。下痢発生活性は、次の標準試験により実証
される。１群６匹の体重範囲180から200ｇまでの
全熟雄性チヤールズリバーラツトを、試験物質の
投与に先立ち24時間絶食させる。試験すべきプロ
スタグランジンを、等浸透圧ホスフエートバツフ
アー中、10mg／Kgの容量で、100から3000mog／
Kgまでの範囲内の用量において、胃内投与する。
対照動物には担体のみを与える。ラツトを個々
に、金網ケージそして褐色紙で裏打ちしたトレー
に入れる。下痢は、プロスタグランジンの投与後
８時間目まで、時間間隔で、悉無律基準で評価す
る。下痢は、ゆるみ便または水様便と定義され
る。ED₅₀値は、各時間の下痢発生応答につき評
価する。 以下に記述する例１および例２の化合物は次の
結果を有する。また同時に、米国特許第4499296
号（特開昭60−116667号公報）に開示されている
以下に示す化合物を比較化合物として用いてそれ
らの活性を比較した。

【表】 上記した結果から明らかなように、本発明化合
物は下痢作用が低く治療係数が高いものであり医
薬品として極めて優れている。 以下の実施例は本発明を説明するものであり、
そして本発明の精神または範囲を限定することを
意図するものではない。温度は、特に指示しない
限り、摂氏度である。 例 １ １−シクロペンテンメタノール リチウムアルミニウムヒドリド（1.69部）を無
水テトラヒドロフラン100容量部に懸濁し、そし
て懸濁液を窒素雰囲気下に室温においた。 懸濁液を撹拌し、そして無水エーテル100容量
部中の１−シクロペンテンカルボン酸5.0部を30
分間かかつて加えた。反応混合物を、添加の完了
後１時間撹拌した。1N塩酸溶液を、もはやガス
の発生がなくなるまで加えた。反応混合物をエー
テル／酢酸エチル混合物で抽出し、抽出液を炭酸
カリウムで２回、水で２回、そして飽和NaClで
１回洗滌した。エーテル層を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥ナトリウムを濾過により除去し、そして
エーテルを減圧において蒸発により除去して、１
−シクロペンテンメタノールを得た。 １−シクロペンテンカルボキサアルデヒド ピリジニウムクロロクロメート（16.1部）をメ
チレンクロライド20容量部中に懸濁し、そしてメ
チレンクロライド25容量部中の１−シクロペンテ
ンメタノール５部を滴下した。反応混合物を１時
間撹拌し、そして水を希釈し、そしてエーテルで
抽出した。エーテル抽出液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、分離し、そしてエーテルを減圧下に
除去して、１−シクロペンテ、カルボキサアルデ
ヒドを得た。 ４−（１−シクロペンテン）−３−トランス−ブ
テン−２−オン トルエン100容量部中の上記アルデヒド2.7部お
よびトリフエニルホスホラニリデン−２−プロパ
ノン11.1部を、約16時間還流した。溶媒を大気圧
で留去した。残渣をヘキサンで数回抽出した。ヘ
キサン抽出液を合せ、濾過し、そして少容量まで
蒸発した。残渣をシリカゲル上、溶出溶媒として
ヘキサン中の８％酢酸エチルでクロマトグラフイ
ーして、淡黄色油1.3部を得、それは４−（１−シ
クロペンテンン）−３−トランス−ブテン−２−
オンである。 アルゴン下、テトラヒドロフラン25容量部中の
マグネシウム0.146容量部に、反応を開始させる
ために、少量のプロパルギルブロマイドおよび塩
化第二水銀を加える。ひと度反応が開始したなら
ば、テトラヒドロフラン50容量部中のプロパルギ
ルブロマイド0.714部および４−（１−シクロペン
テン）−３−トランス−ブテン−２−オン0.770部
を、還流を維持するようにして滴下する。反応の
完了後、反応混合物を室温に冷却し、そしてエー
テルおよび1N HClの混合物中に注入する。水性
層をエーテルで２回抽出する。エーテル抽出液を
合せ、そして水で３回および飽和塩化ナトリウム
溶液で１回洗滌し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、そして蒸発して、残留油を得る。残
留油を高真空下に蒸留して、４−メチル−４−ヒ
ドロキシ−６−（1′−シクロペンテン）−ヘキセ−
5E−エン−１−インを得る。 イミダゾール１部を含有するジメチルホルムア
ミド10容量部中のこの物質1.1部の溶液に、トリ
メチルシリルクロライド0.756部を加える。30分
間の撹拌の後、反応混合物をエーテル／水混合物
中に注入し、更にエーテルで抽出し、そして有機
層を合せ、そして水および飽和塩化ナトリウム溶
液で洗滌する。溶媒を除去し、そして残留油を、
シリカゲル上、５％酢酸エチル／ヘキサンでクロ
マトグラフイして、４−メチル−４−トリメチル
シリルオキシ−６−（1′−シクロペンテン）−5E−
エン−１−インを得る。この物質0.715部を、紫
外線および数mgの（AIBN）アゾビスイソブチロ
ニトリルで接触作用して、トリ−ｎ−ブチルスズ
ヒドリド0.838部と、20℃で反応させて、次式 の化合物を得る。 このトランスビニールスズ生成物1.6部を、−60
℃に冷却したテトラヒドロフラン３容量部中に溶
かし、そして1.66Mn−ブチルリチウム8.86容量
部を、反応混合物をアルゴン雰囲気中に維持しな
がら加える。−60℃で１時間後に、エーテル15容
量部中の銅ペンチン0.388部およびヘキサメチル
ホスホロトリアミド0.979部の溶液を加える。10
分後に、エーテル15容量部中の７−（３−トリエ
チルシリルオキシ−５−オキソシクロペント−１
−エン）ヘプト−４−シス−エノエート（米国特
許第4271314号）0.528部の溶液をゆつくり加え
る。溶液を１時間撹拌し、そしてエーテルおよび
1N塩酸の混合物中に注入する。エーテル層を分
離し、水で２回洗滌し、濾過し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そしてエーテルを減圧において蒸発
により除去する。残留油を、シリカゲル上（溶出
溶媒として87％酢酸エチル／ヘキサン）クロマト
グラフイして、保護プロスタグランジンを得る。
この物質を酢酸；テトラヒドロフラン；水の３：
１：１混合物５容量部中に溶かし、そして室温で
30分間放置する。溶液をエーテルで希釈し、水で
５回洗滌し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥
する。エーテルを減圧において蒸発により除去
し、そして残留油をシリカゲル上（溶出溶媒とし
て60％酢酸エチル／ヘキサン）クロマトグラフイ
して、次式 を有するメチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４
−ヒドロキシ−４−メチル−６−（1′−シクロペ
ンテニル）−１，５−トランス，トランス−ヘキ
サジエニル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α
−ヘプト−４−シス−エノエートを得る。 ラセミ混合物を、65％酢酸エチル／ヘキサンで
クロマトグラフイにより分離して、Ｃ−16におい
て指示する配置

【式】

【式】 を有するラセミ基ＡおよびＢを得る。 例 ２ 例１の方法に従い、そして等価量を使用して：
３−メチル−２−ブテノールを３−メチル−２−
ブテンカルボキサアルデヒドに変換し、それをつ
いでトリフエニル−ホスホラニリデン−２−プロ
パノンと反応させて６−メチル−ヘプト−３，５
−ジエン−２−オンを得る。 このケトンとプロパルギルマグネシウムブロマ
イドとの反応は、４，８−ジメチル−４−ヒドロ
キシ−ノン−７−エン−１−インを与える。この
アルコールをトリメチルシリルクロライドで保護
し、そして４，７−ジメチル−４−トリメチルシ
リルオキシ−ノン−８−エン−１−インのトラン
スビニールスズ誘導体に変換し、それを米国特許
第4322543号および第4271314号中に記載された方
法により対応のプロスタグランジンに変換して、
次式 を有するメチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４
−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１，５，７−
トランス，トランス，トランス−ノナトリエニ
ル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト
−４−シス−エノエートを得る。 ラセミ体は、シリカゲル上、溶出溶媒として60
％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラ
フイにより分離される。

【特許請求の範囲】

１ 硫酸0.5〜２モル及び過酸化水素１〜３モル
の混合水溶液に、ネオペンチルジメチルカルビノ
ール１モル又はネオペンチルジメチルカルビノー
ル100重量％未満〜50重量％とジイソブチレン50
重量％未満とからなる混合物１モルを温度０〜30
℃の条件下で滴下して反応させる１，１，３，３
−テトラメチルブチルヒドロペルオキシドの製造
方法。

Claims (1)

1. 〔式中、Ｒは水素またはメチルを示し、そして
   波線はＲまたはＳ−配置を示す。〕を有する、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ラセミ−メチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−
   （（4R）−４−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１
   −シクロペンテニル）−１，５−トランス，トラ
   ンス−ヘキサジエニル）−５−オキソシクロペン
   タン〕−1a−ヘプト−４−シス−エノエートであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ラセミ−メチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−
   （（4S）−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−シ
   クロペンテニル）−１，５−トランス，トランス
   −ヘキサジエニル）−５−オキソシクロペンタン〕
   −1a−ヘプト−４−シス−エノエートである、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ R₁がメチルであり、波線がＲまたはＳ−配
   置を示し、そしてＲ，R₂，R₃およびR₄が水素ま
   たはメチルである、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ６ ラセミ−メチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−
   （（4R）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−
   １，５，７−トランス，トランス，トランス−ノ
   ナトリエニル）−５−オキソシクロペンタン〕−
   1a−ヘプト−４−シス−エノエートである、特
   許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７ ラセミ−メチル７−〔3α−ヒドロキシ−2β−
   （（4S）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−
   １，５，７−トランス，トランス，トランス−ノ
   ナトリエニル）−５−オキソシクロペンタン〕−
   1d−ヘプト−４−シス−エノエートである、特
   許請求の範囲第５項記載の化合物。 ８ メチル７−〔2β−〔６−（１−シクロペンテン
   −１−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−
   1E，5E−ヘキサジエニル〕−3α−ヒドロキシ−５
   −オキソ−1R，1α−シクロペンチル〕−１−4Z−
   ヘプテノエートである、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。