JPH0458451B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0458451B2 JPH0458451B2 JP59054542A JP5454284A JPH0458451B2 JP H0458451 B2 JPH0458451 B2 JP H0458451B2 JP 59054542 A JP59054542 A JP 59054542A JP 5454284 A JP5454284 A JP 5454284A JP H0458451 B2 JPH0458451 B2 JP H0458451B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- kallidinogenase
- agent
- sodium citrate
- improving
- cerebral metabolic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は脳代謝障害改善剤に係り、殊に人尿性
カリジノゲナーゼ有効成分とする脳代謝障害改善
剤に係る。 （従来の技術） カリジノゲナーゼは膵臓で産生されて尿中に排
出される酵素であり、キニノーゲンからカリジン
を形成し、腎臓における水電解質代謝に直接的な
乃至間接的な影響を与えて降圧系に作用するもの
と考えられており、各種の循環器系障害例えば高
血圧症、末梢血管障害、狭心症等の治療薬として
有用である。 従来、主として豚の膵臓から抽出されたカリジ
ノゲナーゼが上記循環器系障害の治療目的で経口
又は注射投与されてきたが、例えば末梢血管障害
の治療のためにカリジノゲナーゼを経口又は注射
ルートで投与すると、局所に到達するカリジノゲ
ナーゼの量が極めて僅かであるために、大量且つ
長時間にわたる投与が要求され、その結果副作用
の発現する場合があつた。この安全性の観点か
ら、豚膵臓の代わりに人尿を起源とするカリジノ
ゲナーゼが最近注目されるに至つている。 （発明が解決しようとする問題点） カリジノゲナーゼは酵素蛋白であり、安定性が
比較的低く、短期間で失活を生じ易い点に課題が
ある。 従つて、本発明に関する研究過程での目的はカ
リジノゲナーゼの安定性を向上させることであつ
た。 （課題を解決する手段及び作用） 本発明者等は、各種起源のカリジノゲナーゼに
関してその安定化方法、薬理作用、治療効果等に
ついて鋭意検討を行つた処、基本的には人尿性カ
リジノゲナーゼをクエン酸ナトリウムと共存させ
る場合に失活を長期間にわたり抑制し得ることを
見い出して本発明を基本的には完成するに至つ
た。 この安定化された人尿性カリジノゲナーゼの薬
理作用について更に検討を進めた結果、従来知ら
れていた用途である高血圧症の治療や末梢血管障
害治療用のみならず、意外にも脳代謝障害の治療
にも有効であることが判明して本発明を完成する
に至つた。即ち、本発明は安定化による人尿性カ
リジノゲナーゼの新たなる薬理作用の発見を基礎
としている。 従つて、本発明によれば、人尿性カリジノゲナ
ーゼとクエン酸ナトリウム0.1−10重量％とを含
有していることを特徴とする、人尿性カリジノゲ
ナーゼを有効成分とする脳代謝障害改善剤が提供
される。 本発明による脳代謝障害改善剤は静脈内投与形
態であることも、経口投与形態であることもで
き、前者の場合にはクエン酸ナトリウム0.1−１
重量、後者の場合には３−10重量％含有している
のが好ましい。 本発明による脳代謝障害改善剤における主成分
である人尿性カリジノゲナーゼは安定化誘導体例
えばポリエチレングリコール等で修飾されたもの
であることもできる。 本発明による脳機能改善剤が静脈内投与形態で
ある場合の製剤用担体は生理食塩水であることが
でき、注射剤用粉末の場合には用時に生理食塩水
に溶解することができる。一方、経口投与形態例
えば錠剤の場合には賦形剤、崩壊剤等を含有して
いることができる。 配合されるカリジノゲナーゼの量は疾患の種類
や程度に応じて決定されるが、注射剤の場合には
１−100カリジノゲナーゼ国際単位（IU）／ｇの
範囲内に設定するのが好ましく、又経口投与用錠
剤の場合にも１−100IU／ｇの範囲内が好ましい
［カリジノゲナーゼの活性表示には“KU”、
“KE”等が用いられてきたが、その後“IU”即
ち「国際単位（International Untit）に統一］。 （製造例等） 次に参考例、製造例及び試験例により本発明を
更に詳細に且つ具体的に説明する。 参考例 （修飾カリジノゲナーゼの製法） ２−ｏ−メトキシポリエチレングリコール−
４，６−ジクロロ−Ｓ−トリアジン200mgとカリ
ジノゲナーゼ25mgとを0.1M硼酸緩衝液中で且つ
低温条件下で２時間反応させた後に限外濾過し、
凍結乾燥させることによりポリエチレングリコー
ル修飾カリジノゲナーゼを得た。 製造例 １ （注射剤） 50KI／mlに濃度調整された人尿カリジノゲナ
ーゼ液にクエン酸ナトリウムを添加してクエン酸
ナトリウム濃度を３％になし、70℃に加熱し20時
間保持して殺菌し、透析により脱塩した後に凍結
乾燥することにより注射剤粉末を得た（この場合
に、カリジノゲナーゼの力価損失は殆ど認められ
なかつた）。 生理食塩水を添加することにより上記の凍結乾
燥粉末を溶解すると共にカリジノゲナーゼ濃度を
50KI／mlに調整した上で、アンプル３ml宛分注
した。 製造例 ２ （経口投与錠剤） 人尿性カリジノゲナーゼ原液にクエン酸ナトリ
ウムを添加してクエン酸濃度を３％ないし、70℃
に加熱し10時間保持して殺菌し、次いで凍結乾燥
した。 この凍結乾燥粉末に、常法により、賦形剤等を
添加配合し、打錠して１錠中にカリジノゲナーゼ
を50IU含有する錠剤を得た。 試験例 １ （安定性試験） 製造例１におけると同様の手法で、但しクエン
酸ナトリウムの濃度を0.5％及び1.0％に設定して
注射用凍結乾燥粉末をそれぞれ調製した。 この各注射剤用粉末を生理食塩水に溶解し、カ
リジノゲナーゼ濃度を15KI／mlに調整して被験
体とした。 一方、クエン酸ナトリウムを含有していない同
濃度のカリジノゲナーゼ液及びクエン酸ナトリウ
ムを含有していない同濃度の修飾カリジノゲナー
ゼ液（参考例に記載の、修飾による安定化カリジ
ノゲナーゼを用いたもの）を対照体とした。 上記の２種類の被験体及び２種類の対照体をそ
れぞれバイアルに入れ、室温で90日間にわたり保
存し、カリジノゲナーゼの力価残存率を経時的に
測定した結果は図面に締されている通りであつ
た。 この試験結果から、クエン酸ナトリウムの共存
がカリジノゲナーゼの安定化に寄与すること並び
に安定化目的でのクエン酸ナトリウムの適切な配
合量は1.0％又はそれ以上であることが判明した。 尚、クエン酸ナトリウムの配合量の上限に格別
の制限はないが、添加効果は10重量％程度でプラ
トーに達する。 試験例 ２ （急性毒性試験） カリジノゲナーゼは生体が産生する酵素（糖蛋
白）であり、その毒性は起源動物の種によつて異
なり、又物理化学的にも起源動物により差異が認
められる。従つて動物実験の結果から臨床使用上
の安全性を確信することは困難であるが、人尿生
カリジノゲナーゼをラツトに経口又は静注投与し
た場合の急性毒性は下記の通りであり、本発明に
よる脳代謝障害改善剤の毒性は可成り低いものと
云うことができる。
カリジノゲナーゼ有効成分とする脳代謝障害改善
剤に係る。 （従来の技術） カリジノゲナーゼは膵臓で産生されて尿中に排
出される酵素であり、キニノーゲンからカリジン
を形成し、腎臓における水電解質代謝に直接的な
乃至間接的な影響を与えて降圧系に作用するもの
と考えられており、各種の循環器系障害例えば高
血圧症、末梢血管障害、狭心症等の治療薬として
有用である。 従来、主として豚の膵臓から抽出されたカリジ
ノゲナーゼが上記循環器系障害の治療目的で経口
又は注射投与されてきたが、例えば末梢血管障害
の治療のためにカリジノゲナーゼを経口又は注射
ルートで投与すると、局所に到達するカリジノゲ
ナーゼの量が極めて僅かであるために、大量且つ
長時間にわたる投与が要求され、その結果副作用
の発現する場合があつた。この安全性の観点か
ら、豚膵臓の代わりに人尿を起源とするカリジノ
ゲナーゼが最近注目されるに至つている。 （発明が解決しようとする問題点） カリジノゲナーゼは酵素蛋白であり、安定性が
比較的低く、短期間で失活を生じ易い点に課題が
ある。 従つて、本発明に関する研究過程での目的はカ
リジノゲナーゼの安定性を向上させることであつ
た。 （課題を解決する手段及び作用） 本発明者等は、各種起源のカリジノゲナーゼに
関してその安定化方法、薬理作用、治療効果等に
ついて鋭意検討を行つた処、基本的には人尿性カ
リジノゲナーゼをクエン酸ナトリウムと共存させ
る場合に失活を長期間にわたり抑制し得ることを
見い出して本発明を基本的には完成するに至つ
た。 この安定化された人尿性カリジノゲナーゼの薬
理作用について更に検討を進めた結果、従来知ら
れていた用途である高血圧症の治療や末梢血管障
害治療用のみならず、意外にも脳代謝障害の治療
にも有効であることが判明して本発明を完成する
に至つた。即ち、本発明は安定化による人尿性カ
リジノゲナーゼの新たなる薬理作用の発見を基礎
としている。 従つて、本発明によれば、人尿性カリジノゲナ
ーゼとクエン酸ナトリウム0.1−10重量％とを含
有していることを特徴とする、人尿性カリジノゲ
ナーゼを有効成分とする脳代謝障害改善剤が提供
される。 本発明による脳代謝障害改善剤は静脈内投与形
態であることも、経口投与形態であることもで
き、前者の場合にはクエン酸ナトリウム0.1−１
重量、後者の場合には３−10重量％含有している
のが好ましい。 本発明による脳代謝障害改善剤における主成分
である人尿性カリジノゲナーゼは安定化誘導体例
えばポリエチレングリコール等で修飾されたもの
であることもできる。 本発明による脳機能改善剤が静脈内投与形態で
ある場合の製剤用担体は生理食塩水であることが
でき、注射剤用粉末の場合には用時に生理食塩水
に溶解することができる。一方、経口投与形態例
えば錠剤の場合には賦形剤、崩壊剤等を含有して
いることができる。 配合されるカリジノゲナーゼの量は疾患の種類
や程度に応じて決定されるが、注射剤の場合には
１−100カリジノゲナーゼ国際単位（IU）／ｇの
範囲内に設定するのが好ましく、又経口投与用錠
剤の場合にも１−100IU／ｇの範囲内が好ましい
［カリジノゲナーゼの活性表示には“KU”、
“KE”等が用いられてきたが、その後“IU”即
ち「国際単位（International Untit）に統一］。 （製造例等） 次に参考例、製造例及び試験例により本発明を
更に詳細に且つ具体的に説明する。 参考例 （修飾カリジノゲナーゼの製法） ２−ｏ−メトキシポリエチレングリコール−
４，６−ジクロロ−Ｓ−トリアジン200mgとカリ
ジノゲナーゼ25mgとを0.1M硼酸緩衝液中で且つ
低温条件下で２時間反応させた後に限外濾過し、
凍結乾燥させることによりポリエチレングリコー
ル修飾カリジノゲナーゼを得た。 製造例 １ （注射剤） 50KI／mlに濃度調整された人尿カリジノゲナ
ーゼ液にクエン酸ナトリウムを添加してクエン酸
ナトリウム濃度を３％になし、70℃に加熱し20時
間保持して殺菌し、透析により脱塩した後に凍結
乾燥することにより注射剤粉末を得た（この場合
に、カリジノゲナーゼの力価損失は殆ど認められ
なかつた）。 生理食塩水を添加することにより上記の凍結乾
燥粉末を溶解すると共にカリジノゲナーゼ濃度を
50KI／mlに調整した上で、アンプル３ml宛分注
した。 製造例 ２ （経口投与錠剤） 人尿性カリジノゲナーゼ原液にクエン酸ナトリ
ウムを添加してクエン酸濃度を３％ないし、70℃
に加熱し10時間保持して殺菌し、次いで凍結乾燥
した。 この凍結乾燥粉末に、常法により、賦形剤等を
添加配合し、打錠して１錠中にカリジノゲナーゼ
を50IU含有する錠剤を得た。 試験例 １ （安定性試験） 製造例１におけると同様の手法で、但しクエン
酸ナトリウムの濃度を0.5％及び1.0％に設定して
注射用凍結乾燥粉末をそれぞれ調製した。 この各注射剤用粉末を生理食塩水に溶解し、カ
リジノゲナーゼ濃度を15KI／mlに調整して被験
体とした。 一方、クエン酸ナトリウムを含有していない同
濃度のカリジノゲナーゼ液及びクエン酸ナトリウ
ムを含有していない同濃度の修飾カリジノゲナー
ゼ液（参考例に記載の、修飾による安定化カリジ
ノゲナーゼを用いたもの）を対照体とした。 上記の２種類の被験体及び２種類の対照体をそ
れぞれバイアルに入れ、室温で90日間にわたり保
存し、カリジノゲナーゼの力価残存率を経時的に
測定した結果は図面に締されている通りであつ
た。 この試験結果から、クエン酸ナトリウムの共存
がカリジノゲナーゼの安定化に寄与すること並び
に安定化目的でのクエン酸ナトリウムの適切な配
合量は1.0％又はそれ以上であることが判明した。 尚、クエン酸ナトリウムの配合量の上限に格別
の制限はないが、添加効果は10重量％程度でプラ
トーに達する。 試験例 ２ （急性毒性試験） カリジノゲナーゼは生体が産生する酵素（糖蛋
白）であり、その毒性は起源動物の種によつて異
なり、又物理化学的にも起源動物により差異が認
められる。従つて動物実験の結果から臨床使用上
の安全性を確信することは困難であるが、人尿生
カリジノゲナーゼをラツトに経口又は静注投与し
た場合の急性毒性は下記の通りであり、本発明に
よる脳代謝障害改善剤の毒性は可成り低いものと
云うことができる。
【表】
試験例 ３
（脳代謝促進作用）
(a) 試験方法
体重320−400ｇのウイスター系雄性ラツト５
匹を実験動物とし、ペントバルビタールにて麻
酔させた。 製造例１による注射剤用凍結乾燥粉末を生理
食塩水に溶解させ、0.21ml（カリジノゲナーゼ
として3IU）を小脳延髄槽に注入し、挙動の肉
眼観察から投与効果を調べた。 (b) 試験結果 投与後３−５分で超興奮性と間代性痙縮が認
められ、何れの回転跳躍挙動を４−５分間続け
た自発的な活動を減少させ、抑欝状態となつ
た。棒で刺激を与えると回転跳躍挙動を示す
が、その後に再び抑欝状態を示した。 試験例 ４ （脳代謝促進作用） 二日酔いと認められる者３名に製造例２による
錠剤を３錠投与し、 () 改善した、 () 改善しつつあると思う、 () 不明、及び () 悪化した の４区分で治療効果についてアンケート調査を行
なつた処、全員が「改善した」又は「改善しつつ
あると思う」旨回答した。 （発明の効果） カリジノゲナーゼの薬理作用として脳代謝障害
改善作用は従来知られていなかつたが、人尿性カ
リジノゲナーゼをクエン酸ナトリウムと共存させ
て安定性を向上した結果、静注又は経口投与する
場合に当該薬理作用が発現する。
匹を実験動物とし、ペントバルビタールにて麻
酔させた。 製造例１による注射剤用凍結乾燥粉末を生理
食塩水に溶解させ、0.21ml（カリジノゲナーゼ
として3IU）を小脳延髄槽に注入し、挙動の肉
眼観察から投与効果を調べた。 (b) 試験結果 投与後３−５分で超興奮性と間代性痙縮が認
められ、何れの回転跳躍挙動を４−５分間続け
た自発的な活動を減少させ、抑欝状態となつ
た。棒で刺激を与えると回転跳躍挙動を示す
が、その後に再び抑欝状態を示した。 試験例 ４ （脳代謝促進作用） 二日酔いと認められる者３名に製造例２による
錠剤を３錠投与し、 () 改善した、 () 改善しつつあると思う、 () 不明、及び () 悪化した の４区分で治療効果についてアンケート調査を行
なつた処、全員が「改善した」又は「改善しつつ
あると思う」旨回答した。 （発明の効果） カリジノゲナーゼの薬理作用として脳代謝障害
改善作用は従来知られていなかつたが、人尿性カ
リジノゲナーゼをクエン酸ナトリウムと共存させ
て安定性を向上した結果、静注又は経口投与する
場合に当該薬理作用が発現する。
添付の図面は、本発明による脳代謝障害改善剤
の注射液と、慣用のカリジノゲナーゼ注射液とを
室温で保存し、カリジノゲナーゼの力価残存率の
経時変化を調べた結果を示すグラフである。
の注射液と、慣用のカリジノゲナーゼ注射液とを
室温で保存し、カリジノゲナーゼの力価残存率の
経時変化を調べた結果を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 人尿性カリジノゲナーゼとクエン酸ナトリウ
ム0.1−10重量％とを含有していることを特徴と
する、人尿性カリジノゲナーゼを有効成分とする
脳代謝障害改善剤。 ２ クエン酸ナトリウムを0.1−１重量％含有し
ており、静脈内投与形態となされていることを特
徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の脳代謝
障害改善剤。 ３ クエン酸ナトリウムを３−10重量％含有して
おり、経口投与形態となされていることを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載の脳代謝障害
改善剤。 ４ 脳代謝障害が飲酒によるアルコール中毒であ
ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項−第
３項の何れか１つに記載の脳代謝障害改善剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59054542A JPS60199827A (ja) | 1984-03-23 | 1984-03-23 | 人尿性カリジノゲナーゼを有効成分とする脳代謝障害改善剤 |
| JP3305565A JPH0570368A (ja) | 1984-03-23 | 1991-10-25 | 末梢血管障害治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59054542A JPS60199827A (ja) | 1984-03-23 | 1984-03-23 | 人尿性カリジノゲナーゼを有効成分とする脳代謝障害改善剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3305565A Division JPH0570368A (ja) | 1984-03-23 | 1991-10-25 | 末梢血管障害治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60199827A JPS60199827A (ja) | 1985-10-09 |
| JPH0458451B2 true JPH0458451B2 (ja) | 1992-09-17 |
Family
ID=12973558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59054542A Granted JPS60199827A (ja) | 1984-03-23 | 1984-03-23 | 人尿性カリジノゲナーゼを有効成分とする脳代謝障害改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60199827A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0771459B2 (ja) * | 1991-05-15 | 1995-08-02 | 三協食品工業株式会社 | 機能性食品素材とその製造方法 |
| EP0546533A2 (en) * | 1991-12-10 | 1993-06-16 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Medical use of kininogenase |
| JPH05163158A (ja) * | 1991-12-13 | 1993-06-29 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 人尿性キニノゲナーゼを有効成分とする皮膚潰瘍の予防及び治療剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59102392A (ja) * | 1982-12-02 | 1984-06-13 | Nippon Chem Res Kk | 熱安定性を有するヒト尿キニノゲナーゼ水溶液の製造法 |
-
1984
- 1984-03-23 JP JP59054542A patent/JPS60199827A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60199827A (ja) | 1985-10-09 |
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