Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
JPH0458457B2 - - Google Patents
[go: Go Back, main page]

JPH0458457B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0458457B2
JPH0458457B2 JP59122169A JP12216984A JPH0458457B2 JP H0458457 B2 JPH0458457 B2 JP H0458457B2 JP 59122169 A JP59122169 A JP 59122169A JP 12216984 A JP12216984 A JP 12216984A JP H0458457 B2 JPH0458457 B2 JP H0458457B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
salt
carboxylic acid
hydroxybenzocyclobutene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP59122169A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6011440A (ja
Inventor
Haasu Jooji
Fuon Shupuretsuheru Andoreeasu
Jorujo Pieeru
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPS6011440A publication Critical patent/JPS6011440A/ja
Publication of JPH0458457B2 publication Critical patent/JPH0458457B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/39—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing halogen atoms bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、式： （式中、Phは置換基を有さないフエニル基；低
級アルキル基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原
子、低級アルコキシカルボニル基しくはシアノ基
により一置換されたフエニル基又はハロゲン原子
により二置換されたフエニル基を表わし、Ｒはカ
ルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はカ
ルバモイル基を表わす）で示される新規な置換ベ
ンゾフエノン、及び塩基との塩、それらの製造方
法、薬剤調製物における又は薬剤調製物のための
活性成分としての、式の化合物とその塩類の用
途並びに上記薬剤調製物に関する。 前述および後出の低級有機残基および化合物は
好ましくは７個以下、更に詳しくは４個以下の炭
素原子（Ｃ−原子）を有する低級有機残基および
化合物を意味する。 低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
二ブチルもしくは第三ブチルであるが、また、ペ
ンチル、ヘキシルもしくはヘプチルの残基である
こともありうる。 低級アルキルチオは、例えば、メチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチ
ルチオ、第二ブチルチオ、もしくは第三ブチルチ
オであるが、また、ペンチルチオ基、ヘキシルチ
オ基、もしくはヘプチルチオ基であることもあり
うる。 ハロゲンは、たとえば、フツ素、塩素、臭素な
どの原子番号が35以下のハロゲンである。 低級アルコキシカルボニルは、例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
リカルボニル、イソブトキシカルボニル、第二ブ
トキシカルボニル、もしくは第三ブトキシカルボ
ニルを言うが、また、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル、もしくはヘプチ
ルオキシカルボニルの残基であることもありう
る。 式の化合物の塩基との塩類は、特に、非毒性
でａ、ｂ、ａおよびｂ属の金属から誘導
される金属塩のような、製薬に利用できる塩基と
の塩類であり、例としては、ナトリウム塩もしく
はカリウム塩を主体とするアルカリ金属塩、ある
いはカルシウム塩もしくはマグネシウム塩を主体
とするアルカリ土類金属塩、あるいは銅塩、アル
ミニウム塩もしくは亜鉛塩が挙げられる。さらに
また、特にモノ低級アルキルアミン、ジ低級アル
キルアミン、トリ低級アルキルアミンなどの、場
合によりＣ−水酸基置換された脂肪族アミンのよ
うな有機アミン類もしくはアンモニアとのアンモ
ニウム塩も式の化合物の塩類であり、例として
は、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミ
ン、ジエチルアミン、又はエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリエタノールアミン、トリ
ス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンもしくは
２−ヒドロキシ第三ブチルアミンなどのモノ（ヒ
ドロキシ低級アルキル）アミン、ジ（ヒドロキシ
低級アルキル）アミン、トリ（ヒドロキシ低級ア
ルキル）アミン、又は２−（ジメチルアミノ）エ
タノールもしくはＤ−グルカミンなどのＮ−（ヒ
ドロキシ低級アルキル）−Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキ
ルアミン類もしくはＮ−（ポリヒドロキシ低級ア
ルキル）−Ｎ−低級アルキルアミン類が挙げられ
る。 これらの式の新規化合物は、有益な製薬学的
特性を示す。特に、抗侵害受容作用、プロスタグ
ランジン合成に対する抑制作用および又抗炎症作
用は群を抜いて優れている。そのため、生体内で
は、J.Pharmacol.exp.Therap.125、237（1959）
によるマウスのフエニル−ｐ−ベンギノン誘発苦
悶症状（writhing syndrome）およびマウスの酢
酸誘発苦悶症状において、およそ1.0mg／Kg以上
の経口投与で、また、ラツトの実験的カラゲエニ
ン前肢浮腫およびアジユバント関節炎では、それ
ぞれ１mg／Kg以上および0.1mg／Kg以上の経口投
与で効果を発揮する。 慢性の関節炎に関して特に決定的であることが
判明しているアジユバント関節炎試験について
の、進歩した修正物においては、次のED50−値
（mg／Kg、経口投与）が測定されている。 ４−ベンゾイル−５−ヒドロキシベンゾシクロ
ブテン−１−カルボン酸：1.5； ４−（ｏ−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸：1.0； ４−（ｏ−フルオロベンゾイル）−５−ヒドロキ
シベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエ
ステル：0.5； ４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒド
ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸：
30； ４−（ｏ−ブロモベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸：1.0及び ４−（ｏ−フルオロベンゾイル）−５−ヒドロキ
シベンゾシクロブテン−１−カルボン酸：0.2 生体内では、Prostaglandins７、123（1974）に
準じての実験法において濃度範囲約0.1μM／以
上で、これらは、アラキドン酸からのプロスタグ
ランジン合成に対する著しい抑制作用を示す。 上記の試験において、ED50−値の数倍程度の
量を経口投与したがいずれも異常は認められなか
つた。 従つて、式の化合物およびその製薬に利用可
能な塩類は、慢性関節炎などの特に、リウマチ性
の痛みを伴なう炎症性疾患の治療を目的とした医
薬有効成分として、最適であるといえる。 本発明はなかんずく、Phが置換基を有さない
フエニル；低級アルキル、ハロゲンもしくはシア
ノにより一置換されたフエニル又はハロゲンによ
り二置換されたフエニルを意味するとともにＲが
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル又はカル
バモイルを表わしている式の化合物、並びにそ
れらの化合物と塩基との、特に製薬に利用可能
な、塩類に関する。 本発明は特に、Phが置換基を有さないフエニ
ル；メチルなどの炭素原子４個以下を有する低級
アルキル、もしくはフツ素、臭素などの原子番号
35以下のハロゲンにより一置換されたフエニル又
はフツ素、臭素などの原子番号35以下のハロゲン
により二置換されたフエニルを意味するととも
に、Ｒがカルボキシ、もしくはメトキシカルボニ
ルもしくはエトキシカルボニルなどの炭素原子５
個以下を有する低級アルコキシカルボニル、又は
カルバモイルを表わしている式の化合物、並び
にそれらの化合物と塩基との、特に製薬に利用可
能な塩類に関する。 本発明はまた、特に、Phが置換基を有さない
フエニル；メチルなどの炭素原子４個以下を有す
る低級アルキル、メチルチオなどの炭素原子４個
以下を有する低級アルキルチオ、メトキシカルボ
ニルなどの炭素原子４個以下を低級アルコキシ部
に有する低級アルコキシカルボニル、フツ素、塩
素もしくは臭素などの原子番号35以下のハロゲン
もしくはシアノにより、特に２−位もしくは４−
位で一置換されたフエニル又はフツ素、臭素など
の原子番号35以下のハロゲンにより二置換された
フエニルを意味するとともに、Ｒがカルボキシ又
はカルバモイル、さらにはメトキシカルボニルの
ような低級アルコキシ部分に炭素原子４個以下を
有する低級アルコキシカルボニルを表わしている
式の化合物、並びにそれら化合物と塩基との、
特に製薬に利用可能な塩類に関する。 本発明は、あらゆるものの中でもまず、Phが
メチルなどの炭素原子４個以下を有する低級アル
キル又は好ましくはフツ素、塩素もしくは臭素な
どの原子番号35以下のハロゲンによつて特に２−
位で一置換されたフエニル又はフツ素、臭素など
の原子番号35以下のハロゲンにより二置換された
フエニルを意味するとともに、Ｒがカルボキシ又
はカルバモイル、さらにはメトキシカルボニルの
ような低級アルコキシ部分に炭素原子４個以下を
有している低級アルコキシカルボニルを表わして
いる式の化合物、並びにそれら化合物と塩基と
の、特に製薬に利用可能な塩類に関する。 本発明は特に、実施例に挙げた式の化合物、
および製薬に利用可能なその塩類に関する。 式の化合物は周知の方法によつて、例えば次
のように製造することができ、例えば次のようで
ある。 式： 式中、X1とX2は一緒になつてカルボニル基に
よつてPh残基と結合している式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ
−の基を表わし、X3は水素を表わすか；又は残
基X1とX3のいずか一方は式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚの基
を表わし、他方は水素を表わし、X2はR′O基（式
中、R′がメチルなどの低級アルキルであるか；
又はベンジルなどのα−（アリール低級アルキル
もしくはトリメチルシリルなどのトリ低級アルキ
ルのようなヒドロキシ保護基R″を表わすかもし
くは式Ph−Ｃ（＝Ｏ）−の基であるか；又はX3が
水素である限りはR′もまた水素である可能性も
あり、さらにＺが、特に塩素などのハロゲンのよ
うな反応性エステル化ヒドロキシであるか、もし
くはX1が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ基である限りはR′はPh
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を表わす）を表わす、 で示される化合物又はそれらの混合物を酸処理
し、その一次生成物を分離しないままに加溶媒分
解し、必要に応じて、その過程で得られる式の
化合物を式の他の化合物に変化させ、さらに／
あるいは上記過程で得られる遊離化合物を式の
化合物の塩に、又は上記過程で得られる式の化
合物の塩を式の遊離化合物もしくは式の異な
つた化合物の塩に変化させる。 酸処理に適した酸は、例えば硫酸、ピロ硫酸、
リン酸、ピロリン酸、もしくはポリリン酸などの
錯プロトン酸類、又は式MnYo（）の錯金属ハ
ロゲン化物などルイスの酸類であり、式MnYo
（）においては、Ｍは、亜鉛〓イオン、硼素〓イ
オン、アルミニウム〓・イオン、ガリウム〓・イオ
ン、錫〓イオン、チタン〓イオン、アンチモン〓・
イオン、鉄〓イオンもしくは鉄〓イオンなどの、元
素の周期律表におけるｂ、ａ、ｂ、ｂ、
ａ、もしくはｂ族の、ｎ価の配位不飽和金属
陽イオンを意味し、Ｙはフツ素もしくは塩素など
の原子番号が35以下のハロゲン原子を意味する。 酸処理は、常法で、例えばヘキサンなどのアル
カン；もしくはベンゼンもしくはトルエン等の芳
香族物質；もしくはテトラクロロメタン、ジクロ
ロメタンもしくはトリクロロエタンなどのハロゲ
ンアルカン；もしくは二硫化炭素などの、反応体
に対して不活性な溶媒中で、必要に応じて、例え
ば、約−５〜＋30℃の温度範囲に冷却もしくは加
熱しながら、及び／又は必要に応じて窒素などの
不活性気体を用いて行う。 一次生成物の加溶媒分解は、常法で、例えば加
水分解、すなわち水を用いての処理で行うが、低
級アルカノールなどのアルコール類もしくは低級
アルカン酸などのカルボン酸などのヒドロキシ基
含有の有機化合物により、必要に応じて、塩酸や
硫酸などの鉱酸、もしくは塩化アンモニウムなど
のそれらの酸のアンモニウム塩のような酸性加溶
媒分解剤を用い、さらに必要であれば、例えば、
約−15〜＋20℃の温度範囲に冷却し及び／又は、
窒素などの不活性気体を用いて処理することもあ
る。 最も望ましい方法の特徴としては、例えば次の
ようなものが挙げられる。すなわち、式ａ及び
ｂの化合物の混合物、又は式ｃ： Ph−X1 （ａ） 及び
【式】
の化合物に、前述の錯プロトン酸及び／又はその
無水物、又は好ましくは塩化亜鉛、三塩化アルミ
ニウム、四塩化錫、五塩化アンチモンなどの式
MnYo（式中、Ｙとｎは前述の意味を有する）の
金属ハロゲン化物を作用させることである。 この方法の特に好ましい形態においては、出発
原料として、例えば、式： Ph−Ｃ（＝Ｏ）−Hal （ｄ） および
【式】の化合物、又 は式： 式中、Halは塩素などのハロゲンを表わし、
Alkは低級アルキルを表わす、 の化合物を用い、さらに好ましくは金属ハロゲン
化物として三塩化アルミニウムを用いる。 式の中間体は、例えば、式： 式中、Y1は水素又は場合によつては、カルボ
キシもしくは低級アルコキシカルボニルなどのエ
ステル化カルボキシを意味する で示される化合物又はそのフエノラート塩及びそ
のカルボキシラート塩を常法で、例えば、アンモ
ニア中のカリウムアミド又はテトラヒドロフラン
中のＮ，Ｎ−ジエチルアミドリチウムのようなア
ルカリ金属アミドを用いて環化させ、さらに必要
に応じて、式ｂ（X2＝OH、X3＝Ｈ）の反応生
成物を、式dOの化合物を用いて、Ｏ−アシル
化するか、または反応生成物ｂ（X2＝OR″、X3
＝場合によりエステル化カルボキシ）中において
はエステル化カルボキシをカルボキシに加水分解
し、カルボキシを、例えば、塩化チオニルなどに
よつてハロゲン化カルボニルに変化させることに
よつて製造することができる。 式の化合物は又、式： 式中、X4は酸化又は加溶媒分解により式−Ｃ
（＝Ｏ）−Phの基に変換することができる残基を
表わす、 で示される化合物において、X4を式−Ｃ（＝Ｏ）
−Phの望ましい基に酸化もしくは加溶媒分解し、
望ましい場合には、この過程によつて得られる式
の化合物を式の他の化合物に変換するか、及
び／または上記過程によつて得られる式の遊離
化合物を式の塩に変換するか、又は上記過程に
よつて得られる式の塩を式の遊離化合物もし
くは式の異なつた塩に変換させることにより製
造することができる。 酸化によつて式−Ｃ（＝Ｏ）−Phの基に変える
ことのできる残基としては式−Ｃ（X5）（X6）−
Ph（式中、X5が水素であるとともにX6が水素又
は場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、低級アルカノイルオキシもしくは場合に
より置換ベンゾイルオキシなどのエーテル化もし
くはエステル化ヒドロキシを意味する）の残基が
挙げられる。 酸化は、密閉容器中および／もしくは窒素など
の不活性気体のもとで、できれば溶媒もしくは希
釈剤中で、必要に応じ約０〜100℃に冷却または
加熱しながら、適当な酸化剤を用いて反応させる
ことにより、常法で行う。ここでいう適当な酸化
剤としては、例えば、好ましくは、銀化合物、マ
ンガン化合物、鉄化合物もしくはコバルト化合物
などの触媒の存在下の酸素、又は、過酸化水素、
過酸化ニツケルなどの金属酸化物、過炭酸とその
塩、ｍ−クロロ過安息香酸、フタロモノ過酸もし
くは過酢酸などの有機過酸、又はそれらの塩の様
な過化合物；又は、次亜塩素酸ナトリウムなどの
次亜ハロゲン酸とその塩、もしくは沃素酸、過沃
素酸、沃素酸カリウム、過沃素酸ナトリウム、塩
素酸カリウムなどのハロゲン酸とその塩類、もし
くは硝酸及び亜硝酸並びに硝酸カリウム、亜硝酸
ナトリウム、酸化窒素、三二酸化窒素、二酸化窒
素などのその塩類と無水物のような酸化作用を有
する酸素酸類又はその塩類もしくは無水物；又は
重クロム酸ピリジニウム、重クロム酸カリウム、
三酸化クロム、二酸化マンガン、過マンガン酸カ
リウム、酸化銀（）、酸化銅（）、酸化水銀、
酸化ビスマスなどのクロム（）、クロム（）、
マンガン（）、マンガン（）、銀（）、銅
（）、水銀（）、バナジウム（）、ビスマス
（）の化合物のような酸化作用を有する重金属
化合物である。不活性溶媒は、例えば、使用する
特定な酸化剤に対して不活性な、水、アセトンな
どのケトン、酢酸もしくは無水酢酸などのカルボ
ン酸類とその無水物、ジクロロメタンもしくはテ
トラクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ベ
ンゼンもしくはピリジンなどの芳香族もしくはヘ
テロ芳香族物質、又はそれらの混合物である。 その他の適当な酸化剤としては、例えば、ジメ
チルスルフイドなどの低級アルキルチオアルカン
もしくはα−メチルチオトルエンなどの低級アル
キルチオ低級アルキルベンゼンのような脂肪族お
よび／もしくはアル脂肪族の硫化物などのチオエ
ーテル類が存在する場合の、Ｎ−ハロゲン−ジカ
ルボン酸イミド、それもなかんずく、Ｎ−クロロ
スクシンイミドやＮ−ブロモ−スクシンイミドな
どのＮ−クロロ−低級アルカンジカルボン酸イミ
ドやＮ−ブロモ−低級アルカンジカルボン酸イミ
ドのようなＮ−クロロ−ジカルボン酸イミドもし
くはＮ−ブロモ−ジカルボン酸イミドが挙げられ
る。ヒドロキシメチル類に対するその他の選択さ
れうる酸化剤は、アセトンもしくはメチルエチル
ケトンなどのジ低級アルキルケトン、場合によつ
てはシクロペンタノン、シクロヘキサノン、シク
ロヘキス−２−エノンもしくはキノンなどの、特
に５〜７個の環員を有する不飽和シクロアルカノ
ンのようなケトン類である。ケトンを用いての反
応は、触媒がある上に酸化作用を有するケトンを
過剰に用いることができれば、有利に進行する。
この目的に適した触媒は、たとえば、アルコラー
トであり、好ましくは低級アルコキシド又は、ア
ルミニウムフエノラートもしくはアルミニウムイ
ソプロポキシドなど、マグネシウム、硼素、特に
アルミニウムなどの配位不飽和金属のフエノラー
トである。 加溶媒分解によつて式−Ｃ（＝Ｏ）−Phの基に
変化しうる残基は、カルボニル基において官能的
に修正された残基−Ｃ（＝Ｏ）−Phであり、その
式の例として挙げられる−Ｃ（X5）（X6）−Phに
おいては、X5とX6は、互いに独立して、低級ア
ルコキシ、場合により置換基を有するフエノキ
シ、ハロゲン、低級アルカノイルオキシもしくは
場合により置換基を有するベンジルオキシなど
の、１価のアルコールでエーテル化もしくはエス
テル化されたヒドロキシ；又はメルカプトなど
の、場合により１価のアルコールによつてエーテ
ル化されたメルカプト；又は低級アルキルチオも
しくは場合により置換基を有するフエニルチオ；
又はアミノ、Ｎ−モノ低級アルキルアミノ、Ｎ，
Ｎ−ジ低級アルキルアミノなどのアミノ；場合に
より置換基を有するアニリノを意味するか、ある
いはエチレンジオキシもしくは１，３−プロピレ
ンジオキシなどの低級アルキレンジオキシ；エチ
レンジチオもしくは１，３−プロピレンジチオな
どの低級アルキレンジチオ；場合により置換基を
有する１，２−フエニレンジオキシないし１，２
−フエニレンジチオなどのような、協働して、２
価のアルコールによつてエーテル化されたヒドロ
キシもしくはメルカプト；及び又は低級アルキル
イミノもしくは場合により置換基を有するアニロ
もしくはベンジルイミノを表わす。 基X4の式−Ｃ（＝Ｏ）−Phの基への加溶媒分解
は、例えば加水分解によつて行われる。この加水
分解は通例の方法で行われるが、必要に応じて溶
媒もしくは希釈剤および／又は補助薬を用い、例
えば約０〜100℃の温度範囲で冷却もしくは加熱
し、密閉容器中で及び／又は不活性気体下で行
う。これに適した溶媒もしくは希釈剤は、例え
ば、低級アルカノールもしくはジ低級アルキルケ
トンなどのアルコールもしくはケトン、又はジメ
チルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン
などのＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミドもしくはＮ
−低級アルキルラクタム、又はジメチルスルホキ
シドなどのジ低級アルキルスルホキシド、又はジ
オキサンもしくは酢酸である。補助薬を例を挙げ
れば、なかんずく、塩酸、臭化水素酸、沃化水素
酸、硫酸、リン酸をはじめとする鉱酸などのプロ
トン酸類、又はなかんずく、酢酸をはじめとする
低級アルカン酸などの有機カルボン酸類、又はナ
トリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、
カルシウムヒドロキシドなどのアルカリ金属ヒド
ロキシドもしくはアルカリ土類金属ヒドロキシ
ド、又はなかんずく、ナトリウムカルボナートや
カリウムカルボナートなどのアルカリ金属カルボ
ナート、又はアンモニアのような窒素塩基であ
り、エステル置換には、さらにナトリウムメタノ
ラートなどのアルカリ金属低級アルカノラートの
ようなアルコラートも又用いる。例えばX5とX6
がそれぞれエーテル化メルカプト又は共にチオキ
ソを意味する式Ｖで示される、場合によりチオケ
タール化されたチオキソ化合物を原料とする場合
には、さらに別の補助薬として、水銀化合物など
の重金属化合物、もしくはＮ−クロロスクシンイ
ミドなどの一般に用いられている酸化剤が考慮の
対象となる。 この式の原料は、従来の方法で製造することが
できる。 従つて、X4が−Ｃ（X5）（X6）−Phを表わし、
X5が水素を表わし、X6がヒドロキシを表わして
いる式の化合物は、例えば、次のようにして得
られる。 式： Ph−Y2 （） 及び
【式】 式中、R′Oは遊離ヒドロキシ、又は好ましくは
アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属艶など
の塩型で存在しているヒドロキシ、又はトリメチ
ルシリルなどのトリ低級アルキルシリルもしくは
ベンジルなどのα−アラルキルのようなヒドロキ
シ保護基R″によつて保護されているヒドロキシ
を表わし、残基Y2とY3のいずれか一方、好まし
くはY2はアルカリ金属原子もしくはハロゲンマ
グネシウム基などの金属基の一種を表わし、もう
一方、好ましくはY3は、ホルミルを表わす、 で表わされる化合物は、常法で、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル性溶媒中で相互変化し、さら
にまた必要に応じて保護基R″を常法で脱離する
ことによつて得ることができる。X4がPh（X5）
（X6）−Ph基を、X5が水素を、そしてX6がヒドロ
キシを意味する式で示される、こうして得られ
る化合物から、この化合物を適当なカルボン酸無
水物を用いて常法でエステル化すれば、その化合
写と有機カルボン酸とのエステルも得ることがで
きる。類似の方法により、X4が−Ｃ（X5）（X6）
−Phを表わし、X5とX6がそれぞれハロゲンもし
くは水素、又は場合により共に置換基を有するこ
ともありうるイミノを表わしている式の化合物
も、Y2もしくはY3が金属残基を表わし、Y3もし
くはY2が場合によつてはトリハロゲンメチル基、
ハロゲンメチル基もしくはＮ置換α−ハロゲンイ
ミノメチル基もしくはシアノ基を表わしている式
およびの化合物を原料として用いることによ
り得ることができる。 X4が−Ｃ（X5）（X6）−Ph基を意味し、X5およ
びX6がそれぞれハロゲンを意味するか、もしく
はX5及び6がともにイミノを表わしている式の
化合物も同様に、残基X1とX3のいずれか一方が
トリハロゲンメチルもしくはシアノでいま一方が
水素であり、X2がエーテル化されたハドロキシ
を表わしているか、またはX1とX2がイミノメチ
ル基によりPhと結合している式−Ｃ（＝NH）−Ｏ
−基を表わしている式の化合物もしくはそれら
の混合物を硫酸もしくはポリリン酸などの錯プロ
トン酸、又は特に三塩化アルミニウムなどの配位
不飽和金属ハロゲン化物で処理し得ることができ
る。 さらにまた、X4が−Ｃ（X5）（X6）−Phを表わ
し、X5およびX6がそれぞれ１価のアルコールも
しくはメルカプタンでエーテル化されたヒドロキ
シを意味しているか、又は、協働して、２化のア
ルコールないしはメルカプタンでエーテル化され
たヒドロキシを意味している式の化合物は、
又、常法で、式： 式中、R′Oは遊離ヒドロキシ又は好ましくはア
ルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩などの
塩型で存在しているヒドロキシ、又はトリメチル
シリルなどのトリ低級アルキルシリルもしくはベ
ンジルなどのα−アラルキルのようなヒドロキシ
保護基R″によつて保護されているヒドロキシを
意味するとともに、Y4はハロゲンを表わす、 で示される化合物を、例えば、マグネシウムと、
次いで二酸化炭素もしくは式Hal−Ｒ（）など
のハロゲン蟻酸誘導体と反応させるか、又は鉄テ
トラカルボニルもしくはニツケルテトラカルボニ
ルなどの金属カルボニルと反応させ、さらに必要
に応じて保護基R″を脱離して製造することがで
きる。この方法によれば、X4が−Ｃ（X5）（X6）
−Phを表わし、X5がエーテル化されたヒドロキ
シもしくはメルカプトを意味するとともにX6が
水素を表わしている式の化合物も得られる。 この式の原料は、例えば、式： で示される化合物のオルト蟻酸トリ低級アルキル
エステルなどを用いての通常のケタル化によつて
得ることができる。 式の化合物はさらにまた、式のエステルも
しくはアミドとは異なる式の化合物の官能性カ
ルボキシ誘導体またはその塩において、官能的に
修正されたカルボキシ基を加溶媒分解によつて、
Ｒ基に変化させ、さらに必要に応じて、この過程
から得られる式の化合物を式の他の化合物に
変化させ、及び／又は上記過程から得られる式
の遊離化合物を式の塩に変化させるか、又は上
記過程から得られる式の塩を式の遊離化合物
もしくは式の異なつた塩に変化させて製造する
ことができる。 この種の官能性カルボキシ誘導体としては、例
えば、低級アルカン酸類などのカルボン酸、例え
ば蟻酸もしくは酢酸との混合無水物のような酸無
水物、又は塩化水素酸などのハロゲン水素酸もし
くはシアン化水素酸のような無機酸、又は分子内
無水物、すなわちケトン、もしくはトリクロロメ
チル化合物もしくはトリブロモメチル化合物など
の対応するトリハロゲンメチルのようなオルト無
水物、もしくは低級アルコキシジハロゲンメチル
化合物などの式のエステル類に対応するジハロ
ゲンメタノールエステルのようなオルト無水エス
テル、もしくはトリ低級アルコキシメチル化合物
などの式のエステルに対応するオルトエステ
ル、もしくは式のエステルもしくはアミドに対
応するイミノエーテル、イミノエステルおよびア
ミジンのようなイミノエーテル及びアミジン、も
しくは官能的に修正されたカルボキシ基として、
４，４−ないし５，５−ジメチル−２−オキサジ
ニルもしくは４，６，６−トリメチル−２−ジヒ
ドロオキサジニルをはじめとするイミノエーテ
ル；モノチオカルボン酸、ジチオカルボン酸及び
そのエステルとアミドのような低級アルキレンイ
ミノエーテルが挙げられるが、しかし、好ましく
はニトリルである。 式の化合物の官能性カルボキシ誘導体の例と
しては例えば、式： 式中、X10は式〓CH−X11もしくは〓Ｃ＝X12
の基を表わし、X11はエステル化もしくはアミド
化されたカルボキシＲとは異なる官能的に修正さ
れたカルボキシ、例えば脱水されたカルボキシ、
トリハロゲンメチル、又は低級アルコキシジクロ
ロメチルなどのエーテル化されたヒドロキシジハ
ロゲンメチル、又はトリ低級アルコキシメチルな
どのエーテル化されたトリヒドロキシメチル、又
はＣ−低級アルコキシイミノメチル、４，４−ジ
メチル−２−オキサジニル、５，５−ジメチル−
２−オキサジニル、４，６，６−トリメチルジヒ
ドロ−２−オキサジニルもしくはＣ−ハロゲンイ
ミノメチルなどのエーテル化もしくはエステル化
されたＣ−ヒドロキシイミノメチル、又は場合に
よりエーテル化もしくはアミド化されたモノチオ
カルボキシもしくはジチオカルボキシ、又はシア
ノを意味し、さらにまたX12は、場合により官能
的に修正されたカルボニル、すなわち１，３−ジ
チアン−２−イリデンなどのアセタル化もしくは
チオアセタル化されたカルボニルを表わす、 の化合物である。 加溶媒分解は、常法で、加水分解、又はアルコ
ール分解、すなわちアルコールとの反応、又はア
ンモノリシス、すなわちアンモニアとの反応によ
つて行う。 加水分解によれば、例えば前述の官能性カルボ
キシ誘導体の１つ、及び、エステルおよびアミド
も又、式（Ｒ＝カルボキシ）のカルボン酸に変
換させることができ、及びオルト−無水エステ
ル、オルトエステルおよびイミノエーテルを式
（Ｒ＝低級アルコキシカルボニル）のエステルに
変換させることができ、またイミノエステル、ア
ミジンおよびニトリルをアミド（Ｒ＝カルボモイ
ル）に変換させることができる。 この加水分解は、常法で、溶媒もしくは希釈剤
中において及び／又は窒素などの不活性気体を必
要に応じて用い、温度範囲約０〜100℃で冷却も
しくは加熱しながら、加水分解触媒を用いての水
処理によつて行う。加水分解剤は、例えば酸性も
しくは塩基性の加水分解剤である。酸性加水分解
剤としては、硫酸などの鉱酸、もしくは塩化水素
酸、臭化水素酸、沃化水素酸などのハロゲン水素
酸、もしくはリン酸のようなプロトン酸、又はｐ
−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸、又は
蟻酸もしくは酢酸などの低級アルカン酸のような
カルボン酸が挙げられる。一方の塩基性加水分解
剤は、例えば、ナトリウムヒドロキシド、カリウ
ムヒドロキシド、ナトリウムカルボナート、カリ
ウムカルボナート、カルシウムヒドロキシドのよ
うなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のヒ
ドロキシもしくはカルボナート；又はアンモニア
もしくはトリ低級アルキルアミン、ピリジン、ベ
ンジル−トリエチルアンモニウムヒドロキシドの
ような有機アミンなどの窒素塩基である。溶媒も
しくは希釈剤は、例えば低級アルカノールなどの
アルカノール類、もしくはジ低級アルキルケトン
などのケトン類、もしくはジメチルホルムアミド
もしくはＮ−メチルピロリドンなどのＮ，Ｎ−ジ
低級アルキル低級アルカン酸アミドもしくはＮ−
低級アルキル低級アルカン酸ラクタム、もしくは
ジメチルスルホキシドなどのジ低級アルキルスル
ホキシドのような水と混合しうる有機溶媒であ
る。 アルコール分解によれば、例えば、カルボン酸
もしくは無機酸もしくはケトンとの混合無水物で
ある酸無水物を、式（Ｒ＝低級アルコキシカル
ボニル）のエステルに変換させることができる。 アルコール分解は、常法で、必要に応じて、密
閉容器中の溶媒中で、例えば約０〜150℃の温度
範囲で冷却もしくは加熱しながら及び／又は窒素
などの不活性気体下で、必要に応じて縮合剤を用
いながら行う。縮合剤の例としては、１つには硫
酸もしくは塩化水素酸、臭化水素酸、沃化水素酸
などのハロゲン水素酸のような鉱酸などの酸性縮
合剤、又は特に、ナトリウムメタノラートもしく
はナトリウムエタノラートなどのアルカリ金属低
級アルコキシドをはじめとする対応するアルコー
ルのアルカリ金属アルコラート；又はナトリウム
ヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、カリウム
カルボナートなどのアルカリ金属ヒドロキシドも
しくはアルカリ金属カルボナート；又はピリジン
などのヘテロ芳香族の窒素塩基もしくはトリエチ
ルアミンなどのトリ低級アルキルアミンをはじめ
とする第三窒素塩基のような塩基性縮合剤であ
る。溶媒としては、当該アルコールないし使用す
る第三窒素塩基の過剰分の他に、例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのジ低級アルキルエーテルもしくは低級アルキ
レンエーテルのようなエーテル、又はベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族もしくはアル脂
肪族の炭化水素、又はジメチルホルムアミドもし
くはＮ−メチルピロリドンなどのＮ，Ｎ−ジ低級
アルキル低級アルカン酸アミドもしくはＮ−低級
アルキル低級アルカン酸ラクタム、又はジメチル
スルホキシドなどのジ低級アルキルスルホキシド
が考えられる。 アンモノリシスによれば、例えば、カルボン酸
もしくは無機酸との混合無水物のような酸無水
物、及びケトンを、式（Ｒ＝カルバモイル）の
アミドに変換させることができる。 アンモノリシスは、常法で、必要に応じて、密
閉容器中及び／又は窒素などの不活性気体下で、
溶媒中において、例えば約０〜150℃の温度範囲
で冷却もしくは加熱しながら、必要に応じて縮合
剤を用いて行う。縮合剤の例としては、ナトリウ
ムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、カリウ
ムカルボナートなどのアルカリ金属ヒドロキシド
もしくはアルカリ金属カルボナート；又はピリジ
ンなどのヘテロ芳香族窒素塩基もしくはトリエチ
ルアミンなどのトリ低級アルキルアミンのような
第三有機窒素塩基がある。また、溶媒としては、
必要に応じて用いられる有機アミンの過剰分のほ
かに、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのジ低級アルキルエーテル
もしくは低級アルキレンエーテルのようなエーテ
ル、又はベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族もしくはアル脂肪族の炭化水素、又はジメチ
ルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドンな
どのＮ，Ｎ−ジ低級アルキル低級アルカン酸アミ
ドもしくはＮ−低級アルキル低級アルカン酸ラク
タム、又はジメチルスルホキシドなどのジ低級ア
ルキルスルホキシドが考えられる。 式の化合物は、又、式： 式中、X10は式〓CH−X11を表わし、X11は酸
化によつてＲ基に変換しうる残基を表わす、 の化合物において、残基X11をＲ基に酸化し、望
ましい場合にはこの過程により得られる式の式
の化合物を式の他の化合物に変換させ、及
び／又は上記過程により得られる式の遊離化合
物を式の化合物の塩に変化させるか、又は上記
過程により得られる式の化合物の塩を式の遊
離化合物もしくは式の異なつた化合物の塩に変
換させることにより製造することができる。 酸化によつてＲ基に変換しうる残基とは、例え
ば、有機カルボン酸から誘導され、カルボキシＲ
に酸化しうるアシル基、低級アルケニル残基もし
くはフエニル残基を含む低級アルキニル残基のよ
うな、場合により置換された低級アルケニルもし
くは低級アルキニル残基、メチル、アミノメチ
ル、ヒドロキシメチルなどであり、さらには、ジ
低級アルコキシメチルを含む２−フリルのよう
な、場合により５−位に置換基を有する２−フリ
ルも挙げられる。酸化によりカルボキシとなる有
機カルボン酸から誘導され、かつカルボキシ基に
酸化することができるアシル基X11としては、例
えば、場合により、２位において遊離もしくは官
能的に変換されたカルボキシ、ハロゲン又はオキ
ソ基により置換され、あるいは、２位及び／又は
３位でヒドロキシ基により置換され、あるいは、
３位以上の位置で、場合によりエステル化された
カルボキシ又はフエニル基により更に置換され
た、低級アルカノイル又は低級アルケノイルが挙
げられる。例えば、低級アルカノイルとしては、
特に、場合により水和物型、エノールエーテル型
〔例えば、式：R0−OH（ここで、R0は、低級アル
キルのような炭化水素基を表わす）で示されるア
ルコール類とのエノールエーテル型〕アセタール
型（例えば、ジ−低級アルキル−もしくは低級ア
ルキレン−アセタール型）、もしくはアシレート
（acylate）型（例えば、ジ低級アルカノイルオキ
シ−もしくはジハロ−メチル基の型）のホルミ
ル、並びに、アセチル、プロピオニル及びピバロ
イル基など；場合により官能的に変換された（例
えば、エステル化又はアミド化された）オキザロ
基（例えば、オキザロ又は低級アルコキシオキザ
リル基）；２−モノ−、２，２−ジ−もしくは２，
２，２−トリ−ハロ−低級アルカノイル基（例え
ば、モノ、ジ−もしくはトリ−クロロアセチル、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ブロモアセチル又は
モノ−、ジ−もしくはトリ−ヨードアセチル
基）；２−オキソ−低級アルカノイル又は２−オ
キソフエニル−低級アルカノイル基（例えば、ピ
ルボイル又はベンゾイルカルボニル基）；例えば、
グリコロイル又は場合により官能的に変された
（例えば、エステル化又はアミド化された）３−
カルボキシ−２，３−ジヒドロキシプロピオニル
などの２−ヒドロキシ−低級アルカノイル基（例
えば、タートロノイル（tartronoyl）又は低級ア
ルコシタートロイノル基）、あるいは場合により
フエニル基で置換された低級アルケノイル基（例
えば、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノ
イル及びシンナモイル基など）が挙げられる。更
に、基X11は、低級アルコキシカルボニルＲのよ
うなエステル化されたカルボキシ基に酸化するこ
とができる、低級アルコキシメチルの如きエーテ
ル化されたヒドロキシメチル基である。 酸化は、適切な酸化剤との反応により常法に従
つて行われ、有利には溶媒もしくは希釈剤中で反
応させることにより行われるが、必要であれば、
密閉容器中及び／又は窒素のような不活性ガス中
で、例えば約０〜100℃に冷却又は加熱しながら
行われる。適切な酸化剤には、例えば、酸素、好
ましくは、触媒（例えば、銀、マンガン、鉄もし
くはコバルトの化合物）の存在下の酸素；ベル
（per）化合物類〔例えば、過酸化水素、金属過酸
化物（例えば、過酸化ニツケル）、過炭酸及びそ
の塩又は有機過酸類（例えば、ｍ−クロロ過安息
香酸、フタロモノ過酸、過酢酸もしくはそれらの
塩）〕；酸化性オキソ酸類、もしくはそれらの塩類
もしくはそれらの無水物類〔例えば、次亜ハロゲ
ン酸及びその塩類（次亜鉛素酸ナトリウムなど）、
並びに、ハロゲン含有酸及びその塩類（例えば、
沃素酸、過沃素酸、沃素酸カリウム、過沃素酸ナ
トリウムもしくは塩素酸カリウム）〕；硝酸、亜硝
酸及びそれらの塩類又はそれらの無水物（例え
ば、硝酸カリウム、亜硝酸ナトリウム、酸化窒
素、三酸化二窒素又は二酸化窒素）；あるいは、
酸化性重金属化合物類〔例えば、クロム（）、
クロム（）、マンガン（）、マンガン（）、
銀（）、銅（）、水銀（）、バナジウム（）
又はビスマス（）などの化合物類（例えば、重
クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウム、三酸
化クロム、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウ
ム、酸化銀（）、酸化銅（）、酸化水銀又は酸
化ビスマス）〕がある。不活性な溶媒とは、例え
ば、使用される特定の酸化剤に対して不活性であ
る溶媒をいうが、かかる溶媒としては例えば、
水、ケトン類（例えば、アセトン）、カルボン酸
類及びそれらの無水物（例えば、酢酸又は無水酢
酸など）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、テト
ラクロロメタン）、芳香族もしくはヘテロ芳香族
化合物類（例えば、ベンゼン又はピリジン）、並
びにそれらの混合物が例示される。 式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒで示される、場合によりエ
ステル化されたオキザロ基X11は、脱カルボニル
化されて酸化することもできる。この反応は、例
えば、適切な酸化剤の存在下で行われるが、必要
であれば、密閉容器中及び／又は窒素のような不
活性ガス中で、例えば０〜100℃に冷却又は加熱
しながら行つてもよい。適切な酸化剤としては、
例えば、ベル化合物類（過炭酸もしくは有機過カ
ルボン酸類、特に、過酢酸、過蟻酸、過安息香酸
などのような過カルボン酸類又は過酸化水素な
ど）、オキソハロゲン酸類及びそれらの塩類（塩
素酸又はアルカリ金属の亜塩素酸塩など）、並び
に酸化性金属化合物類（酸化銀、過マンガン酸カ
リウム又は三酸化クロムなど）が例示される。適
切な溶媒としては、例えば、場合により水を含む
ケトン類（アセトンなど）又はカルボン酸類（酢
酸など）が挙げられる。 出発物質である式XIの化合物（ここで、X10
は前記の意味を有するが、特に基CH−X11を
表わす）は、それ自体公知の方法によつて製造す
ることができる。例えば、式の化合物の製造方
法について先に説明したいくつかの方法を修正す
ることにより製造することができるが、それぞれ
の場合において、式ａ及びｂ、式ｄ及び
ｅ、式ｃ又は式ｆの相当する出発物質（基
CH−Ｒの代わりに、基X10、好ましくは基CH
−X11を有している化合物）を用いる。 好ましい方法としては、例えば、次式： 式中、R′は、水素原子、低級アルキル（メチ
ルなど）、ヒドロキシの保護基R″（例えば、ベン
ジルなどのα−アラルキル）、トリ−低級アルキ
ルシリル（トリメチルシリルなど）又は式：Ph
−Ｃ（＝Ｏ）−基を表す で示される化合物を、塩化アルミニウムもしくは
前記した他のハロゲン化金属錯体の一種の存在下
で、次式： Ph−Ｃ（＝Ｏ）Hal （ｄ） で示される化合物と反応させる方法があるが、こ
こでR′は好ましくは低級アルキル基であり、Hal
は例えば塩素などのハロゲンを表わす。 出発物質として用いられるケテン類、即ち式
XIの化合物（X10は式Ｃ＝Ｃ＝Ｏの基を表す）
は、例えば、次式： 式中、基Y8及びY9のうちの一つは、オキソ基
を表わし、他の基は式：＝N2の基を表す で示される化合物の如き、相当するα−ジアゾケ
トン類を転位せしめることにより製造することも
できる。該反応は、窒素を除去しながら常法によ
り行われる。転位反応が、水、アルコールもしく
はアンモニアの存在下で、あるいは１以上の水素
原子を有するアミンの存在下で行われる場合は、
主生成物として形成されるケテンは、単離される
ことなく、本発明に従い更に反応する。その操作
は、光照射（例えば、紫外光源を用いる）し、及
び／又は銀もしくは銀化合物類（例えば、銀、硝
酸銀又は酸化銀）の存在下で、加温（例えば、約
40〜100℃の温度範囲）しながら行うことが有利
である。式のジアゾケトン類は、例えば、
Ｎ−ブロモスクシンイミドでハロゲン化すること
により相当するインデノンから得ることができ
る、次式：
【式】又は
【式】 式中、Halはハロゲン原子を表す。 で示される化合物を、エタノール中、約60℃でヒ
ドラジンと反応させ、次いで、主生成物を、例え
ば、クロロホルム中で二酸化マンガンと処理して
酸化することにより得ることができる。 式XIのケテン類（式中、X10は式：Ｃ＝Ｃ
＝Ｏの基を表す）は、次式： で示されるジケトンを、ｐ−トルエンスルホヒド
ラジドなどのようなスルホヒドラジド類と反応さ
せ、次いで、得られたヒドラジン（Y8又
はY9は、＝N2ではなく、＝Ｎ−NH2を表す）を水
酸化ナトリウム溶液などのようなアルカリで処理
するか、あるいは、ジケトンをヒドロキシルアミ
ンと反応させてオキシム化し、次いで、オキシム
（Y8又はY9が＝N2ではなく、＝Ｎ−OHを表す、
式の化合物）を、クロロアミンもしくはア
ンモニアと次亜塩素酸ナトリウムとで処理するこ
とにより、得ることもできる。上記のオキシム類
は、相当するインダノンを亜硝酸と縮合させるこ
とにより得ることもできる。同様に、上記のヒド
ラゾン類は、式又はの化合物をアミ
ノ化し、次いで、主生成物を、例えば亜硝酸ナト
リウム及び酢酸を用いて慣用法に従いジアゾ化す
ることにより、得ることができる。 式の酸類から誘導されるニトリル類（例え
ば、X10が基：CH−X11で、X11がシアノ基で
ある、式XIの化合物）は、次式： で示される化合物もしくはその塩を慣用法（例え
ば、アンモニア中のカリウムアミド又はテトラヒ
ドロフラン中のＮ，Ｎ−ジエチルアミドリチウム
などのようなアルカリ金属アミド）に従い環化せ
しめるか、あるいは、次式： 式中、Y4は、ハロゲン原子又はスルホニルオ
キシのような反応性エステル化ヒドロキシ基（例
えば、ヨウ素、臭素、塩素又はｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）を表す で示される化合物もしくはそのフエノラートを、
慣用法に従い、シアン化アンモニウムもしくは金
属シアン化物（例えば、シアン化ナトリウム又は
シアン化カリウム）と反応せしめることにより、
製造することもできる。式の化合物類は、
これらの化合物類に関する限りにおいて、例え
ば、相当するベンジシクロブテン化合物を、ハロ
ゲン又はＮ−ブロモ−もしくはＮ−クロロ−スク
シンイミドで処理してハロゲン化するか、あるい
は、相当するベンゾシクロブテノン化合物におい
て、オキソ基をヒドロキシに還元し、次いでこれ
をハロゲン化剤（例えば、三臭化リン又はスルホ
ン酸ハライド）と反応せしめることにより、得る
ことができる。該化合物類は、また、次式： で示される化合物にシアン化水素酸を加え、次い
で、得られたα−シアノヒドリンにおいて、ヒド
ロキシ基を、場合により予め水を除去してから、
例えば、相当するの化合物について示した方
法により、水素で還元的に置換することも可能で
ある。 式の化合物類は、例えば、次式： 式中、R″は、例えば、低級アルキル基を表す で示される化合物を、慣用法に従い、例えば酸で
処理（例えば、硫酸又はポリリン酸と加熱）する
ことにより環化し、次いで、得られた次式： で示される化合物を、三塩化アルミニウムの存在
下、次式： Ph−Ｃ（＝Ｏ）Hal （ｄ） で示される化合物と反応せしめることにより、製
造することができる。 出発物質として用いられるイミノエーテル類及
びアミジン類は、相当するニトリル類を、通常鉱
酸の存在下、アルコールもしくはアミンで処理す
るか、あるいは、まずニトリル類を鉱酸で処理し
てイミノエステルに変え、次いでこのイミノエス
テルを加アルコール分解、加アンモニア分解又は
加アミン分解に付すことにより、その場で製造す
るのが有利である。塩化水素酸又は臭変水素酸
は、特に、鉱酸として好適である。オルト無水エ
ステル類は、類似方法に従い、例えばトリハロメ
チル化合物などのオルト無水物類を部分的に加ア
ルコール分解することにより製造することができ
る。 式XIの化合物類（式中、X10は、式：CH
−X11の基を表し、X11は４，４−もしくは５，
５−ジメチル２−オキサジニル、４，６，６−ト
リメチルジヒドロオキサジニル、アセタール化さ
れたホルミル又はオルトエステル基を表す）は、
次式： Ph−Y2 （） 及び
【式】 式中、基Y2及びY3の一つは、好ましくはY2
は、金属基（例えば、アルカリ金属原子又はハロ
ゲン化マグネシウム基）を表し、他方は、好まし
くはY3は、場合により塩の形（例えば、アルカ
リ金属塩の形）又はエステル化のように官能的に
変換された形、即ち無水物の形（例えば、ハライ
ドの形）のカルボキシ基を表し；R′O−は、遊離
ヒドロキシ、あるいは、好ましくは、塩の形（例
えば、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の
形）のヒドロキシ又はヒドロキシ保護基R″（例え
ば、トリメチルシリルなどのトリ−低級アルキル
シリル又はベンジルなどのα−アラルキル）で保
護されたヒドロキシ基を表す で示される化合物類を互いに、慣用法に従い反応
せしめ、更に必要であればヒドロキシ保護基
R″を除去することにより、製造してもよい。 この方法の変形例として、官能的に変換された
カルボキシ基としてシアノ基を含む、式及び
XIの化合物類を出発物質として用いることも可能
である。このようにして、式XIの化合物のイミ
ノ誘導体が得られるが、該化合物のイミノ基は加
水分解反応の過程でオキソ基に加水分解される。 アルデヒド類（式中、X10が基：Ｃ＝CH−
OR0を表す、エノールエーテル形の式XIの化合
物）は次式： で示される化合物もしくはそのフエノール塩を、
慣用法に従い、次式： （R1）3P＝CH−OR0 （） 式中、基R0及びR1は、それぞれ、同一もしく
は異なる炭化水素基（例えば、（R1）3Pはトリフ
エニルホスフイノを表し、R0は低級アルキルを
表す）を表す で示される化合物と反応せしめることにより、製
造することもできる。 これらの化合物から、所望であれば、緩和な加
水分解により（酸触媒を用いると有利である）、
式XIのアルデヒド類（式中、X10は式：CH
−X11の基を表し、X11は場合により含水形のホ
ルミル基を表す）を遊離させることができる。ア
セタール類又はアシラール類（acylals）（式中、
X10は式：−X11の基を表し、X11はアセタール
化もしくはアシラール化されたホルミル基を表
す）を相当するアルデヒド類に加水分解すること
もできる。 式XIの化合物類（式中、X10は式：CH−
H11の基を表し、X11は場合によりエステル化さ
れたオキザロ基を表す）は、次式： で示される化合物を、慣用法（例えば、無水酢酸
の存在下、約50〜100℃で）に従い、馬尿酸と縮
合させ、次いで、次式： で示される縮合生成物を、慣用法（例えば、水酸
化ナトリウム溶液で処理する）に従い加水分解す
ることにより得ることができる。 式XIの化合物類（式中、X10は基：CH−
X11を表し、X11は場合により含水形のホルミル
基を表す）は、さらに酸化する条件下で、例え
ば、メチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、
場合により置換された低級アルケニル又は前記の
ようにそれぞれ場合により置換された低級アルカ
ノイルもしくは低級アルケノイル基を酸化してホ
ルミル基を形成することにより、その場で製造し
てもよく、あるいは、例えば酸性条件下で、ホル
ミル基X11の変わりに官能的に変換されたホルミ
ル基を有するその誘導体〔例えば、アセタール類
（ジ−低級アルコキシ−もしくは低級アルキレン
ジオキシ−メチルなどを有する化合物）、アシレ
ート類（acylate）（ジハロメチルなどを有する化
合物）、エノールエーテル類（エノール−低級ア
ルキルエーテルなど）、エノールエステル類（エ
ノール−低級アルカン酸エステル又はハロゲン化
水素酸とエノールエステルなど）、オキシム類又
はエナミン類（ピロリジン、ピペリジン、モルホ
リン、チオモルホリン又はジ−低級アルキルアミ
ンとのエナミンなど）〕の一つから、好ましくは
加水分解してホルミル基を遊離せしめることによ
り、その場で製造してもよい。前述のアセタール
類は、例えば、次式： 式中、R′Oは遊離ヒドロキシ、好ましくは塩の
形（例えば、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金
属塩）のヒドロキシ又はヒドロキシ保護基R″（例
えば、トリメチルシリルなどのトリ−低級アルキ
ルシリル又はベンジルなどのα−アラルキル）で
保護されたヒドロキシを表す で示される化合物を、次式： Ph−Y2 （） 式中、X11はアセタール化されたホルミル基を
表し；基Y2及びY3のうちの一つは、式：−Li、
Na、−Mg／２、−Mg−Hal、−Cd／２、−Cd−
Hal又は−Zn−Hal（Halは、塩素、臭素又は沃素
などのハロゲン原子である）の金属基を表し、他
方は塩の形の又はエステル化されたヒドロキシ基
を表す で示される化合物と反応せしめ、必要であれば、
例えば沃化マグネシウムなどにより、保護基を離
脱させることにより得ることができる。同様に、
式XIの化合物類（式中、X10は式：Ｃ＝X12
の基を表し、X12は１，３−ジアチン−２−イリ
デンを表す）は、次式： 式中、R′はヒドロキシ保護基を表す で示される化合物を２−トリメチルシリル−１，
３−ジチアン−２−イルリチウムと反応させ、次
いで、反応生成物を式の化合物と反応せしめ、
必要であれば保護基を離脱することにより得るこ
とができる。 式の化合物は、次式： 式中、X13はヒドロキシ基もしくはその塩の形
に変換することが可能な基を表す で示される化合物において、X13をヒドロキシ基
に変換し、所望であれば、該方法により得ること
ができる式の化合物を別の式の化合物に変換
し、及び／又は該方法により得ることができる式
の遊離化合物を式の化合物の塩に変換し、及
び／又は該方法により得ることができる式の化
合物の塩を式の遊離化合物もしくは式の異な
つた化合物の塩に変換することにより製造しても
よい。 ヒドロキシ基に変換可能な基としては、例え
ば、水素原子の代わりに、保護基として、中性、
酸性もしくは塩基性の加溶媒分解、特に加水分解
により、又は還元により除去することができる基
を有する、慣用法に従い保護されたヒドロキシ基
が挙げられる。この種の保護基及びそれらを除去
するための（即ち、保護されたヒドロキシ基をヒ
ドロキシ基に変換するための）選択的な方法は、
文献により周知である。 その他の通常のヒドロキシ保護基に加え、ヒド
ロキシ基に変換することが可能な基X13として
は、例えば、エーテル化されたヒドロキシ基〔例
えば、低級アルコキシ、トリ−低級アルキルシリ
ルオキシ又は場合により置換されたフエニル−低
級アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリメチル
シリルオキシ又はベンジルオキシ）〕、特に式：
R″O−（式中、R″は、メチルなどの低級アルキ
ル、ベンジルなどのα−アラルキル又はトリメチ
ルシリルなどのトリ−低級アルキルシリルを表
す）で示される保護されたヒドロキシ基、並びに
エステル化されたヒドロキシ基〔例えば、無機酸
もしくは有機カルボン酸によりエステル化された
ヒドロキシ基（低級アルカノイルオキシ基又は
式：Ph−Ｃ−（＝Ｏ）−Ｏ−の基など）〕及びジア
ゾニウム基が考えられる。 これらの基及び類似の基X13の変換は、慣用法
（例えば、加水分解）に従い行われるが、必要で
あれば、加水分解剤（好ましくは、酸性の分解
剤）、溶媒、希釈剤又は溶解助剤の存在下にて、
例えば約０〜120℃の温度範囲で冷却もしくは加
熱しながら、及び／又は不活性ガス中で行われ
る。加水分解剤としては、水酸化アルカリ金属な
どのような慣用的な塩基性加水分解剤に加え： 次式： MnYo （） 式中、Ｍは元素周期率表第ａ、ｂ、ｂ、
ａ、ｂ、ｂ、ａ又はｂ属のｎ化の金属
カチオン（例えば、マグネシウム、亜鉛（）、
ホウ素（）、アルミニウム（）、ガリウム
（）、錫（）、チタン（）、アンチモン（）、
鉄（）又は鉄（）のイオン）を表し；Ｙは原
子番号35以下のハロゲン原子（例えば、フツ素又
は塩素）を表す で示される三塩化アルミニウムのようなハロゲン
化金属錯体の如きルイス酸；鉱酸のようなプロト
ン酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、
硫酸、リン酸又はポリリン酸）；及び、金属酸錯
体（例えば、ヘキサクロロアンチモン酸、テトラ
フルオロホウ酸など）；並びに、有機カルボン酸
によりエステル化されたヒドロキシ基X13の場合
は、酢酸のような低級アルカン酸も挙げられる。
加水分解用の溶媒としては、例えば、水混和性の
有機溶媒が挙げられる。 エーテル化されたヒドロキシ基は、例えば、98
％の高濃度の酢酸中の水性沃化水素酸もしくは臭
化水素酸で処理するか又は三塩化アルミニウムで
処理することにより加水分解することができる。
この方法の変形例として、例えば、次式： Ph−X1 （ａ） 及び
【式】 式中、X1は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（Ｚは、ハロゲ
ンなどの無水化されたヒドロキシ基である）の基
又は式：Ph−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−の基を表し；X13
は、例えば、低級アルコキシなどのエーテル化さ
れたヒドロキシ基を表し；X13は水素原子を表す で示される化合物をルイス酸（例えば、三塩化ア
ルミニウムのような式：MnYo（）のハロゲン
化金属錯体）で処理し、次いで、水を加えて、式
の化合物（主生成物として形成された化合
物であつて、X13は例えばエーテル化されたヒド
ロキシ基を表す）からヒドロキシ基を遊離させて
もよい。 また、式ｂの化合物（X2は場合によりエー
テル化されたヒドロキシ基を表し、X3は水素原
子を表す）を、プロトン酸又は前述の式：MnYo
（）のハロゲン化金属錯体の一種の存在下、過
剰量の式ａの化合物（X1は式：−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｚの基を表す）と処理し、次いで加水分解により
式の化合物（前記反応で形成された化合
物であつて、X13は式：Ph−COOHの酸によりエ
ステル化されたヒドロキシ基を表す）からヒドロ
キシ基を遊離せしめてもよい。 式の化合物（基X13として、還元によ
り開裂させることが可能な、場合により置換され
たα−フエニル−低級アルコキシ基又は別の慣用
的に保護されたヒドロキシ基を有する）において
は、還元によりヒドロキシ基を遊離させることが
有利である。例えば、水素化還元は、水素化触媒
（例えば、パラジウム、白金、ニツケル又はロジ
ウム触媒、あるいはパラジウム炭素又はラネーニ
ツケル）の存在下、水素を用いて行うことができ
る。 更に、出発物質として式の化合物
（X13は有機カルボン酸によりエステル化された
ヒドロキシ基を表す）を用いる場合は、ヒドロキ
シ基は、エステル交換、即ち、酸性もしくは塩基
性の試薬（例えば、硫酸などの鉱酸、又は水酸化
ナトリウムもしくはナトリウム低級アルコキシド
などのアルカリ金属の水酸化物もしくはアラコラ
ート）の存在下、アルコールで処理することによ
り遊離させることができる。 ジアゾニウム基X13のヒドロキシへの変換は、
例えば、ジアゾニウム基が形成されたままの状態
で行われる。例えば、この変換は、慣用法に従い
相当するアミノ化合物（X3はアミノ基を表す）
をジアゾ化し、次いで得られたジアゾニウム塩を
単離することなく、好ましくは加温（例えば、約
40〜120℃）しながら水で処理したヒドロキシ基
と置換させることにより行われる。 式の出発物質は、それ自体が公知の方
法により、例えば、式ｅ、ｆもしくは
の化合物、式、XI、XII、、XI、、、
XI、、、、、
、もしくはXIIの化合物〔フエノール
性ヒドロキシ基の代わりに、基X13（アミノ基と
ともにジアゾニウム基を除く）を有する〕、式、
ｂ、、、、、、、、
、、XII、XI、、も
しくはの化合物（基R′Oの代わりに、基
X13を有する）、又は式もしくはの
化合物（基R″Oの代わりに、別の基R13を有する）
から出発して製造することができるが、例えば前
記の方法が用いられる。 実際に上記した態様の方法を行う場合は、“ワ
ンポツト（one−pot）反応”の方法でいくつか
の類似反応を組合せることが有利である。例え
ば、出発物質として、次式：
【式】 に相当する化合物を用いた場合は、基X4を式
の化合物における基Ph−Ｃ（＝Ｏ）−に酸化的に
変換する反応と、基X10を式XIの化合物におけ
る基HC−Ｒに酸化的に変換する反応とを組合
せることが有利である。同様に、基X4を式の
化合物における基Ph−Ｃ（＝Ｏ）−に加溶媒分解
的に変換する反応は、出発物質として、次式： で示される化合物を用い、基X13を式の化
合物におけるヒドロキシに加溶媒分解的に変換せ
しめる反応とを組合せることができる。 更に、例えば、式、XI、XII、、、
XI、、、、、、
及びXIIの化合物におけるフエノール性
ヒドロキシ基は、中間的にシリル化により保護す
ることができ、式XI、XII、、、XI、
、、、、、
及びXIIの化合物におけるフエノール性ヒドロ
キシ基は、中間的にベンジル化、アシル化、アル
キル化又はシリル化により保護することができる
が、かかる保護基は反応終了後に再び離脱させる
ことが可能である。 この方法によつて得ることができる式の化合
物は、別の式の化合物にも変換することができ
る。 例えば、遊離カルボキシ基Ｒは、慣用法に従
い、低級アルコキシカルボニル基Ｒにエステル化
することができる。例えば、ジアゾ−低級アルカ
ン又はトリ−低級アルキルオキソニウム、トリ−
低級アルキルカルボオキソニウムもしくはジ−低
級アルキルカルベニウム（ジ−低級アルキルカル
ボニウム）の塩（例えば、ヘキサクロロアンチモ
ン酸塩又はヘキサフルオロリン酸塩との塩）と処
理することによりエステル化することができる
が、特に相当するアルコール又は相当するアルコ
ールの反応性誘導体〔例えば、カルボン酸、亜リ
ン酸、亜硫酸もしくは炭酸のエステル（低級アル
カンカルボン酸エステル、トリ−低級アルキル亜
リン酸エステル、ジ−低級アルキル亜硫酸エステ
ルもしくはピロ炭酸エステルなど）、又は鉱酸エ
ステルもしくはスルホン酸のエステル（塩酸、臭
化水素酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン
スルホン酸もしくはメタンスルホン酸のエステル
など）〕、あるいはそれらのオレフイン誘導体と反
応させることによりエステル化することができ
る。 相当するアルコール自体との反応は、酸性触媒
〔例えば、プロトン酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、ホウ酸、ベンゼンスルホン酸及び／又は
トルエンスルホン酸など）又はルイス酸（三フツ
化ホウ素エーテル錯体など）〕の存在下、不活性
溶媒中で、特に過剰量のアルコールを用いて行う
ことが有利であるが、必要であれば、水結合剤
（脱水剤）の存在下、及び／又は蒸留（例えば、
共沸蒸留）により反応水を留去しながら、及び／
又は加温しながら行う。 相当するアルコールの反応性誘導体との反応
は、慣用法に従い行うことができる。出発物質と
して、カルボン酸、亜リン酸、亜硫酸又は炭酸の
エステルを用いる場合は、反応は、例えば、酸性
触媒（前記の触媒など）の存在下、不活性溶媒
（ベンゼンもしくはトルエンのような芳香族炭化
水素など）中で、あるいは過剰量のアルコール誘
導体又は相当するアルコールを用いて行う。出発
物質として、鉱酸エステル又はスルホン酸エステ
ルを用いる場合は、エステル化される酸は、塩
（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）の形で
使用することが有利であつて、操作は、必要であ
れば、塩基性の縮合剤〔例えば、無機塩基（ナト
リウム、カリウム、もしくはカルシウムの水酸化
物又は炭酸塩など）又は四級有機窒素塩基（トリ
エチルアミン又はピリジンなど）〕の存在下、及
び／又は不活性溶媒（例えば、上述した四級窒素
塩基の一種又はジメチルホルムアミドなどの極性
溶媒）中で、及び／又は加温しながら行う。 オレフインとの反応は、例えば、酸性触媒（例
えば、三フツ化ホウ素、ｐ−トルエンスルホン酸
などのスルホン酸の如きルイス酸）の存在下、又
は、特に塩基性触媒（例えば、水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウム）の存在下、有利には不活性
溶媒（例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラ
ヒドロフランの如きエーテル）中で行うことがで
きる。 遊離カルボキシ基Ｒは、慣用法に従い、アンモ
ニアと反応させ、中間において形成されたアンモ
ニウム塩を脱水する（例えば、ベンゼンもしくは
トルエンと共沸蒸留するか、又は乾熱する）こと
により、カルバモイル基Ｒに変換してもよい。 エステル化もしくはアミド化されたカルボキシ
基Ｒへの遊離カルボキシ基Ｒの上記した変換は、
しかしながら、まず、式の化合物（Ｒはカルボ
キシを表す）を、慣用法に従い、反応性誘導体に
変換し〔例えば、リンもしくはイオウのハロゲン
化物（三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン又は
塩化チオニルなど）により酸ハライドに変換し、
あるいは、相当するアルコール又はアミンと反応
させて、反応性エステル（即ち、フエノール、チ
オフエノール、ｐ−ニトロフエノールもしくはシ
アノメチルアルコールとのエステルの如き、求電
子構造を有するエステル）又は反応性アミド（例
えば、イミダゾール又は３，５−ジメチルピラゾ
ールから誘導されたアミド）に変換する〕、次い
で、得られた反応性誘導体を、慣用性（例えば、
エステル化又はアミド化されたカルボキシ基Ｒに
エステル変換又は変換するための下記の方法）に
従い、所望の基Ｒを形成するために、相当するア
ルコール又はアンモニアと反応せしめることによ
り行つてもよい。 低級アルコキシカルボニル基Ｒは、慣用法に従
い、例えば、触媒〔例えば、強塩基（水酸化ナト
リウム又は水酸化カリウムなど）又は鉱酸（塩
酸、硫酸又はリン酸など）のような塩基性もしく
は酸性の試薬〕の存在下での加水分解により遊離
カルボキシ基に変換することができ、あるいは、
例えば、アンモニアとの反応によりカルバモイル
基に変換することができる。 低級アルコキシカルボニル基Ｒは、慣用法に従
い、エステル変換することにより、別の低級アル
コキシカルボニル基Ｒに変換することも可能であ
る。例えば、触媒〔例えば、強塩基（水酸化ナト
リウム又は水酸化カリウムなど）、強酸（塩酸、
硫酸又はリン酸のような鉱酸など）、有機スルホ
ン酸（ｐ−トルエンスルホン酸など）又はルイス
（トリフルオロホウ素エーテル錯体）〕の存在下
で、相当するアルコールの金属塩（例えば、ナト
リウム塩又はカリウム塩）又はアルコール自体と
反応させることができる。 カルバモイル基Ｒは、慣用法に従い、遊離カル
ボキシ基に変換することができる。例えば、触媒
〔例えば、強塩基（水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属の水酸化物又は炭酸塩など）、炭酸塩又
は強酸（塩酸、硫酸又はリン酸のような鉱酸な
ど）〕の存在下での加水分解により変換すること
ができる。 選択された出発物質及び製法によつては、新規
化合物は、可能な異性体のうちの一種の形で、あ
るいはその混合物の形で存在していてもよい。例
えば、不整炭素原子の数に応じて、純粋な光学異
性体（例えば、対掌体）の形で、あるいは異性体
の混合物（例えば、ラセミ体、ジアステレオマー
の混合物又はラセミ体の混合物）の形であつても
よい。 得られたジアステレオマーの混合物及びラセミ
体の混合物は、その混合物の成分の間の物理化学
的な差異に基づき、公知の方法（例えば、クロマ
トグラフイー及び／又は分別蒸留）によつて純粋
な異性体、ジアステレオマー又はラセミ体に分離
することができる。 得られたラセミ体は、公知の方法により光学対
掌体に分割してもよい。例えば、光学的に活性な
溶媒から再結晶させるか、又は微生物の介助によ
るか、あるいは、ラセミ酸と塩を形成する光学的
に活性な塩基を酸性の最終生成物と反応させ、次
いで得られた塩を、例えば溶解度の差異に基づき
ジアステレオマーに分割して、該ジアステレオマ
ーから適切な試薬の作用により対掌体を遊離せし
めることにより分割してもよい。 得られた式の遊離化合物は、公知の方法のま
で塩に変換することができる。 酸性の化合物（例えば、R4がカルボキシ基で
ある酸性化合物）は、例えば相当する塩基によつ
て塩に変換される。 得られた塩は、公知の方法のままで遊離化合物
に変換することができる。例えば、鉱酸などの酸
性試薬で処理することにより変換してもよい。 これらの塩を初めとする化合物は、水和物の形
で得ることができるし、あるいは、再結晶用の溶
媒を含んでいてもよい。 新規な式の化合物における遊離形とその塩の
形との間には近密な関係があるため、本明細書の
当該箇所の前後において、式の遊離化合物及び
その塩とは、場合により便宜的に、それぞれ相当
する式の化合物の塩及び式の遊離化合物をも
意味すると解するべきである。 本発明は、それらの製造方法にも関する。即
ち、あらゆる製造段階において中間体として得る
ことができる化合物を出発物質として用い、以後
の工程を実施するか、あるいは、出発物質を塩及
び／又はラセミ体もしくは対掌体又は反応条件下
で形成されたそれらの形で用いる製造方法にも関
する。 本発明の方法においては、冒頭で特に有益であ
ると述べたそれらの出発物質を用いることが好ま
しい。本発明は、新規な出発物質及びそれらの製
造方法にも関する。 本発明の薬学的製剤（式の化合物又はその薬
学上許容される塩を含む）は、温血動物に対する
経腸的（例えば、経口的又は経直腸的）及び非径
腸的並びに局所的な投与用の製剤であつて、薬理
活性成分を単独で又は薬学上許容される単体と一
緒に含んでいる。活性成分の用量は、温血動物の
種、年齢、個体差及び投与方法により変動する。
通常、体重が約75Kgの温血動物に対する一日の大
体の用量は、経口投与の場合で約30〜300mgであ
るが、数回に分けて等用量で分割投与することが
有利である。 新規な薬学的製剤は、例えば、約10〜約80％、
好ましくは約20〜約60％の活性成分を含有してい
る。経腸又は非経腸投与用の本発明の薬学的製剤
は、例えば、糖剤、錠剤、カプセル、坐剤及びア
ンプルの如き用量単位である。それらは、例え
ば、通常の混和、造粒、糖衣化、溶解又は凍結乾
燥法の如き、それ自体公知の方法で製造される。
例えば、かかる経口投与用の薬学的製剤は、活性
成分を固形単体と混和し、場合により得られた混
合物を造粒することにより製造してもよいが、所
望であれば、又は要すれば、適切な添加剤を加え
た後、混和物又は顆粒を錠剤又は糖剤の核に製す
る。 適切な担体としては、特に、賦形剤（例えば、
ラクトース、サツカロース、マンニトールもしく
はソルビトールの如き糖類、セルロース製剤及
び／又はリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素
カルシウムの如きリン酸カルシウム類）及び結合
剤（例えば、とうもろこし、小麦、米もしくはバ
レイシヨデンプンの如きデンプンペースト類、ゼ
ラチン、トラガント、メチルセルロース及び／又
はポリビニルピロリドン）及び／又は、所望であ
れば、崩壊剤〔例えば、上記のデンプン類、カル
ボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリド
ン、寒天、アルギン酸又はその塩（例えば、アル
ギン酸ナトリウム）〕がある。添加剤としては、
特に、滑沢剤〔例えば、シリカ、タルク、ステア
リン酸又はその塩（ステアリン酸マグネシウム又
はステアリン酸カルシウム）及び／又はポリエチ
レングリコール〕がある。糖衣錠の核は、胃液に
抵抗することができる適切なコーテイングを施し
て製せられるが、特に、アラビアゴム、タルク、
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール
及び／又は二酸化チタンを含んでいてもよい濃糖
液；適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のラツ
カー溶液；又は、胃液低抗性のコーテイングを施
すために、フタル酸アセチルセルロース又はフタ
ル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの如
き、適切なセルロース製剤溶液が使用される。染
料又は顔料は、活性成分の量を同一化し、又は別
異にするため、錠剤又は糖剤のコーテイング剤に
添加することができる。 また、経口投与用の薬学的製剤としては、ゼラ
チンからなる乾燥充填カプセル、並びに、ゼラチ
ン及び可塑剤（例えば、グリセリン又はソルビト
ール）からなる軟質被覆カプセル（軟カプセル）
がある。乾燥充填カプセルは、例えば、賦形剤
（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプ
ン）及び／又は滑沢剤（例えば、タルク又はステ
アリン酸マグネシウム）更には、場合により安定
剤と混和した顆粒の形で、活性成分を含んでいて
もよい。軟カプセルにあつては、活性成分は、適
切な液体（例えば、脂肪油、パラフイン油又は液
状のポリエチレングリコール類）中に溶解又は懸
濁することが好ましく、更に、かかる液体中に安
定剤を加えてもよい。 経直腸投与用の薬学的製剤としては、例えば、
活性成分と坐薬基剤との組合せからなる坐剤が考
えられる。適切な座薬基剤としては、例えば、天
然又は合成のトリグリセリド類、パラフイン系炭
化水素類、ポリエチレングリコール類又は高級ア
ルコール類がある。活性成分と基剤物質とを組合
せてなるゼラチン経直腸カプセルを使用すること
もできるが、適切な基剤物質としては、例えば、
液状のトリグリセリド類、ポリエチレングリコー
ル類又はパラフイン系炭化水素類がある。 非経口的投与用として適切なものは、特に、水
溶性の形（例えば、水溶性の塩）にある活性成分
の水性溶液；並びに、適切な親油性の溶媒又は賦
形剤（例えば、ゴマ油の如き脂肪油類又はオレイ
ン酸エチルもしくはトリグリセリド類の如き合成
脂肪酸エステル類）を使用した相当する油性注射
用懸濁液、あるいは、増粘剤（例えば、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及
び／又はデキストラン）及び場合により、更に安
定剤を含む水性注射用懸濁液の如き活性成分の懸
濁液である。 局所投与用の薬学的製剤として適切なものは、
特に、約0.5〜約20％の量で活性成分を含む、ク
リーム、軟膏、パスタ、泡沫剤、チンキ剤及び液
剤である。 クリームとは、水を50％以上含む水中油型の乳
剤である。油脂性基剤としては、特に、脂肪族ア
ルコール類（例えば、ラウリル−、セチル−又は
ステアリル−アルコール）、脂肪酸類（例えば、
パルミチン酸又はステアリン酸）、液体から個体
までのろう類（例えば、ミリスチン酸イソプロピ
ル、羊もろう又は蜜ろう）及び／又は炭化水素類
（例えば、石油ゼリー（ワセリン）又はパラフイ
ン油）が用いられる。適切な乳化剤としては、相
当する非イオン系乳化剤〔例えば、ポリグリセリ
ンの脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンソル
ビタンの脂肪酸エステル（Tweens）の如き、ポ
リアルコール又はそのエチレンオキシド付加物の
脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンの脂肪族ア
ルコールエーテル又はポリオキシエチレンの脂肪
酸エステル〕又は相当するイオン系乳化剤〔例え
ば、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリ
ウム又はステアリル硫酸ナトリウムの如き、脂肪
族アルコール（例えば、セチルアルコール又はス
テアリルアルコール）の存在下で通常使用され
る、脂肪族アルコールの硫酸エステルのアルカリ
金属塩〕のように、主に親水性を有する界面活性
剤がある。水相への添加剤には、特に、クリーム
における蒸発による水の損失を抑制する薬剤（例
えば、グリセリン、ソルビトール、プロピレング
リコール及び／又はポリエチレングリコールの如
きポリアルコール類）並びに防腐剤、香料等があ
る。 軟膏とは、70％以下、好ましくは約20〜約50％
の水又は水相を含む、油中水型の乳剤である。油
脂相として適切なものは、特に、炭化水素類（例
えば、石油ゼリー、パラフイン油及び／又は固形
パラフイン）であるが、吸水性を改善するために
は、ヒドロキシ化合物（例えば、セチルアルコー
ルもしくは羊毛ろうアルコールの如き、脂肪族ア
ルコール類、そのエステル類又は羊毛ろう）を含
むことが好ましい。乳化剤としては、ソルビタン
の脂肪酸エステル類（Spans）の如き、相当する
親油性物質（例えば、オレイン酸ソルビタン及
び／又はイソステアリン酸ソルビタン）がある。
水相への添加剤としては、特に、湿潤剤（例え
ば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビ
トール及び／又はポリエチレングリコールの如き
ポリアルコール類）並びに防腐剤、香料等があ
る。 油脂性軟膏は無水であつて、基剤として、特
に、炭化水素類（例えば、パラフイン、石油ゼリ
ー及び／又は液体パラフイン）、更に、天然又は
半合成の脂肪（例えば、ヤシ脂肪酸トリグリセリ
ド）、又は、好ましくは硬化油（例えば、含水の
落花生油又はビーバー油）、及び、グリセリンの
脂肪酸部分エステル（例えば、モノ−又はジ−ス
テアリン酸グリセリン）、並びに、例えば、軟膏
について述べた吸水性を増加させる脂肪族アルコ
ール、軟化剤及び／又は添加剤を含んでいる。 パスタ剤とは、例えば、金属酸化物（酸化チタ
ン又は酸化亜鉛など）、タルク及び／又は、ケイ
酸アルミニウムなどの分泌物吸収性粉末成分）を
含むクリーム又は軟膏であつて、その粉末成分の
添加目的は、存在するあらゆる湿気又は分泌物を
吸収することにある。 泡沫剤は、加圧容器から投与されるものであ
り、噴射剤として使用されるハロゲン化炭化水素
類（例えば、ジクロロジフルオロメタン、ジクロ
ロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロ
−低級アルカン類）を含む、エアゾル型の水中油
型の乳化液である。油脂相には、特に、炭化水素
類（例えば、パラフイン油）、脂肪族アルコール
類（例えば、セチルアルコール）、脂肪酸エステ
ル類（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）及
び／又は他のろう類が使用される。乳化剤として
は、特に、主に親水性の乳化剤〔例えば、ポリオ
キシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル類
（Tweens）〕、及び、主に親油性の乳化剤〔ソル
ビタンの脂肪酸エステル類（Spans）〕の混合物
が使用される。更には、防腐剤の如き、慣用的な
添加剤も使用される。 チンキ剤及び液剤は、一般に水性のエタノール
性基剤を含み、それには、特に、水の蒸発を抑制
する湿潤剤としてのポリアルコール類（例えば、
グリセリン、グリコール及び／又はポリエチレン
グリル）及び脂肪貯留物質（例えば、低級ポリエ
チレングリコールの脂肪酸エステルであつて、即
ち、エタノールにより皮膚から除去される脂肪物
質の代わりに、水性混合物に溶解し得る親油性物
質をいう）、並びに、要すれば、他の助剤及び添
加剤が配合される。 局所投与用の薬学的製剤を製造するためには、
例えば、活性成分を、基剤又は要すればその一部
に溶解又は懸濁する如き、それ自体公知の方法で
行われる。活性成分を溶液の形で製する場合は、
通常、それを二相のうちの一に溶解してから乳化
し；活性成分を懸濁液の形で製する場合は、一部
の基剤と混合してから乳化し、次いで処方薬の残
余に加える。 本発明は、式の化合物及び塩形成能を有する
かかる化合物の塩の使用法にも関するが、好まし
くは炎症、主にリユーマチの炎症性疾患、特に慢
性関節炎の治療方法に関する。 以下の実施例は、上記の発明を説明するための
ものであるが、本発明はいかなる場合にあつても
実施例のみの範囲に限定されるものではない。な
お、温度は℃を表す。 実施例 １ 細かく粉砕した塩化アルミニウム95.7ｇを無水
塩化メチレン180ml中に懸濁した。撹拌下、冷却
しながら、少量の塩化メチレンに溶解した５−メ
トキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチ
ルエステル35ｇを、温度を30°以下に保つように
して滴下した。同温度下で、塩化ベンゾイル50.5
ｇを滴下した後、全体を４時間加熱還流した。冷
却後、反応混合物を氷600ｇ上に注いだ。有機相
を分離し、水相をそれぞれ塩化メチレン150mlで
３回抽出した。有機相を合わせ、水250mlで１回
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して蒸発濃縮
した。過剰の塩化ベンゾイルを高度の減圧下で留
去し、残渣をエーテル／石油エーテルから結晶化
した。 ４−ベンゾイル−５−ヒドロキシベンゾシクロ
ブテン−１−カルボン酸メチルエステルが融点75
〜76°の黄色結晶の形態で得られた。 実施例 ２ ４−ベンゾイル−５−ヒドロキシベンゾシクロ
ブテン−１−カルボン酸メチルエステル14ｇをエ
ーテル150mlに溶解し、この溶液を、2N水酸化ナ
トリウム水溶液及び水25mlに加えた。この混合物
を１時間室温で激しく撹拌した。エーテル相を分
離し、水75mlで１回抽出した。水相をエーテル75
mlで１回洗浄した。水相を合わせ、2N塩酸で酸
性にし、それぞれ塩化メチレン100mlで３回抽出
した。塩化メチレン抽出液を合わせ、硫酸マグネ
シウム上で乾燥して蒸発濃縮した。残渣をエーテ
ル／石油エーテルから結晶化して、４−ベンゾイ
ル−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カ
ルボン酸を融点167〜169°の黄色結晶の形態で得
た。 実施例 ３ 細かく粉砕した塩化アルミニウム26.6ｇを塩化
メチレン60mlに懸濁した。撹拌下、わずかに冷却
しながら、少量の塩化メチレンに溶解した５−メ
トキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチ
ルエステル9.61ｇを室温で滴下した。30分室温で
撹拌後、塩化ｏ−フルオロベンゾイル15.85ｇを
滴下し、得られた反応混合物を４時間加熱還流し
た。冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、塩化メチ
レンで完全に抽出した。有機相を合わせ、水洗
し、硫酸マグネシウム上で乾燥して蒸発濃縮し
た。黄色油状残渣20ｇをシリカゲル400ｇ上で塩
化メチレンを用いてクロマトグラフイーに付し
た。フラクシヨン７−16（各フラクシヨン50ml）
を合わせ、濃縮した。残渣をエーテル／石油エー
テルから結晶化した。４−（ｏ−フルオロベンゾ
イル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１
−カルボン酸メチルエステルを融点59〜61°の黄
色結晶の形態で得た。 実施例 ４ ４−（ｍ−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエス
テル12.1ｇをエーテル120mlに溶解した。2N水酸
化ナトリウム水溶液100mlを加え、全体を15分室
温で充分に撹拌した。エーテル相を分離し、水洗
した。濃黄色の水相をエーテルで洗浄した。水相
を合わせ、濃塩酸で酸性にし、塩化メチレンで完
全に抽出した。塩化メチレン抽出液を合わせ、硫
酸マグネシウム上で乾燥して蒸発濃縮した。残渣
をエーテル／石油エーテルから結晶化して、４−
（ｍ−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾ
シクロブテン−１−カルボン酸を融点138〜139°
の黄色結晶の形態で得た。 実施例 ５ 三塩化アルミニウム28.26ｇを塩化メチレン70
mlに懸濁し、15分かけて、５−メトキシベンゾシ
クロブテン−１−カルボン酸メチルエステル
10.19ｇを20〜30°で滴下した。30分撹拌し、塩化
ｍ−メチルチオベンゾイル20.8ｇを20分かけて滴
下し、全体を４時間室温で撹拌し、氷200ｇ、濃
塩酸20ml及び水200mlの混合物に注ぎ、30分撹拌
して、塩化メチレン各50mlで２回及びクロロホル
ム及びメタノールの３：１混合物50mlで１回振盪
することにより抽出した。有機相を合わせ、２回
水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ケイソウ
土で処理して蒸発濃縮した。シリカゲル上で溶離
液としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用い
てクロマトグラフイーに付し、４−（ｍ−メチル
チオベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロ
ブテン−１−カルボン酸メチルエステルを黄色油
状物の形態で得た。 実施例 ６ 実施例５で述べたのと類似の方法で、三塩化ア
ルミニウム37.12ｇ、５−メトキシベンゾシクロ
ブテン−１−カルボン酸メチルエステル13.42ｇ
及び塩化ｏ−メチルチオベンゾイル26.05ｇから
出発して、４−（ｏ−メチルチオベンゾイル）−５
−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン
酸メチルエステルを粘性の黄色油状物の形態で得
た。 実施例 ７ 実施例５で述べたのと類似の方法で、三塩化ア
ルミニウム26.6ｇ、５−メトキシベンゾシクロブ
テン−１−カルボン酸メチルエステル9.61ｇ及び
塩化ｐ−シアノベンゾイル17.56ｇから出発して、
融点113〜114°の４−（ｐ−シアノベンゾイル）−
５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボ
ン酸メチルエステルを得た。 実施例 ８ 実施例５で述べたのと類似の方法で、三塩化ア
ルミニウム26.6ｇ、５−メトキシベンゾシクロブ
テン−１−カルボン酸メチルエステル9.61ｇ及び
塩化２，４−ジクロロベンゾイル20.95ｇから出
発して、融点99〜100°の４−（２，４−ジクロロ
ベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテ
ン−１−カルボン酸メチルエステルを得た。 実施例 ９ 実施例５で述べたのと類似の方法で、三塩化ア
ルミニウム26.6ｇ、５−メトキシベンゾシクロブ
テン−１−カルボン酸メチルエステル9.61ｇ及び
塩化３，４−ジクロロベンゾイル20.95ｇから出
発して、融点99〜96°の４−（３，４−ジクロロベ
ンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン
−１−カルボン酸メチルエステルを得た。 実施例 10 ４−（ｏ−メチルチオベンゾイル）−５−ヒドロ
キシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチル
エステル5.71ｇをエーテル70mlに溶解し、2N水
酸化ナトリウム溶液45mlを加えて１時間室温で撹
拌した。水相を分離し、エーテル相を水各25mlで
２回振盪することにより抽出した。水相を合わ
せ、2N塩酸で酸性にして、塩化メチレン各50ml
で３回抽出した。抽出液を合わせ、水洗し、硫酸
マグネシウム上で乾燥して蒸発濃縮した。残渣を
塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、融点
177〜178°の４−（ｏ−メチルチオベンゾイル）−
５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボ
ン酸を得た。 実施例 11 実施例10で述べたのと類似の方法で、４−（ｍ
−メチルチオベンゾイル）−５−ヒドロキシベン
ゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエステル
から出発して、融点122〜124°の４−（ｍ−メチル
チオベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロ
ブテン−１−カルボン酸を得た。 実施例 12 ４−（α−ヒドロキシベンジル）−５−ヒドロキ
シベンゾシクロブテン−１−カルボン酸3.0ｇを
塩化メチレン30mlに溶解し、これに10分かけて、
撹拌下、重クロム酸ピリジン30ｇの塩化メチレン
100ml溶液を滴下した。次いで、７時間室温で撹
拌し、混合物をデカンテーシヨン（傾潟）により
黒色残渣から分離し、シリカゲルを通して過
し、蒸発乾固するまで濃縮し、エーテル／ヘキサ
ンから結晶化して、融点167〜169°の４−ベンゾ
イル−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−
カルボン酸を得た。 出発物質は、例えば、次のようにして製造する
ことができた。 ５−メトキシベンゾシクロブテン−１−カルボ
ン酸メチルエステル3.84ｇを塩化メチレン20mlに
溶解し、全体を0°に冷却し、０〜5°で、まず、四
塩化チタン3.16ｇを３分かけて、次いでジクロロ
ジメチルエーテル（Cl2CHOCH3）3.83ｇを20分
かけて滴下した。その後、全体を５分０〜5°で撹
拌し、徐々に室温まで加温し、更に、15分35°で
撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷し、氷
25ｇ上に注いだ。有機相を分離した後、水相を塩
化メチレン各10mlで３回振盪し、有機層を合わ
せ、氷水各15mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発乾固するまで濃縮して、シリカ
ゲル上で溶離液として塩化メチレンを用いてクロ
マトグラフイーに付した。４−ホルミル−５−メ
トキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチ
ルエステルを無色油状物の形態で得た。 その1.6ｇをエーテル25mlに溶解し、2N水酸化
ナトリウム溶液19mlを加えて、全体を20分室温で
激しく撹拌した。エーテル相を分離し、水相を
2N塩酸で弱酸性にし、塩化メチレン及び酢酸エ
チルの４：１混合物各50mlで２回振盪することに
より抽出し、少量の氷水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥して、蒸発乾固するまで濃縮した。
４−ホルミル−５−メトキシベンゾシクロブテン
−１−カルボン酸を黄色油状物の形態で得た。 その0.91ｇをテトラヒドロフラン５mlに溶解
し、その溶液を、新たに調製した臭化フエニルマ
グネシウムの沸騰溶液（テトラヒドロフラン10ml
中のマグネシウム0.39ｇ及びブロモベンゼン2.51
ｇから調製した）中に滴下した。全体を撹拌下90
分加熱還流し、室温まで放冷し、氷20ｇを加えた
後、濁りが消失するまで飽和塩化アンモニウム溶
液を加えた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル
で２回振盪することにより抽出した。有機相を合
わせ、40％亜硫酸水素ナトリウム溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液及び水で連続して洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥して蒸発濃縮した。融点
143〜146°の４−（α−ヒドロキシベンジル）−５
−メトキシベンジシクロブテン−１−カルボン酸
が得られ、これは実施例20で述べたのと類似の方
法で４−（α−ヒドロキシベンジル）−５−ヒドロ
キシベンジルシクロブテン−１−カルボン酸に変
換することができた。 実施例 13 ４−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒド
ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボニトリル
10.65ｇを濃塩酸100ml及び酢酸100mlの混合物に
懸濁し、４時間100°で撹拌した。全体を室温まで
放冷し、吸引過し、水で完全に洗浄し、空気中
で乾燥して、少量のメタノールを加えたクロロホ
ルム／ヘキサンから再結晶した。融点202〜203°
の４−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒド
ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸を得
た。 出発物質は、例えば、次のようにして製造する
ことができた。 撹拌下、20〜30°で、５−メトキシベンゾシク
ロブテン−１−カルボニトリル7.96ｇの塩化メチ
レン40ml溶液を三塩化アルミニウム26.6ｇの塩化
メチレン60ml懸濁液に滴下した。20〜30°で30分
撹拌した後、15分かけて塩化２，６−ジクロロベ
ンゾイル20.95ｇを滴下し、全体を４時間室温で
撹拌した後、氷水500ｇ及び濃塩酸10mlの混合物
中に注いだ。次いで、30分撹拌し、クロロホルム
200mlを加え、全体を激しく振盪し、有機相を分
離し、半濃塩酸で数回洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発乾固するまで濃縮して塩化メチ
レン／ヘキサンから再結晶した。融点174〜175°
の４−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒド
ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボニトリル
を得た。 実施例 14 濃塩酸20ml及びセロソルブ10mlを４−（２，６
−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾ
シクロブテン−１−カルボニトリル２ｇに加え、
２日間室温で撹拌した。水100mlを撹拌下加え、
全体を吸引過し、エーテル／ヘキサンから再結
晶して、融点174°の４−（２，６−ジクロロベン
ゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−
１−カルボキサミドを得た。 実施例 15 酢酸20ml及び濃塩酸20ml中の４−（２，６−ジ
クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシク
ロブテン−１−カルボキサミド２ｇを４時間95〜
100°で撹拌した。混合物を放冷し、吸引過し、
水洗し、クロロホルム／ヘキサンから再結晶して
融点202〜203°の４−（２，６−ジクロロベンゾイ
ル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−
カルボン酸を得た。 実施例 16 ４−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒド
ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボニトリル
２ｇをエタノール50mlに溶解し、全体を0°に冷却
し、撹拌下0°で30％過酸化水素10ｇを滴下した。
次いで、30％水酸化ナトリウム溶液1.0mlをゆつ
くりと滴下し、６時間室温で撹拌した。全体を
6N塩酸で中和し、塩化メチレン250mlで振盪する
ことにより完全に抽出した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発乾固するまで濃縮した。
エーテル／ヘキサンから再結晶して、融点174〜
175°の４−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−
ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボキサ
ミドを得た。 実施例 17 15分かけて４−（２，６−ジクロロベンゾイル）
−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カル
ボン酸クロリド4.86ｇを撹拌下塩化メチレン中の
アンモニア2.5％溶液15mlに滴下した。７時間室
温で撹拌し、少量の微結晶性沈澱物を去し、
液を蒸発乾固するまで濃縮し、シリカゲル上で溶
離液として塩化メチレン／メタノール（15：１）
を用いてクロマトグラフイーに対してエーテル／
ヘキサンから再結晶した。融点174°の４−（２，
６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシベン
ゾシクロブテン−１−カルボキサミドを得た。 出発物質は、例えば、次のようにして製造する
ことができた。 ４−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒド
ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸3.37
ｇをトルエン100mlに懸濁したジメチルホルムア
ミド0.1ml及び塩化チオニル1.64ｇを加え、全体
を80°に加熱し、２時間80〜90°で撹拌して、減圧
下蒸発乾固するまで濃縮した。４−（２，６−ジ
クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシク
ロブテン−１−カルボン酸クロリドが得られ、こ
れは、更に処理することなく用いることができ
た。 実施例 18 ４−（ｏ−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエス
テル5.0ｇを塩化メチレン100mlに溶解した。三塩
化アルミニウム6.4ｇを加え、全体を過半下４時
間煮沸した。混合物を氷上に注ぎ、濃塩酸20mlを
加え、全体を塩化メチレン各100mlで２回振盪す
ることにより抽出した。有機相を合わせ、水洗
し、硫酸マグネシウム上で乾燥して蒸発乾固する
まで濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロトグラ
フイーに付し、エーテル／ヘキサンから再結晶し
た。融点72〜73°の４−（ｏ−フルオロベンゾイ
ル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−
カルボン酸メチルエステルを得た。 出発物質は、例えば、次のようにして製造する
ことができた。 ０〜3°で撹拌下５−メトキシベンゾシクロブテ
ン−１−カルボン酸メチルエステル9.61ｇを、0°
に冷却した三塩化アルミニウム26.6ｇの塩化メチ
レン60ml懸濁液に滴下した。全体を30分0°で撹拌
し、塩化ｏ−フルオロベンゾイル15.9ｇを滴下
し、２時間０〜3°で撹拌した。次いで、全体を氷
水100ｇ及び濃塩酸５mlの混合物に注ぎ、塩化メ
チレン各100mlで２回振盪することにより抽出し、
水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥して蒸発乾固
するまで濃縮した。残渣を少量の塩化メチレン中
に溶解し、石油エーテルを沈澱物が生じ始めるま
で加えた後、全体を冷却した。生じた沈澱物を吸
引去し、液を蒸発濃縮してシリカゲル上で溶
離液として塩化メチレンを用いてクロマトグラフ
イーに付した。少量の初流出物の後に、融点73〜
74°の４−（ｏ−フルオロベンゾイル）−５−メト
キシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチル
エステルが得られた。 実施例 19 ４−ベンゾイル−５−ヒドロキシベンゾシクロ
ブテン−１−メタノール1.0ｇを酢酸50mlに溶解
した後、三酸化クロム4.0ｇを少しずつ加えた。
全体を16時間40°で撹拌し、減圧下で蒸発乾固す
るまで濃縮し、水20ml中に溶解し、塩化メチレン
80mlで振盪することにより抽出した。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥して蒸発濃縮した。残渣
をエーテル／ヘキサンから再結晶して融点167〜
169°の４−ベンゾイル−５−ヒドロキシベンゾシ
クロブン−１−カルボン酸を得た。 出発物質は、例えば、次のようにして製造する
ことができた。 30分かけて撹拌下５−メトキシベンゾシクロブ
テン−１−カルボン酸メチルエステル1.92ｇのエ
ーテル30ml溶液を水素化アルミニウムリチウム
0.21ｇのエーテル30ml懸濁液に滴下した。全体を
１時間撹拌し、異なる水素化アルミニウムリチウ
ム1.0ｇを加え、更に２時間撹拌した、水５ml、
次いで、少しおいて2N硫酸12.5mlを滴下し、30
分撹拌し、エーテル相を分離し、エーテルで２回
振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥して蒸発乾固
するまで濃縮した。５−メトキシベンゾシクロブ
テン−１−メタノールを無色油状物の形態で得
た。 その1.64ｇを塩化メチレン30mlに溶解して、ト
リエチルアミン1.21ｇを加えた。次いで、５分か
けて塩化アセチル0.94ｇの塩化メチレン10ml溶液
を10〜20°で滴下した。５時間室温で撹拌し、水
を加えて有機相を分離した。有機相を水洗し、硫
酸マグネシウム上で乾燥して蒸発濃縮した。１−
アセトキシメチル−５−メトキシベンゾシクロブ
テンを無色油状物の形態で得た。 その1.78ｇを塩化メチレン20mlに溶解し、撹拌
下全体を三塩化アルミニウム4.6ｇの塩化メチレ
ン40ml懸濁液に滴下した。30分撹拌した後、塩化
ベンゾイル2.4ｇの塩化メチレン10ml溶液を20〜
30°で滴下した。全体を４時間室温で撹拌した後、
氷上に注いだ。濃塩酸５mlを加え30分撹拌し、有
機相を分離し、３回水洗し、硫酸マグネシウム上
で乾燥して蒸発乾固するまで濃縮した。１−アセ
トキシメチル−４−ベンゾイル−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテンを黄色油状物の形態で得た。 その2.2ｇをメタノール80mlに溶解し、炭酸カ
リウム1.5ｇの水50ml溶液を加え、室温で６時間
撹拌した。全体を減圧下で蒸発乾固するまで濃縮
し、水50mlに溶解し、塩化メチレン各100mlで２
回振盪することにより抽出し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発乾固するまで濃縮し、シリカゲ
ルカラム上で溶離液として塩化メチレン／酢酸エ
チル（９：１）を用いてクロマトグラフイーに付
して精製した。４−ベンゾイル−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−メタノールを粘性の黄
色油状物の形態で得た。 実施例 20 ５−ベンゾイルオキシベンゾシクロブテン−１
−カルボン酸メチルエステル５ｇを１，２−ジク
ロロエタン50mlに溶解し、三塩化アルミニウム
11.8ｇを加え、全体を35時間煮沸した。反応混合
物を氷上に注ぎ、濃塩酸20mlを加えた。有機相を
分離し、水相を塩化メチレンで２回振盪すること
により抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥して蒸発濃縮した。残渣をエーテ
ル／ヘキサンから再結晶して４−ベンゾイル−５
−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン
酸メチルエステルを融点75〜76°の黄色結晶の形
態で得た。 出発物質は、例えば、次のようにして得ること
ができる。 塩化メチレン中の三臭化ホウ素の１モル溶液
1000mlを５−メトキシベンゾシクロブテン−１−
カルボン酸メチルエステル19.5ｇ上に注ぎ、全体
を６時間加熱還流した。全体を蒸発乾固するまで
濃縮し、塩化メチレン2000ml及び水1000mlの混合
物で振盪することにより抽出し、有機相を分離
し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
乾固するまで濃縮した。５−ヒドロキシベンゾシ
クロブテン−１−カルボン酸メチルエステルを融
点108〜109°（エーテル／ヘキサンから）の白色結
晶の形態で得た。 ５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カル
ボン酸メチルエステル27ｇを塩化メチレン2000ml
に溶解した後、トリエチルアミン18ｇを加えた。
５分かけて、撹拌下10〜20°で、塩化ベンゾイル
25ｇを少しずつ加え、５時間室温で撹拌し、水
200mlを加え、有機相を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して蒸発乾固するまで濃縮した。５−
ベンゾイルオキシベンゾシクロブテン−１−カル
ボン酸メチルエステルを粘性の無色油状物の形態
で得た。 実施例 21 実施例１、３、５、12、18及び20で述べたのと
類似の方法で、また次の化合物を製造することが
できた。 ４−（ｏ−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエス
テル、黄色油状物； ４−（ｍ−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエス
テル、黄色油状物； ４−（ｍ−メトキシカルボニルベンゾイル）−５
−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン
酸メチルエステル、融点109〜110°； ４−（ｏ−フルオロベンゾイル）−５−ヒドロキ
シベンゾシクロブテン−１−カルボキサミド； ４−（ｍ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエス
テル、黄色油状物； ４−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエス
テル、融点82〜84°の黄色結晶； ４−（ｐ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエス
テル、融点100〜102°の黄色結晶； ４−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒド
ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチ
ルエステル； ４−（ｏ−ブロモベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエス
テル、油状物； ４−（ｏ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエス
テル。 実施例 22 実施例２、４、10、12、13、15及び19で述べた
のと類似の方法で、また次の化合物を製造するこ
とができた。 ４−（ｏ−フルオロベンゾイル）−５−ヒドロキ
シベンゾシクロブテン−１−カルボン酸、融点
151〜152°の淡黄色結晶； ４−（ｍ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸、融点142
〜144°の黄色結晶； ４−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸、融点181
〜183°の黄色結晶； ４−（ｐ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸、融点199
〜201°の黄色結晶； ４−（ｏ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸、融点
120.5〜121°； ４−（ｏ−フルオロベンゾイル）−５−ヒドロキ
シベンゾシクロブテン−１−カルボ酸、融点138
〜139°； ４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒド
ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸、融
点180〜181°； ４−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒド
ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸、融
点189〜190°； ４−（ｏ−ブロモベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸、融点157
〜158°； ４−（ｐ−シアノベンゾイル）−５−ヒドロキシ
ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸、融点164
〜165°。 実施例 23 それぞれ、活性成分、例えば４−ベンゾイル−
５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボ
ン酸又はその塩、例えばナトリウム塩25mgを含有
する錠剤を次のようにして製造した。 組 成（1000錠当り） 活性成分 25.0ｇ 乳 糖 100.7ｇ 小麦澱粉 7.5ｇ ポリエチレングリコール6000 5.0ｇ タルク 5.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.8ｇ 脱塩水 適量 製 造 全ての固形成分を先ずメツシユ幅0.6mmの篩に
通した。次いで、活性成分、乳糖、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム及び半分の澱粉を混合し
た。他の半分の澱粉を水40mlに懸濁し、この懸濁
液を水100ml中のポリエチレングリコールの沸騰
溶液に加え、混合物を、必要であれば水を加え
て、粒状化した。粒状物を一夜35°で乾燥し、メ
ツシユ幅1.2mmの篩に通し、打錠して両面が凹状
の、直径約６mmの錠剤を製造した。 同様にして、実施例１〜22で挙げた化合物から
選ばれる式（）で示される種々の化合物を１錠
当り25mg含有する錠剤を製造することができた
が、これらの化合物のうち、Ｒがカルボキシル基
であるものは、塩基との塩、例えばナトリウム塩
の形態であつてもよかつた。 実施例 24 それぞれ、活性成分、例えば４−ベンゾイル−
５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボ
ン酸又はその塩、例えばナトリウム塩30mgを含有
する咀嚼錠を、例えば次のようにして製造した。 組 成（1000錠当り） 活性成分 30.0ｇ マンニツト 267.0ｇ 乳 糖 179.5ｇ タルク 20.0ｇ グリシン 12.5ｇ ステアリン酸 10.0ｇ サツカリン 1.0ｇ ５％ゼラチン溶液 適量 製 造 全ての固形成分を先ずメツシユ幅0.25mmの篩に
通した。マンニツト及び乳糖を混合し、ゼラチン
溶液を加えて粒状化し、メツシユ幅２mmの篩に通
し、50°で乾燥し、メツシユ幅1.7mmの篩に通し
た。活性成分、グリシン及びサツカリンを丹念に
混合した。マンニツトと乳糖の粒状物、ステアリ
ン酸及びタルクを加え、全体を完全に混合し、打
錠して両面が凹状で上側に割線を有する直径約10
mmの錠剤を製造した。 同様にして、実施例１〜22で挙げた化合物から
選ばれる式（）で示される種々の化合物を１錠
当り30mg含有する錠剤を製造することができた
が、これらの化合物のうち、Ｒがカルボキシル基
であるものは、塩基との塩、例えばナトリウム塩
の形態でもよかつた。 実施例 25 それぞれ、活性成分、例えば４−ベンゾイル−
５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボ
ン酸又はその塩、例えばナトリウム塩100mgを含
有する錠剤を次のようにして製造した。 組 成（1000錠当り） 活性成分 100.0ｇ 乳 糖 248.5ｇ トウモロコシ澱粉 17.5ｇ ポリエチレングリコール6000 5.0ｇ タルク 15.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 4.0ｇ 脱塩水 適量 製 造 固形成分を先ずメツシユ幅0.6mmの篩に通した。
次いで、活性成分、乳糖、タルク、ステアリン酸
マグネシウム及び半分の澱粉を充分に混合した。
他の半分の澱粉を水65mlに懸濁し、この懸濁液を
水260ml中のポリエチレングリコールの沸騰溶液
に加えた。得られたペーストを粉状物質に加え、
全体を混合し、必要であれば水を加えて、粒状化
した。粒状物を一夜35°で乾燥し、メツシユ幅1.2
mmの篩に通し、打錠して両面が凹状の、上側に割
線を有する直径約10mmの錠剤を製造した。 同様にして、実施例１〜22に従つた式（）で
示される種々の化合物を１錠当り100mg含有する
錠剤を製造することができたが、これらの化合物
のうち、Ｒがカルボキシル基であるものは、塩基
との塩、例えばナトリウム塩の形態でもよかつ
た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（）： （式中、Phは置換基を有さないフエニル基；低
    級アルキル基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原
    子、低級アルコキシカルボニル基もしくはシアノ
    基により一置換されたフエニル基又はハロゲン原
    子により二置換されたフエニル基を表わし、Ｒは
    カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又は
    カルバモイル基を表わす）で示される置換ベンゾ
    フエノン又はその塩。 ２ Phが置換基を有さないフエニル基；低級ア
    ルキル基、ハロゲン原子もしくはシアノ基により
    一置換されたフエニル基又はハロゲン原子により
    二置換されたフエニル基であり、Ｒがカルボキシ
    基、低級アルコキシカルボニル基又はカルバモイ
    ル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物又
    は塩基との塩。 ３ Phが置換基を有さないフエニル基；４個以
    下の炭素原子を有する低級アルキル基もしくは原
    子番号35以下のハロゲン原子により一置換された
    フエニル基又は原子番号35以下のハロゲン原子に
    より二置換されたフエニル基であり、Ｒがカルボ
    キシ基、５個以下の炭素原子を有する低級アルコ
    キシカルボニル基又はカルバモイル基である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物又は塩基との塩。 ４ Phが置換基を有さないフエニル基；４個以
    下の炭素原子を有する低級アルキル基、４個以下
    の炭素原子を有する低級アルキルチオ基、低級ア
    ルコキシ部分に４個以下の炭素原子を有する低級
    アルコキシカルボニル基、原子番号35以下のハロ
    ゲン原子もしくはシアノ基により一置換されたフ
    エニル基又は原子番号35以下のハロゲン原子によ
    り二置換されたフエニル基であり、Ｒがカルボキ
    シ基、低級アルコキシ部分に４個以下の炭素原子
    を有する低級アルコキシカルボニル基又はカルバ
    モイル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物又は塩基との塩。 ５ Phが４個以下の炭素原子を有する低級アル
    キル基もしくは原子番号35以下のハロゲン原子に
    より一置換されたフエニル基又は原子番号35以下
    のハロゲン原子により二置換されたフエニル基で
    あり、Ｒがカルボキシ基、低級アルコキシ部分に
    ４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシカル
    ボニル基又はカルバモイル基である請求の範囲第
    １項記載の化合物又は塩基との塩。 ６ 式（）の化合物が、４−（ベンゾイル）−５
    −ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン
    酸メチルエステル、 ４−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ
    ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエス
    テル、 ４−（ｐ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシ
    ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエス
    テル、 ４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒド
    ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチ
    ルエステル、 ４−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒド
    ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチ
    ルエステル又は ４−（ｐ−シアノベンゾイル）−５−ヒドロキシ
    ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸メチルエス
    テルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 式（）の化合物が、４−（ｏ−フルオロベ
    ンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン
    −１−カルボン酸メチルエステルである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ８ 式（）の化合物又はその塩が、４−（ベン
    ゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブテン−
    １−カルボン酸もしくは塩基との塩、 ４−（ｍ−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ
    ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸もしくは塩
    基との塩、 ４−（ｍ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシ
    ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸もしくは塩
    基との塩、 ４−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ
    ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸もしくは塩
    基との塩、 ４−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒド
    ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸もし
    くは塩基との塩、 ４−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒド
    ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸もし
    くは塩基との塩、 ４−（ｏ−メチルチオベンゾイル）−５−ヒドロ
    キシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸もしく
    は塩基との塩、 ４−（ｐ−シアノベンゾイル）−５−ヒドロキシ
    ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸もしくは塩
    基との塩、 ４−（ｍ−メチルチオベンゾイル）−５−ヒドロ
    キシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸もしく
    は塩基との塩、 ４−（ｐ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシ
    ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸もしくは塩
    基との塩、 ４−（ｏ−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ
    ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸もしくは塩
    基との塩、 ４−（ｏ−メチルベンゾイル）−５−ヒドロキシ
    ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸もしくは塩
    基との塩、 ４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ヒド
    ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン酸もし
    くは塩基との塩、 ４−（ｍ−メトキシカルボニルベンゾイル）−５
    −ヒドロキシベンゾシクロブテン−１−カルボン
    酸メチルエステル又は ４−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−ヒド
    ロキシベンゾシクロブテン−１−カルボキサミド
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物又はそ
    の塩。 ９ 式（）の化合物又はその塩が、４−（ｏ−
    フルオロベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシ
    クロブテン−１−カルボン酸又は塩基との塩であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその
    塩。 １０ 式（）の化合物又はその塩が、４−（ｏ
    −ブロモベンゾイル）−５−ヒドロキシベンゾシ
    クロブテン−１−カルボン酸又は塩基との塩であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその
    塩。 １１ 次式（）： （式中、Phは置換基を有さないフエニル基；低
    級アルキル基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原
    子、低級アルコキシカルボニル基しくはシアノ基
    により一置換されたフエニル基又はハロゲン原子
    により二置換されたフエニル基を表わし、Ｒはカ
    ルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はカ
    ルバモイル基を表わす）で示される置換ベンゾフ
    エノン類及びその塩の製造方法であつて、 式 Ph−Ｃ（＝Ｏ）−Hal （ｄ） （式中、Phは前述と同じ、Halはハロゲン原子を
    表わす）で示される化合物と式 （式中、Ｒは前述と同じ、AlKは低級アルキル基
    を表わす） で示される化合物とを錯プロトン酸又はルイス酸
    存在下で反応させることを特徴とする式の化合
    物又はその塩の製造方法。 １２ 次式（）： （式中、Phは置換基を有さないフエニル基；低
    級アルキル基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原
    子、低級アルコキシカルボニル基もしくはシアノ
    基により一置換されたフエニル基又はハロゲン原
    子により二置換されたフエニル基を表わし、Ｒは
    カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又は
    カルバモイル基を表わす）で示される置換ベンゾ
    フエノン類及びその製造方法であつて、 式のＲがシアノ基又はカルボニルハライド基
    である化合物又は塩を、Ｒがカルボキシ基、低級
    アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基であ
    る化合物に加溶媒分解して変換することを特徴と
    する式の化合物又はその塩の製造方法。 １３ 次式（）： （式中、Phは置換基を有さないフエニル基；低
    級アルキル基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原
    子、低級アルコキシカルボニル基もしくはシアノ
    基により一置換されたフエニル基又はハロゲン原
    子により二置換されたフエニル基を表わし、Ｒは
    カルボキシ基を表わす）で示される置換ベンゾフ
    エノン類及びその塩の製造方法であつて、式Ｉの
    Ｒが低級アルコキシカルボニル又はカルバモイル
    基である化合物を酸又は塩基の存在下で加水分解
    して変換することを特徴とする式の化合物又は
    その塩の製造方法。 １４ 活性成分として次式（）： （式中、Phは置換基を有さないフエニル基；ハ
    ロゲン原子により一置換されたフエニル基又はハ
    ロゲン原子により二置換されたフエニル基を表わ
    し、Ｒはカルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
    ル基又はカルバモイル基を表わす）で示される遊
    離形態又は薬理学的に許容しうる塩形態の化合物
    並びに慣用の薬理的補助剤及び／又は担体を含む
    抗炎症剤。 １５ リウマチ治療剤である特許請求の範囲第１
    ４項記載の抗炎症剤。
JP59122169A 1983-06-15 1984-06-15 新ベンゾフエノン Granted JPS6011440A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH3270/83-4 1983-06-15
CH327083 1983-06-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6011440A JPS6011440A (ja) 1985-01-21
JPH0458457B2 true JPH0458457B2 (ja) 1992-09-17

Family

ID=4252351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59122169A Granted JPS6011440A (ja) 1983-06-15 1984-06-15 新ベンゾフエノン

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4523030A (ja)
EP (1) EP0132566B1 (ja)
JP (1) JPS6011440A (ja)
KR (1) KR910004719B1 (ja)
AR (2) AR242947A1 (ja)
AT (1) ATE28068T1 (ja)
AU (1) AU566626B2 (ja)
CY (1) CY1515A (ja)
DD (1) DD223704A5 (ja)
DE (1) DE3464484D1 (ja)
DK (1) DK291784A (ja)
ES (1) ES533380A0 (ja)
FI (1) FI82681C (ja)
GR (1) GR82168B (ja)
HK (1) HK28490A (ja)
HU (1) HU195760B (ja)
IE (1) IE58279B1 (ja)
IL (1) IL72079A (ja)
NO (1) NO160436C (ja)
PH (1) PH20431A (ja)
PT (1) PT78723A (ja)
ZA (1) ZA844494B (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991001983A1 (en) * 1989-07-28 1991-02-21 The Dow Chemical Company Cyclobutarene ketoanhydride and ketocarboxy monomeric and polymeric compositions
ATE127444T1 (de) * 1990-03-27 1995-09-15 Ciba Geigy Ag Neue benzocycloalkencarbonsäure und verfahren zu ihrer herstellung.
FR2933975B1 (fr) * 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
CN112020493B (zh) * 2018-05-15 2023-04-21 旭化成株式会社 氨基甲酸酯的制造方法和异氰酸酯的制造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1195294A (en) * 1967-08-21 1970-06-17 Allen & Hanburys Ltd Improvements in or relating to Pharmaceutical Compositions
US3953500A (en) * 1973-08-11 1976-04-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzalicyclic carboxylic acid derivative
CH601166A5 (ja) * 1974-02-14 1978-06-30 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
HUT36772A (en) 1985-10-28
CY1515A (en) 1990-08-03
PT78723A (en) 1984-07-01
NO842385L (no) 1984-12-17
DK291784D0 (da) 1984-06-14
KR850001150A (ko) 1985-03-16
PH20431A (en) 1987-01-05
FI82681B (fi) 1990-12-31
AR242947A1 (es) 1993-06-30
EP0132566A2 (de) 1985-02-13
IL72079A (en) 1989-06-30
ATE28068T1 (de) 1987-07-15
EP0132566B1 (de) 1987-07-01
US4523030A (en) 1985-06-11
AU566626B2 (en) 1987-10-22
FI842389A7 (fi) 1984-12-16
ES8600197A1 (es) 1985-10-01
HU195760B (en) 1988-07-28
AU2938184A (en) 1984-12-20
FI82681C (fi) 1991-04-10
DD223704A5 (de) 1985-06-19
KR910004719B1 (ko) 1991-07-10
IL72079A0 (en) 1984-10-31
AR241441A1 (es) 1992-07-31
GR82168B (ja) 1984-12-13
HK28490A (en) 1990-04-20
DE3464484D1 (en) 1987-08-06
EP0132566A3 (en) 1985-04-17
ES533380A0 (es) 1985-10-01
IE841487L (en) 1984-12-15
IE58279B1 (en) 1993-08-25
JPS6011440A (ja) 1985-01-21
ZA844494B (en) 1985-02-27
NO160436B (no) 1989-01-09
NO160436C (no) 1989-04-19
FI842389A0 (fi) 1984-06-13
DK291784A (da) 1984-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4508651A (en) Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol
US3899529A (en) Aroyl substituted naphthalene acetic acids
US3991202A (en) Imidazolium salts
EP0080154B1 (de) N-Substituierte 2-Pyridylindole, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
US3860636A (en) Substituted indenyl phosphonic acids having anti-inflammatory activity
JPH0458457B2 (ja)
KR840001615B1 (ko) 4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법
US4595776A (en) Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol
AU610218B2 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
FR2849849A1 (fr) Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies
EP0080271A1 (en) Indomethacin phenyl ester derivatives, their use, and compositions containing them
US4000307A (en) Alkanoyl isoindolinylmethyl alkylphenones
JPH02275846A (ja) カルボン酸誘導体
CH629741A5 (fr) Arylenedioxy-bis-dicetones, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
EP0151052B1 (fr) Aminoéthylimidazole, composition pharmaceutique en contenant et procédé de préparation
US3681365A (en) Derivatives of acetic acid
US4454136A (en) Substituted benzopyranotriazoles and antiallergic use
US4035406A (en) 4-alkyl-4-naphthyl-butanes
CA1242448A (en) Process for the manufacture of novel benzophenones
JPH0466219B2 (ja)
US4076838A (en) Benzocycloheptene-2-acetic acids
US3953525A (en) α-Substituted-4-(2,2-dimethyl-1-hydroxypropyl)benzyl alcohols and esters
US4006248A (en) Alkyl-p-pivaloylbenzylaminomethyl-benzophenones
US4714714A (en) Arachidonic acid analogs
NZ208517A (en) Substituted 4-benzoyl-5-hydroxybenzocyclobutenes