JPH0458459B2 - - Google Patents
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- JPH0458459B2 JPH0458459B2 JP59197089A JP19708984A JPH0458459B2 JP H0458459 B2 JPH0458459 B2 JP H0458459B2 JP 59197089 A JP59197089 A JP 59197089A JP 19708984 A JP19708984 A JP 19708984A JP H0458459 B2 JPH0458459 B2 JP H0458459B2
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- Japan
- Prior art keywords
- formula
- acid
- group
- compound
- cells
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- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
発明の目的：
この発明は医薬として有用な新規な有機化合物
を開発し治療界に提供しようとするものである。 従来の技術： 癌治療法は外科的療法と直接或は間接に癌細胞
を死滅させる化学療法とに大別することができる
が、更に第３の方法として癌細胞の分化を促し脱
癌させる、という興味深い方法が見出されてい
る。［(a)Proc.Natl.Acad、Sci.USA 77 2936
（1980） (b)J.Med.Chem.25 1269（1982）、
Blood、62 709（1983）．(c) 細胞工学 ２ No.12
（1983）．(d)THE RECINOIDS Vol.1−２、M.
B.Sporn et al ACADEMIC PRESS 1984参照］ ビタミンＡ酸や上記参考文献(d)並びにドイツ特
許公開公報28 54 354 により式 で示される安息香酸誘導体等が薬理学的に価値有
る化合物であつて、良性又は悪性の腫瘍の局所的
又は全身的治療並びに上記疾患の予防に使用でき
ることが報告せられている。それら化合物は、ま
た、にきび、かいせん、その他の肥厚するか又は
病理的に変化した角化を伴う皮膚病やアレルギー
や炎症性疾患の全身的又は局所的治療に適してい
る。 発明の構成： 本発明は、一般式（） （式中R1，R2，R3，R4及びR5のうち隣接するこ
とのない２つの基が独立に低中級アルキル基を示
し、他は水素原子を示す。また、R6は水酸基、
低級アルコキシ基、−NR7R6基（式中R7とR8は独
立に水素原子又は低級アルキル基を示す）を意味
し、Ｘは
を開発し治療界に提供しようとするものである。 従来の技術： 癌治療法は外科的療法と直接或は間接に癌細胞
を死滅させる化学療法とに大別することができる
が、更に第３の方法として癌細胞の分化を促し脱
癌させる、という興味深い方法が見出されてい
る。［(a)Proc.Natl.Acad、Sci.USA 77 2936
（1980） (b)J.Med.Chem.25 1269（1982）、
Blood、62 709（1983）．(c) 細胞工学 ２ No.12
（1983）．(d)THE RECINOIDS Vol.1−２、M.
B.Sporn et al ACADEMIC PRESS 1984参照］ ビタミンＡ酸や上記参考文献(d)並びにドイツ特
許公開公報28 54 354 により式 で示される安息香酸誘導体等が薬理学的に価値有
る化合物であつて、良性又は悪性の腫瘍の局所的
又は全身的治療並びに上記疾患の予防に使用でき
ることが報告せられている。それら化合物は、ま
た、にきび、かいせん、その他の肥厚するか又は
病理的に変化した角化を伴う皮膚病やアレルギー
や炎症性疾患の全身的又は局所的治療に適してい
る。 発明の構成： 本発明は、一般式（） （式中R1，R2，R3，R4及びR5のうち隣接するこ
とのない２つの基が独立に低中級アルキル基を示
し、他は水素原子を示す。また、R6は水酸基、
低級アルコキシ基、−NR7R6基（式中R7とR8は独
立に水素原子又は低級アルキル基を示す）を意味
し、Ｘは
【式】−Ｎ＝Ｎ−
を意味する）で示される安息香酸誘導体が癌細胞
殊に白血病細胞の分化を形態的及び機能的に促進
させる化合物であつて、上記の第３の方法による
癌治療に使用出来ることがわかつた。 即ち、本発明の化合物について、ヒト急性前骨
髄性白血病HL60細胞を用いて夥粒球への分化を
核の形態及びニトロブルーテトラゾリウム
（NBT）の還元能によつて判定する癌細胞の分化
誘導試験を行つたが、その方法は以下のとおりで
ある。HL−60細胞を５％牛胎児血清を含む
RPMI 1640倍地にて継代培養し、対数増殖期の
細胞が細胞数３×104／mlとなるように同培上地
で希釈調製し、次いで所定の濃度の被験薬物を加
え、５日間培養後に細胞を固定し、Wright−
Giemsa染色を行い、核の形態を判定する。 また、同様の処理によつて得た細胞を遠心分離
し一定細胞数になるように５％血清を含むRPMI
培地で希釈し、200ngのTPAを加え、0.1％の
NBTの存在下に20分37℃で培養する。次いで黒
く着色した細胞を検鏡計数し、NBT還元能のあ
る細胞の割合を算出する。 本発明の化合物はＸ基により、安息香酸とアル
キール置換フエニール基とが結合されていること
を特徴としている。その際Ｘ基が
殊に白血病細胞の分化を形態的及び機能的に促進
させる化合物であつて、上記の第３の方法による
癌治療に使用出来ることがわかつた。 即ち、本発明の化合物について、ヒト急性前骨
髄性白血病HL60細胞を用いて夥粒球への分化を
核の形態及びニトロブルーテトラゾリウム
（NBT）の還元能によつて判定する癌細胞の分化
誘導試験を行つたが、その方法は以下のとおりで
ある。HL−60細胞を５％牛胎児血清を含む
RPMI 1640倍地にて継代培養し、対数増殖期の
細胞が細胞数３×104／mlとなるように同培上地
で希釈調製し、次いで所定の濃度の被験薬物を加
え、５日間培養後に細胞を固定し、Wright−
Giemsa染色を行い、核の形態を判定する。 また、同様の処理によつて得た細胞を遠心分離
し一定細胞数になるように５％血清を含むRPMI
培地で希釈し、200ngのTPAを加え、0.1％の
NBTの存在下に20分37℃で培養する。次いで黒
く着色した細胞を検鏡計数し、NBT還元能のあ
る細胞の割合を算出する。 本発明の化合物はＸ基により、安息香酸とアル
キール置換フエニール基とが結合されていること
を特徴としている。その際Ｘ基が
【式】−Ｎ＝Ｎ−
であつて、R1、R2、R3、R4及びR5としては特に
中程度の大きさを有するものが有利で、殊にイソ
プロピル基、ブチル基、シクロペンチル基である
ものが良い。 R7及びR8としては水素原子、メチル基が特に
有効である。そうして、R6は水素基及びメトキ
シ基がよい。 本発明の一般式（）で示される化合物は (a) 一般式（）の基Ｘが−CO−CH＝CH−基
を示す化合物を対応するアセトフエノン誘導体
とテレフタアルデヒド酸エステル又はその誘導
体とを塩基の存在下縮合させることにより、 (b) Ｘが−Ｎ＝Ｎ−基である化合物は対応するア
ニリンの誘導体を酸接触の存在又は非存在下で
パラニトロソ安息香酸と縮合することにより (c) Ｘが−NH−CO−基である化合物は対応す
るアニリン誘導体をテレフタール酸の反応性誘
導体（酸ハロゲニド又はエステル等）でアシル
化することにより製造し、その様にして得られ
た化合物を所望により加水分解することにより
製造することができる。 本発明の化合物（表１）につき前述のような方
法により分化誘導試験を試みたところ、それら化
合物の活性の発現は何れも10-6モル以下の濃度で
ある。 参考例 １ 176mg（１ｍmol）のｐ−tert.−ブチルアセト
フエノンと164mg（１ｍmol）のテレフタルアル
デヒド酸メチルエステルとを８mlのエタノールに
溶かし、1N苛性ソーダ10mlを加えて一晩室温で
撹拌する。反応終了後、反応液を稀塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液をPHが７にな
るまで水で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水、溶
媒を留去して（）式（R3＝ｔ−ブチル；Ｘ＝
COCH＝CH−；R6＝OHなる目的化合物を得る。
融点245〜246℃ （収率75.2％） 分析結果 C20H20O3 計算値（％） Ｃ；77.90、Ｈ；6.54 実験値（％） Ｃ；77.62、Ｈ；6.43 上記の様にして得られたカルボン酸にメタノー
ル中でジアゾメタンのエーテル溶液を加えること
により、メチルエステルが定量的に得られた。 融点 119〜120.5℃ 参考例 ２ 100mg（0.287ｍmol）のｐ−［(E)−２−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ
トラメチル−２−ナフチル）エテニル］安息香酸
メチルエステルを５mlのクロロホルムに溶かし、
50mg（0.289ｍmol）のｍ−クロル過安息香酸を
クロロホルムに溶かした溶液に加えて２時間還流
する。原料消失後、反応液を冷却して不溶物を濾
去し、1N炭酸ソーダ水溶液、1N重炭酸ソーダ水
溶液及び飽和食塩水で順次洗つた後、無水硫酸ソ
ーダで脱水し溶媒を留去すれば、エポキシ体
（）式（R3とR4は−Ｃ（CH3）2CH2CH2C
（CH3）2−でＸは−CH−CH−基、R6＝OCH3）
が得られる。融点163〜166℃ （収率92.0％） このエポキシ体（エステル）をエタノール中
1N苛性ソーダで加水分解し塩酸で中和した後、
酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去し酢酸エチルか
ら再結することにより対応するカルボン酸を得
た。 融点 215〜216℃ 元素分析値 C23H26O3として 計算値（％） Ｃ；78.32、Ｈ；7.48 実験値（％） Ｃ；79.03、Ｈ；7.74 参考例 ３ ５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタリン（1.2ｇ）を、硫酸
中で硝酸−硫酸によりニトロ化することにより、
２−ニトロ誘導体を得た。mp.71〜72℃（0.9ｇ、
メタノールから再結晶）。このニトロ体をアルコ
ール中Pd−Ｃを触媒として接触還元し、２−ア
ミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタリンを得た。mp.72
〜73℃（ヘキサンから再結晶）。 このアミノ体（0.2ｇ）を酢酸（10ml）に溶か
し、トリクロル酢酸（0.1ｇ）を加え、小過剰の
４−ニトロソ安息香酸メチルエステルを混合し、
室温下２時間放置する。メタノールを留去し、メ
タノールから再結晶することにより、融点
118.5〜119.5℃のアゾ化合物（R3、R4＝−Ｃ
（CH3）2CH2CH2C（CH3）2−、R6＝OCH3、Ｘ＝
−Ｎ＝Ｎ−）0.32ｇを得る。 元素分析 C22H26N2O2 計算値 Ｃ；75.40、Ｈ；7.48、Ｎ；7.99 実験値 Ｃ；75.28、Ｈ；7.29、Ｎ；7.81 上記のアゾ化合物をメタノール中、1Nの苛性
ソーダで加水分解し、例２と同様に、あと処理す
ることにより対応するカルボン酸を得ることが出
来た。融点287〜288℃ 参考例 ４ 参考例３で得られたニトロ体（100mg）を、含
水テトラヒドロフラン（30ml）に溶かし、アルミ
ニウムアマルガム（アルミホイル300ｇとHgCl25
％水溶液30mlから作る）により還元し、対応する
ヒドロキシルアミン誘導体を得る。これを精製す
ることなしに、少過剰のｐ−ニトロソ安息香酸エ
チルエステルと反応させて、アゾキシ誘導体
（R3，R4＝−Ｃ（CH3）2CH2CH2C（CH3）2−、R6
＝OCH3、Ｘ＝−Ｎ＝Ｎ（Ｏ）−）を得る。mp.114
〜115℃（ヘキサンから再結晶）。MASS：
M+366 参考例 ５ 参考例３によりえられた２−アミノ−５，５，
８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロフタリン（１ｍmol）を、テレフタル酸ク
ロリドモノメチルエステル（1.1ｍmol）とをピ
リジン中常温で反応させる、定量的収率で、一般
式（）（R3，R4＝−Ｃ（CH3）2CH2CH2C
（CH3）2−、Ｘ＝NH−CO−、R6＝OCH3）で示
される化合物が得られた。 融点211〜212℃（メチレンクロリドヘキサンから
再結晶）。 このものをメタノールに溶かし、1N苛性ソー
ダにより室温で２時間反応させ、稀塩酸で中和
し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去して得られ
る結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結し、
mp.205.5〜206.5℃の（）式中（R3，R4＝−Ｃ
（CH3）2CH2CH2C（CH3）2−、Ｘ＝−NH−CO−、
R6＝OH）で示されるテレフタル酸アミド誘導体
を得た。 参考例 ６ ３，４−ジエチル安息香酸クロリド（1.1ｍ
mol）を４−アミノ安息香酸メチルエステル（１
ｍmol）と無水ピリジン10ml中、室温で５時間反
応させる。水を加えてクロロホルムで抽出し、稀
塩酸、ついで水で洗いクロロホルムを留去する。
生成物をメタノールから再結晶し、（）式
（R3，R4＝Et、Ｘ＝−CO−NH−、R6＝OCH3）
mp.162〜165℃を得る。収率定量的。 参考例の方法に準じて本発明の化合物を製造し
た（表１参照）。表中合成法の欄の(a)−(g)の記号
はそれぞれ特許請求の範囲１中に記載の合成方法
(a)−(g)がそれら化合物の合成に使用されたことを
示すものである。
中程度の大きさを有するものが有利で、殊にイソ
プロピル基、ブチル基、シクロペンチル基である
ものが良い。 R7及びR8としては水素原子、メチル基が特に
有効である。そうして、R6は水素基及びメトキ
シ基がよい。 本発明の一般式（）で示される化合物は (a) 一般式（）の基Ｘが−CO−CH＝CH−基
を示す化合物を対応するアセトフエノン誘導体
とテレフタアルデヒド酸エステル又はその誘導
体とを塩基の存在下縮合させることにより、 (b) Ｘが−Ｎ＝Ｎ−基である化合物は対応するア
ニリンの誘導体を酸接触の存在又は非存在下で
パラニトロソ安息香酸と縮合することにより (c) Ｘが−NH−CO−基である化合物は対応す
るアニリン誘導体をテレフタール酸の反応性誘
導体（酸ハロゲニド又はエステル等）でアシル
化することにより製造し、その様にして得られ
た化合物を所望により加水分解することにより
製造することができる。 本発明の化合物（表１）につき前述のような方
法により分化誘導試験を試みたところ、それら化
合物の活性の発現は何れも10-6モル以下の濃度で
ある。 参考例 １ 176mg（１ｍmol）のｐ−tert.−ブチルアセト
フエノンと164mg（１ｍmol）のテレフタルアル
デヒド酸メチルエステルとを８mlのエタノールに
溶かし、1N苛性ソーダ10mlを加えて一晩室温で
撹拌する。反応終了後、反応液を稀塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液をPHが７にな
るまで水で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水、溶
媒を留去して（）式（R3＝ｔ−ブチル；Ｘ＝
COCH＝CH−；R6＝OHなる目的化合物を得る。
融点245〜246℃ （収率75.2％） 分析結果 C20H20O3 計算値（％） Ｃ；77.90、Ｈ；6.54 実験値（％） Ｃ；77.62、Ｈ；6.43 上記の様にして得られたカルボン酸にメタノー
ル中でジアゾメタンのエーテル溶液を加えること
により、メチルエステルが定量的に得られた。 融点 119〜120.5℃ 参考例 ２ 100mg（0.287ｍmol）のｐ−［(E)−２−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ
トラメチル−２−ナフチル）エテニル］安息香酸
メチルエステルを５mlのクロロホルムに溶かし、
50mg（0.289ｍmol）のｍ−クロル過安息香酸を
クロロホルムに溶かした溶液に加えて２時間還流
する。原料消失後、反応液を冷却して不溶物を濾
去し、1N炭酸ソーダ水溶液、1N重炭酸ソーダ水
溶液及び飽和食塩水で順次洗つた後、無水硫酸ソ
ーダで脱水し溶媒を留去すれば、エポキシ体
（）式（R3とR4は−Ｃ（CH3）2CH2CH2C
（CH3）2−でＸは−CH−CH−基、R6＝OCH3）
が得られる。融点163〜166℃ （収率92.0％） このエポキシ体（エステル）をエタノール中
1N苛性ソーダで加水分解し塩酸で中和した後、
酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去し酢酸エチルか
ら再結することにより対応するカルボン酸を得
た。 融点 215〜216℃ 元素分析値 C23H26O3として 計算値（％） Ｃ；78.32、Ｈ；7.48 実験値（％） Ｃ；79.03、Ｈ；7.74 参考例 ３ ５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタリン（1.2ｇ）を、硫酸
中で硝酸−硫酸によりニトロ化することにより、
２−ニトロ誘導体を得た。mp.71〜72℃（0.9ｇ、
メタノールから再結晶）。このニトロ体をアルコ
ール中Pd−Ｃを触媒として接触還元し、２−ア
ミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタリンを得た。mp.72
〜73℃（ヘキサンから再結晶）。 このアミノ体（0.2ｇ）を酢酸（10ml）に溶か
し、トリクロル酢酸（0.1ｇ）を加え、小過剰の
４−ニトロソ安息香酸メチルエステルを混合し、
室温下２時間放置する。メタノールを留去し、メ
タノールから再結晶することにより、融点
118.5〜119.5℃のアゾ化合物（R3、R4＝−Ｃ
（CH3）2CH2CH2C（CH3）2−、R6＝OCH3、Ｘ＝
−Ｎ＝Ｎ−）0.32ｇを得る。 元素分析 C22H26N2O2 計算値 Ｃ；75.40、Ｈ；7.48、Ｎ；7.99 実験値 Ｃ；75.28、Ｈ；7.29、Ｎ；7.81 上記のアゾ化合物をメタノール中、1Nの苛性
ソーダで加水分解し、例２と同様に、あと処理す
ることにより対応するカルボン酸を得ることが出
来た。融点287〜288℃ 参考例 ４ 参考例３で得られたニトロ体（100mg）を、含
水テトラヒドロフラン（30ml）に溶かし、アルミ
ニウムアマルガム（アルミホイル300ｇとHgCl25
％水溶液30mlから作る）により還元し、対応する
ヒドロキシルアミン誘導体を得る。これを精製す
ることなしに、少過剰のｐ−ニトロソ安息香酸エ
チルエステルと反応させて、アゾキシ誘導体
（R3，R4＝−Ｃ（CH3）2CH2CH2C（CH3）2−、R6
＝OCH3、Ｘ＝−Ｎ＝Ｎ（Ｏ）−）を得る。mp.114
〜115℃（ヘキサンから再結晶）。MASS：
M+366 参考例 ５ 参考例３によりえられた２−アミノ−５，５，
８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロフタリン（１ｍmol）を、テレフタル酸ク
ロリドモノメチルエステル（1.1ｍmol）とをピ
リジン中常温で反応させる、定量的収率で、一般
式（）（R3，R4＝−Ｃ（CH3）2CH2CH2C
（CH3）2−、Ｘ＝NH−CO−、R6＝OCH3）で示
される化合物が得られた。 融点211〜212℃（メチレンクロリドヘキサンから
再結晶）。 このものをメタノールに溶かし、1N苛性ソー
ダにより室温で２時間反応させ、稀塩酸で中和
し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去して得られ
る結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結し、
mp.205.5〜206.5℃の（）式中（R3，R4＝−Ｃ
（CH3）2CH2CH2C（CH3）2−、Ｘ＝−NH−CO−、
R6＝OH）で示されるテレフタル酸アミド誘導体
を得た。 参考例 ６ ３，４−ジエチル安息香酸クロリド（1.1ｍ
mol）を４−アミノ安息香酸メチルエステル（１
ｍmol）と無水ピリジン10ml中、室温で５時間反
応させる。水を加えてクロロホルムで抽出し、稀
塩酸、ついで水で洗いクロロホルムを留去する。
生成物をメタノールから再結晶し、（）式
（R3，R4＝Et、Ｘ＝−CO−NH−、R6＝OCH3）
mp.162〜165℃を得る。収率定量的。 参考例の方法に準じて本発明の化合物を製造し
た（表１参照）。表中合成法の欄の(a)−(g)の記号
はそれぞれ特許請求の範囲１中に記載の合成方法
(a)−(g)がそれら化合物の合成に使用されたことを
示すものである。
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R1，R2，R3，R4及びR5のうち隣接する
ことのない２つの基が独立に低中級アルキル基を
示し、他は水素原子を示す。また、R6は水酸基、
低級アルコキシ基、−NR7R8基（式中R7とR8は独
立に水素原子又は低級アルキル基を示す）を意味
し、Ｘは 【式】【式】−Ｎ＝Ｎ− を意味する）で示される安息香酸誘導体。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19708984A JPS6176440A (ja) | 1984-09-19 | 1984-09-19 | 安息香酸誘導体 |
| EP85108383A EP0170105B1 (en) | 1984-07-07 | 1985-07-05 | Benzoic acid derivatives |
| DE8585108383T DE3580134D1 (de) | 1984-07-07 | 1985-07-05 | Benzoesaeurederivate. |
| AT85108383T ATE57522T1 (de) | 1984-07-07 | 1985-07-05 | Benzoesaeurederivate. |
| US06/753,036 US4703110A (en) | 1984-07-07 | 1985-07-08 | Benzoic acid derivatives having a para substituent which is a substituted phenyl group connected by a linking radical; useful in neoplastic cell differentiation and diagnosis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19708984A JPS6176440A (ja) | 1984-09-19 | 1984-09-19 | 安息香酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6176440A JPS6176440A (ja) | 1986-04-18 |
| JPH0458459B2 true JPH0458459B2 (ja) | 1992-09-17 |
Family
ID=16368539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19708984A Granted JPS6176440A (ja) | 1984-07-07 | 1984-09-19 | 安息香酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6176440A (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4939156A (en) * | 1987-07-11 | 1990-07-03 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | New tetramethyl-cis-diaza-bicyclo{4.2.0}octane-3,5-dione derivatives having differentiation-inducing activity and antiviral activity |
| KR960014911B1 (ko) * | 1990-03-20 | 1996-10-21 | 시오노기세이야꾸 가부시끼가이샤 | 벤조산 유도체의 신규 제조방법 |
| ATE365158T1 (de) | 1999-04-28 | 2007-07-15 | Inst Med Molecular Design Inc | Pyrimidincarbonsäurederivate |
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