JPH0460461B2

JPH0460461B2 -

Info

Publication number: JPH0460461B2
Application number: JP22346384A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Nakajima; Nobuo Tomita; Kenji Suzuki; Akira Kaneko; Mikio Sawaki
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1984-10-24
Filing date: 1984-10-24
Publication date: 1992-09-28
Also published as: CA1261351A; JPS61103856A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は農医薬中間体として重要な一般式
（）NH₂OR²（式中、R²はアルキル基、アルケ
ニル基又はハロアルケニル基を示す。）で表され
るヒドロキシルアミン誘導体の製法に関するもの
である。

（従来の技術）一般式（）で表されるヒドロキシルアミン誘
導体の一般的な製法としては以下のものが知られ
ている。

NaNO₂＋NaOH＋2SO₂→HON（SO₃Na）₂ （R²O）₂SO₂又はR²X、NaOH ―――――――――――――――――――――――→ R₂ON（SO₃Na）₂HCl、H₂O ―――――――――→ R₂ONH₂・HCl しかしながらこの方法は収率が低く、さらにこ
の方法により製造される50％ヒドロキシルアミン
誘導体水溶液中には、発ガン性が問題となる一般
式（R²）₂NNOで表されるニトロソアミン類が1.0
〜数10ppm含まれていた。

（問題点を解決するための手段）本発明者等は下記に示すヒドロキシルアミン誘
導体の工業的に優れた製法を発明した。

R¹COOR³＋NH₂OH＋１／ｎＭ（OH）_o→ R¹CONHC・１／ｎＭ（R²O）₂SO₂又はR²X ――――――――――――――――→ 工程R¹CONHOR²鉱酸・R³OH−H₂O ―――――――――――――→ −１工程 NH₂OR²・鉱酸＋R¹COOR³中和 ―――――――→ −２工程NH₂・OR² 即ち、本発明は一般式R¹CONHO・１／nM
（式中、R¹は低級アルキル基を、Ｍはアルカリ金
属又はアルカリ土類金属を、ｎはＭの原子価を示
す。）で表されるヒドロキサム酸塩と、一般式
（R²O）₂SO₂又はR²X（式中、R²はアルキル基、ア
ルケニル基又はハロアルケニル基を、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。）で表される化合物とを反応させ
一般式R¹CONHOR²（式中、R¹及びR²は前記と
同じ意味を示す。）で表されるヒドロキサム酸エ
ステルとする工程；上記ヒドロキサム酸エステルと一般式R³OH
（式中、R³は低級アルキル基を示す。）で表され
るアルコール−水溶液中で鉱酸を作用させた後中
和し、一般式NH₂OR²（式中、R²は前記と同じ意
味を示す。）で表されるヒドロキシルアミン誘導
体とする工程；以上２工程を含むことを特徴とする一般式
NH₂OR²（式中、R²は前記と同じ意味を示す。）
で表されるヒドロキシルアミン誘導体の製法であ
る。

本発明の製法は収率もよく、−１工程で副生
するR¹COOR³で表されるエステルを利用し、
R¹CONHO・１／nMで表されるヒドロキサム塩
が製造できるので工業的に優れた製法であり、50
％ヒドロキシルアミン水溶液中のニトロソアミン
類の含有量も２〜4ppmまで減少した。

本発明者等は更にニトロソアミン類の含有量の
少ないヒドロキシルアミン誘導体の製法を鋭意研
究し、反応系内に酸化剤又はアルデヒド類を存在
させることにより、ほとんどニトロソアミン類を
含まないヒドロキシルアミン誘導体が得られるこ
とを見い出した。

第工程の製法はR²Xで表されるハロゲン化物
を用いて実施する場合にはヒドロキサム酸塩の
水、低級アルコール又は水−低級アルコール溶液
にハロゲン化物を加え、（但し、臭化メチル、塩
化メチル等の低沸点化合物を除く。）20〜50℃で
撹拌しながら２〜７時間反応させる。使用モル比
はヒドロキサム酸塩１モルに対し、ハロゲン化物
は１〜２モルである。使用されるハロゲン化物と
しては、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル、臭化
iso−プロピル、臭化ｎ−ブチル、臭化iso−ブチ
ル、臭化tert−ブチル等のアルキルハライド、塩
化アリル、臭化アリル、塩化１−プロペニル、臭
化１−プロペニル、塩化クロチル、塩化３−プテ
ニル、１，３−ジクロロプロペン等のアルケニル
ハライドが用いられる。

また臭化メチル、塩化メチル等の低沸点ハロゲ
ン化物を反応させる場合には、10Kg／cm²以下の加
圧条件下で40〜70℃で４〜10時間反応させること
により、目的物を得る。また、低沸点ハロゲン化
物を反応させる場合には、溶媒として低級アルコ
ール溶液又は低級アルコール−水溶液を用いて、
ヒドロキサム酸塩１モルに対し、1.5〜３モルの
ハロゲン化物を用いて反応を行うのが好ましい。
この反応の際に、アルカリ金属水酸化物又はアル
カリ土類金属水酸化物をヒドロキサム酸塩に対し
て0.05〜0.5倍モル、好ましくは0.1〜0.2倍モル添
加しておくと、目的物の収率を更に数％向上させ
ることが可能である。目的物を単離する場合は反
応生成液のPHを３〜５とした後、目的物が結晶の
場合には濾過により取り出すが、それ以外の場合
には反応生成液を濃縮乾固した後、低級アルコー
ル、エーテル又はクロロホルム等によつて抽出す
ればよい。また、低級アルコール溶媒を使用する
場合のアルコールとしては通常メタノール又はエ
タノールが用いられる。また、低級アルコール−
水溶液を用いる場合には単なる水溶媒又は低級ア
ルコール溶媒の場合より製品の収率が少し向上す
る。

（R²O）₂SO₂で表される硫酸エステルを用いて
実施する場合にはヒドロキサム酸塩の水又は低級
アルコール溶液に硫酸エステルを加え20〜30℃で
撹拌しながら２〜６時間反応させる。使用モル比
はヒドロキサム酸塩１モルに対し、硫酸エステル
１〜1.1モルである。この反応においてもハロゲ
ン化物を用いた場合と同様に、ヒドロキサム酸塩
１モルに対し、アルカリ金属水酸化物又はアルカ
リ土類金属水酸化物0.1〜0.5モル、好ましくは0.1
〜0.2モルを反応前又は反応途中に添加すること
により、目的物の収率をさらに数％向上させるこ
とができる。なお目的物を単離するには反応生成
物のPHを３〜５にしてエーテル、クロロホルム等
により抽出すればよい。

第１工程終了後加える酸化剤の種類は、過マン
ガン酸カリウム、次亜塩素酸ソーダ、硫酸銅、塩
化第一銅、塩化第二銅等が挙げられ、添加後20〜
30℃で１〜数時間撹拌を続ける。ただし、酸化剤
として１価又は２価の銅化合物を使用するとき
は、第１工程の反応前、即ち硫酸エステルを添加
する前に銅化合物を添加する方が使用量も少なく
てすみさらに時間も短縮できることから有利であ
る。又、ベンズアルデヒド等のアルデヒド類を使
用する場合には第１工程の反応前に添加し、その
後20〜30℃で10〜60分間撹拌する必要がある。

使用モル比はヒドロキサム酸塩１モルに対し、
２価の銅化合物の場合、0.000005〜0.0001モル、
他の酸化剤の場合合、0.0001〜0.05モル又、アル
デヒド類の場合には0.001〜0.01モルで充分であ
る。

第工程を実施するにはR¹CONHOR²の低級
アルコール水溶液中に、R¹CONHOR²に対して
1.0〜2.5倍モル量の鉱酸を含む濃鉱酸を加えて、
還流下に0.5〜３時間撹拌すればよい。反応終了
後、蒸留によりカルボン酸低級アルコールエステ
ルのアルコール水溶液を回収する。

その後、NH₂OR・塩酸塩を含む反応液をカセ
イソーダ等でアルカリ性とした後、蒸留すること
によりNH₂OR²が水溶液として得られる。

１価又は２価の銅化合物を添加する場所につい
ては鉱酸を添加し、蒸留によりカルボン酸低級ア
ルコールエステルのアルコール水溶液を回収した
後、あるいはその後のカセイソーダ等での中和後
が好ましい。この場合中和後20〜70℃で１〜数時
間撹拌し、その際空気の吹き込み等により、酸化
剤の効果をさらに高める方法がよい。

ただし、前記第１工程において、酸化剤として
１価又は２価の銅化合物を使用し、単離すること
なく、この第２工程を実施する場合には、この工
程における２価の銅化合物の添加は不要である。

この工程において、２価の銅化合物を添加する
場合の必要量は第１工程と同様、ヒドロキサム酸
塩１モルに対し、0.000005〜0.0001モルで充分で
ある。

本発明者等はヒドロキシルアミン誘導体に含ま
れるニトロソアミン化合物含有量を減少させるこ
とを目的とし、鋭意研究した結果、ニトロソアミ
ン化合物は主として下記に示す。２つルートによ
り生成することを見い出した。

(a) NH₂OH＋（R²O）₂SO₂（又はR²X）→
（R²）₂NOH→（R²）₂NNO (b) （R²）₂NH＋NH₂OH Fe³⁺ ――――→（R²）₂NNO よつて本発明者等は(a)、(b)両ルートからのニト
ロソアミン類の生成を抑制すべく検討を行つた。

その結果、(a)ルートの抑制法としては第１工程
前にアルデヒド類を添加することにより、
NH₂OHをオキシム化し、除去する方法あるいは
第１工程終了後生成してきた（R²）₂NOHを酸化
剤で分解する方法が効果的であることを見い出し
た。

一方、(b)ルートの抑制方法としては、Fe³⁺、
（R²）₂NH、NH₂OHのうちのどれかを除去すれ
ばよいと考えた。

まず、Fe³⁺については実験室合成などの小ス
ケールの場合には、使用水として蒸留水を用いる
等の処置をすることにより、系内への混入を防ぐ
ことが可能であり、(b)ルートよりのニトロソアミ
ン類の生成を抑制できる。しかし工業的な大量合
成の場合には、Fe³⁺の混入を防ぐことは困難で
あり、特に、大量合成の場合、蒸留方法として好
ましい連続蒸留を採用した場合には、Feイオン
の蓄積がある。

次に（R²）₂NHについては、一般式（）で表
される原料を製造する際に使用するNH₂OH中に
含まれるアンモニア（硫酸ヒドロキシルアミンの
場合は硫酸アンモニウム、塩酸ヒドロキシルアミ
ンの場合は塩化アンモニウム、ヒドロキシルアミ
ン水溶液の場合は水酸化アンモニウムを示す。）
が、（R²O）₂SO₂又はR²Xと反応して生成すること
により、アンモニア含量の少ないNH₂OHを使用
すれば良いことになる。ただし、アンモニア含量
の少ないNH₂OHの生成は必ずしも簡単ではな
く、アンモニア含量の多いNH₂OHを使用した場
合には、（R²）₂NHの除去は容易でない。

以上、Fe³⁺、（R²）₂NHの除去方法では(b)ルー
トよりのニトロソアミン類の抑制が場合によつて
は可能であり、場合によつては不可能であること
より、どの場合にみも適用できる方法を見出すべ
く検討を行い、NH₂OHの分解法が良いことが分
かつた。下記にその方法について示す。

NH₂OHは第１工程で未反応のまま残つたヒド
ロキサム酸塩が、第２工程で鉱酸を作用させる
と、NH₂OH（約３モル％対ヒドロキサム酸塩）
として再度生成してくるため、第１工程前の
NH₂OHの除去の方法では不充分であり、再度生
成した後分解する必要がある。この方法について
詳細に検討し、第２工程の中和後、酸化剤を作用
させ分解させる方法が効果的であることを見い出
した。

ただし、この中和後に使用する酸化剤として過
マンガン酸カリ等の酸化剤を使用すると製品であ
る一般式（）で表されるヒドロキシルアミン誘
導体をも分解してしまうのでここで使用する酸化
剤としては１価または２価の銅化合物が好まし
い。従つて通し反応で行う場合は通常第１工程に
おいて使用する酸化剤も１価又は２価の銅化合物
が使用される。この銅化合物の働きとしては２価
の銅化合物の形で酸化剤として作用し１価の銅化
合物となつた後空気（酸素）により再び２価の銅
化合物になり、酸化剤として作用するため、添加
量が少量で良く、又第１工程での（R²）₂NOHの
分解及び第２工程での中和後のNH₂OHの分解が
ほぼ完全に進み、又生成するヒドロキシルアミン
誘導体の収率に対する影響もない。

なおこれらのうち(b)については蒸留時生成し
（R²）₂NHOの形で留出エトキシアミン水溶液に
混入する。

一方(a)については第１工程で生成する
（R²）₂NOHの形で蒸留後の留出エトキシアミン
水溶液に混入し、貯蔵中に（R²）₂NNOに転化す
るのが主な経路である。又、留出エトキシアミン
水溶液を蒸留直後原料として使用する場合でも、
以降の反応時（R²）₂NOHから（R²）₂NNOへ転
化することが多い。

このため（R²）₂NNO含量を把握するための簡
便的方法として留出エトキシアミン水溶液を50℃
×1Weekの条件で虐待し、（R²）₂NOHから
（R²）₂NNOへの転化を完全に行わせた後
（R²）₂NNOを測定する方法が良く、本文中の
（R²）₂NNOの含量として、上記処置をした後の
値を用いている。

（実施例）以下実施例として、エトキシアミンの合成を例
にとり、本発明を更に詳細に説明する。

なお、ニトロソアミン類の含有量は島津製作所
製GC−TEA543を用い測定した。

実施例１酢酸エチル105.7ｇ、エタノール922ｇ及び水50
ｇを１フラスコ中で混合し、このものに撹拌下
硫酸ヒドロキシルアミン（純度98％）83.8ｇを添
加した。得られたスラリー状溶液に撹拌下28％カ
セイソーダ水溶液659.0ｇを20〜30℃に保ちなが
ら４時間かけて滴下した。その後さらに同温度で
１時間撹拌した。得られた水溶液を滴定曲線より
定量したところ、アセトヒドロキサム酸ナトリウ
ム塩の収率は98％（対仕込硫酸ヒドロキシルアミ
ン）であつた。

次に、このアセトヒドロキサム酸ナトリウム塩
水溶液に、１％CuSO₄水溶液1.2ｇ〔0.0075モル
％（対仕込硫酸ヒドロキシルアミン）〕を加えた
後ジエチル硫酸165.0ｇを20〜30℃に保ちながら
２時間で滴下した。滴下後30℃で２時間撹拌を行
つた。得られた水溶液中のエチルアセトヒドロキ
サメートの収率は93％（対仕込硫酸ヒドロキシル
アミン）であつた。

次に、このエチルアセトヒドロキサメート水溶
液に塩酸230ｇを加え１時間還流した後、酢酸エ
チルの留去を４時間かけて留出温83℃まで留出さ
せた。留出量は226ｇであつた。回収した酢酸エ
チル・アルコール水溶液をガスクロマトグラフで
分析した結果、酢酸エチル95ｇ、エタノール86
ｇ、水45ｇであり酢酸エチルの回収率は90％（対
仕込酢酸エチル）であつた。さらに缶液を２時間
かけて、留出温106℃まで加熱し、残存エタノー
ル等を留去した。

次に、缶液を40℃以下に冷却し28％カセイソー
ダ水溶液でPHを10とした後、パツチ蒸留を行いエ
トキシアミン水溶液を110ｇ得た。温度は50％
〔収率90％（対仕込硫酸ヒドロキシルアミン）〕で
あつた。

留出エトキシアミン水溶液中のジエチルニトロ
ソアミンの含量は0.03ppm以下であつた。

実施例２実施例１と同様にして得られたアセトヒドロキ
サム酸ナトリウム塩水溶液にジエチル硫酸165.0
ｇを20〜30℃に保ちながら２時間で滴下した。滴
下後30℃で２時間撹拌した後、１％過マンガン酸
カリ水溶液3.2ｇ〔0.02モル％（対仕込硫酸ヒド
ロキシルアミン）〕を添加し、同温度でさらに２
時間撹拌した。その後実施例１と同様に処理し、
エトキシアミン水溶液110ｇを得た。湿度は49％
〔収率88％（対仕込硫酸ヒドロキシルアミン）〕で
あつた。

実施例３実施例１と同様にして得られたアセトヒドロキ
サム酸ナトリウム塩水溶液にベンズアルデヒド
0.53ｇ（0.5モル％〔対仕込硫酸ヒドロキシルア
ミン〕）を加え20〜30℃で30分撹拌した。

次に、ジエチル硫酸165.0ｇを20〜30℃に保ち
ながら２時間で滴下した。その後実施例１と同様
に処理し、エトキシアミン水溶液110ｇを得た。

この場合エトキシアミン湿度は50％〔収率90％
（対仕込硫酸ヒドロキシルアミン）〕であり、ジエ
チルニトロソアミン含量は0.08ppmであつた。

実施例４酢酸エチル1723Kg、エタノール1387Kg、硫酸ヒ
ドロキシルアミン1260Kg（純度98％）及び水752
Kgを11m³の反応槽に仕込み、20〜40℃で28％カセ
イソーダ水溶液5015Kgを４時間かけて滴下した。
その後さらに同温度30分間撹拌した。

次に、このアセトヒドロキサム酸ナトリウム塩
水溶液に１％硫酸銅水溶液17Kgを加えた後、ジエ
チル硫酸2482Kgを20〜30℃に保ちながら２時間で
滴下した。滴下後同温度で４時間撹拌した。

次に、このエチルアセトヒドロキサメート水溶
液を15m³の反応槽に移送し、35％塩酸を3372Kgを
加え、１時間還流した。

その後、酢酸エチル、エタノール、水等の混合
物を４時間かけて留出温が88℃まで留出させた。
この留出液はPHを調製後、再び原料のアセトヒド
ロキサム酸ナトリウム塩の製造に使用された。

さらに缶液を８時間かけて（内温が114℃）ま
で加熱し、存在エタノール等を留去した。

次に、缶液を50℃に冷却し、４m³の中和槽で28
％カセイソーダ水溶液でPH10〜10.5に連続的に中
和しながら空気を吹込みヒドロキシルアミン等を
酸化分解した後（平均滞留時間４時間）連続蒸留
によりエトキシアミン水溶液1592Kgを得た。この
場合、エトキシアミン湿度は53％〔収率92％（対
仕込硫酸ヒドロキシルアミン）〕であり、ジエチ
ルニトロソアミン含量は0.03ppmであつた。

実施例５１％硫酸銅水溶液を添加しないこと以外は実施
例１と同様に操作して得られた50％エトキシアミ
ン水溶液中のジエチルニトロソアミン含量は
2.0ppmであつた。

（発明の効果）本発明は工業的に優れたヒドロキシルアミン誘
導体の製法である。

また、その反応系内に酸化剤又はアルデヒド類
を存在させることによりニトロソアミン類の含量
が極めて少ないヒドロキシルアミン誘導体が得ら
れる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式R¹CONHO・１／nM（式中、R¹
は低級アルキル基を、Ｍはアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属を、ｎはＭの原子価を示す。）
で表されるヒドロキサム酸塩と、一般式
（R²O）₂SO₂又はR²X（式中、R²はアルキル基、
アルケニル基又はハロアルケニル基を、Ｘはハ
ロゲン原子を示す。）で表される化合物とを反
応させ一般式R¹CONHOR²（式中、R¹及びR²
は前記と同じ意味を示す。）で表されるヒドロ
キサム酸エステルとする工程；上記ヒドロキサム酸エステルと一般式R³OH
（式中、R³は低級アルキル基を示す。）で表さ
れるアルコール−水溶液中で鉱酸を作用させた
後中和し、一般式NH₂OR²（式中、R²は前記と
同じ意味を示す。）で表されるヒドロキシルア
ミン誘導体とする工程；以上２工程を含むことを特徴とする一般式
NH₂OR²（式中、R²は前記と同じ意味を示す。）
で表されるヒドロキシルアミン誘導体の製法。２上記製法において反応系内に酸化剤又はアル
デヒド類を存在させることを特徴とする一般式
NH₂OR²（式中、R²は前記と同じ意味を示す。）
で表されるヒドロキシルアミン誘導体の製法。３第１工程終了後、１価又は２価の銅化合物又
は過マンガン酸カリウム又は次亜塩素酸ソーダの
酸化剤を添加する特許請求の範囲第２項記載の製
法。４第１工程反応前に、１価又は２価の銅化合物
又はアルデヒド類を添加する特許請求の範囲第２
項記載の製法。５第２工程の中和後、１価又は２価の銅化合物
を添加する特許請求の範囲第２項記載の製法。