JPH0465075B2 - - Google Patents
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- JPH0465075B2 JPH0465075B2 JP63303853A JP30385388A JPH0465075B2 JP H0465075 B2 JPH0465075 B2 JP H0465075B2 JP 63303853 A JP63303853 A JP 63303853A JP 30385388 A JP30385388 A JP 30385388A JP H0465075 B2 JPH0465075 B2 JP H0465075B2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
［産業上の利用分野］
本発明は、低血糖性剤および抗アテローム性動
脈硬化症剤としての用途を有する式： ［式中、破線は結合または結合なしを意味する］ の或る種の化合物およびその医薬上許容しうる陽
イオン塩、その使用方法、並びにそれを含有する
医薬組成物に関するものである。 ［従来の技術］ インシユリンが早くから知られ糖尿病の治療に
広範に使用され、さらに径口低血糖性薬剤として
スルホニル尿素類（たとえばクロルプロパミド、
トルブタミド、アセトヘキサミド、トタザミド）
やビグアミド類（たとえばフエンホルミン）がそ
の後の発見に使用されてきたにも拘わらず、糖尿
病の治療は満足しうる状態でない。合成低血糖性
剤が有効でない糖尿病患者の約10％（型糖尿
病、すなわちインシユリン依存性糖尿病）に必要
とされるインシユリンの使用は、１日数回にわた
り一般に自分で注射する必要がある。インシユリ
ンの適切な投与量の決定は、尿中または血液中の
糖の頻繁な測定を必要とする。過剰量のインシユ
リンの投与は低血糖症をもたらすと共に、血糖に
おける軽度異常から昏睡ないし死亡にも及ぶ副作
用をもたらす。非インシユリン依存性糖尿病（
型糖尿病）の治療は、一般に食餌制限と運動と径
口薬剤（たとえばスルホニル尿素）とからなる
が、重症の場合にはインシユリンをさらに組合せ
る。しかしながら、臨床上使用しうる低血糖性剤
は毒性の故に使用量に制限がある。いずれにせ
よ、１種でうまく行かないときにも、他種が成功
することがある。毒性が低く他薬無効事例に強い
低血糖性剤に絶えず要求があるゆえんである。 上記した低血糖性剤以外にも、この種の活性を
有すると報告された化合物は数多く、ブランクが
最近総説を書いている［バーガース・メジシナ
ル・ケミストリー、第４版、第部、ジヨン・ウ
イリー・アンド・サンズ社。ニユーヨーク
（1979）、第1057〜1081頁］。 米国特許第4342771号は、一般式： ［式中、RaはＨまたは或る種のアシル基であり、
かつRbは或る種の単環式もしくは二環式の複素
子環式基である］ のオキサゾリジンジオン、低血糖性剤を開示して
いる。 米国特許第4617312号は、式： ［式中、Rcは低級アルキルであり、XaはＦ，Cl
もしくはBrであり、かつYaはＨ，Cl、低級アル
キルもしくは低級アルコキシである］ を有する１群の５−フエニルチアゾリジン−２，
４−ジオン低血糖性剤を開示している。 米国特許第4461902号は、式： ［式中、RdはＨもしくは低級アルキルであり、
かつYbはオキソもしくはヒドロキシ基である］ の或る種の５−［（４−シクロヘキシルメトキシフ
エニル）メチル］チアゾリジン−２，４−ジオン
低血糖性剤を開示している。 米国特許第4703052号は、式： ［式中、破線は結合もしくは結合なしを意味し；
ｎは０，１もしくは２であり、ＸはＯ，Ｓ、
脈硬化症剤としての用途を有する式： ［式中、破線は結合または結合なしを意味する］ の或る種の化合物およびその医薬上許容しうる陽
イオン塩、その使用方法、並びにそれを含有する
医薬組成物に関するものである。 ［従来の技術］ インシユリンが早くから知られ糖尿病の治療に
広範に使用され、さらに径口低血糖性薬剤として
スルホニル尿素類（たとえばクロルプロパミド、
トルブタミド、アセトヘキサミド、トタザミド）
やビグアミド類（たとえばフエンホルミン）がそ
の後の発見に使用されてきたにも拘わらず、糖尿
病の治療は満足しうる状態でない。合成低血糖性
剤が有効でない糖尿病患者の約10％（型糖尿
病、すなわちインシユリン依存性糖尿病）に必要
とされるインシユリンの使用は、１日数回にわた
り一般に自分で注射する必要がある。インシユリ
ンの適切な投与量の決定は、尿中または血液中の
糖の頻繁な測定を必要とする。過剰量のインシユ
リンの投与は低血糖症をもたらすと共に、血糖に
おける軽度異常から昏睡ないし死亡にも及ぶ副作
用をもたらす。非インシユリン依存性糖尿病（
型糖尿病）の治療は、一般に食餌制限と運動と径
口薬剤（たとえばスルホニル尿素）とからなる
が、重症の場合にはインシユリンをさらに組合せ
る。しかしながら、臨床上使用しうる低血糖性剤
は毒性の故に使用量に制限がある。いずれにせ
よ、１種でうまく行かないときにも、他種が成功
することがある。毒性が低く他薬無効事例に強い
低血糖性剤に絶えず要求があるゆえんである。 上記した低血糖性剤以外にも、この種の活性を
有すると報告された化合物は数多く、ブランクが
最近総説を書いている［バーガース・メジシナ
ル・ケミストリー、第４版、第部、ジヨン・ウ
イリー・アンド・サンズ社。ニユーヨーク
（1979）、第1057〜1081頁］。 米国特許第4342771号は、一般式： ［式中、RaはＨまたは或る種のアシル基であり、
かつRbは或る種の単環式もしくは二環式の複素
子環式基である］ のオキサゾリジンジオン、低血糖性剤を開示して
いる。 米国特許第4617312号は、式： ［式中、Rcは低級アルキルであり、XaはＦ，Cl
もしくはBrであり、かつYaはＨ，Cl、低級アル
キルもしくは低級アルコキシである］ を有する１群の５−フエニルチアゾリジン−２，
４−ジオン低血糖性剤を開示している。 米国特許第4461902号は、式： ［式中、RdはＨもしくは低級アルキルであり、
かつYbはオキソもしくはヒドロキシ基である］ の或る種の５−［（４−シクロヘキシルメトキシフ
エニル）メチル］チアゾリジン−２，４−ジオン
低血糖性剤を開示している。 米国特許第4703052号は、式： ［式中、破線は結合もしくは結合なしを意味し；
ｎは０，１もしくは２であり、ＸはＯ，Ｓ、
【式】CH2，Ｃ＝Ｏ，CHOHもしくは
NR5であり、ここでR5はＨ、ホルミル、（C2〜
C5）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、
CO（CH2）xC6H5（ｘは１〜３の整数である）、（C1
〜C6）アルキル（このアルキル基は適宜HO，
Cl，Br，OCH3、フエニルもしくはCOOR6で置
換することができ、R6は（C1〜C4）アルキルで
ある）であり；ＲはＨ，CH3もしくはC2H5であ
り；それぞれ独立した場合R1はＨ、（C5〜C7）シ
クロアルキル、（C6〜C8）メチル置換シクロアル
キル、ピリジル、チエニル、フリル、ナフチル、
ｐ−ビフエニリル、テトラヒドロフラニル、テト
ラヒドロチニエル、テトラヒドロピラニル、C6
H4W2もしくはalk−W1であり、ここでalkは
（C1〜C6）アルキレン、エチリレンもしくはイソ
プロピリデンであり、W1はＨ，OH，（C1〜C4）
アルコキシ、（C1〜C4）チオアルキル、ピリジ
ル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、テ
トラヒドロチエニル、ナフチル、（C5〜C7）シク
ロアルキルもしくはC6H4W2であり、かつW2は
Ｈ，OH，Ｆ，Cl，Br，（C1〜C4）アルキル、
（C1〜C4）アルコキシもしくは（C1〜C4）チオア
ルキルである）であり；R2はＨもしくはCH3で
あり；R3はＨ，（C1〜C6）アルキル、C6H4W2も
しくはベンジルであり；かつR4はＨであり； R1とR2とが一緒になつた場合はこれらは（C4
〜C6）アルキレンを形成しかつR3およびR4はそ
れぞれＨであり； R3とR4とが一緒になつた場合はこれらは（C4
〜C6）アルキレンを形成しかつR1およびR2はＨ
であり；またはR2とR3とが一緒になつた場合は
これらは（C3〜C4）アルキレンでありかつR1お
よびR4はそれぞれＨである］ の或る種の低血糖性剤チアゾリジンジオンまたは
その医薬上許容しうる陽イオン塩を開示してい
る。 式： ［式中、Rfは
C5）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、
CO（CH2）xC6H5（ｘは１〜３の整数である）、（C1
〜C6）アルキル（このアルキル基は適宜HO，
Cl，Br，OCH3、フエニルもしくはCOOR6で置
換することができ、R6は（C1〜C4）アルキルで
ある）であり；ＲはＨ，CH3もしくはC2H5であ
り；それぞれ独立した場合R1はＨ、（C5〜C7）シ
クロアルキル、（C6〜C8）メチル置換シクロアル
キル、ピリジル、チエニル、フリル、ナフチル、
ｐ−ビフエニリル、テトラヒドロフラニル、テト
ラヒドロチニエル、テトラヒドロピラニル、C6
H4W2もしくはalk−W1であり、ここでalkは
（C1〜C6）アルキレン、エチリレンもしくはイソ
プロピリデンであり、W1はＨ，OH，（C1〜C4）
アルコキシ、（C1〜C4）チオアルキル、ピリジ
ル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、テ
トラヒドロチエニル、ナフチル、（C5〜C7）シク
ロアルキルもしくはC6H4W2であり、かつW2は
Ｈ，OH，Ｆ，Cl，Br，（C1〜C4）アルキル、
（C1〜C4）アルコキシもしくは（C1〜C4）チオア
ルキルである）であり；R2はＨもしくはCH3で
あり；R3はＨ，（C1〜C6）アルキル、C6H4W2も
しくはベンジルであり；かつR4はＨであり； R1とR2とが一緒になつた場合はこれらは（C4
〜C6）アルキレンを形成しかつR3およびR4はそ
れぞれＨであり； R3とR4とが一緒になつた場合はこれらは（C4
〜C6）アルキレンを形成しかつR1およびR2はＨ
であり；またはR2とR3とが一緒になつた場合は
これらは（C3〜C4）アルキレンでありかつR1お
よびR4はそれぞれＨである］ の或る種の低血糖性剤チアゾリジンジオンまたは
その医薬上許容しうる陽イオン塩を開示してい
る。 式： ［式中、Rfは
【式】
【式】もしくは
【式】であり、
Ｗは硫黄もしくは酸素であり、
ＸおよびX1はそれぞれ独立してＨ，Cl，Ｆも
しくはCF3であり、 Ｙは特に
しくはCF3であり、 Ｙは特に
【式】であり、
ReはＨもしくはCH3である］
を有する或る種の5RSラセミ型および5R光学活
性型オキサゾリジン−２−オン化合物、並びにそ
の或る種の医薬上許容しうる塩類が本出願人によ
る国際特許出願PCT／US87／01356号に開示さ
れている。この特許出願も低血糖性薬剤としての
用途を開示しており、さらにこの種の化合物の一
部を血中コレステロール値を低下させるために使
用することを開示している。 動脈の病気であるアテローム性動脈硬化症は米
国および西欧諸国における主たる死因であるとさ
れている。アテローム性動脈硬化症および閉塞性
心臓病に至る病理学的経過はロスおよびグロムセ
ツトによりニユーイングランド・ジヤーナル・オ
ブ・メデイスン、第295巻、第369〜377頁（1976）
に詳細に記載されている。それによると初期症状
は頸動脈、冠状動脈および脳動脈並びに大動脈に
おける「脂肪条痕」の形成である。これらの病巣
は、主として平滑筋細胞並びに動脈および大動脈
の動脈内膜層における大食細胞に見られる脂質沈
着物の存在により、黄色を呈する。コレステロー
ルおよびコレステリルエステルはこの脂質の大部
分の原因となる。脂肪条痕内に見られるこれらコ
レステロールの大部分は、血漿からの吸収によつ
て生ずると思われる。次いで、これらの脂肪条痕
は「繊維斑」の発生をもたらし、この繊維斑は脂
質を伴い、かつ細胞外脂質とコラーゲンとエラス
チンと蛋白グリカンとにより包囲された蓄積内膜
平滑筋細胞よりなつている。これら細胞とマトリ
ツクスとは一体となつて、細胞残骸および多量の
細胞外脂質の深部沈着を覆つた繊維キヤツプを形
成する。この脂質は主として遊離およびエステル
化コレステロールである。繊維斑は徐々に形成さ
れかつ経時的にカルシウム化して壊死性となり、
かつ「合併病巣」まで進行しての動脈閉塞並びに
進行アテローム性動脈硬化症の特徴である壁在性
血栓症および動脈筋痙攣の傾向の原因となる。 疫病学的証拠によれば、アテローム性動脈硬化
症に基づく心臓血管病（CVD）をもたらす主た
る危険要因として、脂質過多症を確認している。
近年、医学分野の主導者は血漿コレステロール値
の低下（特に低密度リポ蛋白コレステロール）を
CVDの予防における本質的過程として改めて強
調している。「正常」の上限値は従来認められて
いるよりも顕著に低いことが現在知られている。
その結果、西洋諸国の住民の大部分は現在この因
子のためCVDの発生もしくは進行に関し高い危
険状態にあると認識されている。脂質過多症とは
別に次のような危険因子をも有する人は、特に高
い危険状態にある。この種の危険因子は、グルコ
ース不耐性、左心室肥大高血圧症を包含し、かつ
男性であることを含む。心臓血管病は特に糖尿病
患者に多く存在し、少なくともその一因は複数の
独立した危険因子が存在することである。一般的
集団、特に糖尿病患者における脂質過多症の治療
の成功は、したがつて極めて医学的重要性を有す
る。 脂質過多症につき推奨される治療の第一段階は
食餌制限である。食餌制限のみで充分な反応をも
たらす人もいるが、他の多くの人は依然危険な状
態にあり、薬理学的手段によりさらに処置せねば
ならない。したがつて、脂質過多症を治療するた
めの新規な薬剤が、CVDを発生する高い危険性
を持つた多数の患者について特に望まれている。
さらに、糖尿病由来の脂質過多症および血糖過多
症の両者を単一の薬剤で治療できることが特に望
ましい。 ［発明の要点］ 本発明は、式： ［式中、破線は結合または結合なしを意味する］ の新規なチアゾリジンジオンおよびその医薬上許
容しうる陽イオン塩に関するものである。 本発明の化合物は低血糖性剤として有用であ
り、かつ糖尿病治療に慣用されている低血糖性剤
（スルホニル尿素類）とは薬理機作を異にする。
破線部に結合がない式（）の化合物はこの種の
低血糖性剤として好適であり、加えて哺乳動物に
おける血清コレステロール値低下能力の故に抗ア
テローム性動脈硬化症剤としても有用である。 本発明による化合物の光学異性体の混合物、並
びに部分的もしくは完全に光学分割された異性体
も本発明の範囲内である。 さらに、(a)血糖を低下させる量の式（）の化
合物と医薬上許容しうるキヤリヤとからなる高血
糖症哺乳動物治療用、および／または(b)血清コレ
ステロール値を低下させる量の式（）の化合物
（式中破線は結合なしを意味する）と医薬上許容
しうるキヤリヤとからなる血清コレステロール値
低下用の医薬組成物も本発明に包含される。 式（）の化合物はベンゾハイドロピランの２
−位に不整中心を有する。式（）の化合物のう
ち、破線が結合なしを意味するものにあつては、
チアゾリジンジオン環の５−炭素にもさらに不整
中心が生ずる。所定化合物のエナンチオマのう
ち、特定の一種が他のものやラセミ体よりも、そ
の活性が大きいため好適とされることが多い。本
発明は、式（）の化合物のラセミ体、ジアステ
レオナ混合物純粋エナンチオマおよびジアステレ
オマをも包含するのであつて、その有用性は後記
する生物学的手法で評価される。 本発明の化合物は、たとえば次の合成経路Ａで
示された方法により製造される。 上記合成経路の第１工程においては、約４倍過
剰量の反応体を、エーテル中に懸濁されたマグ
ネシウムが添加されている不活性溶媒における反
応体の溶液をおだやかに還流させることによ
り、対応のグリニヤール試薬に変換する。得られ
たグリニヤール試薬は−25〜50℃の範囲の温度で
反応体と反応させるが、−10℃乃至室温の範囲
が好適である。 第１工程で生成したベンジルオキシフエニルメ
チルアルコール−フエノール（）を、次いでｐ
−トルエンスルホン酸の存在下にトルエン中にて
式（）の化合物を還流させることにより、対応
の式（）のベンゾピラン化合物まで変換させ
る。 反応不活性溶媒中における式（）のベンゾピ
ランを次いで約当モル量のｎ−ブチルリチウムお
よびジメチルホルムアミドと約−78℃で反応させ
て、式（）のアルデヒドを生成させる。 次工程においては、ほぼ当モル量の式（）の
アルデヒドおよび（）のチアゾリジンジオンを
弱塩基の存在下で加熱して、式（）のオレフイ
ンを生成させる。この工程は反応不活性溶媒の存
在下でもよいが、好ましくは溶剤の不存在下で反
応混合物を少なくとも部分的に溶融させるのに充
分高い温度にて行なう。このような好適温度は
100〜250℃の範囲であり、特に好ましくは140〜
200℃である。 上記反応に適する弱塩基の例は、例えば（C1
〜C12）脂肪酸および安息香酸のような弱酸のア
ルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩；炭酸カ
ルシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭
酸塩および重炭酸塩；並びにピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジンのような第
三アミンなどを包含する。特に好適な弱塩基は、
経済性および効率の理由から酢酸ナトリウムであ
る。 この反応の典型例では、アルデヒド出発物質
（）とチアゾリジンジオン（）とをほぼ当モ
ル量にてモル過剰（好ましくは２〜４倍モル過
剰）の無水酢酸ナトリウムと混合し、この混合物
を溶融の生ずる温度にて加熱すると、反応は約５
〜60分以内にほぼ完結する。式（）の所望のオ
レフインを次いでたとえば水と混合しかつ濾過す
ることにより単離して、粗組成物を得、これを所
望に応じたとえば結晶化または標準的クロマトグ
ラフ法によつて精製する。 式（）のオレフイン生成物は活性の低血糖性
剤であり、さらに対応の式（）の還元化合物を
製造するための中間体として役立つ。上記オレフ
インの還元は、炭素−炭素二重結合の各種還元剤
によるが、水素化しようとするとベンジル性炭素
−酸素結合が切れてしまうので、ほぼ室温で後記
するようなメタノール中でナトリウムアマルガム
還元する常法がよい。 還元が実質的に完結した後、式（）の所望の
生成物を濾別し、溶剤を蒸発させ、かつ生成物を
所望に応じた結晶化またはクロマトグラフイーの
ような手法で精製する。 本明細書に使用する「医薬上許容しうる陽イオ
ン塩」と言う用語は、アルカリ金属塩（たとえば
ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類
金属塩（たとえばカルシウム塩およびマグネシウ
ム塩）、アルミニウム塩、アンモニウム塩のよう
な塩類、並びにベンザチン（Ｎ，N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールア
ミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチ
ルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフエ
ネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、
トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチ
ル−１，３−プロパンジオール）、プロカインな
どの有機アミンとの塩類を包含する。特に好適な
塩はナトリウム塩である。 本発明による化合物の医薬上許容しうる陽イオ
ン塩は、酸型の化合物を補助溶剤中にて一般に１
当量の適する塩基と反応させて容易に製造され
る。典型的な塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナ
トリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシ
ウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、
ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグル
ミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン
およびトロメタミンである。塩は、濃縮乾固する
ことにより或いは非溶剤の添加により単離され
る。場合によつては、所望の陽イオン塩が沈澱す
るような溶剤中で、その陽イオン塩を有する他の
塩（エチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マ
グネシウムなど）の溶液と酸との溶液を合して製
造することができ、或いは濃縮しかつ非溶剤を添
加して単離することもできる。 塩化４−ベンジルオキシベンジル（）および
２，４−チアゾリジンジオン（）は市販されて
いる。６−ブロモ−２−クロマノール（）は米
国特許第4703052号（製造例Ｋ）に記載された方
法で製造される。 本発明の化合物の製造反応は、一般に市販のプ
レートを用いた標準薄層クロマト法で進行を知る
ことができる。適する溶出剤は通常の溶媒、即ち
クロロホルム、酢酸エチルもしくはヘキサンまた
はその適当な組合せ溶剤等で、出発物質と生成物
と副生物と或る場合には中間体とを分別する。こ
れらの常法により後記に詳述する製造例及び実施
例の方法をさらに改善し、たとえば反応時間およ
び温度の最適化並びに最適工程の選択が可能とな
る。 本発明のチアゾリジン−２，４−ジオン類は、
抗糖尿病剤および／または抗アテローム性動脈硬
化症剤として臨床用途に容易に適用される。 抗糖尿病剤としての臨床活性は、次の手順によ
るob／obマウスでの低血糖性効果試験で判定す
る。 ６〜８週命のC57BL／6J−ob／obマウス［メ
イン州、バー・ハーバー在、ジヤクソン・ラボラ
トリース社から入手］を篭１個当り５匹の割合で
入れ、標準的な動物管理に供した。１週間の馴化
期間の後、これら動物を秤量し、25μの血液を
眼底出血によつてまず集めた。血液試料を直ちに
2.5mg／mlの弗化ナトリウムと２％のナトリウム
ペパリンとを含有する塩水で１：５に希釈し、次
いでグルコース分析のため氷上に保つた。次い
で、動物には毎日４日間にわたり薬剤（10mg／
Kg）またはベヒクルを投与した。薬剤は、全て水
中の0.25％（ｗ／ｖ）メチルセルローズよりな
り、PHが調整されていないベヒクルに入れて投与
した。薬剤もしくはベヒクルの第４回目の投与
（経眼ルート）の24時間後に血糖値分析のため採
血した。各動物の体重を処理の１日目および５日
目に記録した。新たに採取した試料（330μチ
ユーブにおける125μ）を10000Gにて室温で２
分間遠心分離した。50μの試料を、たとえば
ABA200型バイクロマチツク分析装置☆によりグ
ルコーズにつき分析し、その際100300および500
mg／dl標準を用いるＡ−試料☆グルコースUV試
薬系#（ヘキソキナーゼ法）を使用した。血漿グ
ルコーズを次いで下式によつて計算した： 血漿グルコーズ（mg／dl）＝試料価×５×1.78 ＝8.9×試料価 ［式中、５は希釈係数でありかつ1.78は血漿ヘマ
トクリツト調整係数（ヘマトクリツトは44％であ
ると仮定する）である］ ☆ カルホルニア州91030、南パサデナ、ミツ
シヨンストリート820番地在のアボツト・ラ
ボラトリース社、診断部門の登録商標。 ＃ リツチテリツヒおよびダウワルダーによる
方法の変法［シユバイツエリツシエ・メデイ
チニツシエ・ボツヘンシユリフト、第101巻、
第860頁（1971）］。 破線が結合なしを示す式（）の化合物が、コ
レステロール低下特性にもすぐれているという結
論は、次の試験に基づいている。 メイン州、バー・ハーバー在、ジヤクソン・ラ
ボラトリース社から入手したマウス（種類
C57BR／cdJ）を、水および標準的実験餌に自由
に接近させて２〜４週間馴らした後、６〜12週令
で用いた。これらの動物を６〜８匹３群にランダ
ム分割した。１群は、標準的実験餌で維持した。
残りの２群は、0.75％のコレステロールと31％の
蔗糖と15.5％の澱粉と20％のカゼインと17％のセ
ルロースと4.5％のコーン油と５％のココ椰子油
と0.25％のコリン酸と４％の塩類と２％のビタミ
ン混合物とを有する餌上に18日間保ち、かつ最後
の５日間にわたり午前９〜11時の間に毎日比較群
には５ml／Kgのベヒクル（0.25％のメチルセルロ
ース）を径口投与し、試験群には薬剤（20mg／
Kg、ベヒクル中）を径口投与した。投与してから
４日後、動物を午後５時から始めて１晩絶食させ
た。翌朝、第５回目となる最後の薬剤投与を試験
群につき行ない、かつ３時間後に動物を断頭して
殺した。胴体からは血液を集めて凝血させ、そし
て血清をアボツトVP自動化分析装置によりHDL
コレステロール、LDLおよびVLDLコレステロ
ール並びに全コレステロールにつき酵素的に分析
した。 本発明のチアゾリジン−２，４−ジオンは、径
口または非径口のいずれかによりヒトを含む哺乳
動物へ臨床投与される。径口投与が便利で、かつ
注射の際の痛みや刺激もない。しかしながら、患
者が薬剤を飲み込みえない場合、または径口投与
後の吸収がたとえば病的ないし他の異常で阻害さ
れるような場合は、薬剤を非径口投与するのが肝
要である。いずれの場合も、日量は約0.10〜約50
mg／患者の体重Kg、好ましくは約0.10〜約10mg／
体重１Kgの範囲であつて、１回で或いは分割して
投与する。個々の患者に対する最適投与量は治療
責任者によつて決定されるべきであるが、一般に
先ず少量投与して、順次増量して最適投与量を決
定する。この量は、用いる特定化合物および患者
によつて変化する。 これらの化合物は、この化合物またはその医薬
上許容しうる陽イオン塩を医薬上許容しうるキヤ
リヤもしくは希釈剤と組合せて包含する医薬製剤
として使用することができる。適する医薬上許容
しうるキヤリヤは、不活性固体充填剤もしくは希
釈剤および無菌の水溶液もしくは有機溶液を包含
する。活性化合物は、上記範囲の所望投与量を与
える充分量を医薬組成物中に存在させる。たとえ
ば径口投与には化合物を適する固体もしくは液体
キヤリヤまたは希釈剤と組合せて、カプセル、錠
剤、粉末、シロツプ、溶液、懸濁液などに形成す
ることができる。所望に応じ、医薬組成物たとえ
ば香料、甘味料、賦形剤などの成分をさらに包含
することもできる。非径口投与には、化合物を無
菌の水性もしくは有機媒体と組合せて注射液もし
くは懸濁液とすることができる。たとえば、ゴマ
油もしくは落花生油、水性プロピレングリコール
などにおける溶液を用いることができ、さらに水
溶性の医薬上許容しうる化合物の酸付加塩の水溶
液も使用することができる。このようにして製造
された注射液は、静脈内、腹腔内、皮下または筋
肉内に投与することができ、筋肉内投与がヒトの
場合好適である。 ［製造例及び実施例］ 以下、限定はしないが実施例により本発明をさ
らに説明する。プロトン核磁気共鳴スペクトルは
重水素化クロロホルム（CDCl3）における溶液に
つき60MHzで測定し、かつピーク位置はテトラメ
チルシランからの低磁場方向のppmとして表わ
す。以下の記号を使用する：ｓ−シングレツト；
ｍ−マルチプレツト。 製造例 １ マグネシウム網（0.25モル、6.0ｇ）を25mlの
エーテル中に室温で懸濁させた。塩化４−ベンジ
ルオキシベンジル（0.098モル、22.7ｇ）を100ml
のテトラヒドロフランに溶解させ、かつ前記マグ
ネシウム懸濁物へ15分間かけておだやかに還流す
る温度で添加した。この混合物を上記温度条件で
さらに15分間攪拌し、次いで−10℃まで冷却し
た。６−ブロモ−２−クロマノール（0.024モル、
5.4ｇ）を25mlのテトラヒドロフランに溶解させ、
かつ反応混合物へ15分間かけて添加した。反応物
を室温まで昇温し、１時間攪拌した。次いで、反
応物を50mlの10％HClで希釈しかつ酢酸エチル
（２×150ml）で抽出した。有機相を合して50mlの
10％NaHCO3、次いで、50mlの飽和NaClで洗浄
し、MgSO4で脱水しかつ溶剤を減圧ストリツピ
ングした。残留物をヘキサン／酢酸エチル（３：
１）を溶出剤として用いるシリカゲル上で精製し
て8.3ｇの式（）の化合物をガム質として得、
これを下記実施例２で使用する。 1H−NMR（CDCl3）ppm（Δ）：1.8m（2H），
2.6−2.8m（4H），3.7m（1H），3.8−3.9m（2H，
OH），5.0s（2H），6.7−7.5m（12H）。 製造例 ２ 実施例１で得た式（）の化合物（8.3ｇ）を、
500mlのトルエン中で1.1ｇのｐ−トルエンスルホ
ン酸−水塩の存在下にデイーン・スタークトラツ
プを用いて還流温度に３時間加熱した。この反応
混合物を冷却しかつ100mlの10％HaHCO3及び
100mlの飽和NaClで洗浄し、MgSO4で脱水した。
次いで、溶剤を減圧除去した。残留物をヘキサ
ン／エーテルから結晶化させて5.1ｇの上記式
（）のベンゾピランを固体として得た。m.p.135
〜136℃。 製造例 ３ 実施例２で製造した式（）のベンゾピラン
4.5ｇ（11ミリモル）を200mlのテトラヒドロフラ
ンに溶解しかつ−78℃まで冷却した。次いで、Ｎ
−ブチルリチウム（11ミリモル、ヘキサン中の
2.1M溶液5.25ml）を添加し、かつ溶液を１時間
攪拌した。次いで、ジメチルホルムアミド（11.0
ミリモル、804mg）を添加し、かつ反応混合物を
−78℃にてさらに１時間攪拌した。次いで、50ml
の10％HClを添加し、この溶液を室温まで昇温
し、かつ酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。
有機相を合して50mlの飽和NaClで洗浄し、
MgSO4で脱水しかつ溶剤を減圧除去した。残留
物をヘキサンでトリチル化して1.6ｇの式（）
のアルデヒドを固体として得た。m.p.162〜163
℃。 実施例 １ dl−５−［（２−（４−ベンジルオキシフエニル
メチル）−３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン
−６−イル）メチレン］チアゾリジン−２，４−
ジオン 実施例３による式（）のアルデヒド（4.4ミ
リモル、1.6ｇ）と２，４−チアゾリジンジオン
（5.0ミリモル、585mg）と酢酸ナトリウム（11.0
ミリモル、902mg）とを170℃にて45分間加熱し
た。この混合物を冷却し、水および次いで塩化メ
チレンによりトリチル化して、1.3ｇの標記化合
物を固体として得た。m.p.245〜250℃。 実施例 ２ dl−５−［（２−（４−ベンジルオキシフエニル
メチル）−３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン
−６−イル）メチル］チアゾリジン−２，４−ジ
オン 実施例４によるオレフイン（1.3ｇ）および３
％のNa／Hg（20ｇ）を、50mlのメタノール中で
18時間攪拌した。溶剤を傾斜除去し、25mlの10％
HClで酸性化し、かつ酢酸エチル（２×100ml）
で抽出した。有機相を合して飽和NaClで洗浄し、
MgSO4で脱水しかつ溶剤を減圧ストリツピング
した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）
を溶出剤として用いるシリカゲル上にて精製し、
1.0ｇの標記化合物をヘキサンからの結晶化の後
に固体として得た。m.p.118〜120℃。 実施例 ３ dl−５−［（２−（４−ベンジルオキシフエニル
メチル）−３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン
−６−イル）メチル］チアゾリジン−２，４−ジ
オンナトリウム塩 1.0ｇのdl−５−［（２−（４−ベンジルオキシフ
エニルメチル）−３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾ
ピラン−６−イル）メチル］チアゾリジン−２，
４−ジオンを、120mgのナトリウムメトキシドが
添加されているメタノール25mlに溶解させた。こ
の混合物を室温にて12時間攪拌した。メタノール
を減圧濃縮しかつエーテルでトリチル化して、
900mgの標記化合物を固体として得た。m.p.270〜
272℃。
性型オキサゾリジン−２−オン化合物、並びにそ
の或る種の医薬上許容しうる塩類が本出願人によ
る国際特許出願PCT／US87／01356号に開示さ
れている。この特許出願も低血糖性薬剤としての
用途を開示しており、さらにこの種の化合物の一
部を血中コレステロール値を低下させるために使
用することを開示している。 動脈の病気であるアテローム性動脈硬化症は米
国および西欧諸国における主たる死因であるとさ
れている。アテローム性動脈硬化症および閉塞性
心臓病に至る病理学的経過はロスおよびグロムセ
ツトによりニユーイングランド・ジヤーナル・オ
ブ・メデイスン、第295巻、第369〜377頁（1976）
に詳細に記載されている。それによると初期症状
は頸動脈、冠状動脈および脳動脈並びに大動脈に
おける「脂肪条痕」の形成である。これらの病巣
は、主として平滑筋細胞並びに動脈および大動脈
の動脈内膜層における大食細胞に見られる脂質沈
着物の存在により、黄色を呈する。コレステロー
ルおよびコレステリルエステルはこの脂質の大部
分の原因となる。脂肪条痕内に見られるこれらコ
レステロールの大部分は、血漿からの吸収によつ
て生ずると思われる。次いで、これらの脂肪条痕
は「繊維斑」の発生をもたらし、この繊維斑は脂
質を伴い、かつ細胞外脂質とコラーゲンとエラス
チンと蛋白グリカンとにより包囲された蓄積内膜
平滑筋細胞よりなつている。これら細胞とマトリ
ツクスとは一体となつて、細胞残骸および多量の
細胞外脂質の深部沈着を覆つた繊維キヤツプを形
成する。この脂質は主として遊離およびエステル
化コレステロールである。繊維斑は徐々に形成さ
れかつ経時的にカルシウム化して壊死性となり、
かつ「合併病巣」まで進行しての動脈閉塞並びに
進行アテローム性動脈硬化症の特徴である壁在性
血栓症および動脈筋痙攣の傾向の原因となる。 疫病学的証拠によれば、アテローム性動脈硬化
症に基づく心臓血管病（CVD）をもたらす主た
る危険要因として、脂質過多症を確認している。
近年、医学分野の主導者は血漿コレステロール値
の低下（特に低密度リポ蛋白コレステロール）を
CVDの予防における本質的過程として改めて強
調している。「正常」の上限値は従来認められて
いるよりも顕著に低いことが現在知られている。
その結果、西洋諸国の住民の大部分は現在この因
子のためCVDの発生もしくは進行に関し高い危
険状態にあると認識されている。脂質過多症とは
別に次のような危険因子をも有する人は、特に高
い危険状態にある。この種の危険因子は、グルコ
ース不耐性、左心室肥大高血圧症を包含し、かつ
男性であることを含む。心臓血管病は特に糖尿病
患者に多く存在し、少なくともその一因は複数の
独立した危険因子が存在することである。一般的
集団、特に糖尿病患者における脂質過多症の治療
の成功は、したがつて極めて医学的重要性を有す
る。 脂質過多症につき推奨される治療の第一段階は
食餌制限である。食餌制限のみで充分な反応をも
たらす人もいるが、他の多くの人は依然危険な状
態にあり、薬理学的手段によりさらに処置せねば
ならない。したがつて、脂質過多症を治療するた
めの新規な薬剤が、CVDを発生する高い危険性
を持つた多数の患者について特に望まれている。
さらに、糖尿病由来の脂質過多症および血糖過多
症の両者を単一の薬剤で治療できることが特に望
ましい。 ［発明の要点］ 本発明は、式： ［式中、破線は結合または結合なしを意味する］ の新規なチアゾリジンジオンおよびその医薬上許
容しうる陽イオン塩に関するものである。 本発明の化合物は低血糖性剤として有用であ
り、かつ糖尿病治療に慣用されている低血糖性剤
（スルホニル尿素類）とは薬理機作を異にする。
破線部に結合がない式（）の化合物はこの種の
低血糖性剤として好適であり、加えて哺乳動物に
おける血清コレステロール値低下能力の故に抗ア
テローム性動脈硬化症剤としても有用である。 本発明による化合物の光学異性体の混合物、並
びに部分的もしくは完全に光学分割された異性体
も本発明の範囲内である。 さらに、(a)血糖を低下させる量の式（）の化
合物と医薬上許容しうるキヤリヤとからなる高血
糖症哺乳動物治療用、および／または(b)血清コレ
ステロール値を低下させる量の式（）の化合物
（式中破線は結合なしを意味する）と医薬上許容
しうるキヤリヤとからなる血清コレステロール値
低下用の医薬組成物も本発明に包含される。 式（）の化合物はベンゾハイドロピランの２
−位に不整中心を有する。式（）の化合物のう
ち、破線が結合なしを意味するものにあつては、
チアゾリジンジオン環の５−炭素にもさらに不整
中心が生ずる。所定化合物のエナンチオマのう
ち、特定の一種が他のものやラセミ体よりも、そ
の活性が大きいため好適とされることが多い。本
発明は、式（）の化合物のラセミ体、ジアステ
レオナ混合物純粋エナンチオマおよびジアステレ
オマをも包含するのであつて、その有用性は後記
する生物学的手法で評価される。 本発明の化合物は、たとえば次の合成経路Ａで
示された方法により製造される。 上記合成経路の第１工程においては、約４倍過
剰量の反応体を、エーテル中に懸濁されたマグ
ネシウムが添加されている不活性溶媒における反
応体の溶液をおだやかに還流させることによ
り、対応のグリニヤール試薬に変換する。得られ
たグリニヤール試薬は−25〜50℃の範囲の温度で
反応体と反応させるが、−10℃乃至室温の範囲
が好適である。 第１工程で生成したベンジルオキシフエニルメ
チルアルコール−フエノール（）を、次いでｐ
−トルエンスルホン酸の存在下にトルエン中にて
式（）の化合物を還流させることにより、対応
の式（）のベンゾピラン化合物まで変換させ
る。 反応不活性溶媒中における式（）のベンゾピ
ランを次いで約当モル量のｎ−ブチルリチウムお
よびジメチルホルムアミドと約−78℃で反応させ
て、式（）のアルデヒドを生成させる。 次工程においては、ほぼ当モル量の式（）の
アルデヒドおよび（）のチアゾリジンジオンを
弱塩基の存在下で加熱して、式（）のオレフイ
ンを生成させる。この工程は反応不活性溶媒の存
在下でもよいが、好ましくは溶剤の不存在下で反
応混合物を少なくとも部分的に溶融させるのに充
分高い温度にて行なう。このような好適温度は
100〜250℃の範囲であり、特に好ましくは140〜
200℃である。 上記反応に適する弱塩基の例は、例えば（C1
〜C12）脂肪酸および安息香酸のような弱酸のア
ルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩；炭酸カ
ルシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭
酸塩および重炭酸塩；並びにピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジンのような第
三アミンなどを包含する。特に好適な弱塩基は、
経済性および効率の理由から酢酸ナトリウムであ
る。 この反応の典型例では、アルデヒド出発物質
（）とチアゾリジンジオン（）とをほぼ当モ
ル量にてモル過剰（好ましくは２〜４倍モル過
剰）の無水酢酸ナトリウムと混合し、この混合物
を溶融の生ずる温度にて加熱すると、反応は約５
〜60分以内にほぼ完結する。式（）の所望のオ
レフインを次いでたとえば水と混合しかつ濾過す
ることにより単離して、粗組成物を得、これを所
望に応じたとえば結晶化または標準的クロマトグ
ラフ法によつて精製する。 式（）のオレフイン生成物は活性の低血糖性
剤であり、さらに対応の式（）の還元化合物を
製造するための中間体として役立つ。上記オレフ
インの還元は、炭素−炭素二重結合の各種還元剤
によるが、水素化しようとするとベンジル性炭素
−酸素結合が切れてしまうので、ほぼ室温で後記
するようなメタノール中でナトリウムアマルガム
還元する常法がよい。 還元が実質的に完結した後、式（）の所望の
生成物を濾別し、溶剤を蒸発させ、かつ生成物を
所望に応じた結晶化またはクロマトグラフイーの
ような手法で精製する。 本明細書に使用する「医薬上許容しうる陽イオ
ン塩」と言う用語は、アルカリ金属塩（たとえば
ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類
金属塩（たとえばカルシウム塩およびマグネシウ
ム塩）、アルミニウム塩、アンモニウム塩のよう
な塩類、並びにベンザチン（Ｎ，N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールア
ミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチ
ルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフエ
ネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、
トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチ
ル−１，３−プロパンジオール）、プロカインな
どの有機アミンとの塩類を包含する。特に好適な
塩はナトリウム塩である。 本発明による化合物の医薬上許容しうる陽イオ
ン塩は、酸型の化合物を補助溶剤中にて一般に１
当量の適する塩基と反応させて容易に製造され
る。典型的な塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナ
トリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシ
ウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、
ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグル
ミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン
およびトロメタミンである。塩は、濃縮乾固する
ことにより或いは非溶剤の添加により単離され
る。場合によつては、所望の陽イオン塩が沈澱す
るような溶剤中で、その陽イオン塩を有する他の
塩（エチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マ
グネシウムなど）の溶液と酸との溶液を合して製
造することができ、或いは濃縮しかつ非溶剤を添
加して単離することもできる。 塩化４−ベンジルオキシベンジル（）および
２，４−チアゾリジンジオン（）は市販されて
いる。６−ブロモ−２−クロマノール（）は米
国特許第4703052号（製造例Ｋ）に記載された方
法で製造される。 本発明の化合物の製造反応は、一般に市販のプ
レートを用いた標準薄層クロマト法で進行を知る
ことができる。適する溶出剤は通常の溶媒、即ち
クロロホルム、酢酸エチルもしくはヘキサンまた
はその適当な組合せ溶剤等で、出発物質と生成物
と副生物と或る場合には中間体とを分別する。こ
れらの常法により後記に詳述する製造例及び実施
例の方法をさらに改善し、たとえば反応時間およ
び温度の最適化並びに最適工程の選択が可能とな
る。 本発明のチアゾリジン−２，４−ジオン類は、
抗糖尿病剤および／または抗アテローム性動脈硬
化症剤として臨床用途に容易に適用される。 抗糖尿病剤としての臨床活性は、次の手順によ
るob／obマウスでの低血糖性効果試験で判定す
る。 ６〜８週命のC57BL／6J−ob／obマウス［メ
イン州、バー・ハーバー在、ジヤクソン・ラボラ
トリース社から入手］を篭１個当り５匹の割合で
入れ、標準的な動物管理に供した。１週間の馴化
期間の後、これら動物を秤量し、25μの血液を
眼底出血によつてまず集めた。血液試料を直ちに
2.5mg／mlの弗化ナトリウムと２％のナトリウム
ペパリンとを含有する塩水で１：５に希釈し、次
いでグルコース分析のため氷上に保つた。次い
で、動物には毎日４日間にわたり薬剤（10mg／
Kg）またはベヒクルを投与した。薬剤は、全て水
中の0.25％（ｗ／ｖ）メチルセルローズよりな
り、PHが調整されていないベヒクルに入れて投与
した。薬剤もしくはベヒクルの第４回目の投与
（経眼ルート）の24時間後に血糖値分析のため採
血した。各動物の体重を処理の１日目および５日
目に記録した。新たに採取した試料（330μチ
ユーブにおける125μ）を10000Gにて室温で２
分間遠心分離した。50μの試料を、たとえば
ABA200型バイクロマチツク分析装置☆によりグ
ルコーズにつき分析し、その際100300および500
mg／dl標準を用いるＡ−試料☆グルコースUV試
薬系#（ヘキソキナーゼ法）を使用した。血漿グ
ルコーズを次いで下式によつて計算した： 血漿グルコーズ（mg／dl）＝試料価×５×1.78 ＝8.9×試料価 ［式中、５は希釈係数でありかつ1.78は血漿ヘマ
トクリツト調整係数（ヘマトクリツトは44％であ
ると仮定する）である］ ☆ カルホルニア州91030、南パサデナ、ミツ
シヨンストリート820番地在のアボツト・ラ
ボラトリース社、診断部門の登録商標。 ＃ リツチテリツヒおよびダウワルダーによる
方法の変法［シユバイツエリツシエ・メデイ
チニツシエ・ボツヘンシユリフト、第101巻、
第860頁（1971）］。 破線が結合なしを示す式（）の化合物が、コ
レステロール低下特性にもすぐれているという結
論は、次の試験に基づいている。 メイン州、バー・ハーバー在、ジヤクソン・ラ
ボラトリース社から入手したマウス（種類
C57BR／cdJ）を、水および標準的実験餌に自由
に接近させて２〜４週間馴らした後、６〜12週令
で用いた。これらの動物を６〜８匹３群にランダ
ム分割した。１群は、標準的実験餌で維持した。
残りの２群は、0.75％のコレステロールと31％の
蔗糖と15.5％の澱粉と20％のカゼインと17％のセ
ルロースと4.5％のコーン油と５％のココ椰子油
と0.25％のコリン酸と４％の塩類と２％のビタミ
ン混合物とを有する餌上に18日間保ち、かつ最後
の５日間にわたり午前９〜11時の間に毎日比較群
には５ml／Kgのベヒクル（0.25％のメチルセルロ
ース）を径口投与し、試験群には薬剤（20mg／
Kg、ベヒクル中）を径口投与した。投与してから
４日後、動物を午後５時から始めて１晩絶食させ
た。翌朝、第５回目となる最後の薬剤投与を試験
群につき行ない、かつ３時間後に動物を断頭して
殺した。胴体からは血液を集めて凝血させ、そし
て血清をアボツトVP自動化分析装置によりHDL
コレステロール、LDLおよびVLDLコレステロ
ール並びに全コレステロールにつき酵素的に分析
した。 本発明のチアゾリジン−２，４−ジオンは、径
口または非径口のいずれかによりヒトを含む哺乳
動物へ臨床投与される。径口投与が便利で、かつ
注射の際の痛みや刺激もない。しかしながら、患
者が薬剤を飲み込みえない場合、または径口投与
後の吸収がたとえば病的ないし他の異常で阻害さ
れるような場合は、薬剤を非径口投与するのが肝
要である。いずれの場合も、日量は約0.10〜約50
mg／患者の体重Kg、好ましくは約0.10〜約10mg／
体重１Kgの範囲であつて、１回で或いは分割して
投与する。個々の患者に対する最適投与量は治療
責任者によつて決定されるべきであるが、一般に
先ず少量投与して、順次増量して最適投与量を決
定する。この量は、用いる特定化合物および患者
によつて変化する。 これらの化合物は、この化合物またはその医薬
上許容しうる陽イオン塩を医薬上許容しうるキヤ
リヤもしくは希釈剤と組合せて包含する医薬製剤
として使用することができる。適する医薬上許容
しうるキヤリヤは、不活性固体充填剤もしくは希
釈剤および無菌の水溶液もしくは有機溶液を包含
する。活性化合物は、上記範囲の所望投与量を与
える充分量を医薬組成物中に存在させる。たとえ
ば径口投与には化合物を適する固体もしくは液体
キヤリヤまたは希釈剤と組合せて、カプセル、錠
剤、粉末、シロツプ、溶液、懸濁液などに形成す
ることができる。所望に応じ、医薬組成物たとえ
ば香料、甘味料、賦形剤などの成分をさらに包含
することもできる。非径口投与には、化合物を無
菌の水性もしくは有機媒体と組合せて注射液もし
くは懸濁液とすることができる。たとえば、ゴマ
油もしくは落花生油、水性プロピレングリコール
などにおける溶液を用いることができ、さらに水
溶性の医薬上許容しうる化合物の酸付加塩の水溶
液も使用することができる。このようにして製造
された注射液は、静脈内、腹腔内、皮下または筋
肉内に投与することができ、筋肉内投与がヒトの
場合好適である。 ［製造例及び実施例］ 以下、限定はしないが実施例により本発明をさ
らに説明する。プロトン核磁気共鳴スペクトルは
重水素化クロロホルム（CDCl3）における溶液に
つき60MHzで測定し、かつピーク位置はテトラメ
チルシランからの低磁場方向のppmとして表わ
す。以下の記号を使用する：ｓ−シングレツト；
ｍ−マルチプレツト。 製造例 １ マグネシウム網（0.25モル、6.0ｇ）を25mlの
エーテル中に室温で懸濁させた。塩化４−ベンジ
ルオキシベンジル（0.098モル、22.7ｇ）を100ml
のテトラヒドロフランに溶解させ、かつ前記マグ
ネシウム懸濁物へ15分間かけておだやかに還流す
る温度で添加した。この混合物を上記温度条件で
さらに15分間攪拌し、次いで−10℃まで冷却し
た。６−ブロモ−２−クロマノール（0.024モル、
5.4ｇ）を25mlのテトラヒドロフランに溶解させ、
かつ反応混合物へ15分間かけて添加した。反応物
を室温まで昇温し、１時間攪拌した。次いで、反
応物を50mlの10％HClで希釈しかつ酢酸エチル
（２×150ml）で抽出した。有機相を合して50mlの
10％NaHCO3、次いで、50mlの飽和NaClで洗浄
し、MgSO4で脱水しかつ溶剤を減圧ストリツピ
ングした。残留物をヘキサン／酢酸エチル（３：
１）を溶出剤として用いるシリカゲル上で精製し
て8.3ｇの式（）の化合物をガム質として得、
これを下記実施例２で使用する。 1H−NMR（CDCl3）ppm（Δ）：1.8m（2H），
2.6−2.8m（4H），3.7m（1H），3.8−3.9m（2H，
OH），5.0s（2H），6.7−7.5m（12H）。 製造例 ２ 実施例１で得た式（）の化合物（8.3ｇ）を、
500mlのトルエン中で1.1ｇのｐ−トルエンスルホ
ン酸−水塩の存在下にデイーン・スタークトラツ
プを用いて還流温度に３時間加熱した。この反応
混合物を冷却しかつ100mlの10％HaHCO3及び
100mlの飽和NaClで洗浄し、MgSO4で脱水した。
次いで、溶剤を減圧除去した。残留物をヘキサ
ン／エーテルから結晶化させて5.1ｇの上記式
（）のベンゾピランを固体として得た。m.p.135
〜136℃。 製造例 ３ 実施例２で製造した式（）のベンゾピラン
4.5ｇ（11ミリモル）を200mlのテトラヒドロフラ
ンに溶解しかつ−78℃まで冷却した。次いで、Ｎ
−ブチルリチウム（11ミリモル、ヘキサン中の
2.1M溶液5.25ml）を添加し、かつ溶液を１時間
攪拌した。次いで、ジメチルホルムアミド（11.0
ミリモル、804mg）を添加し、かつ反応混合物を
−78℃にてさらに１時間攪拌した。次いで、50ml
の10％HClを添加し、この溶液を室温まで昇温
し、かつ酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。
有機相を合して50mlの飽和NaClで洗浄し、
MgSO4で脱水しかつ溶剤を減圧除去した。残留
物をヘキサンでトリチル化して1.6ｇの式（）
のアルデヒドを固体として得た。m.p.162〜163
℃。 実施例 １ dl−５−［（２−（４−ベンジルオキシフエニル
メチル）−３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン
−６−イル）メチレン］チアゾリジン−２，４−
ジオン 実施例３による式（）のアルデヒド（4.4ミ
リモル、1.6ｇ）と２，４−チアゾリジンジオン
（5.0ミリモル、585mg）と酢酸ナトリウム（11.0
ミリモル、902mg）とを170℃にて45分間加熱し
た。この混合物を冷却し、水および次いで塩化メ
チレンによりトリチル化して、1.3ｇの標記化合
物を固体として得た。m.p.245〜250℃。 実施例 ２ dl−５−［（２−（４−ベンジルオキシフエニル
メチル）−３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン
−６−イル）メチル］チアゾリジン−２，４−ジ
オン 実施例４によるオレフイン（1.3ｇ）および３
％のNa／Hg（20ｇ）を、50mlのメタノール中で
18時間攪拌した。溶剤を傾斜除去し、25mlの10％
HClで酸性化し、かつ酢酸エチル（２×100ml）
で抽出した。有機相を合して飽和NaClで洗浄し、
MgSO4で脱水しかつ溶剤を減圧ストリツピング
した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）
を溶出剤として用いるシリカゲル上にて精製し、
1.0ｇの標記化合物をヘキサンからの結晶化の後
に固体として得た。m.p.118〜120℃。 実施例 ３ dl−５−［（２−（４−ベンジルオキシフエニル
メチル）−３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン
−６−イル）メチル］チアゾリジン−２，４−ジ
オンナトリウム塩 1.0ｇのdl−５−［（２−（４−ベンジルオキシフ
エニルメチル）−３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾ
ピラン−６−イル）メチル］チアゾリジン−２，
４−ジオンを、120mgのナトリウムメトキシドが
添加されているメタノール25mlに溶解させた。こ
の混合物を室温にて12時間攪拌した。メタノール
を減圧濃縮しかつエーテルでトリチル化して、
900mgの標記化合物を固体として得た。m.p.270〜
272℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、破線は結合または結合なしを意味する］ の化合物またはその医薬上許容しうる陽イオン
塩。 ２ 式： の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容し
うる陽イオン塩。 ３ 血糖を低下させる量の請求項１記載の化合物
と医薬上許容しうるキヤリヤとからなる、高血糖
症哺乳動物に使用するための医薬組成物。 ４ 血糖を低下させる量の請求項２記載の化合物
と医薬上許容しうるキヤリヤとからなる、高血糖
症哺乳動物に使用するための医薬組成物。 ５ 血清コレステロール値を低下させる量の請求
項２記載の化合物と医薬上許容しうるキヤリヤと
からなる、哺乳動物における血清コレステロール
値を低下させるために使用する医薬組成物。 ６ 血糖を低下させかつ血清コレステロール値を
低下させる量の請求項２記載の化合物と医薬上許
容しうるキヤリヤとからなる、高血糖症哺乳動物
に使用する医薬組成物。
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