JPH0466476B2 - - Google Patents
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- JPH0466476B2 JPH0466476B2 JP61070094A JP7009486A JPH0466476B2 JP H0466476 B2 JPH0466476 B2 JP H0466476B2 JP 61070094 A JP61070094 A JP 61070094A JP 7009486 A JP7009486 A JP 7009486A JP H0466476 B2 JPH0466476 B2 JP H0466476B2
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- alkyl group
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は不整脈の治療に有用である新規ジアミ
ン誘導体の発明に関する。 従来の技術 本発明化合物は文献未記載の新規化合物であ
る。 発明が解決しようとする問題点 現在、使われている抗不整脈治療剤として例え
ばリドカイン、ジソピラミド、プロカインアミド
等が知られている。 リドカインは、静脈内あるいは筋肉内投与が適
しており（ブリテツシユ・メデイカル・ジヤーナ
ル第２巻、29〜30頁、1970年およびザ・メルク・
インデツクス第10編5304頁、1983年、メルク社）、
経口的には血中薬剤レベルが低いため有効性が認
められず臨床では用いられない。 ジソピラミドは経口投与で持続的に効果が得ら
れる点で使いやすい薬剤とされているが副作用の
点で問題がある。（治療学vol.11，No.4541頁、
1983年および・メルク．インデツクス第10編、
3378頁、1983年、メルク社）。例えば、抗コリン
作用に基づくと思われる口渇、尿閉、便秘、めま
い、視野のぼやけ、嘔吐があり、とくに尿閉は前
立線肥大や糖尿病による神経性膀胱のある例で起
こり易いとされている。心筋に対しても抑制作用
があるので心不全やその可能性のある例では注意
が必要とされている。 プロカインアミドは、抗コリン作用、心筋低下
作用、低血圧症を惹起する欠点が知られている。
（Medicina vol.20、No.７、1115頁、1983年およ
び月刊薬事vol.26、No.5155頁、1984年）本発明者
等は、副作用が少なく抗不整脈作用の強い薬剤を
鋭意研究の末本発明化合物には上記の薬剤にみら
れる欠点がないことを見い出し、本発明を完成す
るに至つた。 問題点を解決するための手段 本発明化合物（）は、下式に示すようにクロ
ロアルキルアニリド誘導体（）とジアミン誘導
体（）をトリエチルアミンのトルエン溶液中で
加熱還流することによつて得られる。 （式中R1、R2は同一又は異なつて炭素数１から
３のアルキル基、R3は水素原子又は炭素数１か
ら３のアルキル基、R4、R5は同一または異なつ
て水素原子又は炭素数１から８のアルキル基、炭
素数３から８の環状アルキル基、ｍは２から５の
整数を、またｎは１から７の整数を表す。ただ
し、R4、R5は同時に水素原子になることはな
い。） chloroalkylanilide（）とdiamine（）の反
応に使用する溶媒としては、benzene，toluene
およびxyleneが好ましいが、dichloromethane，
chloroform，ethyl acetate等のこの種の反応に
通常使用される溶媒も使うことができる。 上記溶媒を室温から上記溶媒が還流する温度ま
で昇温しながら、約３時間から24時間撹拌する。
baseとしてはtrimethylamine，trierylamineおよ
びpyridine等この種の反応に使用されるbaseが好
ましいが、potassium carbonate，
sodiumcarbonate等の無機塩も使用することがで
きる。 本発明化合物は具体的には、R1，R2は例え
ば、メチル基、エチル基で好ましくは、メチル基
である。R3は例えば水素原子、メチル基で好ま
しくは水素原子である。R4，R5は例えば水素原
子、メチル基、エチル基、iso−プロピル基、ｎ
−ブチル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基、
ｎ−ヘキシル基、シクロオクチル基で、好ましく
は、メチル基、エチル基、iso−プロピル基、iso
−ブチル基である。ｍは例えば２から５の整数で
好ましくは、２又は３である。ｎは例えば２から
７の整数で好ましくは２又は３である。 本発明化合物は必要に応じて常法により塩をつ
くることができる。 以下に参考例および実施例を示すが本発明はこ
れらに限定されるものではない。 参考例 ３−クロロ−2′，6′−ジメチルプロピオンアニ
リドの合成 ２，６−ジメチルアニリン60.5ｇおよび炭酸カ
リウム45ｇを酢酸エチル・水（３：１）の混液
1200mlに溶解し、氷冷撹拌下３−クロロプロピオ
ニルクロリド52.5mlの酢酸エチル溶液100mlを滴
下する。反応混合物を室温下３時間撹拌後、水層
を分取する。有機層を飽和重曹水および飽和食塩
水にて洗浄後、芒硝にて乾燥する。溶媒を減圧下
留去すると無色粉末が得られる。 本品をエタノールより再結晶すると無色針状晶
96.5ｇ（収率90.8％）が得られる。融点131℃。 NMR（CDCl3）δ： 2.10（3H×２、ｓ，PhCH3）、 2.68（2H、ｔ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ−２Ｈ）、 3.74（2H、ｔ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ−３Ｈ）、 6.92（3H、ｓ，PhＨ）、 7.40（1H、broad ｓ，ＮＨ）． 実施例 １ ３−（ジイソプロピルアミノエチルアミノ）−
2′，6′−ジメチルプロピオンアニリド（化合物
No.１）の合成 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン6.1
ｇ３−クロロ−2′，6′−ジメチルプロピオンアニ
リド3.6ｇおよびトリエチルアミン2.0mlのトルエ
ン溶液100mlを６時間加熱還流する。冷後、反応
溶媒を減圧下留去し、残留物にクロロホルム200
mlを加え、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄
する。溶媒を芒硝乾燥後、減圧下留去すると淡黄
色粉末が得られる。本品をｎ−ヘキサンより再結
晶すると無色針状晶3.0ｇ（収率66.9％）が得ら
れる。融点78.8℃。 元素分析値 分子式C19H33N3Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 71.43 10.41 13.15 実測値(%) 71.25 10.44 13.17 NMR（CDCl3）δ：0.94 （3H×４、ｄ，Ｊ＝6.0Hz、CHCH3）、 2.18（3H×２、ｓ，PhCH3）、 2.40〜2.70（2H×３、ｍ，NCH2）、 2.75〜3.20（1H×２、ｍ，
ン誘導体の発明に関する。 従来の技術 本発明化合物は文献未記載の新規化合物であ
る。 発明が解決しようとする問題点 現在、使われている抗不整脈治療剤として例え
ばリドカイン、ジソピラミド、プロカインアミド
等が知られている。 リドカインは、静脈内あるいは筋肉内投与が適
しており（ブリテツシユ・メデイカル・ジヤーナ
ル第２巻、29〜30頁、1970年およびザ・メルク・
インデツクス第10編5304頁、1983年、メルク社）、
経口的には血中薬剤レベルが低いため有効性が認
められず臨床では用いられない。 ジソピラミドは経口投与で持続的に効果が得ら
れる点で使いやすい薬剤とされているが副作用の
点で問題がある。（治療学vol.11，No.4541頁、
1983年および・メルク．インデツクス第10編、
3378頁、1983年、メルク社）。例えば、抗コリン
作用に基づくと思われる口渇、尿閉、便秘、めま
い、視野のぼやけ、嘔吐があり、とくに尿閉は前
立線肥大や糖尿病による神経性膀胱のある例で起
こり易いとされている。心筋に対しても抑制作用
があるので心不全やその可能性のある例では注意
が必要とされている。 プロカインアミドは、抗コリン作用、心筋低下
作用、低血圧症を惹起する欠点が知られている。
（Medicina vol.20、No.７、1115頁、1983年およ
び月刊薬事vol.26、No.5155頁、1984年）本発明者
等は、副作用が少なく抗不整脈作用の強い薬剤を
鋭意研究の末本発明化合物には上記の薬剤にみら
れる欠点がないことを見い出し、本発明を完成す
るに至つた。 問題点を解決するための手段 本発明化合物（）は、下式に示すようにクロ
ロアルキルアニリド誘導体（）とジアミン誘導
体（）をトリエチルアミンのトルエン溶液中で
加熱還流することによつて得られる。 （式中R1、R2は同一又は異なつて炭素数１から
３のアルキル基、R3は水素原子又は炭素数１か
ら３のアルキル基、R4、R5は同一または異なつ
て水素原子又は炭素数１から８のアルキル基、炭
素数３から８の環状アルキル基、ｍは２から５の
整数を、またｎは１から７の整数を表す。ただ
し、R4、R5は同時に水素原子になることはな
い。） chloroalkylanilide（）とdiamine（）の反
応に使用する溶媒としては、benzene，toluene
およびxyleneが好ましいが、dichloromethane，
chloroform，ethyl acetate等のこの種の反応に
通常使用される溶媒も使うことができる。 上記溶媒を室温から上記溶媒が還流する温度ま
で昇温しながら、約３時間から24時間撹拌する。
baseとしてはtrimethylamine，trierylamineおよ
びpyridine等この種の反応に使用されるbaseが好
ましいが、potassium carbonate，
sodiumcarbonate等の無機塩も使用することがで
きる。 本発明化合物は具体的には、R1，R2は例え
ば、メチル基、エチル基で好ましくは、メチル基
である。R3は例えば水素原子、メチル基で好ま
しくは水素原子である。R4，R5は例えば水素原
子、メチル基、エチル基、iso−プロピル基、ｎ
−ブチル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基、
ｎ−ヘキシル基、シクロオクチル基で、好ましく
は、メチル基、エチル基、iso−プロピル基、iso
−ブチル基である。ｍは例えば２から５の整数で
好ましくは、２又は３である。ｎは例えば２から
７の整数で好ましくは２又は３である。 本発明化合物は必要に応じて常法により塩をつ
くることができる。 以下に参考例および実施例を示すが本発明はこ
れらに限定されるものではない。 参考例 ３−クロロ−2′，6′−ジメチルプロピオンアニ
リドの合成 ２，６−ジメチルアニリン60.5ｇおよび炭酸カ
リウム45ｇを酢酸エチル・水（３：１）の混液
1200mlに溶解し、氷冷撹拌下３−クロロプロピオ
ニルクロリド52.5mlの酢酸エチル溶液100mlを滴
下する。反応混合物を室温下３時間撹拌後、水層
を分取する。有機層を飽和重曹水および飽和食塩
水にて洗浄後、芒硝にて乾燥する。溶媒を減圧下
留去すると無色粉末が得られる。 本品をエタノールより再結晶すると無色針状晶
96.5ｇ（収率90.8％）が得られる。融点131℃。 NMR（CDCl3）δ： 2.10（3H×２、ｓ，PhCH3）、 2.68（2H、ｔ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ−２Ｈ）、 3.74（2H、ｔ，Ｊ＝7.0Hz，Ｃ−３Ｈ）、 6.92（3H、ｓ，PhＨ）、 7.40（1H、broad ｓ，ＮＨ）． 実施例 １ ３−（ジイソプロピルアミノエチルアミノ）−
2′，6′−ジメチルプロピオンアニリド（化合物
No.１）の合成 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン6.1
ｇ３−クロロ−2′，6′−ジメチルプロピオンアニ
リド3.6ｇおよびトリエチルアミン2.0mlのトルエ
ン溶液100mlを６時間加熱還流する。冷後、反応
溶媒を減圧下留去し、残留物にクロロホルム200
mlを加え、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄
する。溶媒を芒硝乾燥後、減圧下留去すると淡黄
色粉末が得られる。本品をｎ−ヘキサンより再結
晶すると無色針状晶3.0ｇ（収率66.9％）が得ら
れる。融点78.8℃。 元素分析値 分子式C19H33N3Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 71.43 10.41 13.15 実測値(%) 71.25 10.44 13.17 NMR（CDCl3）δ：0.94 （3H×４、ｄ，Ｊ＝6.0Hz、CHCH3）、 2.18（3H×２、ｓ，PhCH3）、 2.40〜2.70（2H×３、ｍ，NCH2）、 2.75〜3.20（1H×２、ｍ，
【式】）、
2.96（2H、ｔ，Ｊ＝6.0Hz、COCH2）、
6.96（3H、ｓ，PhＨ）、
10.00（1H、broad ｓ，ＮＨ）．
本遊離塩基のエタノール溶液を塩酸飽和エーテ
ルにて処理すると無色針状晶（２塩酸塩、吸湿
性）が得られる。融点198.3℃。 さらに本遊離塩基のエタノール溶液をリン酸に
て処理すると無色針状結晶（２リン酸塩）が得ら
れる。 融点212.0℃。 元素分析値 分子式C19H33N3O・2H3PO4とし
て Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 44.27 7.63 8.15 実測値(%) 44.47 7.68 8.24 実施例 ２ ３−（ジメチルアミノプロピルアミノ）−2′，
6′−ジメチルプロピオンアニリド（化合物No.
２）の合成 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン
3.74ml、３−クロロ−2′，6′−ジメチルプロピオ
ンアニリド2.12ｇおよびトリエチルアミン2.0ml
のトルエン溶液60mlを用いて実施例１と同様に処
理すると無色油状物2.29ｇ（収率82.7％）が得ら
れる。 NMR（CDCl3）δ：2.12、2.16 （each 3H×２、ｓ，PhCH3、NCH3）、 2.96（2H、ｔ，Ｊ＝５Hz、COCH2）、 6.95（3H、ｓ，PhＨ）、 9.66（1H、broad ｓ，ＮＨ）． 本発明は塩酸塩として融点201.3℃の無色針状
晶（吸湿性）が得られ、さらにリン酸塩として融
点219.8℃の無色針状晶が得られる。 元素分析値 分子式C16H27N3O・2H3PO4とし
て Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 40.60 7.03 8.88 実測値(%) 40.48 7.03 8.93 実施例 ３ ３−（ジエチルアミノプロピルアミノ）−2′，
6′−ジメチルプロピオンアニリド（化合物No.
３）の合成 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン
4.73ml、３−クロロ−2′，6′−ジメチルプロピオ
ンアニリド2.12ｇおよびトリエチルアミン2.0ml
のトルエン溶液60mlを用いて実施例１と同様に処
理すると無色油状物2.2ｇ（収率72.1％）が得ら
れる。 NMR（CDCl3）δ： 2.18（3H×２、ｓ，PhCH3）、 2.30〜3.10（2H×５、ｍ，NCH2）、 2.96（2H、ｔ，Ｊ＝５Hz、COCH2）、 6.97（3H、ｓ，PhＨ）、 9.80（1H、broad ｓ，ＮＨ）． 本品は塩酸塩として融点81.3℃の無色粉末（吸
湿性）が得られ、さらにリン酸塩として融点
187.2℃の無色針状晶が得られる。 元素分析値 分子式C18H31N3O・2H3PO4・
４／3H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 41.11 7.61 7.97 実測値(%) 40.95 7.48 8.47 実施例 ４ ３−（イソプロピアミノエチルアミノ）−2′，
6′−ジメチルプロピオンアニリド（化合物No.
４）の合成 Ｎ，Ｎ−イソプロピル−１，２−エチレンジア
ミン20.0ｇ、３−クロロ−2′，6′−ジメチルプロ
ピオンアニリド13.9ｇおよびトリエチルアミン10
mlのトルエン溶液300mlを用いて実施例１と同様
に処理すると淡黄色粉末が得られる。本品をｎ−
ヘキサンより再結晶すると無色針状晶11.5ｇ（収
率63.2％）が得られる。融点69.5℃。 NMR（CDCl3）δ： 2.18（3H×２、ｓ，ＰhCH3）、 2.40〜3.08（9H、ｍ，ＣH2，
ルにて処理すると無色針状晶（２塩酸塩、吸湿
性）が得られる。融点198.3℃。 さらに本遊離塩基のエタノール溶液をリン酸に
て処理すると無色針状結晶（２リン酸塩）が得ら
れる。 融点212.0℃。 元素分析値 分子式C19H33N3O・2H3PO4とし
て Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 44.27 7.63 8.15 実測値(%) 44.47 7.68 8.24 実施例 ２ ３−（ジメチルアミノプロピルアミノ）−2′，
6′−ジメチルプロピオンアニリド（化合物No.
２）の合成 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン
3.74ml、３−クロロ−2′，6′−ジメチルプロピオ
ンアニリド2.12ｇおよびトリエチルアミン2.0ml
のトルエン溶液60mlを用いて実施例１と同様に処
理すると無色油状物2.29ｇ（収率82.7％）が得ら
れる。 NMR（CDCl3）δ：2.12、2.16 （each 3H×２、ｓ，PhCH3、NCH3）、 2.96（2H、ｔ，Ｊ＝５Hz、COCH2）、 6.95（3H、ｓ，PhＨ）、 9.66（1H、broad ｓ，ＮＨ）． 本発明は塩酸塩として融点201.3℃の無色針状
晶（吸湿性）が得られ、さらにリン酸塩として融
点219.8℃の無色針状晶が得られる。 元素分析値 分子式C16H27N3O・2H3PO4とし
て Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 40.60 7.03 8.88 実測値(%) 40.48 7.03 8.93 実施例 ３ ３−（ジエチルアミノプロピルアミノ）−2′，
6′−ジメチルプロピオンアニリド（化合物No.
３）の合成 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン
4.73ml、３−クロロ−2′，6′−ジメチルプロピオ
ンアニリド2.12ｇおよびトリエチルアミン2.0ml
のトルエン溶液60mlを用いて実施例１と同様に処
理すると無色油状物2.2ｇ（収率72.1％）が得ら
れる。 NMR（CDCl3）δ： 2.18（3H×２、ｓ，PhCH3）、 2.30〜3.10（2H×５、ｍ，NCH2）、 2.96（2H、ｔ，Ｊ＝５Hz、COCH2）、 6.97（3H、ｓ，PhＨ）、 9.80（1H、broad ｓ，ＮＨ）． 本品は塩酸塩として融点81.3℃の無色粉末（吸
湿性）が得られ、さらにリン酸塩として融点
187.2℃の無色針状晶が得られる。 元素分析値 分子式C18H31N3O・2H3PO4・
４／3H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 41.11 7.61 7.97 実測値(%) 40.95 7.48 8.47 実施例 ４ ３−（イソプロピアミノエチルアミノ）−2′，
6′−ジメチルプロピオンアニリド（化合物No.
４）の合成 Ｎ，Ｎ−イソプロピル−１，２−エチレンジア
ミン20.0ｇ、３−クロロ−2′，6′−ジメチルプロ
ピオンアニリド13.9ｇおよびトリエチルアミン10
mlのトルエン溶液300mlを用いて実施例１と同様
に処理すると淡黄色粉末が得られる。本品をｎ−
ヘキサンより再結晶すると無色針状晶11.5ｇ（収
率63.2％）が得られる。融点69.5℃。 NMR（CDCl3）δ： 2.18（3H×２、ｓ，ＰhCH3）、 2.40〜3.08（9H、ｍ，ＣH2，
【式】）、
6.96（3H、ｓ，PhＨ）、
9.62（1H、broad ｓ，ＮＨ）．
元素分析値 分子式C16H27N3Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
理論値(%) 69.28 9.81 15.15
実測値(%) 69.46 9.81 15.07
本品はリン酸塩として融点135.8℃の無色針状
晶が得られる。 元素分析値 分子式C16H27N3O・2H3PO4・
H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 39.11 7.18 8.55 実測値(%) 39.61 6.90 8.71 同様にして表１に示す化合物No.５〜51を合成し
た。
晶が得られる。 元素分析値 分子式C16H27N3O・2H3PO4・
H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 39.11 7.18 8.55 実測値(%) 39.61 6.90 8.71 同様にして表１に示す化合物No.５〜51を合成し
た。
【表】
【表】
作 用
本発明化合物は副作用が少なく、強い抗不整脈
作用を有している。 以下にその実験例を示すが、特に表示のない場
合は本発明化合物の塩を用いた。 実験例 １ ラツトクロロホルム誘発不整脈に対する作用
Erker and Bakerらの方法（Arch.int.
Pharmacodyn.，243、97〜102、1980）にほぼ準
じて24時間絶食または、非絶食の体重100ｇ前後
のSprague−Dowley系雄性ラツト（３〜４週令、
１郡７匹）にアミノフイリン20mg／Kg筋肉内注射
し、30分後にガーゼと200mlのクロロホルムを含
有する4lの蓋付ガラスビーカーに50秒間入れた。
その後ビーカーから取り出し、その胸部を開きそ
の心臓を心室細動の有無に関して検査した。心臓
のリズムの性質を次いで心電図記録により確認し
た。細動が明白でない場合は心臓をピンセツトで
触れた。微細な痙攣的動きが心室の表面に存在し
ていて、それが胸部切開または機械的刺激の後、
少なくとも５百秒以上続いた場合にはこの心臓は
細動性であると判定した。 本発明化合物を３％アラビアゴム液で懸濁し、
種々の用量をラツトをクロロホルム中に入れる30
分前に腹腔内投与（i.P.）又は経口投与（P.O.）
し、心室細動に対して保護されるラツトの予防率
を求めた。対照群には、３％アラビアゴム液のみ
を投与した。結果を表２に示す。
作用を有している。 以下にその実験例を示すが、特に表示のない場
合は本発明化合物の塩を用いた。 実験例 １ ラツトクロロホルム誘発不整脈に対する作用
Erker and Bakerらの方法（Arch.int.
Pharmacodyn.，243、97〜102、1980）にほぼ準
じて24時間絶食または、非絶食の体重100ｇ前後
のSprague−Dowley系雄性ラツト（３〜４週令、
１郡７匹）にアミノフイリン20mg／Kg筋肉内注射
し、30分後にガーゼと200mlのクロロホルムを含
有する4lの蓋付ガラスビーカーに50秒間入れた。
その後ビーカーから取り出し、その胸部を開きそ
の心臓を心室細動の有無に関して検査した。心臓
のリズムの性質を次いで心電図記録により確認し
た。細動が明白でない場合は心臓をピンセツトで
触れた。微細な痙攣的動きが心室の表面に存在し
ていて、それが胸部切開または機械的刺激の後、
少なくとも５百秒以上続いた場合にはこの心臓は
細動性であると判定した。 本発明化合物を３％アラビアゴム液で懸濁し、
種々の用量をラツトをクロロホルム中に入れる30
分前に腹腔内投与（i.P.）又は経口投与（P.O.）
し、心室細動に対して保護されるラツトの予防率
を求めた。対照群には、３％アラビアゴム液のみ
を投与した。結果を表２に示す。
【表】
実験例 ２
ラツトアコニチン誘発不整脈にたいする作用体
重350ｇ／前後のSprague−Dowley系雄性ラツト
（９〜10週令、１群２匹）を用い、Vargftigらの
方法（Europ.J.Pharmacol.，６，49，1969）に
ほぼ準じて実験を行つた。 ウレタン１ｇ／Kg／腹腔内投与にて動物を麻酔
し、大腿動・静脈にポイリエレンカニユーレを挿
入し、大腿静脈から薬物の投与の投与を、大腿動
脈からは血圧の測定を行つた。 アコニチン溶液の静脈内への持続注入（1μ
ｇ／Kg／分）の５分毎に本発明化合物を静脈内投
与した。アコニチンによる呼吸障害が実験結果に
影響することを避けるため、ｄ−ツボクラリン
0.2mg／Kg静脈内投与後、気管内に挿入したカニ
ユーレを介して人工呼吸（80回／分、一回換気量
４ml）を行つた。 不整脈の判定は四肢第２誘導の心電図記録によ
つて行い、下降性の大きなQRS complexの出現
をもつて心室性不整脈とし、さらに心室細動の出
現まで観察した。結果は表３に心室性期外収縮、
心室細動までに要した時間で表した。
重350ｇ／前後のSprague−Dowley系雄性ラツト
（９〜10週令、１群２匹）を用い、Vargftigらの
方法（Europ.J.Pharmacol.，６，49，1969）に
ほぼ準じて実験を行つた。 ウレタン１ｇ／Kg／腹腔内投与にて動物を麻酔
し、大腿動・静脈にポイリエレンカニユーレを挿
入し、大腿静脈から薬物の投与の投与を、大腿動
脈からは血圧の測定を行つた。 アコニチン溶液の静脈内への持続注入（1μ
ｇ／Kg／分）の５分毎に本発明化合物を静脈内投
与した。アコニチンによる呼吸障害が実験結果に
影響することを避けるため、ｄ−ツボクラリン
0.2mg／Kg静脈内投与後、気管内に挿入したカニ
ユーレを介して人工呼吸（80回／分、一回換気量
４ml）を行つた。 不整脈の判定は四肢第２誘導の心電図記録によ
つて行い、下降性の大きなQRS complexの出現
をもつて心室性不整脈とし、さらに心室細動の出
現まで観察した。結果は表３に心室性期外収縮、
心室細動までに要した時間で表した。
【表】
【表】
実験例 ３
モルモツト ウアバイン誘発不整脈に対する作
用 体重350ｇ前後のHartly系雄性モルモツト（５
〜６週令、１群２匹）を用いウレタン1.2ｇ／Kg
腹腔内投与にて麻酔した。頚静・動脈にポリエチ
レンカニユーレを挿入し、頚静脈からは薬物の投
与を、頚動脈からは血圧の測定をおこなつた。ウ
アバイ溶液の静脈内持続注入（5μｇ／Kg／min）
（J.Pharmacol.exp.Ther.，136、227、1962）の
５分前に本発明化合物を頚静脈内投与した。不整
脈の判定は四肢第誘導の心電図記録より行い、
下降性の大きなQRS complexの出現をもつて心
室性不整脈とし、さらに心室細動、心博動停止の
出現まで観測した。結果は表４に心室性期外収
縮、心室細動、心博動停止まで要した時間で表し
た。
用 体重350ｇ前後のHartly系雄性モルモツト（５
〜６週令、１群２匹）を用いウレタン1.2ｇ／Kg
腹腔内投与にて麻酔した。頚静・動脈にポリエチ
レンカニユーレを挿入し、頚静脈からは薬物の投
与を、頚動脈からは血圧の測定をおこなつた。ウ
アバイ溶液の静脈内持続注入（5μｇ／Kg／min）
（J.Pharmacol.exp.Ther.，136、227、1962）の
５分前に本発明化合物を頚静脈内投与した。不整
脈の判定は四肢第誘導の心電図記録より行い、
下降性の大きなQRS complexの出現をもつて心
室性不整脈とし、さらに心室細動、心博動停止の
出現まで観測した。結果は表４に心室性期外収
縮、心室細動、心博動停止まで要した時間で表し
た。
【表】
【表】
実施例 ４
アセチルコリンに対する作用(1)
SD／Slc系雄性ラツト（10ケ月令、１群４匹）
を撲殺し、すばやく回腸を摘出した後、95％O2
＋５％CO2で酸素化した27℃のKreds−Henseleit
液に１ｇの負荷下で懸垂し、回腸反応を等張性に
測定した。 抗、コリン作用は10-6Mのアセチルコリン（ア
セチルコリンの最大収縮反応の60〜70％の収縮）
の収縮反応に対する抑制率で表した。結果を表５
に示す。
を撲殺し、すばやく回腸を摘出した後、95％O2
＋５％CO2で酸素化した27℃のKreds−Henseleit
液に１ｇの負荷下で懸垂し、回腸反応を等張性に
測定した。 抗、コリン作用は10-6Mのアセチルコリン（ア
セチルコリンの最大収縮反応の60〜70％の収縮）
の収縮反応に対する抑制率で表した。結果を表５
に示す。
【表】
実験例 ５
アセチルコリンに対する作用(2)
ビーグル犬にペントバルビタール（35mg／Kg）
を静脈内投与し麻酔した。佐藤らの方法
（Tohoku J.exp.Med.108、377−388、1972）に
従つた。左下顎部を切開して、顎下線、顎下線か
らの唾液の導管および顎下腺を栄養している動脈
を見つけ、まず導管にポリエチレンチユーブを挿
入した。次に顎下線を支配している動脈にカニユ
ーレを挿入して大腿動脈より導いた動脈血で顎下
腺を潅流した。導管からのチユーブはドロツプカ
ウンターに接続し、分泌した唾液の滴数を記録し
た。アセチルコリンを動脈内投与し、唾液分泌を
誘発させた。 本発明化合物はアセチルコリン投与の１分前に
100μｇ（0.1ml）を動脈内投与し、その唾液分泌
の抑制を観察した。結果を表６に示す。
を静脈内投与し麻酔した。佐藤らの方法
（Tohoku J.exp.Med.108、377−388、1972）に
従つた。左下顎部を切開して、顎下線、顎下線か
らの唾液の導管および顎下腺を栄養している動脈
を見つけ、まず導管にポリエチレンチユーブを挿
入した。次に顎下線を支配している動脈にカニユ
ーレを挿入して大腿動脈より導いた動脈血で顎下
腺を潅流した。導管からのチユーブはドロツプカ
ウンターに接続し、分泌した唾液の滴数を記録し
た。アセチルコリンを動脈内投与し、唾液分泌を
誘発させた。 本発明化合物はアセチルコリン投与の１分前に
100μｇ（0.1ml）を動脈内投与し、その唾液分泌
の抑制を観察した。結果を表６に示す。
【表】
実験例 ６
ヘキソバルビタール睡眠時間に及ぼす影響
ddY／Slc系雄性マウス（５〜６週令、１群10
匹）に本発明化合物を50又は、100mg／Kg結口投
与し、１時間後にヘキソバルビタール2.5mg／匹
膜腔内投与して正向反射の消失から回復までの時
間を測定した。 比較薬物としてジソピラミド50および100mg／
Kgおよびジアゼパム５mg／Kg経口投与を用いた。
結果を表７に示す。
匹）に本発明化合物を50又は、100mg／Kg結口投
与し、１時間後にヘキソバルビタール2.5mg／匹
膜腔内投与して正向反射の消失から回復までの時
間を測定した。 比較薬物としてジソピラミド50および100mg／
Kgおよびジアゼパム５mg／Kg経口投与を用いた。
結果を表７に示す。
【表】
【表】
実験例 ７
血糖値に及ぼす影響
SD／Slc系雄性ラツト（体重250ｇ、１群６匹）
を一夜絶食させ、無麻酔下に尾静脈より20μを
採血して血糖値を測定した。さらに本発明化合物
を３％アラビアゴム液に懸濁させ50又は、200
mg／Kg経口投与して２，４，６時間後に同様に採
血して血糖値を測定した。血糖値の測定には、新
ブラツド・シユガーテストいベーリンガー・マン
ハイム社製）を用いた。 対照群には３％アラビアゴム液を、比較薬物群
にはジソピラミドを投与した。結果を表８に示
す。
を一夜絶食させ、無麻酔下に尾静脈より20μを
採血して血糖値を測定した。さらに本発明化合物
を３％アラビアゴム液に懸濁させ50又は、200
mg／Kg経口投与して２，４，６時間後に同様に採
血して血糖値を測定した。血糖値の測定には、新
ブラツド・シユガーテストいベーリンガー・マン
ハイム社製）を用いた。 対照群には３％アラビアゴム液を、比較薬物群
にはジソピラミドを投与した。結果を表８に示
す。
【表】
【表】
発明の効果
実施例により本発明化合物は、心室および心房
に起因する不整脈の治療に有効で広いスペクトラ
ムを持ち、持に経口投与により長時間持続性を有
している。また、抗コリン作用、中枢抑制作用お
よび不整脈治療には適さない血糖降下作用もない
という特徴があり、非常に安全性、有効性の高い
抗不整脈剤である。
に起因する不整脈の治療に有効で広いスペクトラ
ムを持ち、持に経口投与により長時間持続性を有
している。また、抗コリン作用、中枢抑制作用お
よび不整脈治療には適さない血糖降下作用もない
という特徴があり、非常に安全性、有効性の高い
抗不整脈剤である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1、R2は同一又は異なつて炭素数１から
３のアルキル基、R3は水素原子又は炭素数１か
ら３のアルキル基、R4、R5は同一または異なつ
て水素原子又は炭素数１から８のアルキル基又は
炭素数３から８の環状アルキル基、ｍは２から５
の整数を、またｎは１から７の整数を表す。ただ
し、R4、R5は同時に水素原子になることはな
い。）で表される化合物およびその塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-69694 | 1985-04-02 | ||
| JP6969485 | 1985-04-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6230746A JPS6230746A (ja) | 1987-02-09 |
| JPH0466476B2 true JPH0466476B2 (ja) | 1992-10-23 |
Family
ID=13410231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61070094A Granted JPS6230746A (ja) | 1985-04-02 | 1986-03-28 | 新規ジアミン誘導体 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4855497A (ja) |
| EP (1) | EP0196648B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6230746A (ja) |
| KR (1) | KR940005917B1 (ja) |
| CN (1) | CN1021908C (ja) |
| AT (1) | ATE40677T1 (ja) |
| AU (1) | AU593240B2 (ja) |
| CA (1) | CA1290347C (ja) |
| DE (1) | DE3662039D1 (ja) |
| ES (1) | ES8706615A1 (ja) |
| HU (1) | HU196357B (ja) |
| SU (1) | SU1500155A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA862348B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4344648A1 (de) * | 1993-12-24 | 1995-06-29 | Dresden Arzneimittel | Neue Aminocarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US5779941A (en) * | 1996-04-26 | 1998-07-14 | Tatsuta Electric Wire And Cable Co., Ltd. | 1,2-N-acyl-N-methylene-ethylenediamine, and electroconductive paste comprising it |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2644003A (en) * | 1950-02-24 | 1953-06-30 | Geigy Ag J R | Quaternary ammonium compounds and their manufacture |
| US2948736A (en) * | 1957-08-05 | 1960-08-09 | Cilag Chemie | New anilides and process for their production |
| US3401203A (en) * | 1964-01-21 | 1968-09-10 | Sun Chemical Corp | Preparation of amines |
| CS156707B1 (ja) * | 1969-12-23 | 1974-08-23 | ||
| GB1276968A (en) * | 1970-01-15 | 1972-06-07 | Lepetit Spa | Improvements in or relating to phenylacetamides and the preparation thereof |
| NL7302541A (ja) * | 1972-02-28 | 1973-08-30 | ||
| JPS568527B2 (ja) * | 1973-05-14 | 1981-02-24 | ||
| US3988473A (en) * | 1973-06-12 | 1976-10-26 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Tertiary-alkylamino-lower acyl-xylidide local anaesthetics |
| US4070485A (en) * | 1974-03-18 | 1978-01-24 | Science Union Et Cie | Alkoxy anilides process for preparing the same and pharmaceutical compositions |
| GB1458898A (en) * | 1974-03-18 | 1976-12-15 | Science Union & Cie | Ortho alkoxyanilides a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB1518107A (en) * | 1975-02-14 | 1978-07-19 | Science Union & Cie | Anilides process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS598269B2 (ja) * | 1975-08-22 | 1984-02-23 | 萬有製薬株式会社 | オメガ − アミノアルカンサンアリ−ルアミドノ セイホウ |
| US4187318A (en) * | 1975-09-26 | 1980-02-05 | Eli Lilly And Company | Rodenticidal N-alkyldiphenylamines |
| GB1574019A (en) * | 1977-01-14 | 1980-09-03 | Joullie International Sa | Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives |
| DE2915250A1 (de) * | 1979-04-14 | 1980-10-30 | Basf Ag | Salze von alpha -aminoacetaniliden |
| IT1150959B (it) * | 1980-06-10 | 1986-12-17 | Simes | Sostanze datate di attivita' antispastica vasale e procedimenti per la loro preparazione |
| US4562201A (en) * | 1982-07-26 | 1985-12-31 | American Hospital Supply Corporation | Aminomethyl benzanilides |
| US4536346A (en) * | 1983-05-06 | 1985-08-20 | American Cyanamid Company | Aralkanamidophenyl compounds |
-
1986
- 1986-03-18 US US06/840,681 patent/US4855497A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1986-03-28 JP JP61070094A patent/JPS6230746A/ja active Granted
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- 1986-04-01 DE DE8686104386T patent/DE3662039D1/de not_active Expired
- 1986-04-02 KR KR1019860002508A patent/KR940005917B1/ko not_active Expired - Lifetime
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