JPH046684B2 - - Google Patents
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- JPH046684B2 JPH046684B2 JP59207918A JP20791884A JPH046684B2 JP H046684 B2 JPH046684 B2 JP H046684B2 JP 59207918 A JP59207918 A JP 59207918A JP 20791884 A JP20791884 A JP 20791884A JP H046684 B2 JPH046684 B2 JP H046684B2
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Description
本発明は新規な１−ベンジル−アミノアルキル
−ピロリジノン化合物又はその酸付加塩を含有す
る制限された脳能力の治療用医薬組成物に関す
る。 本発明で用いる新規化合物はムスカリン系コリ
ン作用性拮抗薬の投与後の短期記憶の制限症状を
打消すことができ、また顕著な抗低酸素症活性を
有する。 文献にすでに開示されている類似構造を有する
ノートロビクス（Nootropics）には１−カルバ
モイルメチル−ピロリジン−２−オン〔ピラゼタ
ム（Piracetam）〕、１−（ｐ−メトキシベンゾイ
ル）−ピロリジン−２−オン〔アニラセタム
（Aniracetam）〕および１−カルバモイルメチル
−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン〔オキ
シラセタム（Oxiracetam）〕があり、B.J.R.
NicolausのDrug Development Res.，２、464頁
（1982年）およびP.L.PaytaschのJ.Amer.Cheem.
Soc.，72、1415頁（1950年）を参照できる。 ここに、ピロリジノン分子にアミノメチル基を
導入すると、活性が既知化合物と比較して実質的
に改善されることが見い出された。 従つて、本発明は一般式（） 〔式中R1は水素またはメチル基を表わし；R2
は炭素数１〜２のアルコキシ、フツ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチルまたは炭素数１〜４のア
ルキルによりモノ置換またはジ置換されていても
よいフエニル基、またはピリジル基を表わし；
R3およびR4は同一または異なつていてもよく、
水素または炭素数１〜２のアルキル基を表わす
か、またはR3およびR4の２個の基は窒素原子と
一緒になつて、酸素または窒素原子をさらに別の
ヘテロ原子として含有していてもよく、および場
合によりメチル基により置換されていてもよい飽
和５または６員環を形成しているか、またはこれ
らの基はイミダゾール環を形成しており；そして
のアミノアルキル基は４−または５−位置に存在
する。但し、R1がメチル基、R2がフエニル基を
表わし、かつアミノメチル基が５位にある場合
は、R3とR4が同時に水素となることはない。〕で
示される新規な１−ベンジル−アミノアルキル−
ピロリジノン化合物又はその酸付加塩を有効成分
とする。 一般式において、アルキルには直鎖状または
分枝鎖状のアルキル基が含まれ、またR2の定義
として前記したピロリジル環は２，３または４位
置でメチレン架橋に結合できる。 所望により、一般式の目的生成物は慣用の方
法によりそれらの生理学に無害な酸付加塩に変換
できる。 この目的に適する酸としてはハロゲン化水素
酸、硫酸、リン酸およびアミノスルホン酸のよう
な無機酸およびまたギ酸、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、
フマール酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、サリ
チル酸、クエン酸、アスコルビン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸またはオキシエタンスルホン酸のよ
うな有機酸の両方が包含される。 一般式の好ましい化合物はR1が水素を表わ
し、R2が場合によりｏ−またはｐ−位置がフツ
素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換され
ていてもよいフエニル基を表わし、そしてR3お
よびR4が水素またはメチルを表わす化合物であ
る。 一般式の化合物は次の方法により製造でき
る。基R3および（または）R4が水素以外である
化合物は、たとえば一般式（） （式中R1およびR2は前記定義のとおりである）
のヒドロキシメチル−ピロリジノンから、チオニ
ルまたはリンハライドあるいはトシルまたはメシ
ルハライドと反応により一般式（）
−ピロリジノン化合物又はその酸付加塩を含有す
る制限された脳能力の治療用医薬組成物に関す
る。 本発明で用いる新規化合物はムスカリン系コリ
ン作用性拮抗薬の投与後の短期記憶の制限症状を
打消すことができ、また顕著な抗低酸素症活性を
有する。 文献にすでに開示されている類似構造を有する
ノートロビクス（Nootropics）には１−カルバ
モイルメチル−ピロリジン−２−オン〔ピラゼタ
ム（Piracetam）〕、１−（ｐ−メトキシベンゾイ
ル）−ピロリジン−２−オン〔アニラセタム
（Aniracetam）〕および１−カルバモイルメチル
−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン〔オキ
シラセタム（Oxiracetam）〕があり、B.J.R.
NicolausのDrug Development Res.，２、464頁
（1982年）およびP.L.PaytaschのJ.Amer.Cheem.
Soc.，72、1415頁（1950年）を参照できる。 ここに、ピロリジノン分子にアミノメチル基を
導入すると、活性が既知化合物と比較して実質的
に改善されることが見い出された。 従つて、本発明は一般式（） 〔式中R1は水素またはメチル基を表わし；R2
は炭素数１〜２のアルコキシ、フツ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチルまたは炭素数１〜４のア
ルキルによりモノ置換またはジ置換されていても
よいフエニル基、またはピリジル基を表わし；
R3およびR4は同一または異なつていてもよく、
水素または炭素数１〜２のアルキル基を表わす
か、またはR3およびR4の２個の基は窒素原子と
一緒になつて、酸素または窒素原子をさらに別の
ヘテロ原子として含有していてもよく、および場
合によりメチル基により置換されていてもよい飽
和５または６員環を形成しているか、またはこれ
らの基はイミダゾール環を形成しており；そして
のアミノアルキル基は４−または５−位置に存在
する。但し、R1がメチル基、R2がフエニル基を
表わし、かつアミノメチル基が５位にある場合
は、R3とR4が同時に水素となることはない。〕で
示される新規な１−ベンジル−アミノアルキル−
ピロリジノン化合物又はその酸付加塩を有効成分
とする。 一般式において、アルキルには直鎖状または
分枝鎖状のアルキル基が含まれ、またR2の定義
として前記したピロリジル環は２，３または４位
置でメチレン架橋に結合できる。 所望により、一般式の目的生成物は慣用の方
法によりそれらの生理学に無害な酸付加塩に変換
できる。 この目的に適する酸としてはハロゲン化水素
酸、硫酸、リン酸およびアミノスルホン酸のよう
な無機酸およびまたギ酸、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、
フマール酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、サリ
チル酸、クエン酸、アスコルビン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸またはオキシエタンスルホン酸のよ
うな有機酸の両方が包含される。 一般式の好ましい化合物はR1が水素を表わ
し、R2が場合によりｏ−またはｐ−位置がフツ
素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換され
ていてもよいフエニル基を表わし、そしてR3お
よびR4が水素またはメチルを表わす化合物であ
る。 一般式の化合物は次の方法により製造でき
る。基R3および（または）R4が水素以外である
化合物は、たとえば一般式（） （式中R1およびR2は前記定義のとおりである）
のヒドロキシメチル−ピロリジノンから、チオニ
ルまたはリンハライドあるいはトシルまたはメシ
ルハライドと反応により一般式（）
【式】
（式中R1およびR2は前記定義のとおりであり、
そしてＸはハロゲン原子またはトシルオキシある
いはメチルオキシ基を表わす）の化合物を生成さ
せ、次いで一般式（） （式中R3およびR4は前記定義のとおりである）
の１級または２級アミンと反応させることにより
得ることができる。 一般式の化合物をチオニルまたはリンハライ
ドにより相当する４−ハロメチル化合物に、ある
いはトシルまたはメシハライドにより相当する４
−トシルまたは４−メシルエステルに変換する。
この反応はクロロホルム、塩化メチレン、テトラ
ヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのよう
な不活性有機溶剤を使用して、室温から使用溶剤
の沸点の間の温度で行なうと好ましい。エステル
化の場合に、トリエチルアミンまたはピリジンの
ような３級有機塩基を添加すると好ましい。中間
体として生成される４−ハロメチル化合物あるい
は４−トシルまたは４−メシルエステルは単離し
てもよく、またはその場でさらに反応させること
もできる。これらの生成物を１級または２級アミ
ンで処理すると一般式の相当する目的生成物が
得られる。この反応はテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトニトリルまたは好ましくはジメチ
ルホルムアミド中で実施できる；温度は約50〜
150℃であり、個別のアミン条件の塩基度および
沸点によつて変わる。この反応はまたアミンの過
剰中で溶剤を使用することなく実施することもで
きる。低沸点アミンの場合に、反応はオートクレ
ーブ中で或る情況下に実施しなければならない。 遊離アミノ基を有する一般式の目的生成物は
一般式の化合物をフタルイミドまたはフタルイ
ミドのアルカリ金属塩と反応させ、このようにし
て得られた４−フタルイミドメチル化合物をヒド
ラジンで分裂させることにより合成すると好まし
い。 フタルイミドとの反応はアセトニトリルまたは
アルコール、または好ましくはジメチルホルムア
ミドのような不活性有機溶剤中で上昇温度（反応
混合物の沸点までの温度）で行なう。４−フタル
イミドメチル化合物は単離してもよく、またはそ
の場でさらに反応させてもよい；フタルイミド基
はヒドラジンにより分裂できる。この分裂には、
溶剤としてアルコール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたはジメチルホルムアミドあるいはア
ルコールとジメチルホルムアミドとの混合物を使
用できる。多くの場合に、この反応は周辺温度で
さえも開始する；所望によりさらに高い温度を使
用して反応速度を上げることもできる。 ノル化合物を製造するう１つの可能な方法は一
般式（） （式中R1およびR2は前記定義のとおりであり、
そしてＹは基−CH2N3または−CNの１つを表わ
す）の化合物を水素添加することによりなる。水
素添加はメタノール中でラネーニツケルを用いる
か、またはメタノール／水中でパラジウムを用い
て行なうと好ましく、またニトリルの水素添加の
場合にアンモニアの添加により行なうこともでき
る。 一般式（）のアジド（Ｙ＝−CH2N3）はＸ
がハロゲン原子またはトシルあるいはメシル基で
ある一般式（の化合物をナトリウムアジドと不
活性有機溶剤、たとえばアルコールまたはテトラ
ヒドロフランあるいはジオキサンのようなエーテ
ル中で反応させることにより得られる。 一般式（）のニトリル（Ｙ＝−CN）は、た
とえば一般式（） （式中R1およびR2は前記定義のとおりである）
の酸をアセトニトリル中に溶解し、クロルスルホ
ニルイソシアネートと反応させ、次いでトリエチ
ルアミンと反応させるか、または相当するカルボ
ン酸アミドをたとえばPOCl3で脱水させる〔H.
Vorbra¨eggenによるTetrahedron Letters1968、
1631〜1634頁〕ことにより製造できる。 一般式の新規化合物は不斉中心を有し、従つ
てラセミ体として生じる。これらのラセミ体は常
法で、たとえば光学活性酸による塩形成により相
当するジアステレオマーに変換でき、このジアス
テレオマーは次いで光学活性目的生成物に変換で
きる。 所望により、一般式のアルコール化合物は光
学活性酸によるエステル形成により相当するジア
ステレオマーの混合物に変換でき、この混合物は
次いで慣用の方法により、たとえばカラムクロマ
トグラフイまたは分別結晶により相当するジアス
テレオマーに分割できる。これらのエステル化合
物のケン化後に、エナンチオマー形アルコール化
合物が得られ、これからはａ）またはｂ）の方法
により相当するアミン化合物が得られる。 純粋なエナンチオマー形ノル化合物から出発し
て、相当する光学的に純粋なジエチル化合物を還
元的アルキル化により、たとえばアセトアルデヒ
ド／H2／触媒を用いて得ることができ、または
相当する光学的に純粋なジメチル化合物をホルム
アルデヒド／ギ酸により得ることができる。 前記方法のための原料物質はすでに既知である
か、または既知の方法により得ることができる。
従つて、一般式（）のピロリジノンカルボン酸
はイタコン酸および相当するアミンの等量を反応
させることにより製造する。原料化合物（）は
酸からエステルを経て、複合アルカリ金属ホウ素
水素化物による選択的還元により得ることができ
る〔西ドイツ国特許出願P33 26 724、３を参照
できる〕。 ５−アミノアルキル化合物の場合に、市場で入
手できる５−ピロリジノカルボン酸を原料物質と
して使用でき、これらの化合物をエステル化し、
窒素の位置で場合により置換されているベンジル
ハライドによりアルキル化し、次いで前記のとお
りにさらに反応させる。 たとえば前記の方法を使用して、下記の目的生
成物を可能なそれらの酸付加塩の形でおよび可能
な純粋なエナンチオマーの形で得ることができ
る： １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン １−（４−メトキシベンジル）−４−アミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−アミ
ノノメチル−ピロリジン−２−オン １−（４−メチルベンジル）−４−アミノメチル
−ピロリジン−２−オン １−（４−フルオロベンジル）−４−アミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（４−クロルベンジル）−４−アミノメチル
−ピロリジン−２−オン １−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−
アミノメチル−ピロリジン−２−オン １−（４−ピロリジンメチル）−４−アミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（α−メチルベンジル）−４−アミノメチル
−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−ピロリジノメチル−ピロリ
ジン−２−オン １−（４−フルオロベンジル）−４−モルホリノ
−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−（Ｎ−メチルピロリジノ）−
ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−イミダゾール−１−イル−
ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（ｐ−フルセオロベンジル）−４−ジメチル
アミノメチル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン １−（ｏ−クロルベンジル）−４−アミノメチル
−ピロリジン−２−オン １−（ｏ−クロルベンジル）−４−ジエチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−イソプロピルアミノメチル
−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−メチルベンジル）−４−ジエチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン １−ベンジル−５−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン １−ベンジル−５−モルホリノメチル−ピロリ
ジン−２−オン １−ベンジル−５−（４−メチルピペラジノ）−
メチル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−ピロリジノメチル−ピロリ
ジン−２−オン １−（４−メチルベンジル）−５−ジメチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−（４−メチルベンジル）−５−ジエチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−クロルベンジル）−５−ジメチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−クロルベンジル）−５−ジエチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−（３，４−ジクロルベンジル）−５−ジメチ
ルアミノメチル−ピロリジン−２−オン １−（３，４−ジクロルベンジル）−５−ジエチ
ルアミノメチル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジメチルア
ミノメチル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジエチルア
ミノメチル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン。 本発明の新規なピロリジノン誘導体を動物実験
で研究し、制限された脳能力を回復または緩和す
るそれらの効果を評価した。 マウスに２ｇ／Kgまでの投与量で投与して（単
次経口投与）、それらの耐性を試験すると、本発
明の化合物は急性毒性を示さなかつた（観察期
間：14日間）。動物実験において、これらの化合
物は実験的に制限された学習および記憶経過のよ
うな自発的記憶能力に対し優れた効果を示した。
短期間記憶の制限がある場合、またはムスカリン
系コリン作用性拮抗剤の投与〔スコポラミン0.6
mg／Kgの非経口投与；Psychopharmacology78、
104〜111頁（1982年）を参照〕により短期間記憶
の内容の長期間記憶への変移が阻止されている場
合の試験において、これらの化合物はこの薬理学
的に誘発された脳障害に対抗できるかまたは治療
することさえできる。 すなわち、上記Psychopharmacology 78、
104〜111頁に記載された方法に従い、スコポラミ
ンを投与することによつて人工的に痴呆を生じさ
せることにより、表−１に示す本発明の化合物の
脳能力の制限（痴呆）を阻止する能力を実験力に
調べた。この実験では、電気を帯びた網状の床を
有するスキナーボツクス（Skinner box）内の電
気シヨツクから逃れるために、ボツクスの１つの
すみにあるプラツトホーム上にジヤンプすること
を既に学んでいる実験用ラツトを用いた。 これらのラツトにスコポラミンを投与し（0.6
mg／Kg I.V.）たとき、短期間記憶における退化
効果が80％のラツトに生じた。すなわち、これら
のラツトは電気シヨツクからプラツトホーム上に
逃れることを忘れてしまつたのである。人工的に
生じた脳能力の制限を阻止することができる化合
物は記憶の退化を除くことができる。そこで、ス
コポラミンを投与したラツトに表−１に示す本発
明の化合物又は比較化合物（ピラセタミン）を投
与して、スコポラミンの投与にもかかわらず、電
気シヨツクの効果を思い出すことができるラツト
の割合を求めた。表−１に、スコポラミンの投与
によつて生じた痴呆を約50％のラツトが阻止す
る、化合物の投与量を示す。 表−１ 化合物 投与量 （mg／Kgラツト） １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−
２−オン 10 １−ベンジル−５−アミノメチル−ピロリジン−
２−オン 10 １−（４−フルオロベンジル）−４−Ｎ−メチルピ
ペラジニル−メチル−ピロリジン−２−オン 30 １−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピロ
リジン−２−オン 30 １−（４−メチルベンジル）−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オン 10 １−（４−クロロベンジル）−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オン 30 １−（４−メトキシ−α−メチルベンジル）−４−
アミノメチル−ピロリジン−２−オン 10 １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ジエチル
アミノメチル−ピロリジン−２−オン 50 ピラセタミン 100 ラツトの自動的回避訓練における学習能力〔J.
Phamacol.Methode、８、255〜263頁（1983年）〕
が改善され、これは新しい環境におけるラツトの
自発的習慣性および探索的位置決定活動から評価
される。 N296.5％およびO23.5％よりなるガス混合物を
通してある閉鎖室中の動物の生存率を評価する試
験（低酸素耐性試験）において、本発明の化合物
で前処置した動物は対照動物またはピラセタムで
前処置した動物に比較して統学的に極めて有意の
大きい生存率を有した。さらにまた、この方法に
より試験された物質の脳防護活性は50mg／Kgの経
口投与でさえも非常に顕著であつた。 本発明のピロリジノン誘導体は脳障害または器
質的脳精神症（organic brain psychodrome）、
外傷性およびアルコール性脳障害等の分野でヒト
医療の医療としてすでに使用されているか（ピラ
セタミン）、または臨床実験に最近使用されてい
る（アニラセタミン）構造の異なるピロリジノン
化合物と均等の効果を有する。 本発明の新規化合物は有効投与量の点でおよび
また動物実験で得られた能力の改善の点で前記既
知物質よりも明白に優れている。 本発明の新規化合物はこれらの化合物だけでま
たは本発明に従いその他の活性物質と組合せて
（その他の脳活性化剤のようなその他の薬理学的
に活性な物質と一緒に使用できる）、使用できる。
滴当な投与形としては、たとえば錠剤、カプセル
剤、座薬、溶液、シロツプ剤、エマルジヨンまた
は分散性粉末剤を包含する。適当な錠剤は、たと
えば１種または各種の活性物質を既知の賦形剤、
たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまた
は乳糖のような不活性稀釈剤、トウモロコシデン
プンまたはアルギニン酸のような崩壊剤、デンプ
ンまたはゼラチンのような結合剤、ステアリン酸
マグネシウムまたはタルクのような潤滑剤、およ
び（または）カルボキシポリメチレン、カルボキ
シメチルセルロース、セルロースアセテートフタ
レートまたはポリビニルアセテートのような遅延
された放出性を得るための助剤と混合することに
より製造できる。錠剤はまた数層よりなることも
できる。 被覆錠剤は錠剤と同様にして製造した芯に錠剤
被覆に慣用の助剤、たとえばコリドンまたはシエ
ラツク、アラビヤゴム、タルク、酸化チタンまた
は糖を被覆することにより同様に製造できる。配
合禁忌を避けるためにまたは遅延性放出を得るた
めに、芯はまた数層からなることができる。同様
に、錠剤被覆物は遅延性放出を得るために多くの
層から形成することができ、錠剤について前記し
た賦形剤を使用できる。 本発明による活性物質または活性物質組合せ物
のシロツプ剤はサツカリン、シクラメート、グリ
セロールルまたは糖のような甘味剤およびバニラ
またはオレンジエキスのような風味剤のような風
味改善剤をさらに含有できる。これらはまたナト
リウムカルボキシメチルセルロースのような懸濁
助剤あるいは増粘剤、脂肪アルコールと酸化エチ
レンとの縮合生成物のような湿潤剤、またはｐ−
ヒドロキシベンゾエートのような保存剤を含有で
きる。 注射溶液は慣用の方法により、たとえばｐ−ヒ
ドロキシベンゾエートのような保存剤またはエチ
レンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩のよう
な安定化剤を加えることにより製造し、これらの
溶液を次いで注射バイアルまたはアンプルに移
す。 １種または２種以上の活性物質あるいは活性物
質の組合せ物を含有するカプセル剤は、たとえば
活性物質を乳糖またはソルビトールのような不活
性担体と混合し、これをゼラチンカプセルに充填
することにより製造できる。 適当な座薬は、たとえば中性脂肪またはポリエ
チレングリコールまたはその誘導体のようなこの
目的に用意されている担体と混合することにより
製造できる。 次例は本発明の範囲を制限することなく、本発
明を説明するものである。 例 １ １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン ４−フタルイミドメチル−１−ベンジル−ピロ
リジン−２−オン54ｇ（0.16モル）にヒドラジン
ヒドレート32ｇを加え、これをエチルアルコール
1.3中に加え周辺温度で４時間撹拌する。沈殿
（フタル酸ヒドラジツド）を吸引濾去し、濾液を
蒸発により濃縮する。残留物に塩化メチレン500
mlを加え、水100mlで３回抽出する。有機相を乾
燥させ、蒸発させる。残存する残留物をメタノー
ル500mlに溶解し、固体フマール酸20ｇ（0.17モ
ル）を撹拌しながら沸とう温度で少しづつ加え
る。混合物を冷却させ、沈殿した無色結晶を吸引
濾取し、次いでメタノールおよびエーテルで洗浄
する。 収量：20〜25ｇ（理論量の48〜60％）； 融点：209〜211℃。 この化合物はフマール酸0.5モルを含有する。 原料物質は次のとおりにして得られる： ａ） １−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピ
ロリジン−２−オン94ｇ（0.46モル）を塩化メ
チレン700mlおよび塩化チオニル40ml（0.54モ
ル）とともに還流しながら25時間撹拌し、反応
混合物を次いで稀アンモニアで冷却しながら中
和する。分離、乾燥および蒸発後に、暗色油状
物85〜90ｇが残る。この残留物を次の反応に直
接に使用する。 ｂ） 粗製１−ベンジル−４−クロルメチルピロ
リジン−２−オン43.5ｇ（0.195モル）、フタル
イミドカリウム36ｇ（0.195モル）およびジメ
チルホルムアミド700mlを２時間還流する。反
応混合物を次いで減圧で蒸発させ、残留物を塩
化メチレン中に取り入れる。水で数回抽出し、
有機相を乾燥させ、SiO2上でクロマトグラフ
イ処理した後にフタルイミド化合物45ｇ（理論
量の70％）を得る；融点：108〜109℃。 例 ２ １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン ａ） １−ベンジル−４−ニトリロ−ピロリジン
−２−オン58ｇ（0.29モル）をメタノールに溶
解し、ラネーニツケル上で液体アンモニアの添
加により接触水素添加する。反応溶液を蒸発に
より濃縮した後に、メタノールに溶解し、残留
触媒を濾去し、濾液を約50℃に加熱した後に、
フマール酸17ｇと混合する。撹拌すると、フマ
ール酸はすぐに溶液になり、１−ベンジル−４
−アミノメチル−ピロリジン−２−オンフマー
ル酸塩の結晶化が始まる。 収量：68ｇ（理論量の91％）；融点：192〜194
℃。 ｂ） ニトリロ化合物はジメチルホルムアミド中
のPOCl3を用いて約60℃で脱水させることによ
り相当するアミド（融点：162〜166℃）から油
状物の形で96％の収率で得られる。 例 ３ １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オンのラセミ体分割 ａ） １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリ
ジン−２−オン24.0ｇ（0.117モル）を熱いメ
タノール200mlに溶解する。Ｌ（＋）−酒石酸
17.6ｇ（0.117モル）をまた熱いメタノール200
mlに溶解する。これら２つの溶液を一緒にし、
撹拌しながら周辺温度にまで冷却すると塩が晶
出する。この結晶を冷却しながら吸引濾取し、
冷メタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。 収量：４−アミノメチル−１−ベンジル−ピロ
リジン−２−オン酒石酸塩18.0ｇ；融点：204
〜206℃（メタノールから）；αD＝＋6.3゜（ｃ＝
1.0；水）。 ｂ） この酒石酸塩を塩基に変換するために、酒
石酸塩を水20mlおよび水酸化ナトリウム溶液10
mlに冷時溶解し、次いで塩化メチレンで３回抽
出する。集めた塩化メチレン相をMgSO4上で
乾燥させ、溶剤を減圧で除去する。（−）−４−
アミノメチル−１−ベンジル−ピロリジン−２
−オンが得られる；αD＝−8.4゜（ｃ＝1.0；水）。 ｃ） 前記工程ａ）で得られた母液を減圧で蒸発
濃縮する。得られた酒石酸塩38.0ｇを冷い水
140mlおよび濃水酸化ナトリウム溶液50ml中に
取り入れ、次いで塩化メチレンで３回抽出す
る。集めた塩化メチレン相をMgSO4上で乾燥
させ、溶剤を減圧で除去する。得られた塩基
19.3ｇを前記ａ）と同様にしてＤ（−）−酒石酸
により相当する酒石酸塩に変換する。 収量：19.0ｇ；融点：204〜205℃。 ｄ） この酒石酸塩の塩基への変換は前記ｂ）と
同様に行なう。旋光度αD＝＋8.4゜（ｃ＝1.0；水）
を有する（＋）−４−アミノメチル−１−ベン
ジル−ピロリジン−２−オン5.7ｇが得られる。 例 ４ （−）−１−ベンジル−４−ジメチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン （−）−１−ベンジル−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン4.0ｇ（0.02モル）および85
％ギ酸5.4ｇをホルマリン溶液4.8mlと混合し、
100℃（油浴）で一夜にわたり撹拌する。次いで
過剰酸を減圧で留去し、残留物を水中に取り入
れ、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、
次いで塩化メチレンで３回抽出する。集めた塩化
メチレン相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、溶剤を減圧で濃縮し、残留物をSiO2カ
ラム上で濾過する（溶出液：塩化メチレン：メタ
ノール＝97：３）。均一留分を減圧で蒸発濃縮す
る。標題の化合物が3.5ｇの収量で得られる（油
状物の形として）。αD＝−7.6゜（ｃ＝1.0；メタノー
ル）；αD＝−16.8゜（ｃ＝1.0；水）。 例４と同様にして、（＋）−１−ベンジル−４−
アミノメチル−ピロリジン−２−オン5.8ｇ
（0.028モル）、85％ギ酸7.9ｇおよびホルマリン溶
液７mlから、（＋）−１−ベンジル−４−ジメチル
アミノ−ピロリジン−２−オン6.1ｇが得られ
る；αD＝＋7.9゜（ｃ＝1.0；メタノール）。 例 ５ １−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン 例1aと同様にして製造した粗製１−ベンジル
−４−クロルメチル−ピロリジン−２−オン14ｇ
（0.06モル）、ジエチルアミン10ｇおよびジメチル
ホルムアミド50mlをオートクレーブ中で150℃で
２時間撹拌または振りまぜる。混合物を減圧で蒸
発乾燥させ、残留物を塩化メチレン中に取り入
れ、次いで先ず水で洗浄し、次いで標題の化合物
を2N HCl25mlにより２回抽出する。水性相を分
離し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、
次いで有機塩基を塩化メチレンで抽出する。塩化
メチレン相を蒸発濃縮し、残留物を減圧で蒸留す
る。収量：10ｇ（理論量の61％）；沸点0.05＝155
〜158℃。 例 ６ （−）−１−ベンジル−４−ジエチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン （−）−１−ベンジル−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン11.5ｇ（0.056モル）、水130
ml、アセトアルデヒド13ｇ、濃塩酸5.8mlおよび
20％Pd／C.5ｇを５バールおよび25℃で５ 1/4時
間水素添加する。残留物を蒸発させ、水30ml中に
取り入れ、次いで塩化メチレンで抽出する。水性
塩酸溶液をアルカリ性にし、塩化メチレンでまた
抽出する。球部付き管内で蒸発させることによ
り、標題の化合物11.2ｇ（理論量の76.4％）を得
る；αD＝−9.4（ｃ＝1.0；メタノール）。 例６と同様にして、（＋）−１−ベンジル−４−
アミノメチル−ピロリジン−２−オン8.4ｇ
（0.041モル）、水95ml、アセトアルデヒド9.5ｇ、
濃塩酸4.2mlおよび20％Pd／C4.7ｇを水素添加す
ることにより（＋）−１−ベンジル−４−ジエチ
ルアミノメチル−ピロリジン−２−オンを得る；
αD＝＋9.4゜（ｃ＝1.0；メタノール）。 例 ７ １−（４−フルオロ−ベンジル）−４−Ｎ−メチ
ルピペラジニルメチル−ピロリジン−２−オン ａ） １−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロ
キシメチル−ピロリジン−２−オン24ｇ（0.11
モル）を塩化メチレン200ml中の塩化チオニル
10ml（0.14モル）とともに先ず10時間還流し、
次いでさらに10mlの塩化メチレンを加えた後
に、さらに６時間還流する。生成物を氷で冷却
しながらアンモニアで中和し、有機相を分離し
た後、これを乾燥させ、次いで蒸発濃縮し、帯
赤褐色油状物23ｇ（理論量の92％）を得る。こ
の生成物はさらに精製することなく使用する。 ｂ） 前記油状物５ｇ（0.002モル）をジメチル
ホルムアミド30ml中の１−メチル−ピペラジン
4.4ｇ（0.04モル）とともに１〜２時間還流す
る。ジメチルホルムアミドを次いで減圧で留去
し、残留物を塩化メチレン中に取り入れ、水で
洗浄し、次いで有機相を乾燥させ、再度蒸発さ
せる。残留物をSiO2上で溶出液として塩化メ
チレン／メタノール95：５を用いてクロマトグ
ラフイ処理する。主留分を蒸発により濃縮し、
残留物（５ｇ）をメタノール30mlに溶解する。
この溶液にフマール酸2.8ｇを加える。標題の
化合物5.2ｇ（理論量の48％）をフマール酸塩
として結晶形で沈殿させる。 融点：179〜180℃。 例 ８ １−（４−フルオロベンジル）−４−モルホリノ
メチル−ピロリジン−２−オン ａ） 無水塩化メチレン100mlおよびピリジン4.8
ｇ中の１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒド
ロキシメチル−ピロリジン−２−オン8.9ｇ
（0.04モル）をメタンスルホン酸クロリド6.9ｇ
（0.06モル）と混合する。混合物を2.5時間還流
し、次いで冷却し、稀アンモニアおよび水で抽
出する。有機相を乾燥させ、次いで蒸発により
濃縮する。粗製エステル11ｇ（理論量の93％）
を得る；融点：84〜86℃。 ｂ） 前記エステル6.7ｇ（0.023モル）およびモ
ルホリン2.6ｇ（0.03モル）をジオキサン20ml
中で２時間還流する。溶剤を減圧で蒸発させ、
次いで2N塩酸50mlで抽出する。水性抽出液を
アンモニアでアルカリ性にし、油状塩基を塩化
メチレンで抽出する。塩化メチレン相を乾燥さ
せ、蒸発により濃縮する。残留物（4.2ｇ）を
メタノール30ml中に取り入れ、フマール酸1.2
ｇを温かくして加える。冷却後に、標題の化合
物のフマール酸塩を結晶形で沈殿させる。 収量：７ｇ（理論量の57％）；無色結晶；融
点：175〜176℃。 例 ９ １−（４−フルオロベンジル）−４−アミノ−ピ
ロリジン−２−オン ａ） 例７に従い製造したメシルエステル4.0ｇ
（0.013モル）をジメチルホルムアミド50ml中の
フタルイミドカリウム2.8ｇ（0.015モル）と30
分間還流する。混合物を減圧で蒸発濃縮し、残
留物を塩化メチレン中に取り入れ、水で洗浄
し、有機相を乾燥させ、次いで再度蒸発により
濃縮する。残留物をエーテルとすりまぜ、淡灰
色結晶3.6ｇ（理論量の78％）を得る；融点：
124〜125℃。 ｂ） 前記フタルイミド化合物3.5ｇ（0.1モル）
をアルコール200ml中のヒドラジンヒドレート
5.5ｇとともに周辺温度で４時間撹拌する。混
合物を例１に記載のとおりに仕上げる。標題の
化合物のフマール酸塩2.5ｇ（理論量の89％）
を得る；融点：214〜215℃。 標題の化合物はまたメシルエステル（例７参
照）５ｇ（16ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド100mlに溶解し、ナトリウムアジド1.3ｇの添
加後に混合物を10℃に２時間加熱し、やがて得
られる油状物をメタノール中でラネーニツケル
により水素添加し、次いで塩基を前記のように
してフマール酸塩に変換する。 収量：4.2ｇ（理論量の90％）。 前記例に記載の方法と同様にして、下表の目的
生成物がまた得られる；表中Mpは融点であり、
そしてBpは沸点である。
そしてＸはハロゲン原子またはトシルオキシある
いはメチルオキシ基を表わす）の化合物を生成さ
せ、次いで一般式（） （式中R3およびR4は前記定義のとおりである）
の１級または２級アミンと反応させることにより
得ることができる。 一般式の化合物をチオニルまたはリンハライ
ドにより相当する４−ハロメチル化合物に、ある
いはトシルまたはメシハライドにより相当する４
−トシルまたは４−メシルエステルに変換する。
この反応はクロロホルム、塩化メチレン、テトラ
ヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのよう
な不活性有機溶剤を使用して、室温から使用溶剤
の沸点の間の温度で行なうと好ましい。エステル
化の場合に、トリエチルアミンまたはピリジンの
ような３級有機塩基を添加すると好ましい。中間
体として生成される４−ハロメチル化合物あるい
は４−トシルまたは４−メシルエステルは単離し
てもよく、またはその場でさらに反応させること
もできる。これらの生成物を１級または２級アミ
ンで処理すると一般式の相当する目的生成物が
得られる。この反応はテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトニトリルまたは好ましくはジメチ
ルホルムアミド中で実施できる；温度は約50〜
150℃であり、個別のアミン条件の塩基度および
沸点によつて変わる。この反応はまたアミンの過
剰中で溶剤を使用することなく実施することもで
きる。低沸点アミンの場合に、反応はオートクレ
ーブ中で或る情況下に実施しなければならない。 遊離アミノ基を有する一般式の目的生成物は
一般式の化合物をフタルイミドまたはフタルイ
ミドのアルカリ金属塩と反応させ、このようにし
て得られた４−フタルイミドメチル化合物をヒド
ラジンで分裂させることにより合成すると好まし
い。 フタルイミドとの反応はアセトニトリルまたは
アルコール、または好ましくはジメチルホルムア
ミドのような不活性有機溶剤中で上昇温度（反応
混合物の沸点までの温度）で行なう。４−フタル
イミドメチル化合物は単離してもよく、またはそ
の場でさらに反応させてもよい；フタルイミド基
はヒドラジンにより分裂できる。この分裂には、
溶剤としてアルコール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたはジメチルホルムアミドあるいはア
ルコールとジメチルホルムアミドとの混合物を使
用できる。多くの場合に、この反応は周辺温度で
さえも開始する；所望によりさらに高い温度を使
用して反応速度を上げることもできる。 ノル化合物を製造するう１つの可能な方法は一
般式（） （式中R1およびR2は前記定義のとおりであり、
そしてＹは基−CH2N3または−CNの１つを表わ
す）の化合物を水素添加することによりなる。水
素添加はメタノール中でラネーニツケルを用いる
か、またはメタノール／水中でパラジウムを用い
て行なうと好ましく、またニトリルの水素添加の
場合にアンモニアの添加により行なうこともでき
る。 一般式（）のアジド（Ｙ＝−CH2N3）はＸ
がハロゲン原子またはトシルあるいはメシル基で
ある一般式（の化合物をナトリウムアジドと不
活性有機溶剤、たとえばアルコールまたはテトラ
ヒドロフランあるいはジオキサンのようなエーテ
ル中で反応させることにより得られる。 一般式（）のニトリル（Ｙ＝−CN）は、た
とえば一般式（） （式中R1およびR2は前記定義のとおりである）
の酸をアセトニトリル中に溶解し、クロルスルホ
ニルイソシアネートと反応させ、次いでトリエチ
ルアミンと反応させるか、または相当するカルボ
ン酸アミドをたとえばPOCl3で脱水させる〔H.
Vorbra¨eggenによるTetrahedron Letters1968、
1631〜1634頁〕ことにより製造できる。 一般式の新規化合物は不斉中心を有し、従つ
てラセミ体として生じる。これらのラセミ体は常
法で、たとえば光学活性酸による塩形成により相
当するジアステレオマーに変換でき、このジアス
テレオマーは次いで光学活性目的生成物に変換で
きる。 所望により、一般式のアルコール化合物は光
学活性酸によるエステル形成により相当するジア
ステレオマーの混合物に変換でき、この混合物は
次いで慣用の方法により、たとえばカラムクロマ
トグラフイまたは分別結晶により相当するジアス
テレオマーに分割できる。これらのエステル化合
物のケン化後に、エナンチオマー形アルコール化
合物が得られ、これからはａ）またはｂ）の方法
により相当するアミン化合物が得られる。 純粋なエナンチオマー形ノル化合物から出発し
て、相当する光学的に純粋なジエチル化合物を還
元的アルキル化により、たとえばアセトアルデヒ
ド／H2／触媒を用いて得ることができ、または
相当する光学的に純粋なジメチル化合物をホルム
アルデヒド／ギ酸により得ることができる。 前記方法のための原料物質はすでに既知である
か、または既知の方法により得ることができる。
従つて、一般式（）のピロリジノンカルボン酸
はイタコン酸および相当するアミンの等量を反応
させることにより製造する。原料化合物（）は
酸からエステルを経て、複合アルカリ金属ホウ素
水素化物による選択的還元により得ることができ
る〔西ドイツ国特許出願P33 26 724、３を参照
できる〕。 ５−アミノアルキル化合物の場合に、市場で入
手できる５−ピロリジノカルボン酸を原料物質と
して使用でき、これらの化合物をエステル化し、
窒素の位置で場合により置換されているベンジル
ハライドによりアルキル化し、次いで前記のとお
りにさらに反応させる。 たとえば前記の方法を使用して、下記の目的生
成物を可能なそれらの酸付加塩の形でおよび可能
な純粋なエナンチオマーの形で得ることができ
る： １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン １−（４−メトキシベンジル）−４−アミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−アミ
ノノメチル−ピロリジン−２−オン １−（４−メチルベンジル）−４−アミノメチル
−ピロリジン−２−オン １−（４−フルオロベンジル）−４−アミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（４−クロルベンジル）−４−アミノメチル
−ピロリジン−２−オン １−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−
アミノメチル−ピロリジン−２−オン １−（４−ピロリジンメチル）−４−アミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（α−メチルベンジル）−４−アミノメチル
−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−ピロリジノメチル−ピロリ
ジン−２−オン １−（４−フルオロベンジル）−４−モルホリノ
−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−（Ｎ−メチルピロリジノ）−
ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−イミダゾール−１−イル−
ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（ｐ−フルセオロベンジル）−４−ジメチル
アミノメチル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン １−（ｏ−クロルベンジル）−４−アミノメチル
−ピロリジン−２−オン １−（ｏ−クロルベンジル）−４−ジエチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−イソプロピルアミノメチル
−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−メチルベンジル）−４−ジエチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン １−ベンジル−５−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン １−ベンジル−５−モルホリノメチル−ピロリ
ジン−２−オン １−ベンジル−５−（４−メチルピペラジノ）−
メチル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−ピロリジノメチル−ピロリ
ジン−２−オン １−（４−メチルベンジル）−５−ジメチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−（４−メチルベンジル）−５−ジエチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−クロルベンジル）−５−ジメチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−クロルベンジル）−５−ジエチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−（３，４−ジクロルベンジル）−５−ジメチ
ルアミノメチル−ピロリジン−２−オン １−（３，４−ジクロルベンジル）−５−ジエチ
ルアミノメチル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジメチルア
ミノメチル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジエチルア
ミノメチル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン。 本発明の新規なピロリジノン誘導体を動物実験
で研究し、制限された脳能力を回復または緩和す
るそれらの効果を評価した。 マウスに２ｇ／Kgまでの投与量で投与して（単
次経口投与）、それらの耐性を試験すると、本発
明の化合物は急性毒性を示さなかつた（観察期
間：14日間）。動物実験において、これらの化合
物は実験的に制限された学習および記憶経過のよ
うな自発的記憶能力に対し優れた効果を示した。
短期間記憶の制限がある場合、またはムスカリン
系コリン作用性拮抗剤の投与〔スコポラミン0.6
mg／Kgの非経口投与；Psychopharmacology78、
104〜111頁（1982年）を参照〕により短期間記憶
の内容の長期間記憶への変移が阻止されている場
合の試験において、これらの化合物はこの薬理学
的に誘発された脳障害に対抗できるかまたは治療
することさえできる。 すなわち、上記Psychopharmacology 78、
104〜111頁に記載された方法に従い、スコポラミ
ンを投与することによつて人工的に痴呆を生じさ
せることにより、表−１に示す本発明の化合物の
脳能力の制限（痴呆）を阻止する能力を実験力に
調べた。この実験では、電気を帯びた網状の床を
有するスキナーボツクス（Skinner box）内の電
気シヨツクから逃れるために、ボツクスの１つの
すみにあるプラツトホーム上にジヤンプすること
を既に学んでいる実験用ラツトを用いた。 これらのラツトにスコポラミンを投与し（0.6
mg／Kg I.V.）たとき、短期間記憶における退化
効果が80％のラツトに生じた。すなわち、これら
のラツトは電気シヨツクからプラツトホーム上に
逃れることを忘れてしまつたのである。人工的に
生じた脳能力の制限を阻止することができる化合
物は記憶の退化を除くことができる。そこで、ス
コポラミンを投与したラツトに表−１に示す本発
明の化合物又は比較化合物（ピラセタミン）を投
与して、スコポラミンの投与にもかかわらず、電
気シヨツクの効果を思い出すことができるラツト
の割合を求めた。表−１に、スコポラミンの投与
によつて生じた痴呆を約50％のラツトが阻止す
る、化合物の投与量を示す。 表−１ 化合物 投与量 （mg／Kgラツト） １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−
２−オン 10 １−ベンジル−５−アミノメチル−ピロリジン−
２−オン 10 １−（４−フルオロベンジル）−４−Ｎ−メチルピ
ペラジニル−メチル−ピロリジン−２−オン 30 １−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピロ
リジン−２−オン 30 １−（４−メチルベンジル）−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オン 10 １−（４−クロロベンジル）−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オン 30 １−（４−メトキシ−α−メチルベンジル）−４−
アミノメチル−ピロリジン−２−オン 10 １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ジエチル
アミノメチル−ピロリジン−２−オン 50 ピラセタミン 100 ラツトの自動的回避訓練における学習能力〔J.
Phamacol.Methode、８、255〜263頁（1983年）〕
が改善され、これは新しい環境におけるラツトの
自発的習慣性および探索的位置決定活動から評価
される。 N296.5％およびO23.5％よりなるガス混合物を
通してある閉鎖室中の動物の生存率を評価する試
験（低酸素耐性試験）において、本発明の化合物
で前処置した動物は対照動物またはピラセタムで
前処置した動物に比較して統学的に極めて有意の
大きい生存率を有した。さらにまた、この方法に
より試験された物質の脳防護活性は50mg／Kgの経
口投与でさえも非常に顕著であつた。 本発明のピロリジノン誘導体は脳障害または器
質的脳精神症（organic brain psychodrome）、
外傷性およびアルコール性脳障害等の分野でヒト
医療の医療としてすでに使用されているか（ピラ
セタミン）、または臨床実験に最近使用されてい
る（アニラセタミン）構造の異なるピロリジノン
化合物と均等の効果を有する。 本発明の新規化合物は有効投与量の点でおよび
また動物実験で得られた能力の改善の点で前記既
知物質よりも明白に優れている。 本発明の新規化合物はこれらの化合物だけでま
たは本発明に従いその他の活性物質と組合せて
（その他の脳活性化剤のようなその他の薬理学的
に活性な物質と一緒に使用できる）、使用できる。
滴当な投与形としては、たとえば錠剤、カプセル
剤、座薬、溶液、シロツプ剤、エマルジヨンまた
は分散性粉末剤を包含する。適当な錠剤は、たと
えば１種または各種の活性物質を既知の賦形剤、
たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまた
は乳糖のような不活性稀釈剤、トウモロコシデン
プンまたはアルギニン酸のような崩壊剤、デンプ
ンまたはゼラチンのような結合剤、ステアリン酸
マグネシウムまたはタルクのような潤滑剤、およ
び（または）カルボキシポリメチレン、カルボキ
シメチルセルロース、セルロースアセテートフタ
レートまたはポリビニルアセテートのような遅延
された放出性を得るための助剤と混合することに
より製造できる。錠剤はまた数層よりなることも
できる。 被覆錠剤は錠剤と同様にして製造した芯に錠剤
被覆に慣用の助剤、たとえばコリドンまたはシエ
ラツク、アラビヤゴム、タルク、酸化チタンまた
は糖を被覆することにより同様に製造できる。配
合禁忌を避けるためにまたは遅延性放出を得るた
めに、芯はまた数層からなることができる。同様
に、錠剤被覆物は遅延性放出を得るために多くの
層から形成することができ、錠剤について前記し
た賦形剤を使用できる。 本発明による活性物質または活性物質組合せ物
のシロツプ剤はサツカリン、シクラメート、グリ
セロールルまたは糖のような甘味剤およびバニラ
またはオレンジエキスのような風味剤のような風
味改善剤をさらに含有できる。これらはまたナト
リウムカルボキシメチルセルロースのような懸濁
助剤あるいは増粘剤、脂肪アルコールと酸化エチ
レンとの縮合生成物のような湿潤剤、またはｐ−
ヒドロキシベンゾエートのような保存剤を含有で
きる。 注射溶液は慣用の方法により、たとえばｐ−ヒ
ドロキシベンゾエートのような保存剤またはエチ
レンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩のよう
な安定化剤を加えることにより製造し、これらの
溶液を次いで注射バイアルまたはアンプルに移
す。 １種または２種以上の活性物質あるいは活性物
質の組合せ物を含有するカプセル剤は、たとえば
活性物質を乳糖またはソルビトールのような不活
性担体と混合し、これをゼラチンカプセルに充填
することにより製造できる。 適当な座薬は、たとえば中性脂肪またはポリエ
チレングリコールまたはその誘導体のようなこの
目的に用意されている担体と混合することにより
製造できる。 次例は本発明の範囲を制限することなく、本発
明を説明するものである。 例 １ １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン ４−フタルイミドメチル−１−ベンジル−ピロ
リジン−２−オン54ｇ（0.16モル）にヒドラジン
ヒドレート32ｇを加え、これをエチルアルコール
1.3中に加え周辺温度で４時間撹拌する。沈殿
（フタル酸ヒドラジツド）を吸引濾去し、濾液を
蒸発により濃縮する。残留物に塩化メチレン500
mlを加え、水100mlで３回抽出する。有機相を乾
燥させ、蒸発させる。残存する残留物をメタノー
ル500mlに溶解し、固体フマール酸20ｇ（0.17モ
ル）を撹拌しながら沸とう温度で少しづつ加え
る。混合物を冷却させ、沈殿した無色結晶を吸引
濾取し、次いでメタノールおよびエーテルで洗浄
する。 収量：20〜25ｇ（理論量の48〜60％）； 融点：209〜211℃。 この化合物はフマール酸0.5モルを含有する。 原料物質は次のとおりにして得られる： ａ） １−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピ
ロリジン−２−オン94ｇ（0.46モル）を塩化メ
チレン700mlおよび塩化チオニル40ml（0.54モ
ル）とともに還流しながら25時間撹拌し、反応
混合物を次いで稀アンモニアで冷却しながら中
和する。分離、乾燥および蒸発後に、暗色油状
物85〜90ｇが残る。この残留物を次の反応に直
接に使用する。 ｂ） 粗製１−ベンジル−４−クロルメチルピロ
リジン−２−オン43.5ｇ（0.195モル）、フタル
イミドカリウム36ｇ（0.195モル）およびジメ
チルホルムアミド700mlを２時間還流する。反
応混合物を次いで減圧で蒸発させ、残留物を塩
化メチレン中に取り入れる。水で数回抽出し、
有機相を乾燥させ、SiO2上でクロマトグラフ
イ処理した後にフタルイミド化合物45ｇ（理論
量の70％）を得る；融点：108〜109℃。 例 ２ １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン ａ） １−ベンジル−４−ニトリロ−ピロリジン
−２−オン58ｇ（0.29モル）をメタノールに溶
解し、ラネーニツケル上で液体アンモニアの添
加により接触水素添加する。反応溶液を蒸発に
より濃縮した後に、メタノールに溶解し、残留
触媒を濾去し、濾液を約50℃に加熱した後に、
フマール酸17ｇと混合する。撹拌すると、フマ
ール酸はすぐに溶液になり、１−ベンジル−４
−アミノメチル−ピロリジン−２−オンフマー
ル酸塩の結晶化が始まる。 収量：68ｇ（理論量の91％）；融点：192〜194
℃。 ｂ） ニトリロ化合物はジメチルホルムアミド中
のPOCl3を用いて約60℃で脱水させることによ
り相当するアミド（融点：162〜166℃）から油
状物の形で96％の収率で得られる。 例 ３ １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オンのラセミ体分割 ａ） １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリ
ジン−２−オン24.0ｇ（0.117モル）を熱いメ
タノール200mlに溶解する。Ｌ（＋）−酒石酸
17.6ｇ（0.117モル）をまた熱いメタノール200
mlに溶解する。これら２つの溶液を一緒にし、
撹拌しながら周辺温度にまで冷却すると塩が晶
出する。この結晶を冷却しながら吸引濾取し、
冷メタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。 収量：４−アミノメチル−１−ベンジル−ピロ
リジン−２−オン酒石酸塩18.0ｇ；融点：204
〜206℃（メタノールから）；αD＝＋6.3゜（ｃ＝
1.0；水）。 ｂ） この酒石酸塩を塩基に変換するために、酒
石酸塩を水20mlおよび水酸化ナトリウム溶液10
mlに冷時溶解し、次いで塩化メチレンで３回抽
出する。集めた塩化メチレン相をMgSO4上で
乾燥させ、溶剤を減圧で除去する。（−）−４−
アミノメチル−１−ベンジル−ピロリジン−２
−オンが得られる；αD＝−8.4゜（ｃ＝1.0；水）。 ｃ） 前記工程ａ）で得られた母液を減圧で蒸発
濃縮する。得られた酒石酸塩38.0ｇを冷い水
140mlおよび濃水酸化ナトリウム溶液50ml中に
取り入れ、次いで塩化メチレンで３回抽出す
る。集めた塩化メチレン相をMgSO4上で乾燥
させ、溶剤を減圧で除去する。得られた塩基
19.3ｇを前記ａ）と同様にしてＤ（−）−酒石酸
により相当する酒石酸塩に変換する。 収量：19.0ｇ；融点：204〜205℃。 ｄ） この酒石酸塩の塩基への変換は前記ｂ）と
同様に行なう。旋光度αD＝＋8.4゜（ｃ＝1.0；水）
を有する（＋）−４−アミノメチル−１−ベン
ジル−ピロリジン−２−オン5.7ｇが得られる。 例 ４ （−）−１−ベンジル−４−ジメチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン （−）−１−ベンジル−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン4.0ｇ（0.02モル）および85
％ギ酸5.4ｇをホルマリン溶液4.8mlと混合し、
100℃（油浴）で一夜にわたり撹拌する。次いで
過剰酸を減圧で留去し、残留物を水中に取り入
れ、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、
次いで塩化メチレンで３回抽出する。集めた塩化
メチレン相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、溶剤を減圧で濃縮し、残留物をSiO2カ
ラム上で濾過する（溶出液：塩化メチレン：メタ
ノール＝97：３）。均一留分を減圧で蒸発濃縮す
る。標題の化合物が3.5ｇの収量で得られる（油
状物の形として）。αD＝−7.6゜（ｃ＝1.0；メタノー
ル）；αD＝−16.8゜（ｃ＝1.0；水）。 例４と同様にして、（＋）−１−ベンジル−４−
アミノメチル−ピロリジン−２−オン5.8ｇ
（0.028モル）、85％ギ酸7.9ｇおよびホルマリン溶
液７mlから、（＋）−１−ベンジル−４−ジメチル
アミノ−ピロリジン−２−オン6.1ｇが得られ
る；αD＝＋7.9゜（ｃ＝1.0；メタノール）。 例 ５ １−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン 例1aと同様にして製造した粗製１−ベンジル
−４−クロルメチル−ピロリジン−２−オン14ｇ
（0.06モル）、ジエチルアミン10ｇおよびジメチル
ホルムアミド50mlをオートクレーブ中で150℃で
２時間撹拌または振りまぜる。混合物を減圧で蒸
発乾燥させ、残留物を塩化メチレン中に取り入
れ、次いで先ず水で洗浄し、次いで標題の化合物
を2N HCl25mlにより２回抽出する。水性相を分
離し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、
次いで有機塩基を塩化メチレンで抽出する。塩化
メチレン相を蒸発濃縮し、残留物を減圧で蒸留す
る。収量：10ｇ（理論量の61％）；沸点0.05＝155
〜158℃。 例 ６ （−）−１−ベンジル−４−ジエチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン （−）−１−ベンジル−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン11.5ｇ（0.056モル）、水130
ml、アセトアルデヒド13ｇ、濃塩酸5.8mlおよび
20％Pd／C.5ｇを５バールおよび25℃で５ 1/4時
間水素添加する。残留物を蒸発させ、水30ml中に
取り入れ、次いで塩化メチレンで抽出する。水性
塩酸溶液をアルカリ性にし、塩化メチレンでまた
抽出する。球部付き管内で蒸発させることによ
り、標題の化合物11.2ｇ（理論量の76.4％）を得
る；αD＝−9.4（ｃ＝1.0；メタノール）。 例６と同様にして、（＋）−１−ベンジル−４−
アミノメチル−ピロリジン−２−オン8.4ｇ
（0.041モル）、水95ml、アセトアルデヒド9.5ｇ、
濃塩酸4.2mlおよび20％Pd／C4.7ｇを水素添加す
ることにより（＋）−１−ベンジル−４−ジエチ
ルアミノメチル−ピロリジン−２−オンを得る；
αD＝＋9.4゜（ｃ＝1.0；メタノール）。 例 ７ １−（４−フルオロ−ベンジル）−４−Ｎ−メチ
ルピペラジニルメチル−ピロリジン−２−オン ａ） １−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロ
キシメチル−ピロリジン−２−オン24ｇ（0.11
モル）を塩化メチレン200ml中の塩化チオニル
10ml（0.14モル）とともに先ず10時間還流し、
次いでさらに10mlの塩化メチレンを加えた後
に、さらに６時間還流する。生成物を氷で冷却
しながらアンモニアで中和し、有機相を分離し
た後、これを乾燥させ、次いで蒸発濃縮し、帯
赤褐色油状物23ｇ（理論量の92％）を得る。こ
の生成物はさらに精製することなく使用する。 ｂ） 前記油状物５ｇ（0.002モル）をジメチル
ホルムアミド30ml中の１−メチル−ピペラジン
4.4ｇ（0.04モル）とともに１〜２時間還流す
る。ジメチルホルムアミドを次いで減圧で留去
し、残留物を塩化メチレン中に取り入れ、水で
洗浄し、次いで有機相を乾燥させ、再度蒸発さ
せる。残留物をSiO2上で溶出液として塩化メ
チレン／メタノール95：５を用いてクロマトグ
ラフイ処理する。主留分を蒸発により濃縮し、
残留物（５ｇ）をメタノール30mlに溶解する。
この溶液にフマール酸2.8ｇを加える。標題の
化合物5.2ｇ（理論量の48％）をフマール酸塩
として結晶形で沈殿させる。 融点：179〜180℃。 例 ８ １−（４−フルオロベンジル）−４−モルホリノ
メチル−ピロリジン−２−オン ａ） 無水塩化メチレン100mlおよびピリジン4.8
ｇ中の１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒド
ロキシメチル−ピロリジン−２−オン8.9ｇ
（0.04モル）をメタンスルホン酸クロリド6.9ｇ
（0.06モル）と混合する。混合物を2.5時間還流
し、次いで冷却し、稀アンモニアおよび水で抽
出する。有機相を乾燥させ、次いで蒸発により
濃縮する。粗製エステル11ｇ（理論量の93％）
を得る；融点：84〜86℃。 ｂ） 前記エステル6.7ｇ（0.023モル）およびモ
ルホリン2.6ｇ（0.03モル）をジオキサン20ml
中で２時間還流する。溶剤を減圧で蒸発させ、
次いで2N塩酸50mlで抽出する。水性抽出液を
アンモニアでアルカリ性にし、油状塩基を塩化
メチレンで抽出する。塩化メチレン相を乾燥さ
せ、蒸発により濃縮する。残留物（4.2ｇ）を
メタノール30ml中に取り入れ、フマール酸1.2
ｇを温かくして加える。冷却後に、標題の化合
物のフマール酸塩を結晶形で沈殿させる。 収量：７ｇ（理論量の57％）；無色結晶；融
点：175〜176℃。 例 ９ １−（４−フルオロベンジル）−４−アミノ−ピ
ロリジン−２−オン ａ） 例７に従い製造したメシルエステル4.0ｇ
（0.013モル）をジメチルホルムアミド50ml中の
フタルイミドカリウム2.8ｇ（0.015モル）と30
分間還流する。混合物を減圧で蒸発濃縮し、残
留物を塩化メチレン中に取り入れ、水で洗浄
し、有機相を乾燥させ、次いで再度蒸発により
濃縮する。残留物をエーテルとすりまぜ、淡灰
色結晶3.6ｇ（理論量の78％）を得る；融点：
124〜125℃。 ｂ） 前記フタルイミド化合物3.5ｇ（0.1モル）
をアルコール200ml中のヒドラジンヒドレート
5.5ｇとともに周辺温度で４時間撹拌する。混
合物を例１に記載のとおりに仕上げる。標題の
化合物のフマール酸塩2.5ｇ（理論量の89％）
を得る；融点：214〜215℃。 標題の化合物はまたメシルエステル（例７参
照）５ｇ（16ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド100mlに溶解し、ナトリウムアジド1.3ｇの添
加後に混合物を10℃に２時間加熱し、やがて得
られる油状物をメタノール中でラネーニツケル
により水素添加し、次いで塩基を前記のように
してフマール酸塩に変換する。 収量：4.2ｇ（理論量の90％）。 前記例に記載の方法と同様にして、下表の目的
生成物がまた得られる；表中Mpは融点であり、
そしてBpは沸点である。
【表】
【表】
【表】
例 25
１−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン ａ） 塩化メチレン80ml中の１−ベンジル−５−
ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン（融
点：76〜77℃）10.26ｇ（0.05モル）およびト
リエチルアミン5.6ｇ（0.055モル）の溶液を塩
化メチレン20ml中のメタンスルホン酸クロリド
6.3ｇ（0.055モル）と混合する。反応混合物を
次いで１時間還流し、冷却後に水で抽出する。
有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次
いで回転蒸発器で蒸発させて濃縮する。得られ
た粗製１−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−
ピロリジン−２−オンメタンスルホン酸エステ
ル14.1ｇ（黄色油状物）をいづれかの精製をさ
らに行なうことなく次の反応工程で使用する。 ｂ） 前記ａ）で得られたメシレート8.5ｇ
（0.03モル）をジオキサン60ml中のジメチルア
ミン10ｇの溶液とともにオートクレーブ中で
150℃に３時間加熱する。冷却後に、反応混合
物を減圧で濃縮乾燥させる。残留物を2N塩酸
に溶解し、エーテルで抽出する。酸性水性相を
濃アンモニアでアルカリ性にし、塩化メチレン
で抽出する。塩化メチレン溶液を乾燥させ、次
いで蒸発により濃縮する。残留物（6.5ｇ）を
当量のフマール酸により標題の化合物の酸性フ
マール酸塩に変換する。収量：6.4ｇ（理論量
の61％）；融点：137〜138℃。 例25と同様にして、下表の化合物をまた製造す
る；表中Mpは融点をそしてBpは沸点を表わす。
ロリジン−２−オン ａ） 塩化メチレン80ml中の１−ベンジル−５−
ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン（融
点：76〜77℃）10.26ｇ（0.05モル）およびト
リエチルアミン5.6ｇ（0.055モル）の溶液を塩
化メチレン20ml中のメタンスルホン酸クロリド
6.3ｇ（0.055モル）と混合する。反応混合物を
次いで１時間還流し、冷却後に水で抽出する。
有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次
いで回転蒸発器で蒸発させて濃縮する。得られ
た粗製１−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−
ピロリジン−２−オンメタンスルホン酸エステ
ル14.1ｇ（黄色油状物）をいづれかの精製をさ
らに行なうことなく次の反応工程で使用する。 ｂ） 前記ａ）で得られたメシレート8.5ｇ
（0.03モル）をジオキサン60ml中のジメチルア
ミン10ｇの溶液とともにオートクレーブ中で
150℃に３時間加熱する。冷却後に、反応混合
物を減圧で濃縮乾燥させる。残留物を2N塩酸
に溶解し、エーテルで抽出する。酸性水性相を
濃アンモニアでアルカリ性にし、塩化メチレン
で抽出する。塩化メチレン溶液を乾燥させ、次
いで蒸発により濃縮する。残留物（6.5ｇ）を
当量のフマール酸により標題の化合物の酸性フ
マール酸塩に変換する。収量：6.4ｇ（理論量
の61％）；融点：137〜138℃。 例25と同様にして、下表の化合物をまた製造す
る；表中Mpは融点をそしてBpは沸点を表わす。
【表】
【表】
例 38
１−ベンジル−５−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン １−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−ピロリ
ジン−２−オンメタンスルホン酸エステル（例
25a）参照）16.4ｇ（0.07モル）をジメチルホル
ムアミド200mlに溶解し、ナトリウムアジド4.6ｇ
（0.07モル）を加えた後に100℃で90分間撹拌す
る。蒸発後に、水と塩化メチレンとに分配し、有
機相を仕上げて、油状物13.8ｇ（理論量の92％）
を得る。この生成物はその粗製の形でさらに反応
させることができる。生成物をメタノール200ml
に溶解し、ラネーニツケルの添加後に、20℃およ
び５バールで水素添加する。触媒を吸引濾過によ
り除去し、濾液を蒸発させた後に、得られた油状
物11ｇ（理論量の85％）をメタノールに溶解し、
フマール酸を添加して、所望の標題の化合物の半
フマール酸塩を得る；融点：187〜188℃。 医薬製剤例 Ａ） 錠剤 一錠当りの量 活性物質 100mg 乳糖（粉末状） 140mg トウモロコシデンプン 240mg ポリビニルピロリドン 15mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 微細に粉砕した活性成分、乳糖およびトウモロ
コシデンプンの１部分を一緒に混合する。混合物
をふるい分けし、次いでポリビニルピロリジンの
水溶液で湿らせ、練りまぜ、湿らせたまま顆粒化
し、次いで乾燥させる。この顆粒、残りのトウモ
ロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウム
をふるい分けし、一緒に混合する。混合物を圧縮
して、適当な形および寸法の錠剤を形成する。 Ｂ） 錠剤 一錠当りの量 活性物質 80mg トウモロコシデンプン 190mg 乳 糖 55mg 微結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン 15mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 23mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 400mg 微細に粉砕した活性物質、トウモロコシデンプ
ンの１部分、乳糖、微結晶セルロースおよびポリ
ビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふる
い分けし、残りのトウモロコシデンプンおよび水
で処理して顆粒を形成し、乾燥させ、次いでふる
い分けする。ナトリウムカルボキシメチルデンプ
ンおよびステアリン酸マグネシウムを加え、混合
物を圧縮して適当な寸法の錠剤を形成する。 Ｃ） アンプル剤 ４−アミノメチル−１−（４−フルオロベンジ
ル）−ピロリジン−２−オンフマール酸塩
50.0mg 塩化ナトリウム 10.0mg 二重蒸留水 全量を1.0mlにする量 方 法 活性物質および塩化ナトリウムを二重蒸留水に
溶解し、溶液を無菌条件下にアンプルに移す。 Ｄ） 滴剤 ４−アミノメチル−１−（４−フルオロベンジ
ル）−ピロリジン−２−オンフマール酸塩 5.0ｇ メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.1ｇ プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.1ｇ 脱イオン水 全量を100.0mlにする量 方 法 活性物質および保存剤を脱イオン水に溶解し、
溶液を濾過し、次いで100mlバイアルに移す。
−２−オン １−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−ピロリ
ジン−２−オンメタンスルホン酸エステル（例
25a）参照）16.4ｇ（0.07モル）をジメチルホル
ムアミド200mlに溶解し、ナトリウムアジド4.6ｇ
（0.07モル）を加えた後に100℃で90分間撹拌す
る。蒸発後に、水と塩化メチレンとに分配し、有
機相を仕上げて、油状物13.8ｇ（理論量の92％）
を得る。この生成物はその粗製の形でさらに反応
させることができる。生成物をメタノール200ml
に溶解し、ラネーニツケルの添加後に、20℃およ
び５バールで水素添加する。触媒を吸引濾過によ
り除去し、濾液を蒸発させた後に、得られた油状
物11ｇ（理論量の85％）をメタノールに溶解し、
フマール酸を添加して、所望の標題の化合物の半
フマール酸塩を得る；融点：187〜188℃。 医薬製剤例 Ａ） 錠剤 一錠当りの量 活性物質 100mg 乳糖（粉末状） 140mg トウモロコシデンプン 240mg ポリビニルピロリドン 15mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 微細に粉砕した活性成分、乳糖およびトウモロ
コシデンプンの１部分を一緒に混合する。混合物
をふるい分けし、次いでポリビニルピロリジンの
水溶液で湿らせ、練りまぜ、湿らせたまま顆粒化
し、次いで乾燥させる。この顆粒、残りのトウモ
ロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウム
をふるい分けし、一緒に混合する。混合物を圧縮
して、適当な形および寸法の錠剤を形成する。 Ｂ） 錠剤 一錠当りの量 活性物質 80mg トウモロコシデンプン 190mg 乳 糖 55mg 微結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン 15mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 23mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 400mg 微細に粉砕した活性物質、トウモロコシデンプ
ンの１部分、乳糖、微結晶セルロースおよびポリ
ビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふる
い分けし、残りのトウモロコシデンプンおよび水
で処理して顆粒を形成し、乾燥させ、次いでふる
い分けする。ナトリウムカルボキシメチルデンプ
ンおよびステアリン酸マグネシウムを加え、混合
物を圧縮して適当な寸法の錠剤を形成する。 Ｃ） アンプル剤 ４−アミノメチル−１−（４−フルオロベンジ
ル）−ピロリジン−２−オンフマール酸塩
50.0mg 塩化ナトリウム 10.0mg 二重蒸留水 全量を1.0mlにする量 方 法 活性物質および塩化ナトリウムを二重蒸留水に
溶解し、溶液を無菌条件下にアンプルに移す。 Ｄ） 滴剤 ４−アミノメチル−１−（４−フルオロベンジ
ル）−ピロリジン−２−オンフマール酸塩 5.0ｇ メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.1ｇ プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.1ｇ 脱イオン水 全量を100.0mlにする量 方 法 活性物質および保存剤を脱イオン水に溶解し、
溶液を濾過し、次いで100mlバイアルに移す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 活性成分として、一般式（） 〔式中R1は水素またはメチル基を表わし；R2
は炭素数１〜２のアルコキシ、フツ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチルまたは炭素数１〜４のア
ルキルによりモノ置換またはジ置換されていても
よいフエニル基またはピリジル基を表わし；R3
およびR4は同一または異なつていてもよく、水
素または炭素数１〜２のアルキル基を表わすか、
あるいはR3およびR4の２個の基は窒素原子と一
緒になつて、ＯまたはＮをさらに別のヘテロ原子
として含有していてもよく、および場合によりメ
チル基により置換されていてもよい飽和５または
６員環を形成しているか、またはこれらの基はイ
ミダゾール環を形成しており、そしてのアミノア
ルキル基は４位または５位に存在する。但し、
R1がメチル基、R2がフエニル基を表わし、かつ
アミノメチル基が５位にある場合は、R3とR4が
同時に水素となることはない。〕 で示される１−ベンジル−アミノアルキル−ピロ
リジノン化合物又はその酸付加塩を含有すること
を特徴とする、制限された脳能力の治療用医薬組
成物。
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| CA2250353A1 (en) * | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Christopher J. Dinsmore | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
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|---|---|---|---|---|
| US3133082A (en) * | 1960-06-09 | 1964-05-12 | Mead Johnson & Co | 1-substituted-3-pyrrolidylmethylamines |
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| JPS5346966A (en) * | 1976-10-06 | 1978-04-27 | Teijin Ltd | Lactamamines and their preparation |
| FR2387218A1 (fr) * | 1977-04-15 | 1978-11-10 | Ile De France | Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| AU518986B2 (en) * | 1977-10-11 | 1981-10-29 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Lactams |
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| CU21107A3 (es) * | 1978-02-10 | 1988-02-01 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidines derivatives |
| DE2923975A1 (de) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | Nattermann A & Cie | Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2924011C2 (de) * | 1979-06-13 | 1982-04-08 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten |
| CH657527A5 (de) * | 1980-02-13 | 1986-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist. |
| CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
| DE3361609D1 (en) * | 1982-03-24 | 1986-02-06 | Prodes Sa | New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts |
| FR2549053B1 (fr) * | 1983-07-12 | 1985-12-27 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyrrolidine actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation, les medicaments en contenant |
| DE3326724A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-02-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
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