JPH046715B2

JPH046715B2 -

Info

Publication number: JPH046715B2
Application number: JP57134626A
Authority: JP
Inventors: Esu Kurain Robaato; Rimu Muuiru; Ren Uuyun; Eichi Baachenaru Josefu
Original assignee: SUROON KETARINGU INST FUOO KYANSAA RISAACHI
Current assignee: SUROON KETARINGU INST FUOO KYANSAA RISAACHI
Priority date: 1981-07-31
Filing date: 1982-07-31
Publication date: 1992-02-06
Also published as: JPS5826888A; EP0071227A1; CA1224460A; EP0071227B1; DE3277623D1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は制がん剤並びに該制がん剤の製造方法
に関する。更に詳しくは、本発明は白血病細胞の
増殖を抑制することが見出されたβ−グリコシル
Ｃ−ヌクレオシド化合物に関する。この化合物は
抗腫瘍作用を有することが実証され更に抗ビール
ス作用を有すると思われる。本発明の主題である、Ｃ−ヌクレオシドに類似
のＮ−クレオシドの製造方法は周知でありそして
よく実施されている。これらの技術は、基本的に
は必要な化合物を得るために適当な糖を適当な塩
基と縮合することを含んでなる。これらの技術
は、窒素部位に比較して炭素部位の反応性が低い
ためにＣ−ヌクレオシドには適用することができ
ない。Ｃ−ヌクレオシドを形成するためには、適当に
置換された糖部分から出発して所望の塩基を作る
ことが好都合であることが見出された。しかしな
がら、これを行なうための公知案は、実施が困難
でありそして使用する試剤のため適用が限られた
ものであつた（例えばGuptaらのアブストラクト
No.40，175A.C.S.National Meeting、Anaheim、
California、３月13〜17日、1978年）。他の手順
が、又本発明の化合物に極めて関係のある化合物
の合成に適用された（リム（Lim）ら、
Tetrahedron Letters，21巻、1013〜1016頁
（1980年））。しかし、該化合物は本質的に制がん
作用は有していないことが判明した。比較のため
この化合物は、種々の有効な化合物（Ｘ−NH、
R₁＝OH）に対し相当な抑制作用を示す第１表内
に含まれている。本発明は抗腫瘍作用を有しかつ白血病細胞を有
効に抑制する化合物を提供する。該化合物は、β−ジメチルアミノアクリロニト
リルによつて置換された、保護された糖β−リボ
フラノシルＣ−グリコシドに塩基を形成すること
によつて組み立てられる。この出発物質は、
Silvano De BernardoおよびManfred Weigele
の方法（J.Org.Chem.42巻No.1109〜112頁（1977
年））によつて得られる。反応は先ず保護基に影
響を与えない条件のもとでジメチルアミノ基を水
酸基に変え；五員環の複素環を形成し；αおよび
β異性体に分離し；次いでβ異性体から、五員環
と縮合したピリミジン環を形成する。次いでこの
糖を通常塩酸でブロツク解除し、上記化合物又は
その対応する塩酸塩を得る。

【表】

【表】本発明のβ−グリコシルＣ−ヌクレオシド化合
物は通常の業界技術を用いた抗白血病作用を有す
ることが判明した。これらの試験結果は、第１表
に要約される。更に生体内における利がん作用が
第２表に要約される。第１表中の最初の化合物は
リム（Lim）ら（上記参照）によつて報告された
化合物である。該化合物は活性に欠けている。有
効なβ−グリコシル化合物に類似した幾つかのα
−グリコシルヌクレオシドについて同様の試験を
行つたが、それらは活性を有しないことが分かつ
た。次の製造例により、本発明の化合物を合成する
好ましい方法を例示する（低級アルキルは６個の
炭素原子までの直鎖又は分枝のアルキルを意味す
る）。ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジンアデノシン同族
体に対する製造例２−（2′，3′−Ｏ−イソプロピリデン−5′−Ｏ−
トリチル−Ｄ＝−リボフラノシル）−３−（Ｎ−シ
アノメチレン）アミノアクリロトリルクロロホルム（720ml）に溶解したジメチルア
ミノアクリロニトリル36ｇ（72mmol）の溶液
に、水（1.2）に溶解したトリフルオロ酢酸
（18ml）の溶液を添加した。混合物を室温で16時
間激しく撹拌し次いで有機層を水で完全に洗浄し
次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空下で蒸発
乾固しα−ホルミルアセトニトリルを得る。精製することなく、をメタノール（420ml）
に溶解し次いでこれを無水酢酸ナトリウム（8.6
ｇ、105mmol）、アミノノアセトニトリル塩酸塩
（8.6ｇ，93mmol）および水（15ml）を添加した。
澄明な溶液を25℃で20時間撹拌した。次いで溶液
をクロロホルム（１）で希釈し次いで混物物を
氷（300ｇ）上に注加した。有機層を分離し、水
で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾
固した。これにより無色の固体を得、これにジエ
チルエーテルを添加した。氷浴中で冷却後、無色
の固体を吸引ろ過して集め、α，β−アノマー混
合物として２−（2′，3′−Ｏ−イソプロピリデン
−5′−Ｏ−トリチル−Ｄ＝−リボフラノシルノ−３
−（Ｎ−ジアノメチレン）−アミノアクリロニトリ
ルを得た。構造は、CHN元素分析および
NMRにより確認された。４−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ
−トリチル−β−（およびα−）Ｄ＝−リボフラ
ノシル−２−シアノ−３−アミノピロールジクロロメタン（100ml）に溶解した化合物
（10.43ｇ，20mmol）の溶液に、DBN（１，５−
ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エン）
（4.96ｇ，40mmol）を０℃で加え、続いてジクロ
ロメタン（20ml）に溶解したクロル蟻酸エチル
（3.42ｇ，32mmol）の溶液を添加した。Ｎ−カル
ボエトキシ誘導体４への転換（約１時間）が完結
した後、更に当量のDBN（2.48ｇ，20mmol）を
添加し、次いで反応混合物を25℃で20時間撹拌
し、蒸発乾固した。シリカゲルを用いたクロマト
グラフイー処理（クロロホルム／酢酸エチル：
９／１）により残査を精製し、Ｎ−カルボエトキ
シピロール（α，β−アノア−混合物）を無色
のフオーム（10ｇ、から84％）として得た。
CHN元素分析およびNMRスペクトロスコピー
により構造を確認した。中間体５（10ｇ，16.8mmol）をメタノールに
溶解し、これに炭酸ナトリウム（178mg，
1.7mmol）を添加した。混合物を室温で50分撹拌
し次いでろ過した。ろ液を蒸発させそして残査を
シリカゲルを充填したクロマトグラフイー操作
（トルエン／酢酸エチル；８／１）により精製し
所望のβ−異性体5.40ｇ（から61％）および
α−異性体2.26ｇ（から26％）を得た。 β−異性体；融点170〜172℃（酢酸エチル／
ジエチルエーテル）、構造はＣ，Ｈ，Ｎ元素分析
およびNMRスペクトルにより確認した。 α−異性体；融点176℃（分解）（アセトン／
ヘキサン）構造はＣ，Ｈ，Ｎ元素分析および
NMRスペクトルにより確認した。７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−４−アミノ−
ピロロ〔３，２，ｄ〕ピリミジン無水エタノール（25ml）に溶解したβ−３−ア
ミノ−４−シアノピロール（3.15ｇ，6mmol）
の混合物を4.5時間加熱還流せしめ、次いで真空
下で蒸発乾固した。残査を酢酸エチルに溶解し、
次いで溶液を水で、次いでブラインで洗浄し、最
罪に蒸発乾固した。粗製物をシリカゲルのクロ
マトグラフイ処理（ジクロロメタン／メタノー
ル；20／１次いで10／１）に委ね、精製物を無
色の固体（3.1ｇ，93.6％）として得た。Ｃ，Ｈ，
Ｎ元素分析、質量分析、NMRおよびUVスペク
トラムにより構造を確認した。保護されたＣ−ヌクレオシド（653mg，
1.2mmol）のメタノール（5.5ml）溶液に、メタ
ノールに溶解した塩化水素の12.6％溶液7.2mlを
添加した。反応混合物を20℃で２時間保存し次い
でジエチルエーテル（１〜２ml）で処理し氷浴中
で冷却した。得られた結晶性沈でん物をろ取し、
「９−デアザアデノシン」塩酸塩（300mg，74
％）を得た。エタノールから再結晶し、分析的に純粋な試料
（融点：179〜1183℃）を得た。元素分析理論値；Ｃ：43.63；Ｈ：4.99 Ｎ：18.49；Cl：11.72 実験値；Ｃ：43.68；Ｈ：4.97 Ｎ：
18.43；Cl：11.75 更にNMRおよびUVスペクトルにより構造を
確認した。この手順は、とりわけ以下に適用できる；工程→においてホルムアミジンアセテート
の代わりに炭酸グアニジンを置換した７−（β−
Ｄ＝−リボフラノシル）−２，４−ジアミノ−ピロ
ロ〔３，２−ｄ〕−ピジン、Ｎ−メチル（又は低級アルキル）アミノアセト
ニトリルの置換による７−（β−Ｄ＝−リボフラノ
シル）−４−アミノ−５−メチル（又は低級アル
キル）−ピロロ〔３，２，ｄ〕ピリミジン、リボヌクレオシドを2′−デオキシヌクレオシド
変換するための一般的手順（J.Am.Chem.SOC.，
1981年（103巻、932〜933頁）を用いた次の化合
物；７−（2′−デオキシ−β−Ｄ＝−リボフラノシル）
−４−アミノ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジ
ン、７−（2′−デオキシ−β−Ｄ＝−リボフラノシ
ル）−２，４−ジアミノ−ピロロ〔３，２，ｄ〕
ピリミジン、７−（2′−デオキシ−β−Ｄ＝−リボ
フラノシル）−４−アミノ−５−メチル（又は低
級アルキル）−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン。チエノ〔３，２−ｄ（およびフロ〔３，２，ｄ〕
ピリミジンアデノシン同族体の製造例３−メタンスルホニルオキシ−２−（2′，3′−
Ｏ−イソプロピリデン−5′−Ｏ−トリル−Ｄ＝−
リボフラノシル）−アクリロニトリル先に説明したような、ジメチルアクリロニトリ
ル24gm（47mmol）を加水分解して対応する粗
２−ホルミルアクリロニトリル誘導体得た。
を精製することなく、トリエチルアミン8.30mlを
含有するクロロホルム160mlに溶解し、次いで塩
化メタンスルホニル4.22ml（54mmol）の溶液を
有効に撹拌しながら０℃で滴加処理した。１時間
後、０℃で反応混合物をクロロホルムを用い500
mlに希釈し次いでブラインで十分洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固しウオー
ム（22ｇ）として得た３の粗アノマー混合物を得
た。小量の試料をクロマトグラフイーにより精製
および分離して純粋なアノマーを得、これは
NMRスペクトルにより容易に固定された。粗製
物質は次の工程において直接用いるのに十分な純
度を有していた。４−（2′，3′−Ｏ−イソプロピリデン−5′−Ｏ−
トリチル−β−（およびα−）Ｄ＝−リボフラノ
シル）−３−アミノ−２−シアノチオフエン
および無水エタノール430mlに溶解した中間体（20
ｇ、先の工程で得る）の溶液に、アセチルチオア
セトニトリル（８ｇ、70mmol）および無水炭酸
ナトリウム（８ｇ、70mmol）を添加した。反応
混合物を窒素雰囲気下で７時間加熱還流しそして
真空下で蒸発乾固した。残査を、クロロホルムお
よび水（各々300ml）の間に分け、そして有機層
を再び水で洗浄した。クロロホルム溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥しそして真空中で蒸発乾固し
た。α−，β−アノマー混合物およびを含有
する混合物をシリカゲルを充填したカラムクロマ
トグラフイー処理（トルエン）に委ね、３−アミ
ノ−２−シアノチオフエンβ−Ｃ−ヌクレオシド
5.6ｇ（先の工程におけるから24.5％）およ
び対応するα−Ｃ−ヌクレオシド2.5ｇ（か
ら11％）を得た。双方ともシロツプとして得られ
た。元素分析およびNMRスペクトルにより構造
が確認された。７−（2′，3′−Ｏ−イソプロピリデン−5′−Ｏ−
トリチル−β−Ｄ＝−リボフラノシル）−４−ア
ミノ−チエノ〔３，２−ｄ）ピリミジン無水エタノール30mlに溶解した（1.2ｇ、
2.2mmol）の溶解を加熱還流し次いでこれにホル
ムアミジンアセテート7gm（67mmol）を幾つか
の部分にわけて７日間にわたつて添加した。次い
で真空中で溶剤を除去し、残査をククロロホルム
で抽出した。次いで、クロロホルム溶液を水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固せ
しめた。７を含有する粗物質を、シリカゲルによ
るカラムクロマトグララフイーを行ない（クロロ
ホルム−メタノール：20／１）、保護されたチエ
ノ〔３，３−ｄ〕ピリミジン（1.01ｇ、から
80％）をフオームとして得た。元素分析および
NMRスペクトルにより構造を確認した。７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−４−アミノ−
チエル〔３，２−ｄ〕ピリミジン保護されたＣ−ヌクレオシド（200mg、
0.35mmol）およびメタノールに溶解した塩化水
素12％の溶液４mlの混合物を、室温で10分間撹拌
した。次いで、ジエチルエーテル（15ml）を徐々
に添加しゆつくり結晶化する無定形固体として
を沈でんせしめた。ろ過し次いでジエチルエーテ
ルで洗浄し、最終的にの98mg（85％）を塩酸塩
（融点、154〜155℃）として得た。元素分析：理論値；Ｃ：37.08；Ｈ：4.24；Ｎ：11.79；Ｓ：8.99；Cl：9.90 実験値；Ｃ：37.74；Ｈ：4.17；Ｎ：11.89；
Ｓ：9.30；Cl：20.40 NMRスペクトルにより構造を確認した。この製造例と比較し次の反応式図によつて示す
如く、フロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン化合物を同
様の方法で調製した。

【表】この手順は特に以下に適用できる：７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−２，４−ジア
ミノ−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン並びにホルムアミジンアセテートの代わりに炭酸グア
ニジンの置換による７−（β−Ｄ＝−リボフラノシ
ル）−２，４−ジアミノ−フロ〔３，２−ｄ〕ピ
リミジン、 2′−デオキシヌクレオシドへのリボヌクレオシ
ドの変換に対する一般的方法〔J.Am.Chem.
SOc.，1981年（103巻、932〜933頁）〕を用いて、７−（2′−デオキシ−β−Ｄ＝−リボフラノシル）
−４−アミノ−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジ
ン、７−（2′−デオキシ−β−Ｄ＝−リボフラノシ
ル）−４−アミノ−フロ〔３，２−ｄ〕ピリミジ
ン、７−（2′−デオキシ−β−Ｄ＝−リボフラノシル）−
２，４−ジアミノ−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミ
ジン、７−（2′−デオキシ−β−Ｄ＝−リボフラノシル）
−２，４−ジアミノ−フロ〔３，２−ｄ〕ピリミ
ジン。チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジンＣ−ヌクレオシ
ド誘導体の製造４（2′，3′−Ｏ−イソプロピリデン−5′−Ｏ−ト
リチル−β−（およびα−）Ｄ−リボフラノシ
ル−３−アミノ−２−カルボキシアミド−チオ
フエンおよび無水エタノール180mlに溶解した３−メシルオ
キシアセトニトリル（6gm、10.7mmol、上述
の方法で得る）の懸濁液に、メルカプトアセトア
ミド（1.5ｇ、16.4mmol）および無水炭酸ナトリ
ウム（1.7gm、16.03mmol）を添加した。反応混
合物を窒素雰囲気下で18時間撹拌しつつ加熱還流
し、室温に放冷し次いでろ過した。ろ液を真空中
で蒸発乾固し、異性体およびを含有する残査
を、トリエン−酢酸エチル（20：１）を用いてシ
リカゲルを充填したカラムでクロマトグラフイー
を行つた。この分離により純粋な３−アミノ−２
−カルボキシアミド−β−異性体をフオーム
（2.62gm、から40％）として並びに純粋なα−
異性体をフオーム（2.94gm、から45％）とし
て得た。各々の構造を、元素分析およびNMRス
ペクトルにより確認した。７−（2′，3′−Ｏ−イソプロピリデン−5′−Ｏ−
トリチル−β−Ｄ＝−リボフラノシル）−3H−４
−オキソ−チエノ〔３，２，ｄ〕−ピリミジン
トリエチルオルトホルメート20mlに溶解した３
−アミノ−２−カルボキシアミド−チオフエン
（3.5gm、6.29mol）の懸濁液に、微細砕モレキユ
ラシーブ（４Å）1gmを添加した。反応混合物を
95℃で加熱し次いで24時間撹拌した。室温に冷却
後ろ過し次いで澄明なろ液に石油エーテル（40〜
60゜）10mlを添加して化合物のを固体として沈
でんさせた。これをろ取し、プレスしてケークに
し、石油エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ
た。この手順により無色の粉末として（2gm、
56％）を融点128〜130℃で得た。元素分析および
NMRスペクトルにより構造を確認した。７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−3H−４−オ
キソ−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジンモノ塩
酸塩メタノールに溶解した塩化水素の６％溶液50ml
に溶解した化合物（5.8gm、10.24mmol）の混
合物を、20℃で20分間撹拌し次いでジエチルエー
テル120mlを徐々に添加し無色の沈でん物を形成
せしめた。１時間後、結晶性ｃ−ヌクレオシドモ
ノ塩酸塩をろ過し次いでエーテルで洗浄し所期
の生成物（融点211〜214℃）2.56ｇ（88％）を得
た。元素分析：理論値：Ｃ：41.19，Ｈ：4.08，Ｎ；8.73，
Ｓ：9.99 実験値；Ｃ：41.59，Ｈ：4.10，Ｎ：8.65，
Ｓ：9.85 構造をNMRスペクトルにより確認した。７−（2′，3′，5′−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ＝
−リボフラノシル）−3H−４−オキソ−チエノ
〔３，２，ｄ〕ピリミジン無水ピリジン（５ml）に溶解した化合物
（1.5ｇ、5.28mmol）の溶液に、無水酢酸（５ml）
を０℃で添加した。１時間後、混合物をクロロホ
ルム（100ml）および水（100ml）と間に分けた。
有機層を、水（100ml）で洗浄し、Na₂SO₄で洗
浄し、そして真空中で蒸発乾固せしめた。を含
有する残査を、クロロホルム−メタノール（40：
１）を用いたシリカゲルを充填したクロマトグラ
フイー操作により精製し、トリアセテートを無
色のシロツプとして1.61ｇ（75％）得た。元素分
析およびNMRスペクトルにより構造を確認し
た。７−（2′，3′，5′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ＝−リボ
フラノシル）−3H−４−チオノ−チエノ〔３，
２−ｄ〕ピリミジン加熱還流した乾燥ジオキサン40mlに溶解した
（3gm、7.31mmol）の溶液に五硫化リン3gmを分
割して（それぞれ200mg）1.5時間にわたつて添加
した。薄層クロマトグラフイー（クロロホルム／
メタノール：10／１）が反応の完結を示すまで加
熱を続行した。溶剤を真空で除去し、シリカゲル
充填したカラムによるクロマトグラフイー処理
（クロロホルム／メタノール：20／１）により残
査精製し、フオームとしてチエノ−ピリミジンチ
オン精製した形で2.62gm（84％）得た。 NMRスペクトルによ構造を確認した。７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−3H−４−チ
オノ−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン 0.1Nのナトリウムメトキシドを溶解したトリ
アセテート（2.02gm、4.74mmol）のメタノー
ル40ml溶液を20℃で１時間撹拌した。最終溶液
を、1RC−50（H⁺）イオン交換樹脂で中性化し、
ろ過し、次いでろ液を真空中で蒸発乾固した。残
査を水に溶解し、水溶液をクロロホルムで洗浄し
た。水層を凍結乾燥し、純粋な７−（β−Ｄ＝−リ
ボフラノシル）−3H−４−チオノ−チエノ〔３，
２−ｄ〕ピリミジン1.36ｇ（95％）を粉末として
得た。NMRスペクトルにより構造を確認した。７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−４−メチルチ
オ−チエノ〔３，２−ｄ〕プリミジンメタノール３mlおよびヨウ化メチル3.3mlの混
合物に溶解したトリアセテート（350mg、
0.82mmol）の溶液に0.1Nの水酸化ナトリウム水
溶液10mlを添加し、次いで反応混合物を室温で１
時間撹拌した。この時間中、所望の生成物が沈
でんした。これをろ取し、メタノール次いでクロ
ロホルムで洗浄し、７−（β−Ｄ＝−リボフラノシ
ル）−４−メチルチオ−チエノ〔３，２−ｄ〕ピ
リミジン255mg（98％）を結晶物質（白色針状）
として得た。沸煮メタノールから１回再結晶して
分析用試料を得た：融点226−228℃。元素分析；理論値：Ｃ；45.84，Ｈ：4.48，Ｎ：8.90，Ｓ：20.39 実験値；Ｃ：45.89，Ｈ：4.51，Ｎ：8.88，Ｓ：20.25 NMRスペクトルにより構造を確認した。

Claims

【特許請求の範囲】１次式で表わされるβ−グリコシルＣ−ヌクレオシド化
合物（２−デアザオキソホルマイシンおよび９−
デアザアデノシンを除く）およびその塩酸塩。上
記式中、ＸはNR₁₀（R₁₀は水素又は１〜６個の炭素原子
を有するアルキルである）、硫黄又は酸素であり、 R₁はNR₆R₇、又はSR₈、又はOR₈であり、ここ
でR₆，R₇およびR₈は水素又は１〜６個の炭素原
子を有するアルキルから独立に選ばれる；又は R₂は水素、NH₂，NR₁₁R₁₆，SR₁₂又はOR₁₂で
あり、ここでR₁₁，R₁₆およびR₁₂は水素、又は１
〜６個の炭素原子を有するアルキルから独立に選
ばれる； R₃はOH，SR₁₃又はOR₉であり、R₄はOH，
SR₁₄又はOR₁₅であり、ここでR₉，R₁₃，R₁₄およ
びR₁₅はC₁〜C₆アルキルおよびC₁〜C₆アシルから
独立に選ばれる； R₅はOH又は水素であり、および R′₅はOH又は水素であり、但しR₅又はR′₅の少
なくとも一方は水素である。２前記式中、ＸがNR₁₀，R₃，R₄およびR₅が全
てOHであり、R′₅が水素であり、そしてR₁₀が水
素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。３前記式中、R₁がOHでありそしてR₂がNH₂
である、特許請求の範囲第２項記載の化合物。４前記式中、Ｘが硫黄であり、R₃，R₄，およ
びR₅が全てOHでありそしてR′₅が水素である、
特許請求の範囲第１項記載の化合物。５前記式中、Ｘが酸素であり、R₃，R₄および
R₅が全てOHでありそしてR′₅が水素である、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。６前記式中、R₁がNHCH₃，SH又はSCH₃であ
り、R₂が水素又はNH₂である、特許請求の範囲
第１項、２項、４項又は５項のいずれかに記載の
化合物。７前記式中、Ｘが窒素であり、R₃およびR₄は
共にOHであり、R₅およびR′₅は共に水素であり、
R₁₀は水素である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。８前記式中、Ｘが硫黄であり、R₃およびR₅は
共にOHであり、R₅およびR′₅は共に水素である、
特許請求の範囲第１項記載の化合物。９前記式中、Ｘが酸素であり、R₃およびR₄は
共にOHであり、そしてR₅およびR′₅は共に水素
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。１０前記式中、R₁がNHCH₃であり、R₂は水素
又はNH₂である特許請求の範囲第７項から第９
項までのいずれかに記載の化合物。１１前記化合物が、７−（β−Ｄ＝−リボフラノ
シル）−２，４−ジアミノ−ピロロ〔３，２−ｄ〕
ピリミジンである、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。１２前記化合物が、７−（β−Ｄ＝−リボフラノ
シル）−４−アミノ−５−アルキル−ピロロ〔３，
２−ｄピリミジンである（ここでアルキルは低級
アルキル基である）、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。１３前記化合物が、７−（β−Ｄ＝−リボフラノ
シル）−４−アミノ−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリ
ミジンである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。１４前記化合物が、７−（β−Ｄ＝−リボフラノ
シル）−２，４−ジアミノ−チエノ〔３，２−ｄ〕
ピリミジンである、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。１５前記化合物が、７−（2′デオキシ−β−Ｄ＝
−リボフラノシル）−４−アミノ−チエノ〔３，
２−ｄ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。１６前記化合物が、７−（2′−デオキシ−β−
Ｄ＝−リボフラノシル）−２，４−ジアミノ−チエ
ノ〔３，２−ｄ〕ピリミジンである、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。１７前記化合物が、７−（2′−デオキシ−β−
Ｄ＝−リボフラノシル）−４−アミノ−ピロロ〔３，
２−ｄ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。１８前記化合物が、７−（2′−デオキシ−β−
Ｄ＝−リボフラノシル）−２，４−ジアミノ−ピロ
ロ〔３，２−ｄ〕ピリミジンである、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。１９前記化合物が、７−（2′−デオキシ−β−
Ｄ＝−リボフラノシル）−４−アミノ−５−アルキ
ルピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン（ここでアル
キルは低級アルキルである）である、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。２０前記化合物が、７−（2′デオキシ−β−Ｄ＝
−リボフラノシル）−４−アミノ−フロ〔３，２
−ｄ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。２１前記化合物が、７−（2′デオキシ−β−Ｄ＝
−リボフラノシル）−２，４−ジアミノ−フロ
〔３，２−ｄ〕ピリミジンである、特許請求の範
囲第１項記載の化合物。２２前記化合物が、７−（2′−デオキシ−β−
Ｄ＝−リボフラノシル）−４−アミノ−フロ〔３，
２−ｄ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。２３前記化合物が、７−（2′−デオキシ−β−
Ｄ＝−リボフラノシル）−２，４−ジアミノ−フロ
〔３，２−ｄ〕ピリミジンである、特許請求の範
囲第１項記載の化合物。２４前記化合物が、７−（β−Ｄ＝−リボフラノ
シル）−４−アルキルアミノ−ピロロ〔３，２−
Ｄ〕ピリミジン（ここでアルキルは、低級アルキ
ルである）、７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−４−メルカプ
ト−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン、７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−４−メチルチ
オ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン、７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−２−アミノ−
４−メルカプト−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジ
ン、７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−４−アルキル
−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン、７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−４−メルカプ
ト−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン、７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−４−オキソ−
3H，5H−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン（４
−ヒドロキシ誘導体の互変異性）、７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−２−アミノ−
４−オキソ−3H，5H−チエノ〔３，２−ｄ〕ピ
リミジン（互変異性）、７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−２−アミノ−
４−メルカプト−チエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジ
ン、７−（2′−デオキシ−β−Ｄ＝−リボフラノシル）
−４−アルキルアミノ−チエノ〔３，２−ｄ〕ピ
リミジン、７−（2′−デオキシ−β−Ｄ＝−リボフラノシル）
−４−オキソ−3H，5H−チエノ〔３，２−ｄ〕
ピリミジン（４−ヒドロキシ誘導体の互変異性）、７−（2′−デオキシ−β−Ｄ＝−リボフラノシル）
−２−アミノ−４−オキソ−3H，5H−チエノ
〔３，２−ｄ）ピリミジン（互変異性）、７−（2′−デオキシ−β−Ｄ＝−リボフラノシル）
−４−アルキルアミノ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピ
リミジン、７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−４−アルキル
アミノ−フロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン、７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−４−メルカプ
ト−フロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン、７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−４−アルキル
チオ−フロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン、７−（β−Ｄ＝−リボフラノシル）−２−アミノ−
４−メルカプト−フロ〔３，２−ｄ〕ピリミジ
ン、および７−（2′−デオキシ−β−Ｄ＝−リボフラノシル）
−４−メチルアミノ−フロ〔３，２−ｄ〕ピリミ
ジンから選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合
物。２５次式：（式中、ＸはNR₁₀（R₁₀は水素又は１〜６個の
炭素原子を有するアルキルである）、硫黄又は酸
素であり、 R₁はHR₆R₇、又はSR₈、又はOR₈であり、ここ
でR₆，R₇およびR₈は水素又は１〜６個の炭素原
子を有するアルキルから独立に選ばれる；又は R₂は水素、NH₂，NR₁₁R₁₆又はSR₁₂又はOR₁₂
であり、ここでR₁₁，R₁₆およびR₁₂は水素、又は
１〜６個の炭素原子を有するアルキルから独立に
選ばれる； R₃はOH，SR₁₃又はOR₉であり、R₄はOH，
SR₁₄又はOR₁₅であり、ここでR₉，R₁₃，R₁₄およ
びR₁₅はC₁〜C₆アルキルおよびC₁〜C₆アシルから
独立に選ばれる； R₅はOH又は水素であり、および R′₅はOH又は水素であり、但しR₅又はR′₅の少
なくとも一方は水素である。）で表わされるβ−グリコシルＣ−ヌクレオシド化
合物（２−デアザオキソホルマイシンおよび９−
デアザアデノシンを除く）の製造方法であつて、
次工程(a)ないし(f)； (a) β−ジメチルアミノアクリロニトリルによつ
て置換された、保護された糖β−リボフラノシ
ルＣ−グリコシドを得る工程； (b) 保護基に影響を与えない条件のもとでジメチ
ルアミノ基を水酸基に加水分解する工程； (c) 該水酸基とＮ−アルキル−又はアミノアセト
ニトリルと反応させ続いて閉環するか、又は該
水酸基をメシル化し続いてメシル基を酸素又は
硫黄含有化合物で置換し続いて最終的に閉環す
るかのいずれかにより五員の複素環を形成する
工程； (d) α異性体およびβ異性体を分離する工程； (e) β異性体から、該五員環と縮合してピリミジ
ン環を形成する工程；および (f) 糖をブロツク解除する工程を含んでなる、前記方法。２６前記酸素又は硫黄含有化合物が、 HS−CH₂−CN， HS−CH₂−COOR， HS−CH₂−CONH₂， HO−CH₂−CN， HO−CH₂−COOR，およびHO−CH₂−CONH₂（前記式中、Ｒはメ
チル又はエチルでありR′はメチル又はエチルで
ある）から選ばれる、特許請求の範囲第２５項記
載の方法。