JPH0473431B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は、新規なアミド誘導体およびこれを含
有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関する
ものである。本発明によつて提供されるアミド誘
導体は酵素である５−リポキシゲナーゼの作用を
阻害する活性を有する。アレルギーの発症因子で
あるロイコトリエンC₄（LTC₄）、ロイコトリエン
D₄（LTD₄）と云つたロイコトリエン類は生体内
でアラギドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用
によつて生合成される。従つて５−リポキシゲナ
ーゼの作用阻害活性を有する本発明のアミド誘導
体は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制
し、抗アレルギー剤として有用である。 先行技術 最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼ
の作用によりロイコトリエン類が生成し、これら
のロイコトリエン類がアレルギー発症因子である
ことが解明された〔サイエンス（Science）第220
巻、568ページ、1983年、ジ アメリカン アソ
シエーシヨン フオア ジ アドバンスメント
オブ サイエンス（The American Association
for the advancement of Science）社発行〕。 前述のようにアレルギー生の疾患であるアレル
ギー生喘息、アレルギー生鼻炎の発症にはアラキ
ドン酸の５−リポキシゲナーゼ生成物であるロイ
コトリエン類（LTC₄、LTD₄）が重要な因子と
して関与しているので、５−リポキシゲナーゼを
失活させ、その作用を阻害する活性を有する薬剤
の出現が強く望まれている。 本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それ
らの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意
研究した結果、本発明に係るアミド誘導体が強力
に５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。 発明の目的 本発明は新規なアミド誘導体およびこれを含有
する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。 上記目的に沿う本発明は、一般式（） 〔式中、(R)^mは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
トキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−ジメトキシ
基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、
３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基ま
たは３，４，５−トリメトキシ基を表わす。ｎは
トランス配置の二重結合の数を表わし、１または
２の整数である。Ｙは一般式（） （式中、ｎは３または４を示す。） で表わされる基および一般式（） （式中、ｎは３または４を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
れるアミド誘導体である。 また、本発明は一般式（） 〔式中、(R)^mは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
トキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−ジメトキシ
基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、
３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基ま
たは３，４，５−トリメトキシ基を表わす。ｎは
トランス配置の二重結合の数を表わし、１または
２の整数である。Ｙは一般式（） （式中ｎは３または４を示す） で表わされる基および一般式（） （式中、ｎは３または４を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
れるアミド誘導体を含有する５−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤である。 尚、本発明において５−リポキシゲナーゼ作用
阻害剤とは５−リポキシゲナーゼの作用を抑制す
る作用を有する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式（）で示されるアミド誘導体
は、実施例に示す如く下記式（）で示されるカ
ルボン酸誘導体、 （式中、(R)^mは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
トキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−ジメトキシ
基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、
３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基ま
たは３，４，５−トリメトキシ基を表わす。ｎは
トランス配置の二重結合の数を表わし、１または
２の整数である。） または、例えばその反応生誘導体（） （式中、(R)^m、ｎの定義は式（）の定義と同一
である）について縮合反応及び脱保護基反応を行
うことにより得られる。 本発明のアミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用さ
れ、投与量は症状により異なるが一般に成人１日
量10〜2000mg、好ましくは20〜600mgであり、症
状に応じて必要により１〜３回に分けて投与する
のがよい。投与方法は投与に適した任意の形態を
とることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。 本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の
１つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製
剤化された種々の形態で適用できる。担体あるい
は賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキスト
リン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ 60％水素化ナトリウム0.8mg（20ｍmol）をｎ
−ヘキサンで数回洗い、ジメチルスルホキシド10
mlを加え、アルゴン雰囲気下、75℃で45分間反応
させた。この反応液を１，４−ジクロルブタン50
ｇ（400ｍmol）、ジメチルスルホキシド20ml中に
少量ずつ加え、室温で１夜反応させた。反応液に
水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−メタノール（100：１）溶出画分
より、７−（４−クロロブチル）−テオフイリン
5.27ｇ（19.5ｍmol）を得た。 ペピラジン1.7ｇ（20ｍmol）を水20mlに溶解
したのち、テトラヒドロフラン20mlを加えた。こ
の溶液に、Ｎ−〔３−｛３，４−ジ−（β−メトキ
シエトキシメトキシ）フエニル｝−２−プロペノ
イル〕チアゾリジン−２−チオン914mg（２ｍ
mol）のテトラヒドロフラン溶液（20ml）を加
え、室温で１時間反応させた。反応液に2N−水
酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽
出を行つた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−メタノール（20：１）溶出画分よ
り、１−〔３−｛３，４−ジ−（β−メトキシエト
キシメトキシ）フエニル｝−２−プロペノイル〕
ピペラジンを650mg（1.5ｍmol）得た。 該ピペラジン化合物にトルエン５mlを加え、７
−（４−クロロブチル）−テオフイリン406mg（1.5
ｍmol）、トリエチルアミン５mlを加え、一夜加
熱還流した。反応後に酢酸エチルを加え水で洗浄
したのち濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メ
タノール（69：４）溶出画分より、７−〔４−〔４
−〔３−（３，４−ジ−（β−メトキシエトキシメ
トキシ）フエニル｝−２−プロペノイル〕ピペラ
ジ−１−ニル〕ブチル〕テオフイリンを290mg
（0.44ｍmol）得た。 該アミド体290mg（0.44ｍmol）をメタノール
10mlに溶解したのち、ｐ−トルエンスルホン酸・
一水和物190mg（１ｍmol）を加え、１時間、加
熱還流した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（20：１）溶出画分より、７−
〔４−〔４−｛３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）−２−プロペノイル｝ピペラジ−１−ニル〕
ブチル〕テオフイリンを80mg（0.16ｍmol）得
た。このものの分光学的データは、下記式（）
の構造を支持する。 IRνcm^-1 max（KBr）：3300、1710、1660、1600 ¹H−NMR（重ピリジン）δ：1.2〜2.5（10H）、
3.40（3H、ｓ）、3.53（3H、ｓ）、3.67（4H）、
4.30（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、6.8〜8.0（5H）、
7.95（1H、ｓ） 実施例 ２ Ｎ−（３−ブロムプロピル）−フタルイミド5.36
ｇ（20ｍmol）および４−ハイドロキシピペリジ
ン4.04ｇ（40ｍmol）をベンゼン10ml中で１時
間、加熱還流した。反応液に水を加え、ｎ−ブタ
ノールで抽出を行つた。有機層を減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（20：１）
溶出画分より、１−（３−フタロイルアミノプロ
ピル）−４−ヒドロキシピペリジン3.18ｇ（11.7
ｍmol）を得た。 該ピペリジン化合物3.18ｇ（11.7ｍmol）をベ
ンズヒドリルクロリド5.06ｇ（25ｍmol）とトル
エン10ml中で炭酸カリウム3.45ｇ（25ｍmol）の
存在下、一夜、加熱還流した。反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（50：１）溶出画分より、１−（３−フタロイ
ルアミノプロピル）−４−ベンズヒドロキシピペ
リジン3.14mg（6.92ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペリジン化合物500mg
（1.10ｍmol）をエタノール10mlに溶解し、80％
ヒドラジン・ヒドレート138mg（2.20ｍmol）を
加え、２時間30分、加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、得られた残渣に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド10mlを加えた。この溶液に、Ｎ−〔３−
〔３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル〕−２−プロペノイル〕チアゾリジン−
２−チオン503mg（1.10ｍmol）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド溶液（10ml）を加え、室温で15
時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム：メタノール（50：１）溶出画
分より、１−〔３−〔３−〔３，４−ジ（β−メト
キシエトキシメトキシ）フエニル〕−２−プロペ
ノイル〕アミノプロピル〕−４−ベンズヒドロキ
シピペリジン559mg（0.84ｍmol）を得た。 該アミド体559mg（0.84ｍmol）をメタノール
12mlに溶解し、ｐ−トルエンスルフオン酸・一水
和物191mg（1.01ｍmol）を加え、20分間加熱還
流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム：メ
タノール（100：９）溶出画分より、１−〔３−
〔３−〔３，４−ジハイドロキシフエニル）−２−
プロペノイル〕アミノプロピル〕−４−ベンズヒ
ドロキシピペリジン323mg（0.66ｍmol）を得た。
このものの分光学的データは下記式（）の構造
を支持する。 IRνcm^-1 max（CHCl₃）：3630、3300、1660、1600 ¹H−NMR（CD₃OD）δ：1.5〜3.6（15H、ｍ）、
5.51（1H、ｓ）、6.32（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、
6.6〜7.7（14H、ｍ） 実施例 ３ アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム1.06ｇ
（60％、26.4ｍmol）を乾燥ヘキサンで洗浄し、
ジメチルスルフオキサイド14mlに溶解した。75℃
で、40分間撹拌したのち室温まで放冷した。テオ
フイリン3.96ｇ（22ｍmol）をジメチルスルフオ
キサイド10mlに懸濁し加え、30分間撹拌した。
１，３−ジクロロプロパン50ｇ（440ｍmol）を
ジメチルスルフオキサイド20mlに溶解し、滴下ロ
ートで15分かけて滴下した。室温で15時間撹拌の
のち、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム留出画分より得た残渣4.5
ｇをメタノールより再結晶し、７−〔１−（３−ク
ロロ）プロピル〕テオフイリン2.89ｇ（11.24ｍ
mol）を得た。 ピペラジン2.15ｇ（25ｍmol）を水50mlに溶解
し、テトラヒドロフラン25ml加えた。Ｎ−〔３−
〔３−メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメト
キシ）フエニル〕−２−プロペノイル〕チアゾリ
ジン−２−チオン959mg（2.5ｍmol）をテトラヒ
ドロフラン25mlに溶解し、滴下ロートで加えた。
室温で30分間撹拌したのち、2N水酸化ナトリウ
ム水溶液50mlを加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム：メタノール（100：９）
溶出画分より、１−〔３−〔３−メトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕−２
−プロペノイル〕ピペラジン777mg（2.22ｍmol）
を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体777mg
（2.22ｍmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
８ml、ジイソプロピルエチルアミン４ml溶液に溶
解した。７−〔１−（３−クロロ）プロピル〕テオ
フイリン570mg（2.22ｍmol）を加え26時間30分、
100℃で撹拌した。室温まで放冷し、水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。残渣1.2ｇ
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム：メタノール（50：１）溶出画分よ
り、７−〔３−〔４−〔３−〔３−メトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕−２
−プロペノイル〕ピペラジ−１−ニル〕−１−プ
ロピル〕テオフイリン457mg（0.80ｍmol）を得
た。 アルゴン雰囲気下、該テオフイリン誘導体457
mg（0.80ｍmol）をメタノール５mlに溶解し、パ
ラ−トルエンスルフオン酸・１水和物380mg
（2.00ｍmol）を加え、３時間加熱還流した。室
温まで放冷したのち、飽和の炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣450mgをシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム：メタノール（20：１）
溶出画分より、７−〔３−〔４−〔３−（３−メトキ
シ−４−ハイドロキシフエニル）−２−プロペノ
イル〕ピペラジ−１−ニル〕−１−プロピル〕テ
オフイリン333mg（0.69ｍmol）を得た。このも
のの分光学的データは下記式（）の構造を支持
する。 IR：νcm^-1 max（クロロホルム）：3550、1710、
1660、1600 ¹H−NMR（重クロロホルム）δ：1.8〜2.8
（8H）、3.2〜4.0（4H）、3.42（3H、ｓ）、３，
61（3H、ｓ）、3.92（3H、ｓ）、4.40（2H、ｔ、
Ｊ＝６）、6.67（1H、ｄ、Ｊ＝16）、6.7〜7.3
（3H）、7.58（1H、ｓ）7.60（1H、ｄ、Ｊ＝
16） 実施例 ４ アルゴン雰囲気下、４−ヒドロキシピペリジン
7.34ｇ（72.6ｍmol）とＮ−（４−ブロモブチル）
フタルイミド10.3ｇ（36.5ｍmol）のベンゼン150
ml溶液を８時間還流させた。冷却後、反応液に水
を加え酢酸エチルにて抽出をおこなつた。有機層
を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付しクロロホルム−メタノー
ル（20：１）溶出画分より、１−（４−フタロイ
ルアミノブチル）−４−ヒドロキシピペリジン
7.91ｇ（26.2ｍmol）を得た。 該アルコール化合物7.91ｇ（26.2ｍmol）にベ
ンズヒドリルクロリド10.0ml（56.3ｍmol）、炭酸
カリウム4.36ｇ（31.6ｍmol）を加え、135℃にて
４時間反応させた。冷却後、クロロホルム−メタ
ノール（２：１）の30ml溶液を反応液に加え、そ
の混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム溶出画分により、１−（４−
フタロイルアミノブチル）−４−（ベンズヒドロキ
シピペリジン8.56ｇ（18.3ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペリジン化合物356mg
（0.760ｍmol）のエタノール（７ml）溶液に、ヒ
ドラジン・ヒドレート72mg（1.15ｍmol）を加え
１時間還流させた。反応液を減圧濃縮し得られる
残渣に乾燥ジメチルホルムアミド３mlを加えた。
さらにＮ−〔３−〔３−メトキシ−４−（β−メト
キシエトキシメトキシ）フエニル〕−２−プロペ
ノイル〕チアゾリジン−２−チオン507mg（1.32
ｍmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）溶
液を加え室温にて４時間反応させた。反応液を減
圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（50：１）溶出画分より１−〔４−〔３−〔３−メト
キシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フ
エニル〕−２−プロペノイル〕アミノブチル〕−４
−ベンズヒドロキシピペリジン382mg（0.634ｍ
mol）を得た。 該アミド化合物382mg（0.634ｍmol）のメタノ
ール（８ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物125mg（0.657ｍmol）を加え30分間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH11とし酢酸エチルを用いて抽出をおこなつ
た。有機層を水洗したのち減圧濃縮しシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付した。クロロホル
ム−メタノール（20：１）溶出画分より、１−
〔４−〔３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエ
ニル）−２−プロペノイル〕アミノブチル〕−４−
ベンズヒドロキシピペリジン206mg（0.400ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは下記
式の構造（）を支持する。 IRνcm^-1 max（KBr）：3350、1660、1600 ¹H−NMR（重クロロホルム）δ：1.37〜3.55
（17H、ｍ）、3.72（3H、ｓ）、5.43（1H、ｓ）、
6.17（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.62〜7.57（14H、
ｍ） 実施例 ５ ピペラジン1.12ｇ（13ｍmol）を水25mlに溶解
したのち、テトラヒドロフラン12mlを加えた。こ
の溶液に、Ｎ−〔３−｛３，５−ジメトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２
−プロペノイル〕チアゾリジン−２−チオン538
mg（1.3ｍmol）のテトラヒドロフラン溶液（20
ml）を加え、室温で１時間反応させた。反応液に
2N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出を行つた。有機層を減圧濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム−メタノール（20：１）溶
出画分より１−〔３−｛３，５−ジメトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２
−プロペノイル〕ピペラジンを421mg（1.1ｍ
mol）を得た。 該ピペラジン化合物にトルエン２mlを加え、７
−（４−クロロブチル）−テオフイリン300mg（1.1
ｍmol）、トルエチルアミン１mlを加え、一夜、
加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、水で
洗浄したのち濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール（96：４）溶出画分より７−〔４−
〔４−〔３−｛３，５−ジメトキシ−４−（β−メト
キシエトキシメトキシ）フエニル｝−２−プロペ
ノイル〕ピペラジ−１−ニル〕ブチル〕テオフイ
リン324mg（0.53ｍmolを得た。 該アミド体324mg（0.53ｍmol）をメタノール
10mlに溶解したのち、ｐ−トルエンスルホン酸・
一水和物380mg（２ｍmol）を加え、１時間加熱
還流した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を
加え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（20：１）溶出画分より７−
〔４−｛３−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シフエニル）−２−プロペノイル｝ピペラジ−１
−ニル〕ブチル〕テオフイリン245mg（0.46ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは、下
記式（）の構造を支持する。 IRνcm^-1 max（KBr）：3400、1710、1660、1605 ¹H−NMR（重メタノール）δ：1.3〜2.6
（10H）、3.30（3H、ｓ）、3.46（3H、ｓ）、3.68
（4H）、3.85（6H、ｓ）、4.27（2H、ｔ、Ｊ＝
６Hz）、6.82（2H、ｓ）、6.85（1H、ｄ、Ｊ＝
15Hz）、7.42（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、7.82（1H、
ｓ） 実施例 ６ アルゴン雰囲気下、１−（３−フタロイルアミ
ノプロピル）−４−ベンズヒドロキシピペリジン
454mg（１ｍmol）をエタノール10mlに溶解し、
80％ヒドラジン・ヒドレート125mg（２ｍmol）
を加え、１時間加熱還流した。反応後を減圧濃縮
し、得られた残渣にテトラヒドロフラン10mlを加
えた。この溶液に、Ｎ−〔３−｛３，４−ジメトキ
シ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フエ
ニル｝−２−プロペノイル〕チアゾリジン−２−
チオン413mg（１ｍmol）のテトラヒドロフラン
溶液（10ml）を加え、室温で２時間反応させた。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール（50：１）溶出画分より、１−〔３
−〔３−｛３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキ
シエトキシメトキシ）フエニル｝−２−プロペノ
イル〕アミノプロピル〕−４−ベンズヒドロキシ
ピペリジン400mg（0.65ｍmol）を得た。 該アミド体400mg（0.65ｍmol）をメタノール
10mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和
物133mg（0.7ｍmol）を加え、20分間加熱還流し
た。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−メタノール（20：１）溶出画分よ
り、１−〔３−｛３−（３，５−ジメトキシ−４−
ヒドロキシフエニル）−２−プロペノイル｝アミ
ノプロピル〕−４−ベンズヒドロキシピペリジン
320mg（0.60ｍmol）を得た。このものの分光学
的データは下記式（XI）の構造を支持する。 IRνcm^-1 max（KBr）：3300、1660、1620 ¹H−NMR（CDCl₃）δ：1.5〜3.7（15H、ｍ）、
3.73（6H、ｓ）、5.47（1H、ｓ）、6.22（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.67（2H、ｓ）、7.25（10H）、
7.43（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz） 実施例 ７ ピペラジン2.46ｇ（28.6ｍmol）を水50mlに溶
解し、テトラヒドロフラン25mlを加えた。Ｎ−
〔３−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−２
−プロペノイル〕チアゾリジン−２−チオン970
mg（2.86ｍmol）をテトラヒドロフラン25mlに溶
解し、滴下ロートを用いて加えた。室温で30分間
撹拌したのち、2N水酸化ナトリウム水溶液50ml
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム：メタノール（100：９）溶出画分よ
り、１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフエニ
ル）−２−プロペノイル〕ピペラジン727mg（2.37
ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体727mg
（2.37ｍmol）をとり、トルエン５ml、トリエチ
ルアミン3.3ml（23.7ｍmol）溶液に溶解した。７
−〔１−（３−クロロ）プロピル〕テオフイリン
608mg（23.7ｍmol）を加え、13時間100℃で撹拌
した。室温まで放冷し、水を加えクロロホルムで
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち、減圧濃縮した。残渣1.2ｇを、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム：メタノール（100：３）溶出画分より、７−
〔３−〔４−〔３−（３，４，５−トリメトキシフエ
ニル）−２−プロペノイル〕ピペラジ−１−ニル〕
−１−プロピル〕テオフイリン560mg（1.06ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは、下
記式の構造（XII）を支持する。 IRνcm^-1 max（CHCl₃）：1710、1660、1590 ¹H−NMR（重クロロホルム）δ：1.8〜2.7
（8H）、3.3〜4.0（4H）、3.46（3H、ｓ）、3.64
（3H、ｓ）、3.92（3H、ｓ）、3.95（6H、ｓ）、
4.44（2H、ｔ、Ｊ＝６）、6.78（2H、ｓ）、
6.80（1H、ｄ、Ｊ＝16）、7.62（1H、ｄ、Ｊ＝
16）、7.64（1H、ｓ） 実施例 ８ ピペラジン1.72ｇ（20ｍmol）を水50mlに溶解
し、テトラヒドロフラン25mlを加えた。Ｎ−〔５
−〔３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル〕−２，４−ペンタジエノイル〕チアゾ
リジン−２−チオン967mg（2.00ｍmol）をテト
ラヒドロフラン25mlに溶解し、滴下ロートで加え
た。室温で30分間撹拌したのち、2N水酸化ナト
リウム水溶液50mlを加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム：メタノール
（100：９）溶出画分より、１−〔５−〔３，４−ジ
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕−
２，４−ペンタジエノイル〕ピペラジン599mg
（1.33ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体599mg
（1.33ｍmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド６ml、ジイソプロピルエチルアミン2.3ml溶液
に溶解した。７−〔１−（３−クロロ）プロピル〕
テオフイリン342mg（1.33ｍmol）を加え、22時
間、100℃で撹拌した。室温まで放冷し、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。残渣
880mgをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム：メタノール（50：１）溶出
画分より、７−〔３−〔４−〔５−〔３，４−ジ（β
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕−２，
４−ペンタジエノイル〕ピペラジ−１−ニル〕−
１−プロピル〕テオフイリン220mg（0.33ｍmol）
を得た。 アルゴン雰囲気下、該テオフイリン誘導体220
mg（0.33ｍmol）をメタノール６mlに溶解し、ｐ
−トルエンスルフオン酸・１水和物156mg（0.82
ｍmol）を加え、３時間加熱還流した。室温まで
放冷したのち、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
250mgをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム：メタノール（20：１）溶出
画分より、７−〔３−〔４−〔５−（３，４−ジハイ
ドロキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイル〕
ピペラジ−１−ニル〕−１−プロピル〕テオフイ
リン49mg（0.10ｍmol）を得た。このものの分光
学的データは、下記式（）の構造を支持す
る。 IRνcm^-1 max（KBr）：3350、1710、1660、1600 ¹H−NMR（重ジメチルスルフオキサイド）
δ：1.6〜2.6（8H）、3.0〜3.8（4H）、3.23（3H、
ｓ）、3.47（3H、ｓ）4.28（2H、ｔ、Ｊ＝６）、
6.3〜7.3（7H）、8.00（1H、ｓ） 実施例 ９ アルゴン雰囲気下、１−（４−フタロイルアミ
ノブチル）−４−ベンズヒドロキシピペリジン367
mg（0.783ｍmol）のエタノール（10ml）溶液に、
ヒドラジン・ヒドレート75mg（1.20ｍmol）を加
え、２時間還流させた。反応液を減圧濃縮し得ら
れる残渣に乾燥ジメチルホルムアミド３mlを加え
た。さらにＮ−〔５−〔３，４−ビス（β−メトキ
シエトキシメトキシ）フエニル〕−２，４−ペン
タジエノイル〕チアゾリジン−２−チオン751mg
（1.55ｍmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（６
ml）溶液を加え、室温にて２時間反応させた。反
応液を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メ
タノール（50：１）溶出画分より、１−〔４−〔５
−〔３，４−ビス（β−メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル〕−２，４−ペンタジエノイル〕ア
ミノブチル〕−４−ベンズヒドロキシピペリジン
391mg（0.556ｍmol）を得た。 該アミド化合物391mg（0.556ｍmol）のメタノ
ール（10ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物107mg（0.563ｍmol）を加え１時間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH11とし酢酸エチルを用いて抽出をおこなつ
た。有機層を水洗したのち減圧濃縮しシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付した。クロロホル
ム−メタノール（10：１）溶出画分より、１−
〔４−〔５−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
２，４−ペンタジエノイル〕アミノブチル〕−４
−ベンズヒドロキシピペリジン149mg（0.270ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは下記
式の構造（）を支持する。 IRνcm^-1 max（KBr）：3300、1650、1590 ¹H−NMR（重クロロホルム）δ：1.30〜3.53
（17H、ｍ）、5.47（1H、ｓ）、5.97（1H、ｄ、
Ｊ＝14Hz）、6.53〜7.40（16H、ｍ） 実施例 10 ピペラジン1.7ｇ（20ｍmol）を水20mlを溶解
したのち、テトラヒドロフラン20mlを加えた。こ
の溶液に、Ｎ−〔５−｛３−メトキシ−４−（β−
メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２，４
−ペンタジエノイル〕チアゾリジン−２−チオン
820mg（２ｍmol）のテトラヒドロフラン溶液
（10ml）を加え、室温で１時間反応させた。反応
液に2N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロ
ロホルムで抽出を行つた。有機層を減圧濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム−メタノール（20：
１）溶出画分より１−〔５−｛３−メトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−
２，４−ペンタジエノイル〕ピペラジン576mg
（1.5ｍmol）を得た。 該ピペラジン化合物にトルエン５mlを加え、７
−（４−クロロブチル）−テオフイリン405mg（1.5
ｍmol）、トリエチルアミン５mlを加え、一夜、
加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、水で
洗浄したのち濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール（96：４）溶出画分より７−〔４−
〔４−〔５−｛３−メトキシ−４−（β−メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル｝−２，４−ペンタジ
エノイル〕ピペラジ−１−ニル〕ブチル〕テオフ
イリン490mg（0.8ｍmol）を得た。 該アミド体490mg（0.8ｍmol）をメタノール10
mlに溶解したのち、ｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物380mg（２ｍmol）を加え、１時間加熱還
流した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加
え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出した。
有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール（20：１）溶出画分より７−〔４−
〔４−｛５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエ
ニル）−２，４−ペンタジエノイル｝ピペラジ−
１−ニル〕ブチル〕テオフイリン245mgを（0.47
ｍmol）得た。このものの分光学的データは、下
記式（）の構造を支持する。 IRνcm^-1 max（KBr）：3400、1705、1660、1580 ¹H−NMR（重メタノール）δ：1.3〜2.7
（10H）、3.32（3H、ｓ）、3.48（3H、ｓ）、3.63
（4H）、3.83（3H、ｓ）、4.28（2H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、6.46（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.6〜7.5
（6H）、7.82（1H、ｓ） 実施例 11 アルゴン雰囲気下、１−（３−フタロイルアミ
ノプロピル）−４−ベンズヒドロキシピペリジン
500mg（1.10ｍmol）をエタノール10mlに溶解し、
80％ヒドラジン・ヒドレート138mg（2.20ｍmol）
を加え、２時間30分、加熱還流した。反応液を減
圧濃縮し、得られた残渣に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド10mlを加えた。この溶液に、Ｎ−〔５
−〔３−メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメ
トキシ）フエニル〕−２，４−ペンタジエノイル〕
チアゾリジン−２−チオン450mg（1.10ｍmol）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（10ml）を
加え、室温で15時間反応させた。反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム：メタノール
（50：１）溶出画分より、１−〔３−〔５−〔３−メ
トキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル〕−２，４−ペンタジエノイル〕アミノ
プロピル〕−４−ベンズヒドロキシピペリジン484
mg（0.79ｍmol）を得た。 該アミド体484mg（0.79ｍmol）をメタノール
12mlに溶解し、ｐ−トルエンスルフオン酸・一水
和物180mg（0.95ｍmol）を加え、30分間加熱還
流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム：メ
タノール（20：１）溶出画分より、１−〔３−〔５
−〔３−メトキシ−４−ハイドロキシフエニル）−
２，４−ペンタジエノイル〕アミノプロピル〕−
４−ベンズヒドロキシピペリジン408mg（0.77ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは下記
式（）の構造を支持する。 IRνcm^-1 max（KBr）：3300、1650、1590 ¹H−NMR（CDCl₃）δ：1.5〜3.7（15H、ｍ）、
3.86（3H、ｓ）、5.51（1H、ｓ）、5.82（1H、
ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.5〜7.6（17H、ｍ） 実施例 12 ピペラジン0.86ｇ（10ｍmol）を水10mlに溶解
したのち、テトラヒドロフラン10mlを加えた。こ
の溶液に、Ｎ−〔５−｛３，５−ジメトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−
２，４−ペンタジエノイル〕チアゾリジン−２−
チオン440mg（１ｍmol）のテトラヒドロフラン
溶液（５ml）を加え、室温で１時間反応させた。
反応液に2N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出を行つた。有機層を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（20：１）溶出画分より、１−〔５−｛３，５−ジ
メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル｝−２，４−ペンタジエノイル〕ピペラ
ジン190mg（0.46ｍmol）を得た。 該ピペラジン化合物にトルエン２mlを加え、７
−（４−クロロブチル）−テオフイリン130mg
（0.48ｍmol）、トリエチルアミン１mlを加え、一
夜加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、水
で洗浄したのち濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−メタノール（96：４）溶出画分より７−〔４
−〔４−〔５−｛３，５−ジメトキシ−４−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２，４−
ペンタジエノイル〕ピペラジ−１−ニル〕ブチ
ル〕テオフイリンを136mg（0.21ｍmol）を得た。 該アミド体136mg（0.21ｍmol）をメタノール
10mlに溶解したのち、ｐ−トルエンスルホン酸・
一水和物190mg（１ｍmol）を加え、１時間、加
熱還流した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（20：１）溶出画分より７−
〔４−〔４−｛５−｛３，５−ジメトキシ−４−ヒド
ロキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイル〕
ピペラジ−１−ニル〕ブチル〕テオフイリンを70
mg（0.12ｍmol）を得た。このものの分光学的デ
ータは、下記式（）の構造を支持する。 IRνcm^-1 max（KBr）：3400、1710、1660、1580 ¹H−NMR（重メタノール）δ：1.2〜2.6
（10H）、3.33（3H、ｓ）、3.45（3H、ｓ）、３，
62（4H）、3.83（6H、ｓ）、4.25（2H、ｔ、Ｊ
＝６Hz）、6.3〜7.5（3H）、6.70（2H、ｓ）、
7.73（1H、ｓ） 実施例 13 アルゴン雰囲気下、１−（４−フタロイルアミ
ノブチル）−４−ベンズヒドロキシピペリジン500
mg（1.07ｍmol）をエタノール10mlに溶解し、80
％ヒドラジン・ヒドレート134mg（2.14ｍmol）
を加え、３時間、加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド10mlを加えた。この溶液に、Ｎ−〔５−
〔３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フエニル〕−２，４−ペンタジエノ
イル〕チアゾリジン−２−チオン470mg（1.07ｍ
mol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（10
ml）を加え、室温で15時間反応させた。反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム：メタノ
ール（50：１）溶出画分より、１−〔４−〔５−
〔３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フエニル〕−２，４−ペンタジエノ
イル〕アミノブチル〕−４−ベンズヒドロキシピ
ペリジン464mg（0.70ｍmol）を得た。 該アミド体464mg（0.70ｍmol）をメタノール
12mlに溶解し、ｐ−トルエンスルフオン酸・一水
和物160mg（0.84ｍmol）を加え、20分間加熱還
流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム：メタノ
ール（20：１）溶出画分より１−〔４−〔５−（３，
５−ジメトキシ−４−ハイドロキシフエニル）−
２，４−ペンタジエノイル〕アミノブチル〕−４
−ベンズヒドロキシピペリジン298mg（0.52ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは下記
式（）の構造を支持する。 IRνcm^-1 max（CHCl₃）：3630、3540、3450、1660、
1620 ¹H−NMR（CD₃OD）δ：1.3〜3.5（17H、ｍ）、
3.80（6H、ｓ）、4.30（1H、ｓ）、5.95（1H、
ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.5〜7.6（16H、ｍ） 実施例 14 ピペラジン4.31ｇ（50ｍmol）を水75mlに溶解
し、テトラヒドロフラン50ml加えた。Ｎ−〔５−
（３，４，５−トリメトキシフエニル）−２，４−
ペンタジエノイル〕チアゾリジン−２−チオン
1.83ｇ（５ｍmol）をテトラヒドロフラン25mlに
溶解し、滴下ロートを用いて加えた。室温で30分
間撹拌したのち、2N水酸化ナトリウム水溶液60
mlを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム：メタノール（100：９）溶出画分
より、１−〔５−（３，４，５−トリメトキシフエ
ニル）−２，４−ペンタジエノイル〕ピペラジン
900mg（2.71ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体900mg
（2.71ｍmol）を、トルエン５ml、トリエチルア
ミン3.8ml（27.1ｍmol）溶液に溶解した。７−
〔１−（３−クロロ）プロピル〕テオフイリン695
mg（2.71ｍmol）を加え、19時間30分、100℃で
撹拌した。室温まで放冷し、水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥したのち、減圧濃縮した。残渣1.7ｇを、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム：メタノール（50：１）溶出画分より、
７−〔３−〔４−〔５−（３，４，５−トリメトキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエノイル〕ピペラ
ジ−１−ニル〕−１−プロピル〕テオフイリン309
mg（0.56ｍmol）を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式（）の構造を支持する。 IRνcm^-1 max（CHCl₃）：1710、1660、1585 ¹H−NMR（重クロロホルム）ε：1.8〜2.7
（8H）、3.2〜4.1（4H）、3.38（3H、ｓ）、3.56
（3H、ｓ）、3.83（3H、ｓ）、3.86（6H、ｓ）、
4.34（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、6.3〜7.5（5H）、
6.40（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.42（1H、ｓ） 試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−815を
イーグル（Eagle）の基本培地〔ギブコラボラト
リーズ（Gibco Laboratories）社製〕を90％含
む培養液中に５×10⁴個／mlとなるように希釈す
る。希釈液を空気中、37℃で48時間振盪培養した
後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２×
10⁷個／mlとする。該浮遊液を超音波細胞破砕機
で処理したあと、10分間10000rpmで遠心分離し、
上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射
性標識アラキドン酸（10μキユリー／ml）を20μ
、インドメタシン（２×10^-8モル）および試験
する本発明に係るアミド誘導体をそれぞれ試験管
に入れ、これにリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液
0.45ml、８ｍＭ CaCl₂（塩化カルシウム）溶液
0.1mlを加え、37℃で５分間反応させる。氷冷後
INHCl（塩酸）60μを加え、酢酸エチルエステ
ル８mlで抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃
縮液をシリカゲル薄層プレート（Merck60F₂₅₄）
にスポツトし展開する。阻害活性の測定は、ラジ
オ薄層クロマトスキヤナー〔Dunnschicht−
ScannerLB2723、ベルスオルド（Berthold）
社製〕で検出される５−リポキシゲナーゼ生成物
である５−HETE（５−(S)−ヒドロキシ−６，
８，11，14−エイコサテトラエン酸）、LTB₄（ロ
イコトリエンB₄）に相当する部分を集め、液体
シンチレーシヨンカウンターで放射能を測定する
ことによつて行う。前記５−リポキシゲナーゼ生
成物の産生量の減少により５−リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性が確認される。試験の結果、下記
の表に示す如く著名な５−リポキシゲナーゼ作
用阻害活性を見い出した。また、表に示さない
本発明に係るアミド誘導体についても同様な５−
リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確
認された。

【表】

【表】

【表】 尚、表中50％阻害濃度とはアミド誘導体を導入
しない場合の５−GETE及びLTB₄の産生量を
100％とした場合、該アミド誘導体の導入により
前記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を50％
まで抑制する為に要したアミド誘導体濃度を意味
する。 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週分）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD₅₀値はいずれも100mg／Kg以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。 発明の作用効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体およびこ
れを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が
提供される。 本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用
を阻害することにより、５−リポキシゲナーゼの
作用によつて生成されるアレルギー発症因子であ
るLTC₄、LTD₄と云つたロイコトリエン類の産
生を抑制することができる。従つて、該アミド誘
導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等に対して有
効に使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、(R)^mは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
   トキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−ジメトキシ
   基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、
   ３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基ま
   たは３，４，５−トリメトキシ基を表わす。ｎは
   トランス配置の二重結合の数を表わし、１または
   ２の整数である。Ｙは一般式（） （式中、ｎは３または４を示す） で表わされる基および一般式（） （式中、ｎは３または４を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
   れるアミド誘導体。 ２ 一般式（） 〔式中、(R)^mは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
   トキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−ジメトキシ
   基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、
   ３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基ま
   たは３，４，５−トリメトキシ基を表わす。ｎは
   トランス配置の二重結合の数を表わし、１または
   ２の整数である。Ｙは一般式（） （式中、ｎは３または４を示す） で表わされる基および一般式（） （式中、ｎは３または４を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
   れるアミド誘導体を含有する５−リポキシゲナー
   ゼ作用阻害剤。