JPH0473437B2 - - Google Patents
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- JPH0473437B2 JPH0473437B2 JP59195642A JP19564284A JPH0473437B2 JP H0473437 B2 JPH0473437 B2 JP H0473437B2 JP 59195642 A JP59195642 A JP 59195642A JP 19564284 A JP19564284 A JP 19564284A JP H0473437 B2 JPH0473437 B2 JP H0473437B2
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Description
産業上の利用分野
本発明はホスフイン酸中間体の製造法、更に詳
しくは、例えばUS特許第4168267および4337201
号に記載のホスフイン酸アンジオテンシン変換酵
素抑制剤の製造に有用な中間体の製造法に関す
る。
発明の構成と効果
本発明によつて得られる中間体は下記式〔〕
で示される。
（式中、ＲはＨまたは低級アルキル、R1は低級
アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロ
アルキルまたはシクロアルキルアルキル、R2、
R3およびR4は同一もしくは異なつてそれぞれ独
立してＨ、低級アルキルまたはアリール、および
Ｚは低級アルキル、−CO2R5（R5はＨまたは低級
アルキル）、
INDUSTRIAL APPLICATION The present invention relates to a method for producing phosphinic acid intermediates, and more particularly, to US patents 4168267 and 4337201
This invention relates to a method for producing an intermediate useful for producing the phosphinate-angiotensin-converting enzyme inhibitor described in the above issue. Structure and Effects of the Invention The intermediate obtained by the present invention has the following formula []
It is indicated by. (wherein R is H or lower alkyl, R 1 is lower alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, R 2 ,
R 3 and R 4 are the same or different and each independently represents H, lower alkyl or aryl, and Z is lower alkyl, -CO 2 R 5 (R 5 is H or lower alkyl),
【式】（R6はＨ、低級アルキル、
アリールまたはアリールアルキル）、−CNまたは
[Formula] (R 6 is H, lower alkyl, aryl or arylalkyl), -CN or
【式】（R7およびR8は同一もしくは異
なつてＨ、低級アルキル、アリール、アリール−
低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアル
キルアルキルで、且つR7とR8の少なくとも一方
はＨ以外、またはR7およびR8はＮ原子と結合し
て５、６もしくは７員複素環[Formula] (R 7 and R 8 are the same or different, H, lower alkyl, aryl, aryl-
lower alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, and at least one of R 7 and R 8 is other than H, or R 7 and R 8 are bonded to the N atom to form a 5-, 6- or 7-membered heterocycle
【式】を形
成し、該複素環はカルボキシル基（−CO2R5）を
含有しあるいは含有しなくてよく、また５もしく
は６員窒素含有環は縮合アリール環（例えばフエ
ニル環）を含有して窒素含有環[Formula], the heterocycle may or may not contain a carboxyl group (-CO 2 R 5 ), and the 5- or 6-membered nitrogen-containing ring contains a fused aryl ring (e.g., a phenyl ring). nitrogen-containing ring
【式】が
その縮合アリール環と合しインドールまたはテト
ラヒドロイソキノリン系、例えば
[Formula] is combined with its fused aryl ring to form an indole or tetrahydroisoquinoline system, e.g.
【式】または[expression] or
【式】
（n′は０または１）
を形成し、あるいは形成しなくてよい）である〕
上記式〔〕のホスフイン酸中間体を製造する
本発明の方法は、式：
〔式中、ＲはＨまたは低級アルキル、およびR1
は低級アルキル、アリール、アリールアルキル、
シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで
ある〕
の亜ホスホン酸またはそのエステルを、式：
〔式中、R2、R3およびR4は同一もしくは異なつ
てそれぞれＨ、低級アルキルまたはアリール、お
よびＺは低級アルキル、−CO2R5（R5はＨまたは
低級アルキル）、[Formula] (n' is 0 or 1) or not formed]] The method of the present invention for producing the phosphinic acid intermediate of the above formula [] has the formula: [wherein R is H or lower alkyl, and R 1
is lower alkyl, aryl, arylalkyl,
cycloalkyl or cycloalkylalkyl] or its ester with the formula: [In the formula, R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each is H, lower alkyl or aryl, and Z is lower alkyl, -CO 2 R 5 (R 5 is H or lower alkyl),
【式】（R6はＨ、低級アル
キル、アリールまたはアリールアルキル）、−CN
または[Formula] (R 6 is H, lower alkyl, aryl or arylalkyl), -CN
or
【式】（R7およびR8は同一もしくは異
なつて水素、低級アルキル、アリール、アリール
−低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロア
ルキルアルキルで、且つR7とR8の少なくとも一
方は水素以外、またはR7およびR8は窒素原子と
結合して５、６もしくは７員複素環
[Formula] (R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl, and at least one of R 7 and R 8 is other than hydrogen, or R 7 and R 8 is bonded to the nitrogen atom to form a 5-, 6-, or 7-membered heterocyclic ring
【式】を形成し、該環はカルボキシル基
（−CO2R5）を含有しあるいは含有しなくてよく
また５もしくは６員Ｎ含有環は縮合アリール環
（例えばフエニル環）を含有（なお、かかる縮合
系の例は上記の通り）しあるいは含有しなくてよ
い）である〕
の共役化合物と、シリル化剤および不活性有機溶
媒の存在下で反応させてホスフイン酸中間体
〔〕を形成する工程を包含し、該中間体を反応
混合物から分離し、例えばU.S.特許第4168267お
よび4337201号に記載のホスフイン酸アンジオテ
ンシン変換酵素抑制剤の製造に用いることができ
る。
本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「アリール」とは、フエニ
ルまたは置換フエニル（置換基としてハロゲン、
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキ
シ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、ジアルキル
アミノまたはトリフルオロメチル）を指称する。
フエニルおよびモノ置換フエニルが好ましく、フ
エニルが最も好ましい。
本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「アルキル」または「低級
アルキル」とは、炭素数１〜10の基を指称する。
炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「シクロアルキル」とは、
炭素数３〜７の基を指称する。
本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「アルコキシ」または「ア
ルキルチオ」とは、炭素数１〜８の基を指称す
る。炭素数１〜３のアルコキシまたはアルキルチ
オ基が好ましい。
本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「アリールアルキル」また
は「シクロアルキルアルキル」とは、アリールま
たはシクロアルキル置換基を有する上述のアルキ
ル基を指称する。
本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の
一部として用いる語句「アルカノイル」とは、上
述のアルキル基がカルボニル基The ring may or may not contain a carboxyl group (-CO 2 R 5 ), and the 5- or 6-membered N-containing ring may contain a fused aryl ring (e.g., a phenyl ring). An example of such a condensation system is the conjugated compound (which may or may not contain) as described above) in the presence of a silylating agent and an inert organic solvent to form the phosphinic acid intermediate. The intermediate can be separated from the reaction mixture and used, for example, in the preparation of phosphinate angiotensin converting enzyme inhibitors as described in US Pat. Nos. 4,168,267 and 4,337,201. The term "aryl," as used herein by itself or as part of a larger group, means phenyl or substituted phenyl (halogen as a substituent,
alkyl, alkoxy, alkylthio, hydroxy, alkanoyl, nitro, amino, dialkylamino or trifluoromethyl).
Phenyl and monosubstituted phenyl are preferred, with phenyl being most preferred. The term "alkyl" or "lower alkyl," as used herein by itself or as part of a larger group, refers to groups having 1 to 10 carbon atoms.
An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferred. The term "cycloalkyl," as used herein by itself or as part of a larger group, means
Refers to a group having 3 to 7 carbon atoms. The terms "alkoxy" or "alkylthio," as used herein by themselves or as part of a larger group, refer to groups having from 1 to 8 carbon atoms. An alkoxy or alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms is preferred. The terms "arylalkyl" or "cycloalkylalkyl" as used herein by themselves or as part of a larger group refer to an alkyl group as described above having an aryl or cycloalkyl substituent. The term "alkanoyl," as used by itself or as part of a larger group throughout this specification, means that an alkyl group as described above is a carbonyl group.
【式】に結合
したものを指称する。
本発明方法を実施して式〔〕の化合物を製造
するに際し、出発物質の亜ホスホン酸またはその
エステル〔〕をシリル化剤の存在下、約０℃〜
環流温度（約120℃）、好ましくは約10〜50℃の範
囲内の温度で共役化合物と反応させる。反応は、
不活性有機溶媒（例えばクロロホルム、アセトニ
トリル、ジクロロメタン、エチルエーテル、テト
ラヒドロフランまたはジオキサン）の存在下、お
よび必要に応じて有機塩基（例えばトリエチルア
ミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミン）
の存在下約２〜10時間、好ましくは約５〜８時間
で行う。
本発明の実施に際し出発物質として用いる亜ホ
スホン酸またはそのエステル〔〕の具体例とし
ては、[Formula] indicates what is combined with [Formula]. When carrying out the method of the present invention to produce the compound of formula [], the starting material phosphorous acid or its ester [] is heated at about 0°C to
React with the conjugated compound at reflux temperature (approximately 120°C), preferably at a temperature within the range of approximately 10-50°C. The reaction is
in the presence of an inert organic solvent (e.g. chloroform, acetonitrile, dichloromethane, ethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane) and optionally an organic base (e.g. triethylamine, pyridine or N,N-dimethylamine).
for about 2 to 10 hours, preferably for about 5 to 8 hours. Specific examples of phosphonic acid or its ester used as a starting material in carrying out the present invention include:
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】または[expression] or
【式】
が包含されるが、これらに限定されるものでな
い。It includes, but is not limited to, the formula:
【式】またはそのエステルが好
ましい。
本発明の実施に際し用いる共役化合物〔〕の
具体例としては、
H2C＝H
Ｃ
CN、Ｈ（C6H5）Ｃ
＝CHCOOH、CH2＝CHCO2H、
CH2＝CHCOOCH3、Ｈ（C6H5−CH2）Ｃ
＝CHCOC6H5、[Formula] or its ester is preferred. Specific examples of the conjugated compounds [] used in carrying out the present invention include H 2 C= H C CN, H(C 6 H 5 )C=CHCOOH, CH 2 =CHCO 2 H, CH 2 =CHCOOCH 3 , H( C 6 H 5 −CH 2 )C = CHCOC 6 H 5 ,
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】Ｈ（C6H5）Ｃ＝CHCN、[Formula] H(C 6 H 5 )C=CHCN,
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】または[expression] or
【式】が包含されるが、
これらに限定されるものでない。H2C＝CHCN
が好ましい。
本発明方法の実施に際し、使用に好適なシリル
化剤の具体例としては、トリメチルシリルクロリ
ドおよびトリエチルアミン、モノシリルアセトア
ミド、ビスシリルアセトアミド、モノシリルトリ
フルオロアセトアミドおよびビスシリルトリフル
オロアセトアミドが包含されるが、これらに限定
されるものでない。
上述の本発明方法の実施に際し、共役化合物
〔〕およびシリル化剤に対する亜ホスホン酸ま
たはそのエステル〔〕の使用量は、出発亜ホス
ホン酸またはそのエステル〔〕中のＲ置換基と
共役化合物〔〕中のＺ置換基に依存する。即
ち、Ｒが低級アルキルおよびＺが−CO2・アルキ
ル、低級アルキル、[Formula] is included, but not limited to. H2C ＝CHCN
is preferred. Specific examples of silylating agents suitable for use in carrying out the process of the invention include trimethylsilyl chloride and triethylamine, monosilylacetamide, bissilylacetamide, monosilyltrifluoroacetamide and bissilyltrifluoroacetamide. It is not limited to. In carrying out the above-described method of the present invention, the amount of phosphorous acid or its ester [] to be used relative to the conjugated compound [] and the silylating agent is determined based on the R substituent in the starting phosphonic acid or its ester [] and the conjugated compound [] depending on the Z substituent in. That is, R is lower alkyl and Z is -CO 2 ·alkyl, lower alkyl,
【式】−CNまたは[Formula]-CN or
【式】である場合、亜ホスホン酸または
そのエステル〔〕と共役化合物〔〕とのモル
比を約0.5：１〜10：１の範囲内で設定し、また
亜ホスホン酸またはそのエステル〔〕とシリル
化剤とのモル比を約0.5：１〜１：10の範囲内で
設定する。
亜ホスホン酸またはそのエステル〔〕のＲが
Ｈで、共役化合物〔〕のＺが低級アルキル、−
CO2R5（R5は低級アルキル）、[Formula], the molar ratio of phosphorous acid or its ester [] and the conjugated compound [] is set within the range of about 0.5:1 to 10:1, and the phosphorous acid or its ester [] The molar ratio with the silylating agent is set within the range of about 0.5:1 to 1:10. R of phosphorous acid or its ester [] is H, Z of the conjugated compound [] is lower alkyl, -
CO 2 R 5 (R 5 is lower alkyl),
【式】−CN または[Formula]-CN or
【式】である場合、亜ホスホン酸
またはそのエステル〔〕と共役化合物〔〕と
のモル比を約0.5：１〜10：１の範囲内で設定し、
また亜ホスホン酸またはそのエステル〔〕とシ
リル化剤とのモル比を約0.2：１〜１：10の範囲
内で設定する。
亜ホスホン酸出発物質を用いる、即ち式〔〕
中のＲがＨで、共役化合物〔〕中のＺが−
CO2Hまたは[Formula], the molar ratio of phosphorous acid or its ester [] and conjugated compound [] is set within the range of about 0.5:1 to 10:1,
Further, the molar ratio of the phosphorous acid or its ester [ ] and the silylating agent is set within the range of about 0.2:1 to 1:10. Using a phosphonous acid starting material, i.e. formula []
R in the compound is H, and Z in the conjugated compound [ ] is -
CO2H or
【式】である場合、
亜ホスホン酸〔〕と共役化合物〔〕とのモル
比を約0.5：１〜10：１の範囲内で設定し、亜ホ
スホン酸〔〕とシリル化剤とのモル比を約
0.1：１〜１：15の範囲内で設定する。
式〔〕の亜ホスホン酸エステル（即ち、Ｒが
アルキル）を用い、使用する共役化合物が酸、即
ち式〔〕中のＺが−CO2Hまたは[Formula], the molar ratio of phosphonic acid [] and conjugated compound [] is set within the range of about 0.5:1 to 10:1, and the molar ratio of phosphonic acid [] and silylating agent is set within the range of about 0.5:1 to 10:1. Approximately
Set within the range of 0.1:1 to 1:15. A phosphonite of the formula [] (i.e., R is alkyl) is used, and the conjugate compound used is an acid, that is, Z in the formula [] is -CO 2 H or
【式】である場合、亜ホスホン酸
エステル〔〕と共役化合物とのモル比を約
0.5：１〜10：１の範囲内で設定し、亜ホスホン
酸エステル〔〕とシリル化剤とのモル比を約
0.1：１〜１：15の範囲内で設定する。
式〔〕の亜ホスホン酸エステル（即ち、Ｒが
アルキル）を用い、使用する共役化合物が酸、即
ち式〔〕中のＺが−CO2Hまたは[Formula], the molar ratio of the phosphonite [] and the conjugated compound is approximately
Set within the range of 0.5:1 to 10:1, and keep the molar ratio of phosphonite [] and silylating agent to approx.
Set within the range of 0.1:1 to 1:15. A phosphonite of the formula [] (i.e., R is alkyl) is used, and the conjugate compound used is an acid, that is, Z in the formula [] is -CO 2 H or
【式】である場合、亜ホスホン酸
エステル〔〕と共役化合物とのモル比を約
0.5：１〜10：１の範囲内で設定し、亜ホスホン
酸エステル〔〕とシリル化剤とのモル比を約
0.2：１〜１：10の範囲内で設定する。
ホスフイン酸中間体〔〕をエステルの形状で
得る場合、かかるエステルを通常の方法で例えば
該エステルを水酸化ナトリウムと反応させ、遊離
酸に変換することができる。
Ｒが低級アルキルである式〔〕のエステル
は、ＲがＨであるカルボン酸化合物から通常のエ
ステル化法で、例えばジアゾメタンによるエステ
ル化または沃化メチル（または他のアルキルハラ
イド）および塩基（例えばトリエチルアミン、炭
酸カリウム等）との反応によつて得ることができ
る。
次に挙げる実施例は本発明の好ましい具体例で
ある。他に特別指示がなければ、温度単位は℃で
表示する。
実施例 １
３−〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕プロピオニトリルの製造：−
クロロホルム（15ml）中の４−フエニルブチル
亜ホスホン酸（0.44ｇ、0.0022モル）の溶液に、
トリエチルアミン（0.68ml）、トリメチルシリル
クロリド（0.61ml）およびアクリロニトリル
（0.17ml）を加え、反応混合物を室温で18時間撹
拌する。混合物を粉砕氷（15ｇ）を含む10mlの10
％HClに注ぐ。これを分液漏斗にて振盪し、クロ
ロホルム層を蒸発し、水性層をクロロホルム20ml
で１回抽出する。集めた有機相を水で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、有機溶媒を回転蒸発
器（rotavap）にて除去し、標記化合物を高結晶
固体で得る（収率99％）。
実施例 ２
３−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕プロピオン酸の製造：−
アクリロニトリルの代わりにアクリル酸を用い
る以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得
る。
実施例 ３
３−〔ヒドロキシ（フエニル）ホスフイニル〕−
３−フエニルプロピオン酸メチルエステルの製
造：−
４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにフ
エニル亜ホスホン酸を用い、アクリロニトリルの
代わりにメチルシンナメートを用いる以外は、実
施例１と同様にして標記化合物を得る。
実施例 ４
３−〔エトキシ（プロピルホスフイニル）〕−３
−フエニル−２−メチル−プロピオン酸の製
造：−
４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにプ
ロピル亜ホスホン酸エチルエステルを用い、アク
リロニトリルの代わりに２−メチル−３−フエニ
ルアクリル酸を用いる以外は、実施例１と同様に
して標記化合物を得る。
実施例 ５
３−〔エトキシ（シクロヘキシルホスフイニ
ル）〕−３−メチル−２−フエニル−プロピオン
酸メチルエステルの製造：−
４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにシ
クロヘキシル亜ホスホン酸を用い、アクリロニト
リルの代わりに２−フエニル−３−メチル−アク
リル酸メチルエステルを用いる以外は、実施例１
と同様にして標記化合物を得る。
実施例 ６
３−〔ヒドロキシ（シクロペンチルホスフイニ
ル）〕−３，３−ジエチルプロピオン酸メチルエ
ステルの製造：−
４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにシ
クロペンチル亜ホスホン酸を用い、アクリロニト
リルの代わりに３，３−ジエチル−アクリル酸メ
チルエステルを用いる以外は、実施例１と同様に
して標記化合物を得る。
実施例 ７
３−〔ヒドロキシ（フエニルホスフイニル）〕−
３−メチル−プロピオン酸メチルエステルの製
造：−
４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにフ
エニル亜ホスホン酸を用い、アクリロニトリルの
代わりに３−メチル−アクリル酸メチルエステル
を用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合
物を得る。
実施例 ８
３−〔ヒドロキシ（ベンジルホスフイニル）〕プ
ロピオン酸ベンジルエステルの製造：−
４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにベ
ンジル亜ホスホン酸を用い、アクリロニトリルの
代わりにアクリル酸ベンジルを用いる以外は、実
施例１と同様にして標記化合物を得る。
実施例 ９
３−〔ヒドロキシ（プロピルホスフイニル）〕−
３，３−ジメチルプロピオノニトリルの製造：
−
４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにプ
ロピル亜ホスホン酸を用い、アクリロニトリルの
代わりに３，３−ジメチルアクリロニトリルを用
いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を
得る。
実施例 10
３−〔メトキシ（ブチルホスフイニル）〕−３−
エチル−プロピオン酸ベンジルエステルの製
造：−
４−フエニルブチル亜ホスホン酸の代わりにブ
チル亜ホスホン酸メチルエステルを用い、アクリ
ロニトリルの代わりに３−エチル−アクリル酸ベ
ンジルエステルを用いる以外は、実施例１と同様
にして標記化合物を得る。
実施例 11
３−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕プロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ドの製造：−
アクリロニトリルの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル
アクリルアミドを用いる以外は、実施例１と同様
にして標記化合物を得る。
実施例 12
３−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕プロピオニル−Ｌ−プロリン・メチ
ルエステルの製造：−
アクリロニトリルの代わりにＮ−アクリロイル
−Ｌ−プロリン・メチルエステルを用いる以外
は、実施例１と同様にして標記化合物を得る。
実施例 13
１−〔３−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕プロピオニル〕インドリン−３
−カルボン酸の製造：−
アクリロニトリルの代わりに１−アクリロイル
インドリン−３−カルボン酸を用いる以外は、実
施例１と同様にして標記化合物を得る。
実施例 14
２−〔３−〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕プロピオニル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン
酸の製造：−
アクリロニトリルの代わりに２−アクリロイル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−カルボン酸を用いる以外は、実施例１と同様
にして標記化合物を得る。
実施例 15
２−〔３−〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕プロピオニル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリンの製造：−
アクリロニトリルの代わりに２−アクリロイル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを
用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物
を得る。
実施例 16
１−〔３−〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕プロピオニル〕インドリンの製
造：−
アクリロニトリルの代わりに１−アクリロイル
インドリンを用いる以外は、実施例１と同様にし
て標記化合物を得る。
実施例 17
２−〔３−〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕−３−メチルプロピオニル〕−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−カルボン酸の製造：−
アクリロニトリルの代わりに２−クロトノイル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−カルボン酸を用いる以外は、実施例１と同様
にして標記化合物を得る。[Formula], the molar ratio of the phosphonite [] and the conjugated compound is approximately
Set within the range of 0.5:1 to 10:1, and keep the molar ratio of phosphonite [] and silylating agent to approx.
Set within the range of 0.2:1 to 1:10. When the phosphinic acid intermediate [ ] is obtained in the form of an ester, such an ester can be converted into the free acid in a conventional manner, for example by reacting the ester with sodium hydroxide. Esters of formula [] in which R is lower alkyl can be prepared from carboxylic acid compounds in which R is H by conventional esterification methods, for example by esterification with diazomethane or by esterification with methyl iodide (or other alkyl halide) and a base (for example triethylamine). , potassium carbonate, etc.). The following examples are preferred embodiments of the invention. Unless otherwise specified, temperature units are expressed in °C. Example 1 Preparation of 3-[hydroxy-(4-phenylbutyl)phosphinyl]propionitrile: - To a solution of 4-phenylbutylphosphonic acid (0.44 g, 0.0022 mol) in chloroform (15 ml),
Triethylamine (0.68ml), trimethylsilyl chloride (0.61ml) and acrylonitrile (0.17ml) are added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours. Mix 10 ml of crushed ice (15 g)
Pour into %HCl. Shake this in a separatory funnel, evaporate the chloroform layer, and remove the aqueous layer with 20 ml of chloroform.
Extract once. The combined organic phases are washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and the organic solvent is removed on a rotavap to give the title compound as a highly crystalline solid (99% yield). Example 2 Preparation of 3-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphinyl]propionic acid: - The title compound is obtained in the same manner as in Example 1, except that acrylic acid is used instead of acrylonitrile. Example 3 3-[Hydroxy(phenyl)phosphinyl]-
Production of 3-phenylpropionic acid methyl ester: - The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that phenylphosphonic acid was used in place of 4-phenylbutylphosphonic acid and methyl cinnamate was used in place of acrylonitrile. obtain. Example 4 3-[ethoxy(propylphosphinyl)]-3
- Preparation of phenyl-2-methyl-propionic acid: - except that propylphosphonic acid ethyl ester is used instead of 4-phenylbutylphosphonite and 2-methyl-3-phenyl acrylic acid is used instead of acrylonitrile. The title compound is obtained in the same manner as in Example 1. Example 5 Preparation of 3-[ethoxy(cyclohexylphosphinyl)]-3-methyl-2-phenyl-propionic acid methyl ester: - Using cyclohexylphosphonite in place of 4-phenylbutylphosphonite and in place of acrylonitrile. Example 1 except that 2-phenyl-3-methyl-acrylic acid methyl ester was used for
The title compound is obtained in the same manner as above. Example 6 Preparation of 3-[hydroxy(cyclopentylphosphinyl)]-3,3-diethylpropionic acid methyl ester: - Using cyclopentylphosphonite in place of 4-phenylbutylphosphonite and 3,3 in place of acrylonitrile. The title compound is obtained in the same manner as in Example 1, except that 3-diethyl-acrylic acid methyl ester is used. Example 7 3-[Hydroxy(phenylphosphinyl)]-
Preparation of 3-methyl-propionic acid methyl ester: - Same as Example 1, except that phenylphosphonic acid is used instead of 4-phenylbutylphosphonic acid and 3-methyl-acrylic acid methyl ester is used instead of acrylonitrile. to obtain the title compound. Example 8 Preparation of benzyl 3-[hydroxy(benzylphosphinyl)]propionate ester: - Using benzylphosphonite instead of 4-phenylbutylphosphonite and benzyl acrylate instead of acrylonitrile. The title compound is obtained in the same manner as in Example 1. Example 9 3-[Hydroxy(propylphosphinyl)]-
Production of 3,3-dimethylpropiononitrile:
- The title compound is obtained in the same manner as in Example 1, except that propylphosphonic acid is used instead of 4-phenylbutylphosphonic acid and 3,3-dimethylacrylonitrile is used instead of acrylonitrile. Example 10 3-[methoxy(butylphosphinyl)]-3-
Preparation of ethyl-propionate benzyl ester: - Same as Example 1 except that butyl methyl phosphonite is used instead of 4-phenylbutyl phosphonite and 3-ethyl-acrylic acid benzyl ester is used instead of acrylonitrile. to obtain the title compound. Example 11 Preparation of 3-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphinyl]propionic acid N,N-dimethylamide: - The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that N,N-dimethylacrylamide was used in place of acrylonitrile. get. Example 12 Production of 3-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphinyl]propionyl-L-proline methyl ester: - Same as Example 1 except that N-acryloyl-L-proline methyl ester is used instead of acrylonitrile. to obtain the title compound. Example 13 1-[3-[hydroxy(4-phenylbutyl)]
Phosphinyl]propionyl]indoline-3
- Production of carboxylic acid: - The title compound is obtained in the same manner as in Example 1, except that 1-acryloyl indoline-3-carboxylic acid is used instead of acrylonitrile. Example 14 2-[3-[hydroxy-(4-phenylbutyl)]
Phosphinyl]propionyl]-1,2,3,
Preparation of 4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid: - 2-acryloyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline instead of acrylonitrile -
The title compound is obtained in the same manner as in Example 1 except that 1-carboxylic acid is used. Example 15 2-[3-[hydroxy-(4-phenylbutyl)]
Phosphinyl]propionyl]-1,2,3,
Preparation of 4-tetrahydroisoquinoline: - The title compound is obtained in the same manner as in Example 1, except that 2-acryloyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is used instead of acrylonitrile. Example 16 1-[3-[hydroxy-(4-phenylbutyl)]
Preparation of phosphinyl]propionyl]indoline: - The title compound is obtained in the same manner as in Example 1, except that 1-acryloylindoline is used instead of acrylonitrile. Example 17 2-[3-[hydroxy-(4-phenylbutyl)]
Phosphinyl]-3-methylpropionyl]-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-
Preparation of 1-carboxylic acid: - 2-crotonoyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- instead of acrylonitrile
The title compound is obtained in the same manner as in Example 1 except that 1-carboxylic acid is used.
Claims (1)
は低級アルキル、アリール、アリールアルキル、
シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで
ある〕 で示される亜ホスホン酸またはそのエステルを、 式、 〔式中、R2、R3およびR4は同一もしくは異なつ
てそれぞれ独立してＨ、低級アルキルまたはアリ
ール、および Ｚは低級アルキル、−CO2R5（R5はＨまたは低
級アルキル）、【式】（R6はＨ、低級アルキ ル、アリールまたはアリールアルキル）、−CNま
たは【式】（R7およびR8は同一もしく は異なつてＨ、低級アルキル、アリール、アリー
ル−低級アルキル、シクロアルキルおよびシクロ
アルキルアルキルからなる群から選ばれ、且つ
R7とR8の少なくとも一方はＨ以外、またはR7お
よびR8はＮ原子と結合して５、６もしくは７員
複素環【式】を形成し、該複素環は− COOR5基を含有しあるいは含有しなくてよく、
また５もしくは６員Ｎ含有環はアリール環に縮合
しあるいは縮合しなくてよい）である〕 で示される共役化合物と、シリル化剤および不活
性有機溶媒の存在下で反応させ、式、 〔式中、Ｒ、R1、R2、R3、R4およびＺは前記と
同意義〕 で示されるホスフイン酸中間体を形成することを
特徴とするホスフイン酸中間体の製造法。 ２ 反応を塩基の存在下で行う前記第１項記載の
方法。 ３ 塩基がトリエチルアミン、ピリジンまたは
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンである前記第２項記載の
方法。 ４ 不活性有機溶媒がクロロホルム、アセトニト
リル、ジクロロメタン、エチルエーテル、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンである前記第１項
記載の方法。 ５ シリル化剤がトリメチルシリルクロリドおよ
びトリエチルアミン、モノシリルアセトアミド、
ビスシリルアセトアミド、モノシリルトリフルオ
ロアセトアミドもしくはビスシリルトリフルオロ
アセトアミドである前記第１項記載の方法。 ６ シリル化剤がトリメチルシリルクロリドおよ
びトリエチルアミンである前記第１項記載の方
法。 ７ 亜ホスホン酸またはそのエステルにおけるＲ
が低級アルキルで、共役化合物におけるＺがエス
テル（−CO2・低級アルキル）、低級アルキル、
【式】【式】または−CNである 前記第１項記載の方法。 ８ 亜ホスホン酸エステルを共役化合物とのモル
比が約0.5：１〜10：１の範囲内で用い、且つ亜
ホスホン酸エステルをシリル化剤とのモル比が約
0.5：１〜１：10の範囲内で用いる前記第７項記
載の方法。 ９ 亜ホスホン酸またはそのエステルにおけるＲ
がＨで、共役化合物におけるＺがエステル（−
CO2・低級アルキル）、低級アルキル、
【式】【式】または−CNである 前記第１項記載の方法。 １０ 亜ホスホン酸を共役化合物とのモル比が約
0.5：１〜10：１の範囲内で用い、且つ亜ホスホ
ン酸をシリル化剤とのモル比が約0.2：１〜１：
10の範囲内で用いる前記第９項記載の方法。 １１ 亜ホスホン酸またはそのエステルのＲが低
級アルキルで、共役化合物におけるＺが−
COOHまたは【式】である前記 第１項記載の方法。 １２ 亜ホスホン酸エステルを共役化合物とのモ
ル比が約0.5：１〜10：１の範囲内で用い、且つ
亜ホスホン酸エステルをシリル化剤とのモル比が
約0.2：１〜１：10の範囲内で用いる前記第１１
項記載の方法。 １３ 亜ホスホン酸またはそのエステルにおける
ＲがＨで、共役化合物におけるＺが−COOHま
たは【式】である前記第１項記 載の方法。 １４ 亜ホスホン酸を共役化合物とのモル比が約
0.5：１〜10：１の範囲内で用い、且つ亜ホスホ
ン酸をシリル化剤とのモル比が約0.1：１〜１：
15の範囲内で用いる前記第１３項記載の方法。 １５ 亜ホスホン酸またはそのエステルと共役化
合物の反応を、０〜120℃の範囲内の温度で行う
前記第１項記載の方法。 １６ 亜ホスホン酸が
【式】共役化合物が H2C＝CHCNで、シリル化剤が（CH3）3SiClおよ
び（C2H5）3Nである前記第１項記載の方法。[Claims] 1 formula, [wherein R is H or lower alkyl, and R 1
is lower alkyl, aryl, arylalkyl,
cycloalkyl or cycloalkylalkyl] Phosphonous acid or its ester represented by the formula, [In the formula, R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each independently represents H, lower alkyl or aryl, and Z is lower alkyl, -CO 2 R 5 (R 5 is H or lower alkyl), [ Formula] (R 6 is H, lower alkyl, aryl or arylalkyl), -CN or [Formula] (R 7 and R 8 are the same or different H, lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, cycloalkyl and cyclo selected from the group consisting of alkylalkyl, and
At least one of R 7 and R 8 is other than H, or R 7 and R 8 are combined with the N atom to form a 5-, 6-, or 7-membered heterocycle [Formula], and the heterocycle contains -COOR 5 groups. It may not contain or contain
In addition, the 5- or 6-membered N-containing ring may or may not be fused to the aryl ring)] in the presence of a silylating agent and an inert organic solvent. [In the formula, R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and Z have the same meanings as above] A method for producing a phosphinic acid intermediate, which comprises forming a phosphinic acid intermediate represented by the following formula. 2. The method according to item 1 above, wherein the reaction is carried out in the presence of a base. 3. The method according to item 2 above, wherein the base is triethylamine, pyridine or N,N-dimethylamine. 4. The method according to item 1 above, wherein the inert organic solvent is chloroform, acetonitrile, dichloromethane, ethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. 5 The silylating agent is trimethylsilyl chloride and triethylamine, monosilylacetamide,
2. The method according to item 1, which is bissilylacetamide, monosilyltrifluoroacetamide or bissilyltrifluoroacetamide. 6. The method according to item 1 above, wherein the silylating agent is trimethylsilyl chloride and triethylamine. 7 R in phosphonic acid or its ester
is lower alkyl, and Z in the conjugated compound is ester (-CO 2 /lower alkyl), lower alkyl,
The method according to item 1 above, wherein [Formula] [Formula] or -CN. 8 The phosphonite is used in a molar ratio of about 0.5:1 to 10:1 with the conjugated compound, and the molar ratio of the phosphonite with the silylating agent is about 0.5:1 to 10:1.
The method according to item 7 above, wherein the ratio is within the range of 0.5:1 to 1:10. 9 R in phosphonic acid or its ester
is H, and Z in the conjugated compound is ester (-
CO2・lower alkyl), lower alkyl,
The method according to item 1 above, wherein [Formula] [Formula] or -CN. 10 The molar ratio of phosphorous acid to the conjugated compound is approximately
0.5:1 to 10:1, and the molar ratio of phosphonic acid to silylating agent is about 0.2:1 to 1:
10. The method according to item 9 above, used within the range of 10. 11 R of the phosphorous acid or its ester is lower alkyl, and Z in the conjugated compound is -
The method according to the above item 1, which is COOH or [Formula]. 12 The phosphonite is used in a molar ratio of about 0.5:1 to 10:1 with the conjugate compound, and the molar ratio of the phosphonite to the silylating agent is in the range of about 0.2:1 to 1:10. Said 11th used within the range
The method described in section. 13. The method according to item 1 above, wherein R in the phosphonic acid or its ester is H, and Z in the conjugated compound is -COOH or [Formula]. 14 The molar ratio of phosphorous acid to the conjugated compound is approximately
0.5:1 to 10:1, and the molar ratio of phosphorous acid to silylating agent is about 0.1:1 to 1:
15. The method according to item 13 above. 15. The method according to item 1 above, wherein the reaction of the phosphorous acid or its ester and the conjugated compound is carried out at a temperature within the range of 0 to 120°C. 16. The method according to item 1 above, wherein the phosphorous acid has the formula: the conjugated compound is H 2 C=CHCN, and the silylating agents are (CH 3 ) 3 SiCl and (C 2 H 5 ) 3 N.
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