JPH0474338B2 - - Google Patents
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- JPH0474338B2 JPH0474338B2 JP59159281A JP15928184A JPH0474338B2 JP H0474338 B2 JPH0474338 B2 JP H0474338B2 JP 59159281 A JP59159281 A JP 59159281A JP 15928184 A JP15928184 A JP 15928184A JP H0474338 B2 JPH0474338 B2 JP H0474338B2
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- Japan
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- hemoglobin
- liposomes
- solution
- dialysis
- inhibitor
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/41—Porphyrin- or corrin-ring-containing peptides
- A61K38/42—Haemoglobins; Myoglobins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はヘモグロビン及びメトヘモグロビン化
防止剤を含有したリポソームの製造方法に関する
ものである。 本発明によつて製造されるリポソームは酸素運
搬能の高い人工血液として利用される。 先行技術及び問題点 ヘモグロビンを含有するリポソームとして従来
いわゆる薄膜法により製造されたものが知られて
いる。即ち、リポソーム形成脂質をクロロホルム
等の適当な有機溶媒に溶解し、得られた溶液から
溶媒を留去して脂質の薄膜をつくり、この薄膜に
ヘモグロビン溶液を加え、激しく攪拌して多重層
リポソームを形成し、次にこれを超音波処理する
ことによつてヘモグロビン含有リポソームを製造
していた（米国特許第4133874号）。この製造法に
よれば、ヘモグロビンが酸素に触れる時間が少な
いのでヘモグロビンの変性が比較的少ない利点が
ある。しかしながら他方、収率が低く、また大規
模な製造装置をつくることが困難なため、リポソ
ームを大量に生産するには適していない。 そこで本発明者等は大量生産に適した製法であ
る透析法によりヘモグロビン含有リポソームを製
造することを研究した。透析法には、製造装置が
簡単であり、連続操作も可能であるので大量生産
に適しているが、反面操作時間が長く、ヘモグロ
ビンが酸素と接触する機会が多い。その結果ヘモ
グロビンのヘム鉄が酸化されてメトヘモグロビン
に変質して酸素の運搬機能を失うおそれがある。 血球内においては、ヘモグロビンはメト型に酸
化されても酵素の作用によりもとへ還元される機
構を備えているが、溶血して血球外へとり出され
るとこのような機構がないため一旦メト型に変質
すると酸素運搬能を失う。 発明の目的 本発明はヘモグロビンの酸化を防止したヘモグ
ロビン含有リポソームの製造方法を提供すること
を目的とする。 発明の具体的説明 本発明に用いられるリポソーム膜形成脂質には
特に制限はなく、リポソームを形成するものであ
れば天然または合成の脂質が使用可能である。特
にリン脂質が好適に使用され、その例として、レ
シチン，ホスフアチジルエタノールアミン，ホス
フアチジン酸，ホスフアチジルセリン，ホスフア
チジルイノシトール，ホスフアチジルグリセロー
ル，スフインゴミエリン，カルジオリピン及びこ
れを常法に従つて水素添加したものがあげられ、
これらを組合せて用いることもできる。 ヘモグロビンは赤血球を常法に従つて溶血して
得られたものが使用される。 メトヘモグロビン化防止剤には特に制限はない
が代用血液としての用途の性質上毒性のおそれの
ないのものが使用される。アスコルビン酸塩，グ
ルタチオン等が好適に使用される。アスコルビン
酸塩としては、リチウム，カリウム，ナトリウム
等アルカリ金属の塩が適当である。リポソーム中
に含有されるヘモグロビンの濃度（wt／％）は
臨界的ではないが通常５〜45である。メトヘモグ
ロビン化防止剤はヘモグロビンの酸化を防止する
に必要な量が使用され、種類によつても異なるが
およそ仕込ヘモグロビンに対して２〜10倍モル使
用される。リポソームの直径はおよそ0.1〜1.0μ
ｍが適当である。 界面活性剤は、ヘモグロビンを変性させないも
のを注意深く選択する必要があり、その例として
コール酸ナトリウムや非イオン界面活性剤として
ポリオキシエチレングリコール系界面活性剤（ト
リトンＸ）などが使用される。 リポソーム膜の構成成分として所望によりステ
ロール，電荷付与物質等を添加して膜構造の強化
や崩壊時間の調節を図ることができる。リポソー
ム膜構成成分を溶解させる有機溶媒としては通常
クロロホルム，エタノール等が用いられるがこれ
らに限定されるものではない。リポソーム膜構成
成分の溶液から有機溶媒を蒸留等により除去し、
残留物にヘモグロビンの生理食塩水溶液にメトヘ
モグロビン化防止剤を添加したものを加え、望ま
しくは超音波処理等により均一系とする。かくし
て得られた原料溶液を常法に従つて透析処理す
る。透析液として上記メトヘモグロビン化防止剤
を添加した生理食塩水を用いる。透析により原料
溶液から界面活性剤が除去され、その際内部にヘ
モグロビン及びメトヘモグロビン化防止剤をとり
込んだリポソームが形成される。かくして得られ
たリポソームは透析速度により直径0.1〜1.0μｍ
の範囲で均一なサイズに調整される。透析法とし
ては透析膜を張つた平膜セルに原料溶液を入れて
行うバツチ式でもよく、また中空系モジユールを
用いた循環方式により連続的に実施してもよい。 本発明によつて製造されるヘモグロビン含有リ
ポソームは、従来公知のものと同様にして人工血
液として使用される。即ち、本発明のリポソーム
を生理食塩水または代用血漿中に分散させて人工
血液として使用する。また本発明のリポソームを
凍結乾燥して保存し、使用時に生理食塩水または
代用血漿中に分散させることもできる。 次に実施例及び試験例を示して本発明を更に具
体的に説明する。 実施例 １ 卵黄レシチン1.211ｇ、コレステロール0.273ｇ
及びコール酸ナトリウム（界面活性剤）2.156ｇ
をクロロホルムとメチアルコールからなる混合溶
媒中に溶解させ、次いでバポレーターで該溶液か
ら溶媒を除去する。残留物に、溶血ヘモグロビン
（濃度14.4ｇ／dl）60mlにアスコルビン酸ナトリ
ウム0.03ｇを添加したものを加え、超音波処理
（135ワツト，20分間）により系を均一にする。か
くして得られた原料溶液を平膜セルに入れ、開口
部を透析膜で覆う。この平膜セルを攪拌羽根を備
えた容器に収容し、該容器に透析液を充たし、攪
拌しながら透析を行う。その際回転子及びスター
ラーを用いて原料溶液も攪拌する。透析液には生
理食塩水にアスコルビン酸ナトリウムを添加
（0.05％ｗ／ｖ）したものを用いる。室温（25〜
28℃）で22時間透析を行い、コール酸ナトリウム
を除去するとヘモグロビン及びアスコルビン酸ナ
トリウムを含有したリポソームが得られる。 かくして得られたヘモグロビン含有リポソーム
中のメト型ヘモグロビン濃度（作製直後）を測定
したところ0.9％であつた。これに対してメトヘ
モグロビン化防止剤を使用しないで実施例１と同
様にして作製したヘモグロビン含有リポソーム
（対照リポソーム）中のメト型ヘモグロビン濃度
（作製直後）は40〜50％であつた。更に、実施例
１のリポソームと対照リポソームを４℃で１〜４
週間保存したときのリポソーム内のメト型ヘモグ
ロビン濃度（％）は表１のとおりであつた。メト
型ヘモグロビン濃度はCOオキシメーター
（Instrumentation Laboratory社製）を用いて測
定した。
防止剤を含有したリポソームの製造方法に関する
ものである。 本発明によつて製造されるリポソームは酸素運
搬能の高い人工血液として利用される。 先行技術及び問題点 ヘモグロビンを含有するリポソームとして従来
いわゆる薄膜法により製造されたものが知られて
いる。即ち、リポソーム形成脂質をクロロホルム
等の適当な有機溶媒に溶解し、得られた溶液から
溶媒を留去して脂質の薄膜をつくり、この薄膜に
ヘモグロビン溶液を加え、激しく攪拌して多重層
リポソームを形成し、次にこれを超音波処理する
ことによつてヘモグロビン含有リポソームを製造
していた（米国特許第4133874号）。この製造法に
よれば、ヘモグロビンが酸素に触れる時間が少な
いのでヘモグロビンの変性が比較的少ない利点が
ある。しかしながら他方、収率が低く、また大規
模な製造装置をつくることが困難なため、リポソ
ームを大量に生産するには適していない。 そこで本発明者等は大量生産に適した製法であ
る透析法によりヘモグロビン含有リポソームを製
造することを研究した。透析法には、製造装置が
簡単であり、連続操作も可能であるので大量生産
に適しているが、反面操作時間が長く、ヘモグロ
ビンが酸素と接触する機会が多い。その結果ヘモ
グロビンのヘム鉄が酸化されてメトヘモグロビン
に変質して酸素の運搬機能を失うおそれがある。 血球内においては、ヘモグロビンはメト型に酸
化されても酵素の作用によりもとへ還元される機
構を備えているが、溶血して血球外へとり出され
るとこのような機構がないため一旦メト型に変質
すると酸素運搬能を失う。 発明の目的 本発明はヘモグロビンの酸化を防止したヘモグ
ロビン含有リポソームの製造方法を提供すること
を目的とする。 発明の具体的説明 本発明に用いられるリポソーム膜形成脂質には
特に制限はなく、リポソームを形成するものであ
れば天然または合成の脂質が使用可能である。特
にリン脂質が好適に使用され、その例として、レ
シチン，ホスフアチジルエタノールアミン，ホス
フアチジン酸，ホスフアチジルセリン，ホスフア
チジルイノシトール，ホスフアチジルグリセロー
ル，スフインゴミエリン，カルジオリピン及びこ
れを常法に従つて水素添加したものがあげられ、
これらを組合せて用いることもできる。 ヘモグロビンは赤血球を常法に従つて溶血して
得られたものが使用される。 メトヘモグロビン化防止剤には特に制限はない
が代用血液としての用途の性質上毒性のおそれの
ないのものが使用される。アスコルビン酸塩，グ
ルタチオン等が好適に使用される。アスコルビン
酸塩としては、リチウム，カリウム，ナトリウム
等アルカリ金属の塩が適当である。リポソーム中
に含有されるヘモグロビンの濃度（wt／％）は
臨界的ではないが通常５〜45である。メトヘモグ
ロビン化防止剤はヘモグロビンの酸化を防止する
に必要な量が使用され、種類によつても異なるが
およそ仕込ヘモグロビンに対して２〜10倍モル使
用される。リポソームの直径はおよそ0.1〜1.0μ
ｍが適当である。 界面活性剤は、ヘモグロビンを変性させないも
のを注意深く選択する必要があり、その例として
コール酸ナトリウムや非イオン界面活性剤として
ポリオキシエチレングリコール系界面活性剤（ト
リトンＸ）などが使用される。 リポソーム膜の構成成分として所望によりステ
ロール，電荷付与物質等を添加して膜構造の強化
や崩壊時間の調節を図ることができる。リポソー
ム膜構成成分を溶解させる有機溶媒としては通常
クロロホルム，エタノール等が用いられるがこれ
らに限定されるものではない。リポソーム膜構成
成分の溶液から有機溶媒を蒸留等により除去し、
残留物にヘモグロビンの生理食塩水溶液にメトヘ
モグロビン化防止剤を添加したものを加え、望ま
しくは超音波処理等により均一系とする。かくし
て得られた原料溶液を常法に従つて透析処理す
る。透析液として上記メトヘモグロビン化防止剤
を添加した生理食塩水を用いる。透析により原料
溶液から界面活性剤が除去され、その際内部にヘ
モグロビン及びメトヘモグロビン化防止剤をとり
込んだリポソームが形成される。かくして得られ
たリポソームは透析速度により直径0.1〜1.0μｍ
の範囲で均一なサイズに調整される。透析法とし
ては透析膜を張つた平膜セルに原料溶液を入れて
行うバツチ式でもよく、また中空系モジユールを
用いた循環方式により連続的に実施してもよい。 本発明によつて製造されるヘモグロビン含有リ
ポソームは、従来公知のものと同様にして人工血
液として使用される。即ち、本発明のリポソーム
を生理食塩水または代用血漿中に分散させて人工
血液として使用する。また本発明のリポソームを
凍結乾燥して保存し、使用時に生理食塩水または
代用血漿中に分散させることもできる。 次に実施例及び試験例を示して本発明を更に具
体的に説明する。 実施例 １ 卵黄レシチン1.211ｇ、コレステロール0.273ｇ
及びコール酸ナトリウム（界面活性剤）2.156ｇ
をクロロホルムとメチアルコールからなる混合溶
媒中に溶解させ、次いでバポレーターで該溶液か
ら溶媒を除去する。残留物に、溶血ヘモグロビン
（濃度14.4ｇ／dl）60mlにアスコルビン酸ナトリ
ウム0.03ｇを添加したものを加え、超音波処理
（135ワツト，20分間）により系を均一にする。か
くして得られた原料溶液を平膜セルに入れ、開口
部を透析膜で覆う。この平膜セルを攪拌羽根を備
えた容器に収容し、該容器に透析液を充たし、攪
拌しながら透析を行う。その際回転子及びスター
ラーを用いて原料溶液も攪拌する。透析液には生
理食塩水にアスコルビン酸ナトリウムを添加
（0.05％ｗ／ｖ）したものを用いる。室温（25〜
28℃）で22時間透析を行い、コール酸ナトリウム
を除去するとヘモグロビン及びアスコルビン酸ナ
トリウムを含有したリポソームが得られる。 かくして得られたヘモグロビン含有リポソーム
中のメト型ヘモグロビン濃度（作製直後）を測定
したところ0.9％であつた。これに対してメトヘ
モグロビン化防止剤を使用しないで実施例１と同
様にして作製したヘモグロビン含有リポソーム
（対照リポソーム）中のメト型ヘモグロビン濃度
（作製直後）は40〜50％であつた。更に、実施例
１のリポソームと対照リポソームを４℃で１〜４
週間保存したときのリポソーム内のメト型ヘモグ
ロビン濃度（％）は表１のとおりであつた。メト
型ヘモグロビン濃度はCOオキシメーター
（Instrumentation Laboratory社製）を用いて測
定した。
【表】
実施例 ２
卵黄レシチン3.0275ｇ、コレステロール0.6825
ｇ及びコール酸ナトリウム5.389ｇをクロロホル
ムとメチルアルコールからなる混合溶媒中に溶解
させ、次いでエバポレーターで該溶液から溶媒を
除去する。残留物に、溶血ヘモグロビン（濃度
14.4ｇ．dl）130mlにアスコルビン酸ナトリウム
0.065ｇを添加したものを加え、超音波処理（135
ワツト，20分間）により系を均一にする。かくし
て得られた原料溶液を中空系モジユールを用いた
循環方式透析法により透析を行う。その際回転子
及びスターラーを用いて原料溶液を攪拌する。透
析液には生理食塩水にアスコルビン酸ナトリウム
を添加（0.05％ｗ／ｖ）したものを用いる。室温
（25〜28℃）で８時間透析を行い、コール酸ナト
リウムを除去するとヘモグロビン及びアスコルビ
ン酸ナトリウムを含有したリポソームが得られ
る。 発明の具体的作用効果 本発明におけるヘモグロビン含有リポソームの
製造方法は、透析法によりリポソームを形成せし
めるので製造装置が簡単であり、大量生産に適し
ている。 更に、本発明の製法によれば、薄膜法に比べて
径が均一化されたリポソームが得られる。リポソ
ームの径にばらつきがあると、これを人工赤血球
として使用する際に不都合が生じる。即ち、リポ
ソームの中に径の大きすぎるものがあると血管を
閉塞して血栓の原因となり、また径の小さすぎる
ものは血管壁を通り抜けてしまう。従つて本発明
の製法によれば人工赤血球に適したリポソームが
提供される。 更にメトヘモグロビン化防止剤の存在下で透析
を行うのでヘモグロビンが製造工程中にメト型へ
酸化されるものを防止されている。
ｇ及びコール酸ナトリウム5.389ｇをクロロホル
ムとメチルアルコールからなる混合溶媒中に溶解
させ、次いでエバポレーターで該溶液から溶媒を
除去する。残留物に、溶血ヘモグロビン（濃度
14.4ｇ．dl）130mlにアスコルビン酸ナトリウム
0.065ｇを添加したものを加え、超音波処理（135
ワツト，20分間）により系を均一にする。かくし
て得られた原料溶液を中空系モジユールを用いた
循環方式透析法により透析を行う。その際回転子
及びスターラーを用いて原料溶液を攪拌する。透
析液には生理食塩水にアスコルビン酸ナトリウム
を添加（0.05％ｗ／ｖ）したものを用いる。室温
（25〜28℃）で８時間透析を行い、コール酸ナト
リウムを除去するとヘモグロビン及びアスコルビ
ン酸ナトリウムを含有したリポソームが得られ
る。 発明の具体的作用効果 本発明におけるヘモグロビン含有リポソームの
製造方法は、透析法によりリポソームを形成せし
めるので製造装置が簡単であり、大量生産に適し
ている。 更に、本発明の製法によれば、薄膜法に比べて
径が均一化されたリポソームが得られる。リポソ
ームの径にばらつきがあると、これを人工赤血球
として使用する際に不都合が生じる。即ち、リポ
ソームの中に径の大きすぎるものがあると血管を
閉塞して血栓の原因となり、また径の小さすぎる
ものは血管壁を通り抜けてしまう。従つて本発明
の製法によれば人工赤血球に適したリポソームが
提供される。 更にメトヘモグロビン化防止剤の存在下で透析
を行うのでヘモグロビンが製造工程中にメト型へ
酸化されるものを防止されている。
Claims (1)
- １ リポソーム膜形成脂質及び界面活性剤を有機
溶媒に溶解し、該溶解から溶媒を除去し、その残
留物にヘモグロビンの生理食塩水溶液にメトヘモ
グロビン化防止剤を添加した溶液を加え、得られ
た原料溶液を上記メトヘモグロビン化防止剤を含
む生理食塩水で透析し、原料溶液から界面活性剤
を除去することにより、リポソームにヘモグロビ
ン及びメトヘモグロビン化防止剤を取り込ませる
ことを特徴とするヘモグロビン含有リポソームの
製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15928184A JPS6137735A (ja) | 1984-07-31 | 1984-07-31 | ヘモグロビン含有リポソ−ムおよびその製造方法 |
| EP85109515A EP0170247B1 (en) | 1984-07-31 | 1985-07-29 | Hemoglobin-containing liposomes and process for preparing the same |
| DE8585109515T DE3579865D1 (de) | 1984-07-31 | 1985-07-29 | Haemoglobin-enthaltende liposomen und ein verfahren zu ihrer herstellung. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15928184A JPS6137735A (ja) | 1984-07-31 | 1984-07-31 | ヘモグロビン含有リポソ−ムおよびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6137735A JPS6137735A (ja) | 1986-02-22 |
| JPH0474338B2 true JPH0474338B2 (ja) | 1992-11-26 |
Family
ID=15690365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15928184A Granted JPS6137735A (ja) | 1984-07-31 | 1984-07-31 | ヘモグロビン含有リポソ−ムおよびその製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0170247B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6137735A (ja) |
| DE (1) | DE3579865D1 (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2597367B1 (fr) * | 1986-04-22 | 1988-07-15 | Oreal | Procede pour faciliter la formation de spherules lipidiques en dispersion dans une phase aqueuse et pour ameliorer leur stabilite et leur taux d'encapsulation, et dispersions correspondantes. |
| US4776991A (en) * | 1986-08-29 | 1988-10-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin |
| JPS63211230A (ja) * | 1987-02-27 | 1988-09-02 | Terumo Corp | ヘモグロビン含有リポソ−ム |
| JPS6461426A (en) * | 1987-08-31 | 1989-03-08 | Terumo Corp | Artificial erythrocyte |
| JP2916684B2 (ja) * | 1988-03-04 | 1999-07-05 | 武田薬品工業株式会社 | リポソーム製剤の精製法 |
| JPH0661459B2 (ja) * | 1988-09-26 | 1994-08-17 | テルモ株式会社 | リポソームおよびその製法 |
| EP0615747B1 (en) * | 1993-03-18 | 1999-09-29 | Terumo Kabushiki Kaisha | Hemoglobin-encapsulating liposome and method for making the same |
| US5674528A (en) * | 1994-06-15 | 1997-10-07 | Terumo Kabushiki Kaisha | Hemoglobin-encapsulated liposome |
| KR100674690B1 (ko) * | 1999-07-01 | 2007-01-25 | 시스멕스 가부시키가이샤 | 헤모글로빈 안정화수단 |
| US20040077604A1 (en) | 2001-12-19 | 2004-04-22 | Lenard Lichtenberger | Method and compositions employing formulations of lecithin oils and nsaids for protecting the gastrointestinal tract and providingenhanced therapeutic activity |
| GB0111279D0 (en) * | 2001-05-10 | 2001-06-27 | Nycomed Imaging As | Radiolabelled liposomes |
| EP1585504A4 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-15 | Azaya Therapeutics Inc | Protein stabilized liposomal formulations of pharmaceutical active ingredients |
| JP2004307404A (ja) | 2003-04-08 | 2004-11-04 | Nipro Corp | 人工酸素運搬体を含む医薬組成物 |
| CN104261576A (zh) * | 2014-09-30 | 2015-01-07 | 北京建筑材料科学研究总院有限公司 | 一种洗灰水在蒸发结晶器中的阻垢防垢方法及装置 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB658060A (en) * | 1948-06-23 | 1951-10-03 | Sharp & Dohme Inc | Pharmaceutical compositions and their preparation |
| GB1578776A (en) * | 1976-06-10 | 1980-11-12 | Univ Illinois | Hemoglobin liposome and method of making the same |
-
1984
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1985
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| Publication number | Publication date |
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| JPS6137735A (ja) | 1986-02-22 |
| EP0170247A2 (en) | 1986-02-05 |
| EP0170247B1 (en) | 1990-09-26 |
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