JPH0475052B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は改良された選択透過性膜に関するもの
であり、透析または限外過用として有用な中空
糸に関し、特に血液処理用として有用な中空糸に
関するものである。 現在、人工腎臓用透析膜としてセルロース系の
膜が広く使用されている。この膜を使用した人工
透析器は血液透析処置時、適正な限外過速度お
よび高度の低分子量物質のクリアランスを与え、
患者の延命効果において非常に優れたものであつ
た。しかしながら医療技術の進歩に伴い、人工透
析患者を単に延命するだけでなく、血液透析時に
不快感を伴わない膜、非透析時に社会に復帰し健
康人と同等な生活を営める高性能な膜、透析時血
液学的異変を伴わない膜の出現が強く望まれるよ
うになつた。このような要望を満たすため、血液
透析時、血液から除去すべき物質として低分子量
物質のみならず、中、高分子量物質が新しく提唱
されている。このため、短時間に十分な程度に
中、高分子量物質の除去を可能にする透過膜の研
究が進められている。さらに血液学的視点からの
問題の一つとして、従来の膜では免疫学的異変の
一つである補体の活性や一過性白血球減少の傾向
がある。また血液透析を行なう場合、血絵を体外
に取出し浄化処理再び体内に戻すという体外循環
を行なうのであるが、この時血液の凝固を阻止す
るため抗凝固剤を多量に必要とし、この薬剤によ
る副作用が発生することがあり、このような血液
学的異変を起こさない膜が強く要望されている。 これらの従来の膜の欠点を改良する事を目的と
して種々の合成高分子を使用し、透析および限外
過用に適した開孔製膜法として湿式製膜法を採
用した膜が提案されている。これらの製膜法は原
則的に使用合成高分子の分子構造で透過性を発現
するのではなく、適切な製膜法により形成された
二次的構造により透過性を発現するものであり、
合成高分子をその溶媒に溶解し、この溶液をその
非溶媒中に暴露し、合成高分子の析出状態を溶媒
組成、温度等により制御し透過性を発現させるも
のである。即ち湿式製膜法で得られる膜は、析出
しだ合成高分子粒子の結合体であり、その粒子間
の間隙空間により透過性を発現するものである。
このようにして得られた膜の透過性は一般的に限
外過速度が高すぎて血液透析時除水量を制御す
るため特殊な装置（UFRコントローラー）を使
用せねばならず操作が繁雑である。 このような膜としては、ポリアクリロニトリル
膜、ポリスルホン膜、ポリメチルメタクリレート
膜等が提案されている。これらのものは分子構造
から明らかな如く、単に溶融紡糸して中空糸にし
ても何ら透過性を発現しないか、または実用に供
し得る透過性を発現しない。さらに湿式製膜法で
は合成高分子を何らかの溶媒に溶解する必要があ
り、製膜時に溶媒を除去する必要がある。しかし
合成高分子を溶解する溶媒はその親和性から完全
に除去する事は困難であり、血液浄化として十分
に適性を有しているとは言えない。またこの方法
では殆んどの場合、膜はその製膜機構から無配向
膜であり、機械的強度が一般的に低く血液処理
時、血液洩れの可能性が予想される。さらに製膜
法で透過性を制御するため極めて注意深い制御が
必要であり、かつ製膜後の溶媒除去等の後処理が
必要である事等により製膜法が繁雑である。また
これら合成高分子による膜は免疫学的異変である
補体活性および一過性白血球減少症等の欠点を軽
減する例もあるが、新たな生体への影響、例えば
血小板の膜への付着等が欠点として現われる場合
もある。湿式製膜法の欠点を改良する目的で特開
昭54−162898号公報に記載されているようなポリ
カプロラクタムブロツクおよびポリアルキレンエ
ーテルブロツクを有するカプロラクタム−ポリア
ルキレンエーテル−ポリアシルラクタムブロツク
ターポリマーを使用し、溶融法により血液透析膜
を成形することが提案されている。しかしなが
ら、これらポリカプロラクタム−ポリアルキレン
エーテル−ポリアシルラクタムブロツクターポリ
マーのブロツク共重合体は従来の膜あるいは湿式
製膜法による合成高分子膜の欠点を十分に改良し
たものとは証明されていない。このブロツク共重
合体は35〜75％のポリカプロラクタム成分と、25
〜65％のポリアルキレンエーテル成分をアシルラ
クタムで結合したものであり、主としてポリカプ
ロラクタム（ナイロン６）とポリアルキレンエー
テルとのブロツク共重合体とみなせるものであ
る。このようなブロツク共重合体は本発明で言う
親水性、疎水性の後述する定義から分類した時ポ
リカプロラクタム（６ナイロン）は親水性であ
り、例示のポリアルキレンエーテルも親水性であ
る。したがつて、本発明の親水性、疎水性の定義
からは６ナイロン−ポリアルキレン−エーテルブ
ロツク共重合体は親水性−親水性のブロツク共重
合体である。このようなブロツク共重合体から製
膜されたものは、親水性が高く、水または血液の
如き水性溶液に対し十分な機械的強度が欠如して
いる。また親水性なるが故に従来の膜の欠点であ
つた免疫学的異変即ち補体活性についても改善さ
れていなく血液処理膜として十分使用に耐えるも
のではない。さらにこのような親水性−親水性の
ブロツク共重合体は特開昭54−162898号公報の実
施例、の試料Ｅの透過度から明らかなように
無配向膜の製膜法である溶液乾燥製膜法と配向膜
の製膜法である溶融紡糸とから得られる膜の透過
度は異なり、配向膜の透過度が数段低い値を示し
ている。即ち、透過度が低分子量物質の代表例で
ある尿素については約1/2に減少し、さらに中分
子量物質の代表例であるビタミンB₁₂については
約1/5に著しく減少している。この現象は通常の
合成高分子を熱変形温度以上の温度でドラフトま
たは延伸する等の手段で配向膜を得た時一般的に
起こる現象である。 また、デー・ジエ・レエイマン（D.J.Lyman）
らはバイオケミストリイ（Biochemistry）Vol.3
No.７ July1964に本発明で言う疎水性−親水性ブ
ロツク共重合体に含まれるポリエチレンテレフタ
レート−ポリエチレングリコールブロツク共重合
体を使用し、溶液乾燥製膜法により形成し血液透
析膜を得る事を提案している。しかしながら
Lymanらが得た膜は本質的に無配向膜であり、
本発明に言う長さ方向に配向された中空糸とは、
膜のミクロ的な二次構造が異なり、得られる膜の
透析性能、限外過性能、機械的物性が異なる。
この事実は特開昭54−162898号公報の実施例、
の試料Ｅからも明らかであるように溶液乾燥製
膜法と溶融紡糸法で得られた膜性能が異なる。さ
らにLymanらの方法は溶液乾燥製膜法であり得
られた膜に残留する溶媒を皆無にする事は困難で
あり血液処理膜として十分使用に耐えるものでは
ない。血液体外循環時に体外に取出す血液量は最
少にする必要があるが、Lymanらの提案には、
この時に有効な中空系に関する示唆は皆無であ
り、溶液乾燥製膜法で中空糸を得る事は実用的に
非常に困難である。また溶液乾燥製膜法と溶融紡
糸製膜法とでは同等のブロツク共重合体でもその
最適ブロツク組成、分子量等が異なり、得られる
膜の機械的物性、耐溶媒性、耐熱性等が異なり、
長さ方向に配向された溶融紡糸膜に適したブロツ
ク共重合体のほうがはるかに有用である。 本発明者らはこれらの公知の膜の欠点を解決す
るべく鋭意検討の結果、吸水率1.0％以下の縮合
系疎水性ポリマー成分と親水性成分としてのポリ
オキシアルキレンとからなるブロツク共重合体を
溶融糸し長さ方向に配向した中空糸にする事によ
り公知の膜の欠点を解決できる事が判明し本発明
をなすに至つたものである。 疎水性ポリマーとは、一般的には吸水率の低い
ポリマーを指すが、本発明で云う疎水性は、吸水
率が1.0％以下のものである。ここで吸水率は
ASTM Ｄ 570で規定される測定法で3.18mm厚、
24時間暴露の吸水率を云う。合成高分子の吸水率
については、モダン・プラスチツクス・エンサイ
クロペデイア（Modern Plastics Encyclopedia）
48（10A）（1971／1972）にこの方法で測定した
値が記載されている。本発明に云う吸水率1.0％
以下の疎水性ポリマー成分とは、疎水性ポリマー
のみから構成される高分子量体の吸水率が1.0％
以下である物を云う。共重合体の親水性ブロツク
をなすポリオキシアルキレンは、水溶性又は100
％以上の吸水率を有する高分子量体である。 本発明によれば、血液透析性能については、セ
ルロース系膜の特長である低分子量物質と高度な
透過度と同等又はそれ以上のものを与え、更に中
分子量物質の透過度にかなり優れたものを与える
中空糸膜を提供でき、更に限外濾過能についても
セルロース系膜と同等又はそれ以上の慢性腎不全
患者の治療に適した膜を提供できる。又体外循環
時の血液取出量を最小限にできる中空糸膜を加熱
溶融、冷却という単純な操作のみで実現できる実
用的に非常に有用な方法で提供できる。又疎水性
ポリマー成分に耐熱性を有する縮合系高分子を使
用するため従来のエチレンオキサイドによるガス
滅菌で報告されている残留エチレンオキサイドに
よるアレルギー等の副作用のない湿熱滅菌が可能
な中空糸膜を提供できる。更に血液学的視点から
は、疎水性−親水性のブロツク共重合体の構成を
とる事により、補体の活性、一過性白血球減少症
も殆ど起こさず、かつ血小板の吸着も起こさない
生体適合性に優れ、又、抗血液凝固性にも優れ、
体外循環時血液の抗凝固剤として使用されるヘパ
リン等の投与量を減らすことができる中空糸膜を
提供できる。又、機械的物性においては、縮合系
の高度に疎水性のポリマー成分を使用することに
より、血液処理のような湿潤な使用条件において
も十分に構造支持体として耐え得る中空糸膜が提
供できる。更に溶融紡糸法の採用により加熱溶
融、次いで冷却という熱条件のみで成膜が実施で
き、残留溶剤、後処理薬剤の残留等が皆無であ
り、生体にとつて高度な安全性を有する中空糸膜
が提供できる。 本発明の選択透過性中空糸は、吸水率1.0％以
下の縮合系疎水性ポリマー成分とポリオキシアル
キレンとからなるブロツク共重合体を溶融紡糸し
配向した中空糸であり、このような構成により高
度な透過性能を発揮するものである。 特開昭54−162898号公報に記載されているよう
に、ミクロ的に均質な高分子膜においては、膜に
配向を与えると、低分子量物質の尿素や中分子量
物質のビタミンB12の透過性能が、溶液乾燥剤膜
法による無配向膜の同性能に比して著しく低下す
るが、高度に疎水性なポリマー成分と高度に親水
性のポリオキシアルキレンとのブロツク共重合体
から構成されるミクロ的に不均質な共重合体の溶
融紡糸による本発明の中空糸は、紡糸時のドラフ
ト又は延伸により長さ方向に配向を与えても、透
過性能の低下はなく、むしろ向上し、溶液乾燥製
膜法による無配向膜の透過性能と同等か又はそれ
以上の性能を有すると云う驚くべき事実を示す。 本発明に云う吸水率1.0％以下の縮合系疎水性
ポリマー成分としては、ポリエチレンテレフタレ
ート、ポリエチレンイソフタレート、ポリブチレ
ンテレフタレート、エチレングリコールと１，２
−ビス（ｐ−カルボキシフエノキシ）エタンとか
らのポリエステル、ポリオキシベンゾエート等の
ポリエステル類、ナイロン６・10、ナイロン６・
12、ナイロン12、ナイロン11、ナイロン12、ポリ
アラミド等のポリアミド類、ビスフエノールＡポ
リカーボネート類、ポリフエニレンオキサイド
類、ポリフエニレンサルフアイド類、ポリスルホ
ン類、ポリウレタン類等が挙げられる。これらの
縮合系ポリマーは、残留滅菌ガスの副作用を防止
するため湿熱滅菌が要望される血液処理膜の構成
成分として有用である。 親水性ポリマー成分としてのポリオキシアルキ
レンとしては、ポリオキシエチレングリコール、
エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのラ
ンダム又はブロツク共重合体、ポリオキシプロピ
レングリコール、ポリオキシテトラメチレングリ
コール等のポリオキシアルキレングリコール類、
ポリオキシアルキレングリコールの末端水酸基を
片末端又は両末端アミノ基又はカルボキシル基に
置換したポリオキシアルキレングリコール誘導体
類が挙げられる。 本発明のブロツク共重合体は、、通常の縮合、
重縮合法で製造される。 本発明の特徴である溶融紡糸し、ドラフト又は
延伸することにより透過性能の高い中空糸を得る
ためには、ブロツク共重合体成分の疎水性−親水
性の差が大きいもの程好ましく、縮合系疎水性ポ
リマー成分は、吸水率が1.0以下であり、特に0.5
％以下のものが好ましい。一方、親水性ポリマー
成分であるポリオキシアルキレンは、水溶解性が
水溶性又は100％以上の吸水率を有するものであ
り、中でもポリオキシエチレングリコール、ポリ
オキシエチレンジアミン、ポリオキシエチレンジ
カルボン酸、又はこのオキシエチレン鎖の一部を
オキシプロピレン、オキシテトラメチレン等によ
り置換したポリオキシアルキレンが特に好まし
い。又、ポリオキシアルキレンの分子量は、親水
−疎水のドメイン形成能等により平均分子量1000
〜50000の範囲の高い方が好ましく、更に1500〜
9000のものが特に好ましい。 本発明のブロツク共重合体で、その製造法、疎
水−親水のドメイン構造形成性、湿熱滅菌性等よ
り好ましいものは、ポリエチレンテレフタレート
−ポリオキシエチレングリコール・ブロツク共重
合体、芳香族ポリウレタン−ポリオキシエチレン
グリコール・ブロツク共重合体、ビスフエノール
Ａポリカーボネイト−ポリオキシエチレングリコ
ール・ブロツク共重合体が挙げらる。疎水性ポリ
マー成分とポリオキシアルキレンとの構成比は、
ポリオキシアルキレンの重量百分率で20％から80
％が好ましく、20％未満では、透過度が低く実用
的でない。又、80％を超えると、水性溶液に対し
極端に弱くなり実用的でなくなる。又ブロツク共
重合体は溶融紡糸可能な十分な分子量を有する高
分子量体であり、通常約10000から約500000の平
均分子量を有する事が好ましい。 本発明の選択透過性中空糸はブロツク共重合体
を熱で溶融し、管内臓オリフイス紡糸口金を通し
て押し出される。この時内部チユーブには形状維
持のため自然吸引又は適切な圧力の空気又は不活
性気体を供給する。押し出された中空糸は適切な
温度の気体又はブロツク共重合体に対して不活性
な液体により冷却されボビン又はその他の支持体
に巻き取り製造する事ができる。 本発明の中空糸は、通常のハウジングにポリウ
レタン等の接着剤で収納され、その透過性能を発
現させる事ができる。実用的に好ましい中空糸の
寸法は、膜厚5μ〜200μ、内径100μ〜500μであり、
使用用途によりこの寸法は決定される。本発明の
中空糸は水処理用マイクロフイルター、発熱性物
質除去フイルター等の工業用フイルターの用途に
も適用できるが、最も有用な用途は血液処理用中
空糸であり、特に血液透析、血得過透析、血液
過用中空糸として適用できる。 本発明の有用性をより詳細に説明するため以下
の実施例を示すが、本発明はこれらによつて何ら
限定されるものではない。 実施例 １ (A) ブロツク共重合体の製造 ジエチルテレフタレート、エチレングリコー
ル、ポリオキシエチレングリコール（平均分子
量7500）を用いてポリエチレンテレフタレート
成分を疎水性ポリマー成分とし、ポリオキシエ
チレングリコールを親水性ポリマー成分とし、
かつその構成比が40：60（重量比）となる仕込
組成で通常のエステル交換重合法によりブロツ
ク共重合体を得た。 また比較のため特開昭54−162898号公報の実
施例の試料Ｅを実施例に従い製造した。 (B) 膜の形成 上記２種のブロツク共重合体を溶融し管内臓
オリフイス紡糸口金により押出し、内部チユー
ブには常圧の窒素を供給し、室温の空気で冷却
しボビンに巻取り中空糸を得た。この時表１に
示す種々のドラフトをかけた。一方ポリエステ
ル−ポリエーテルブロツクは１，１，１，３，
３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに、
ポリアミド−ポリエーテルブロツクは２，２，
２−トリフルオロエタノールにそれぞれ溶解
し、これをガラス板上に流延させ乾燥し平膜を
得た。 (C) 透過度 成形膜につき、水、尿素（分子量60）、ビタ
ミンB₁₂（分子量1355）に対する透過度を測定
した。中空糸は15cmの露出部長さの200本の束
となるよう末端をエポキシ樹脂で集束し末端を
切断して中空糸末端開孔のモジユールを得、こ
れを試験に供した。平膜については、E.F.レオ
ナードらのエバリユエイシヨン・オブ・メンブ
ランズ・フオー・ヘモダイアライザーズ
（Evaluation of Membranes for
Hemodialysers）（合衆国印刷局1974発行No.
（NIH）74−605）に従いセルを作成し、これ
を試験に供した。試験測定法は両者とも上記文
献に従い行なつた。その結果を表１に示す。 (D) 血液学的評価 市販モルモツト標準血清に試料を表面積80
cm²／ml血清の割合で投入し、37℃で１時間イン
キユベイトし、血清中の補体価をメイヤーらの
方法〔エスペリメンタル・イミユノケミストリ
イ（Experimental immunochemistry）P.133
トーマス（Thomas）1961〕により50％溶血
補体価（CH50）で測定し、ブランクからの補
体価の低下を補体消費率で表わし表１に示し
た。また透過度測定と同様の方法により膜面積
0.5m²の中空糸モジユールを作成し、犬による
体外循環を行ない血小板の膜面への付着数およ
び体外循環開始15分後の白血球数を測定し、表
１に示した。 【表】 表１より明らかなように高度に疎水性ポリマー
成分と親水性ポリマー成分とからなる本発明の
ブロツク共重合体の代表例であるポリエチレン
テレフタレート−ポリオキシエチレングリコー
ルブロツク共重合体は、溶融紡糸しドラフトを
かけ長さ方向に配向する事によりドラフト率
250のとき尿素の物質移動係数は溶液乾燥製膜
法（無配向膜）に比し約２倍に、さらに驚くべ
き事にビタミンB₁₂は約３倍に向上する事が判
つた。一方特開昭54−162898号公報の試料Ｅは
ドラフトする事により尿素、ビタミンB₁₂とも
に著しく低下している。また補体活性の尺度で
あるCH₅₀消費率は本発明のブロツク共重合体
で３〜４％の非常に低い値で、補体活性が殆ど
ない事を示している。一方試料Ｅは20〜30％の
消費率を示し、かなり補体を活性化している事
を示している。また一過性白血球減少症の尺度
である体外循環開始15分後の白血球減少率につ
いても本発明のブロツク共重合体は殆ど無視で
きる程度に改善されている。さらに血小板の付
着数においても本発明のブロツク共重合体は、
公知の多くの合成高分子膜に著しく改善されて
いる事を示している。 実施例 ２ 実施例１と同様にして種々のポリエチレンテレ
フタレート−ポリオキシエチレングリコールブロ
ツク共重合体を製造し、溶融紡糸法により得た中
空糸（ドラフト率は250±10とした）を使用して
尿素、ビタミンB₁₂の物質移動係数を測定した。
この結果を表２に示す。 【表】 実施例 ３ 両末端アミノ基またはヒドロキシ基の平均分子
量3100のポリオキシエチレンを使用して通常の方
法により下記のポリエステル、ポリカーボーネー
ト、ポリウレタンを得、これを実施例１と同様に
してドラフト率250±10の中空糸の物質移動係数、
CH50消費率を測定した。 【表】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 吸水率1.0％以下の縮合系疎水性ポリマー成
   分とポリオキシアルキレンとからなるブロツク共
   重合体を溶融紡糸しドラフト又は延伸により糸の
   長さ方向に配向を与えてなる血液透析用選択透過
   性中空糸。