JPH0475765B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、手術あるいは疾患などにより増加し
た血液中の水分を除去し、正常な水分量にするた
めの血液濃縮器に関する。

〔従来技術〕 従来より、心臓切開手術には心臓と肺の機能を
一時的に代替するために人工心肺装置が用いられ
ている。人工心肺装置は、血液を輸送するための
ポンプ、血液に酸素を付与し二酸化炭素を除去す
るための人工肺及びこれらと人体とを結合し血液
の循環経路を形成する血液回路とから構成されて
いる。

ところで、人工心肺装置の使用による血液の体
外循環に伴つて、末梢循環の低下が起こり、術後
に種々の障害を招くおそれがあるが、これを防ぐ
ための多量の輸血は、血液の確保及び肝炎発生な
どの点で問題がある。そこで、血液をデキストラ
ン、グルコース液、ゼラチン液、アミノ酸溶液あ
るいはポリビニルピロリドンなどの晶質や膠質で
希釈する血液希釈体外循環法が一般に採用されて
いる。この方法によれば、血液のヘマトクリツト
値（血液中に占める血球の容積％）は、25％程度
に低下する。（正常値40〜50％）。また、手術中に
心筋保護液や心筋冷却用の氷の溶解液が血液中に
混入し、ヘマトクリツト値はさらに低下する場合
がある。このようにヘマトクリツト値が低下して
も手術中は低体温法によつて生体の酸素摂取量が
減少しているのであまり問題はないが、手術が終
わり新陳代謝が正常にもどつたときにヘマトクリ
ツト値が低いままでは酸素運搬能力が不足し、新
陳代謝に十分に対応できなくなるおそれがある。

そこで、従来は利尿剤を投与して排尿を促進
し、血液中の過剰な水分を尿のかたちで除去して
ヘマトクリツト値が正常になるようにしていた。
しかし、このような方法では、腎臓に大きな負担
を与えるだけでなく、利尿剤に反応しにくい患者
や腎機能の低下した患者には適用できない欠点が
ある。また、多量の利尿剤を用いることによつて
血液中のカリウム濃度が増加するなどの副作用を
生ずることも問題であつた。さらに、除去する水
分の量をコントロールするのが難しいという問題
もあつた。

これらの問題点を解決するために、近年になつ
て半透膜を用いた血液濃縮器が実用化されるに至
つた。血液濃縮器の原理は、半透膜の一方の側に
血液を流し血液中の水分を膜の反対側に浸透させ
て血液中の水分を除去するものであり、防水効率
を高めるために通常は中空繊維膜が用いられてい
る。現在実用化されている血液濃縮器には、セル
ロースアセテートからなる膜が用いられている
が、透水速度が低く、防水効率が悪い欠点を有し
ている。また、多孔質ポリプロピレン膜やポリビ
ニルアルコール膜を血液濃縮器に用いることも試
みられているが、これらの膜は透水速度が大きい
反面、血液中のタンパク質も透過してしまうの
で、血液中から有用成分が多量に失われてしまう
欠点がある。さらに、特開昭57−43748号公報に
おいては、セルロース、ポリアクリロニトリル、
ポリカーボネート、ポリメチルメタクリレート、
ポリエチレンあるいはポリプロピレンなどからな
る透析型または限外濾過型人工腎臓用の膜の使用
が提案されているが、透析型人工腎臓用の膜は透
水速度が極端に低いので実用性に乏しく、限外濾
過型人工腎臓用の膜は、タンパク質の透過量が多
い欠点があり、血液濃縮器としては好ましいもの
ではない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は上記従来技術の問題点を解決するもの
であり、その目的は、透水速度の大きい血液濃縮
器を提供することにある。また、他の目的は、タ
ンパク質の損失の少ない血液濃縮器を提供するこ
とにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、種々の高分子材料を用いて膜を
作成し、血液濃縮器としての性能を評価した結
果、芳香族ポリスルホンから得られる半透膜が、
上述の目的を達成する上で特にすぐれていること
を見い出し、本発明に到達した。

上記の問題点を解決するために、本発明におい
ては、少なくとも内表面に緻密層を有する芳香族
ポリスルホンからなる中空繊維膜を内蔵し、該中
空繊維膜の内側に血液を流し、中空繊維膜の両面
において圧力差を設け、この圧力差により血液中
の水分を中空繊維膜を透過して外側へ排出すると
ともに、排出される水分量を測定し膜の両面の圧
力差を調整して血液の濃縮率のコントロールを行
うシステムを具備する滅菌処理されてなる血液濃
縮器であつて、前記中空繊維膜はアルブミンの阻
止率が95％以上で、且つ透水速度が１／m²・
分・Kg／cm²以上であることを特徴とする血液濃縮
器として構成した。上記アルブミンの阻止率は高
いほどよく、99％以上のものが好ましい。ここ
で、アルブミンの阻止率とは、５ｇ／dl以下の濃
度のアルブミン含有溶液を中空糸膜に供給し、膜
間差圧約0.5Kg／cm²で十字流濾過を行い、供給液、
出口液、透過液のそれぞれのアルブミン濃度を測
定し、次式により算出される値をさして言う。

阻止率（％） ＝（１−２×透過液濃度／供給液濃度＋出口液濃度）
×100 上記血液濃縮器の構造は公知の如く多数の中空
繊維膜を束ねて一定の長さに切断し中空繊維膜の
夫々の内側に血液を流し圧力差を利用して外側に
水分を排出するよう構成される。

〔作用〕

芳香族ポリスルホンからなる半透膜は水分は効
率よく通し、アルブミンなどの高分子を阻止する
孔を従来になく緻密に形成することが可能であ
り、従つて半透膜の性質を保持しながら、透水速
度の大きな膜が得られる。この半透膜を中空繊維
膜に形成すればアルブミンの阻止率が高く透水速
度の大きい血液濃縮器が得られることになる。

従来よりあるセルロースアセテート膜を使用し
た血液濃縮器は、透水速度が0.2〜0.3／m²・
分・Kg／cm²であるが、芳香族ポリスルホンを使用
すると、１／m²・分・Kg／cm²以上の透水速度が
容易に得られる。しかも、このような高い透水速
度が達成されるにもかかわらず、タンパク質はほ
とんど透過しない。すなわち、血液中のタンパク
質のなかでも分子量の小さいアルブミンの阻止率
が95％以上、好ましいものとしては99％以上のも
のが得られる。

〔実施例〕

本発明を実施例により詳細に説明する。

本発明において使用する芳香族ポリスルホンと
しては、式 で示す繰り返し単位からなるポリエーテルスルホ
ン及び式 で示す繰り返し単位からなるポリスルホン並びに
これらの混合物を挙げることができる。

芳香族ポリスルホンから中空繊維膜を製造する
には、芳香族ポリスルホンを有機溶媒に溶解した
紡糸原液を環状ノズルより押出し、有機溶媒とは
混和するが芳香族ポリスルホンは溶解しない凝固
液と接触させる。

芳香族ポリスルホンを溶解するための有機溶媒
としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドンおよびモルホリンなどを用いることがで
きる。これらは単独で用いてもよいし２種類以上
を混合したものでもよい。溶解液の濃度は５〜35
重量％が適当であり、10〜30重量％が好ましい。
濃度が35重量％をこえると、得られる半透膜の透
水性能が低下し１／m²・分・Kg／cm²以下になつ
てしまう。また、５重量％より低い濃度では十分
な強度を持つた半透膜が得られないので、血液が
漏洩するおそれがある。紡糸原液は芳香族ポリス
ルホンの単なる溶解液でもよいが、種々の添加剤
を添加して膜性能を変化させることもできる。添
加剤としては、無機塩、多価アルコール、脂肪族
または芳香族カルボン酸あるいはそのエステル、
カルボン酸アミド、スルホン酸およびリン酸アル
キルエステルなどを使用することができる。さら
に具体的にいえば、無機塩としては塩化ナトリウ
ム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硫酸ナトリ
ウムなどをあげることができ、多価アルコールと
してはポリエチレングリコールが挙げられる。脂
肪族カルボン酸あるいはそのエステルとしては、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸メチル、ギ酸エ
チル、酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸及び乳酸エ
チルなどを例示することができ、芳香族カルボン
酸としては、安息香酸、サリチル酸、テレフタル
酸及びトリメリツト酸などを例示することができ
る。またカルボン酸アミドとしてはＮ−メチルホ
ルムアミドおよびＮ−メチルアセトアミドを、ス
ルホン酸としてはベンゼンスルホン酸を、リン酸
アルキルエステルとしてはリン酸トリメチル及び
リン酸トリエチルをそれぞれ例示することができ
る。添加剤は単独で使用することもできるし２種
以上を同時に使用することもできる。これらの添
加剤の種類、添加量などを選択することにより、
透水性及びタンパク質の阻止率などの膜性能の異
なる中空繊維膜を製造することができる。

紡糸原液は適当な口径を有する二重環状ノズル
より押し出し、外面あるいは内外面を凝固液と接
触させる。凝固液としては水あるいは水と有機溶
媒との混合液が好ましく使用される。環状ノズル
より押し出された紡糸原液は、直ちに凝固液と接
触させてもよいが、一旦空気中に押し出してから
凝固液と接触させるようにしてもよい。また、環
状ノズルの内面より凝固液を注入しない場合に
は、繊維の形状を良好に保つために気体または非
凝固性溶体を注入するのが好ましい。凝固液と接
触した紡糸原液は直ちに凝固し、凝固液中に溶媒
が浸出して中空繊維が形成される。

このようにして得られる芳香族ポリスルホン中
空繊維は、膜の片面または両面に緻密層を有して
おり、膜内部は多孔質構造になつている。そして
膜内部には空洞を有する場合もある。膜の性能は
主として表面の緻密層により決定され、内部の多
孔質構造の部分は膜の形態を保持するための支持
体層として作用するので、血液中のタンパク質を
ほとんど透過させないためには、中空繊維の内表
面及び／または外表面を走査型電子顕微鏡で観察
した場合に、孔または隙間が実質的に認められな
い程度のものでなければならない。血液中のタン
パク質は、分子量69000のアルブミン、分子量約
160000のグロブリン及びさらに高分子量の種々の
タンパク質から主として構成されているので、血
液中のタンパク質を透過させないためには、アル
ブミンの阻止率が高い値を示さなければならな
い。したがつて、本発明において使用される膜は
アルブミンの阻止率が95％以上であることが必要
であり、好ましくは99％以上である。

中空繊維の内径及び膜厚についてはとくに限定
されるものではないが、内径200〜1000μで膜厚
が100〜200μのものが製造しやすく、また血液の
濃縮効率もよいので好ましく使用される。さら
に、中空繊維は水などで洗浄して十分に脱溶媒し
てから使用に供するが、これを一旦乾燥してから
使用に供する場合には、透水性能を維持するため
にグリセリンなどを含浸させて親水化しておくの
が好ましい。

本発明の血液濃縮器は、従来より使用されてい
る中空繊維を内蔵する血液処理装置と同様にして
製造される。すなわち、多数の中空繊維を束ねて
一定の長さに切断したものをハウジング内に収納
し、両端をポリウレタンなどの硬化性樹脂で固着
し、両端に血液の入口及び出口を設けて中空繊維
の内側を血液が流れるようにする。使用する中空
繊維の量は、総膜面積が0.8〜1.5m²程度になるよ
うにするのが好ましい。

血液濃縮器は滅菌してから使用されるが、本発
明のものはエチレンオキサイドガス滅菌、高圧蒸
気滅菌及び放射線滅菌のいずれの方法も使用する
ことができる。

本発明の血液濃縮器を用いて血液中の水分を除
去し血液の濃縮を行うには、血液濃縮器の入口よ
り血液を導入し血液を加圧するか中空繊維の外側
を陰圧にして血液側の圧力が相対的に高くなるよ
うにすればよい。圧力差（トランス・メンブレン
圧）は200〜500mmHg程度が適当である。血液中
の水分は膜の両面の圧力差によつて膜を透過して
中空繊維の外側へ排出され、血液の濃縮が行われ
る。血液の濃縮率のコントロールは、排出される
水分量を測定し、圧力差を調整することにより行
われる。

本発明の血液濃縮器は、人工心肺装置を使用し
た心臓手術における血液中の水分除去のほかに、
疾患により体内に過剰の水分が溜まつた場合の治
療にも使用することができる。

以下、具体的な実施例により本発明をさらに具
体的に説明する。

実施例 １ ポリスルホン（ユニオンカーバイド社製Ｐ−
1700）18.5重量部、ポリビニルピロリドン（平均
分子量10000）7.5重量部、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド74重量部を混合溶解し、紡糸原液とし
た。各々15℃に調温した紡糸原液および芯液であ
る水を二重環状ノズルより押出し、乾湿式紡糸し
た。空中における滞留時間は0.12秒で、その後外
部凝固液である水中へ導き巻取りを行つた。この
時の巻取り速度は29ｍ／分であつた。

得られた中空繊維膜は内径500μ、外径700μで
あり、内外両表面に電子顕微鏡観察によつても空
隙の認められない緻密層を有し、膜内部は指状多
孔層であつた。また、透水速度は３／m²・分・
Kg／cm²でアルブミン阻止率は100％であり、分画
分子量は約13000であつた。

この中空繊維膜を束ねてハウジング内に組み込
んで血液濃縮器を作製し、犬を用いた血液の体外
循環を実施した。血液流速100ml／分（剪断速度
320sec^-1）、トランス・メンブレン圧192mmHg、
血液のヘマトクリツト値37％の条件で繊維内部に
血液を流し、血液濃縮を行つたところ、水分の濾
過速度は61ml／m²・分であつた。そして瀘液中の
アルブミン濃度は検出限界以下であつた。

実施例 ２ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのかわりにモル
ホリンを用いる以外は実施例１と同一原液及び芯
液を用いて紡糸した。2.4秒空中を走行させた後
16℃の水中へ導き、24ｍ／分で巻取りした。

得られた中空繊維膜は内外両表面に緻密層を有
し、膜内部は指状多孔層であつた。このものの透
水速度は３／m²・分・Kg／cm²で耐圧性も良好で
あつた。アルブミン阻止率は100％であり、分画
分子量は約28000であつた。

実施例１と同様にしてin vivo血液濃縮実験を
行つたところ、水分の濾過速度は58ml／m²・分で
あり、瀘液中にアルブミンは検出されなかつた。
このときの血液流速は100ml／分、トランス・メ
ンブレン圧200mmHg、ヘマトクリツト値32％であ
つた。

実施例 ３ ポリエーテルスルホン（ICI社製4800−Ｐ）20
重量部、ポリエチレングリコール（PEG−600）
16重量部、ジメチルスルホキシド64重量部を混合
溶解し、紡糸原液とした。各々30℃に調温した紡
糸原液及び芯液である水を二重環状ノズルにより
押出し、乾湿式紡糸した。空中における滞留時間
は２秒で、その後40℃の水中へ導き、10ｍ／分で
巻取つた。

得られた中空繊維膜の内表面は緻密で外表面に
は微孔が多数存在し、膜内部は指状多孔層であつ
た。また、透水速度は７／m²・分・Kg／cm²で、
アルブミン阻止率は100％、分画分子量は約28000
であつた。

血液濃縮器を作製し、ヘマトクリツト値40％の
牛血を用いてin vitro血液濃縮実験を行つた。血
液流量100ml／分（繊維内での剪断速度
320sec^-1）、トランス・メンブレン圧200mmHgに
おける水分の濾過速度は120ml／cm²・分であつた。
そして瀘液中にアルブミンは検出されなかつた。

比較例 １ 市販の血液濃縮器（Ｃ−Ｄメデイカル社製、商
品名ヘモコン）を用いてin vivo試験を行つた。
この血液濃縮器に内蔵されている膜はセルロース
アセテート中空繊維膜であり、透水速度は0.24
／m²・分・Kg／cm²、アルブミン阻止率は95％で
ある。

犬を用いて血液流量100ml／分、トランス・メ
ンブレン圧200mmHg、ヘマトクリツト値38％の条
件で体外循環による血液濃縮を実施したところ、
水分の濾過速度は27ml／cm²・分であつた。また濾
過前の血漿アルブミン濃度1.40ｇ／dlに対して、
瀘液中には0.09ｇ／dlのアルブミンが検出され
た。

以上の結果から明らかなように、芳香族ポリス
ルホンからは透水速度が大きく分画分子量の小さ
い半透膜を容易に得ることができる。そして、得
られる膜は血液を処理した場合にも血液中の水分
の透過速度が大きく蛋白質の透過をほぼ完全に阻
止することができるので、血液濃縮器用の膜とし
て極めて有用である。

〔発明の効果〕

以上述べたように、本発明に係る血液濃縮器に
よれば、透水速度が１／m²・分・Kg／cm²以上の
芳香族ポリスルホンからなる中空繊維膜を用いて
いるので、従来のセルロースアセテート等からな
る膜に比較して透水速度が大きく、しかもこの中
空繊維膜は、少なくとも内表面に緻密層を有し、
且つ、アルブミンの阻止率が95％以上のものを用
いたもので、血液中のタンパク質をほとんど透過
させず、ほぼ完全に阻止し得る効果がある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも内表面に緻密層を有する芳香族ポ
   リスルホンからなる中空繊維膜を内蔵し、該中空
   繊維膜の内側に血液を流し、中空繊維膜の両面に
   おいて圧力差を設け、この圧力差により血液中の
   水分を中空繊維膜を透過して外側へ排出するとと
   もに、排出される水分量を測定し膜の両面の圧力
   差を調整して血液の濃縮率のコントロールを行う
   システムを具備する滅菌処理されてなる血液濃縮
   器であつて、前記中空繊維膜はアルブミンの阻止
   率が95％以上で、且つ透水速度が１／m²・分・
   Kg／cm²以上であることを特徴とする血液濃縮器。 ２ 上記アルブミンの阻止率が99％以上である特
   許請求の範囲第１項に記載の血液濃縮器。 ３ 上記芳香族ポリスルホンが、式 で示す繰り返し単位からなるポリエーテルスルホ
   ンである特許請求の範囲第１項または第２項に記
   載の血液濃縮器。 ４ 上記芳香族ポリスルホンが、式 で示す繰り返し単位からなるポリスルホンである
   特許請求の範囲第１項または第２項に記載の血液
   濃縮器。 ５ 上記中空繊維膜が、緻密な表面層と多孔質構
   造の支持体層とを有する特許請求の範囲第１項な
   いし第４項のいずれかの項に記載の血液濃縮器。