JPH0476970B2

JPH0476970B2 -

Info

Publication number: JPH0476970B2
Application number: JP61235824A
Authority: JP
Inventors: Hideyuki Yamato; Juji Maeda; Takami Fujii; Yasuhiko Kobayashi; Kenichi Saito; Fumio Hirose; Tadaaki Kato; Chikao Yoshikumi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1986-10-03
Filing date: 1986-10-03
Publication date: 1992-12-07
Also published as: US4866047A; JPS6391323A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、24，25−ジヒドロキシコレカルシフ
エロールを含有する抗尿路結石症剤に関する。

尿路結石は泌尿器科疾患のうちでも頻度の高い
ものである。ここでいう尿路結石とは、腎、前立
腺内、腎盂、尿管、膀胱、尿道結石等をさす。

これらの治療には現在多くの場合、手術による
結石の摘出により行なわれているが、手術による
苦痛や入院を有する欠点があつた。

近年、内科的治療法の確立は非常に重要な課題
とされ、安全な治療薬の開発が期待されている。

そこで、本発明者等は健康な人間の体内に存在
する内因性のもので安全性の証明されている物質
について鋭意研究した結果、24，25−ジヒドロキ
シコレカルシフエロール（以下、本物質又は24，
25−（OH）₂−D₃と略称する）は、尿路結石のモ
デルにおいて結石形成を著明に抑制させたことか
ら、本物質が抗尿路結石症剤としての薬理効果と
示すという知見を得て本発明に到達した。

本物質はいずれも公知物質で、例えばフアルマ
シア，10，319−322（1974）に開示されている。

本物質は24R，25−（OH）₂−D₃、24S，25−
（OH）₂−D₃又はこれらの混合物であつてもよい
が特に24R，25−（OH）₂−D₃であることが好まし
い。本発明の抗尿路結石症剤は活性成分として上
記本物質を含有する、下記に示すごとき種々の製
剤形態で用いられる。本発明の抗尿路結石症剤は
腹腔内等の非経口的経路で投与されるが、経口的
に投与されても良い。

本物質を有効成分とする製剤は錠剤、散剤、顆
粒剤、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油
性溶液剤、水性懸濁液剤などの投与形態で用いら
れる。油性溶媒としては、中級脂肪酸のトリグリ
セライドエステル、コーン油、綿実油、落花生
油、魚肝油、油状エステルなどが用いられる。カ
カオ油、グリセリン等も好ましい。その他の成分
として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、糖又
はその誘導体、アルコール、生理食塩水、界面活
性剤、酸化防止剤等を本物質と併用し得る。

本物質は、単位投与形態の中に、0.00002〜４
重量％、好ましくは0.0002〜１重量％含有し得
る。又、本物質は成人に対し１日当り0.1〜
100000μｇ、好ましくは0.5〜10000μｇ投与する。

次に本物質の急性毒性を調べた結果を記す。

急性毒性： ICR系雄マウス（体重25±３ｇ）10匹を用いて
本物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が
２％になるように中級脂肪酸のトリグリセライド
エステルに溶解し、級口（p.o）投与した。投与
量は150mg／Kgである。投与後、２週間中毒症状
を観察したが10匹とも異常なく生存し、屠殺後、
血液生化学検索、解剖所見、病理組織学的検索を
行なつたが２％エタノール含有中級脂肪酸のトリ
グリセライドエステルのみを投与したコントロー
ル群と何ら変わるところがなかつた。従つて、本
物質の経口投与のLD₅₀の値は100mg／Kg以上であ
るので極めて安全なものといえる。

そこで本発明者等は経口形成抑制作用をモデル
動物を用いて直接調べ、本物質が抗尿路結石症剤
として有効であることを見い出した。

以下に実施例により本発明の効果を具体的に説
明する。なお、実施例中で使用した24R，25−
（OH）₂−D₃の24位の光学異性体の構造確認は
Tetrahedron Letters No.26，pp2203〜2206，
1975を参照して行なつた。

実施例１ラツト腎経石モデルとして、次のものを用い
た。ウイスター系〓ラツト（体重200ｇ前後のも
の）にエチレングリコール0.5％含有飲料水を自
由摂取させ、1α−（OH）−D₃0.5μｇを中級脂肪酸
エステル0.1mlに加え隔日に胃ゾンデで強制経口
投与してラツト腎経石モデルを作成した。

24R，25−（OH）₂−D₃は、10μｇ／Kg／１ml／
dayを胃ゾンデで強制経口投与し、対照群には溶
媒である中級脂肪酸エステル（MCT）を同様に
投与した。

投与開始から４週目に屠殺し、放血後腎臓を摘
出しただちに軟Ｘ線影映に行なつた。さらにその
腎臓の乳頭部が見られるように横断面を肉眼的に
観察した。

結果 (1) 肉眼的所見：対照群では、10匹中８例におい
て腎盂、腎乳頭部に結結が認められ、さらに腎
実質内で皮髄境界部より髄質、乳頭部にかけて
放射状の結晶沈着が顕著に認められた。しかし
24R，25−（OH）₂−D₃10μｇ／Kg／１ml／day
投与群においては、腎実質内での放射状結晶沈
着が１例認められたものの、明らかな結石は１
例も認められなかつた。

(2) 軟Ｘ線影映：24R，25−（OH）₂−D₃投与群は
対照群に比し、明らかに結石形成が抑制されて
いる所見を得た。

以上示した如く、24，25−（OH）₂−D₃は尿路
結石症における結石形成を著明に抑制したことに
より、抗尿路結石症剤として有効であることが明
らかになつた。

実施例２５週令の雄または雌のICR系マウスに24R，25
−（OH）₂−D₃を１％エタノール含有パナセート
810に所定の速度で溶解し、30日間連日、各々の
群にそれぞれ10，100，1000μｇ／Kg・日の投与
量で強制経口投与した。体重測定による成長曲線
によれば群間による体重変化の有意差は認められ
なかつた。

下記の臓器について10％ホルマリンで固定後、
ヘマトキシリン・エオシン染色を施し、病理組織
学的検索を行なつたが、特に異常は認められなか
つた。

悩、心、肺、肝、腎、副腎、脾、膵、甲状腺、
下垂体、胸腺、腸間膜リンパ、精巣、卵巣、子
宮、胃、小腸（空腸、回腸、十二指腸）、大腸
（結腸、盲腸）、眼球、顎下腺、膀胱、背部皮膚、
筋肉、胸骨、胸骨髄、大腿骨、大腿骨髄。

実施例３アルゴンバブリング中で、400W高圧水銀ラン
プを72時間照射して不純な反応性のパーオキシド
を消失せしめた中級脂肪酸のトリグリセライドエ
ステル１Kgに24R，25−（OH）₂−D₃5mgを溶解し、
１カプセル中に24R，25−（OH）₂−D₃を0.5μｇ含
有するように下記剤皮成分を加温溶解し軟カプセ
ル製造機を用いて常法により軟カプセル剤を作成
した。

剤皮処方例ゼラチン 10 重量部グリセリン２重量部防腐剤（エチルパラベン） 0.05重量部チタンホワイト 0.2重量部水 0.2重量部（最終形態に於ける重量部）同様にして１カプセル中に1μｇ、2μｇ、5μｇ
又は10μｇ含有するものをそれぞれ作成した。

Claims

【特許請求の範囲】１ 24，25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
を有効成分とする抗尿路結石症剤。２ 24，25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
が24R，25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
載の抗尿路結石症剤。