JPH047750B2 - - Google Patents
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- JPH047750B2 JPH047750B2 JP60089507A JP8950785A JPH047750B2 JP H047750 B2 JPH047750 B2 JP H047750B2 JP 60089507 A JP60089507 A JP 60089507A JP 8950785 A JP8950785 A JP 8950785A JP H047750 B2 JPH047750 B2 JP H047750B2
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- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- thiazole
- dihydroimidazo
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なジメチル−５，６−ジヒドロイ
ミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体、更に詳
細には、優れた免疫調節作用を有する次の一般式
（） （式中、R1，R2，R3及びR4は同一又は異つて
水素原子又は低級アルキル基を示し、R5は低級
アルキル基を示し、ｎ個のＸは同一又は異つて、
水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニト
ロ基を示し、ｎは０〜５の整数を示す） で表わされるＮ−アルキル−３−メチル−５，６
−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−
２−カルボキシアニリド誘導体又はその塩に関す
る。 〔従来の技術〕 従来、イミダゾチアゾール骨格を有する多くの
化合物が合成されており、例えば次式 で表わされるイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
誘導体（レバミゾール）が免疫調節作用を有する
ことが報告されている（西独公開特許第2340632
号）。 また、式 （式中、R9はC1〜C3のアルキルスルホニル又
は
ミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体、更に詳
細には、優れた免疫調節作用を有する次の一般式
（） （式中、R1，R2，R3及びR4は同一又は異つて
水素原子又は低級アルキル基を示し、R5は低級
アルキル基を示し、ｎ個のＸは同一又は異つて、
水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニト
ロ基を示し、ｎは０〜５の整数を示す） で表わされるＮ−アルキル−３−メチル−５，６
−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−
２−カルボキシアニリド誘導体又はその塩に関す
る。 〔従来の技術〕 従来、イミダゾチアゾール骨格を有する多くの
化合物が合成されており、例えば次式 で表わされるイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
誘導体（レバミゾール）が免疫調節作用を有する
ことが報告されている（西独公開特許第2340632
号）。 また、式 （式中、R9はC1〜C3のアルキルスルホニル又
は
斯かる実状において、本発明者らは、種々のイ
ミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体を合成
し、その生理活性を検討した結果、特定の置換基
を有する上記（）式で表わされる新規なジメチ
ル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チ
アゾール誘導体が優れた免疫調節作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、（）式で表わされるＮ
−アルキル−３−メチル−５，６−ジヒドロイミ
ダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキシ
アニリド誘導体及びその塩を提供するものであ
る。 本発明において、Ｎ−アルキル−３−メチル−
５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ
ール−２−カルボキシアニリド誘導体の塩として
は、薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩、硫酸
塩、炭酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、
スルホン酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、アス
パラギン酸塩等の無機酸塩又は有機酸塩が挙げら
れる。 また、本発明の（）式の化合物及びその塩は
結晶水をもつてもよく、これらの水和物は何れも
本発明の範囲に含まれるものである。 本発明化合物（）は、例えば次の反応式に従
つて、（）式で表わされるアミドに（）式で
表わされるイミダゾリジン−２−チオンを反応さ
せることにより製造される。 （式中、R1，R2，R3，R4，R5，Ｘ及びｎは前
記の意味を有する） 本反応は適当な不活性溶媒中行うのが好まし
く、溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホル
ム、水などが用いられる。 反応温度は、−５℃〜100℃、好ましくは20℃〜
80であり、１〜６時間の反応により高収率、高純
度で本発明の化合物を得ることができる。 このようにして得られる塩酸塩から遊離の一般
式（）の化合物を得るためには、塩基、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アン
モニアなどの無機塩基、ピリジン、トリエチルア
ミンなどの有機塩基で処理すればよい。また他の
塩類に導びくためには、相当する酸、例えば硫
酸、炭酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、スルホン
酸、酢酸、シユウ酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ
酸、グルミン酸、アスパラギン酸などで上記塩酸
塩あるいは遊離の化合物を処理すればよい。 本方法の原料として使用される（）式の化合
物は、例えば、次の反応式に従つて、ジケテン
（）にアミン類（）を反応させて（）式の
化合物となし、次いでこれをスルフリルクロリド
〔ケミカル・アブストラクツ（Chemical
Abstracts）19，43（1925）〕又はＮ−クロロコハ
ク酸イミド等でクロル化することにより製造され
る。 （式中、R5，Ｘ及びｎは前記の意味を有する） また、もう一つの原料化合物（）は、例えば
オーガニツク・シンセシス（Org.Synth.）、
Coll.3394頁に記載の方法に従つて、次の方法で
製造される。 〔作用〕 次に、本発明化合物（）及びその塩の薬理効
果について説明する。 試験例 １ マウス脾細胞を用いた試験管内プラーク形成細
胞応答に対する作用： BALB／ｃマウスの脾細胞１×107個を羊赤血
球（１×106）及び供試化合物（1μｇ／ml）と共
に、10％牛胎児血清を含むRPMI−1640培地にて
CO2インキユベーター（37℃）中５日間培養し
〔ミシエル，アール・アイ（Mischell，R.I）ら；
〔J.Exp.Med.）126：423（1967）の変法〕、出現す
るプラーク形成細胞数をイエルネ・アンド・ノル
デイン（Jerne and Nordin）の方法〔サイエン
ス（Science）140：405（1963）〕で測定した。そ
の結果を表１に示す。
ミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体を合成
し、その生理活性を検討した結果、特定の置換基
を有する上記（）式で表わされる新規なジメチ
ル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チ
アゾール誘導体が優れた免疫調節作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、（）式で表わされるＮ
−アルキル−３−メチル−５，６−ジヒドロイミ
ダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキシ
アニリド誘導体及びその塩を提供するものであ
る。 本発明において、Ｎ−アルキル−３−メチル−
５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ
ール−２−カルボキシアニリド誘導体の塩として
は、薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩、硫酸
塩、炭酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、
スルホン酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、アス
パラギン酸塩等の無機酸塩又は有機酸塩が挙げら
れる。 また、本発明の（）式の化合物及びその塩は
結晶水をもつてもよく、これらの水和物は何れも
本発明の範囲に含まれるものである。 本発明化合物（）は、例えば次の反応式に従
つて、（）式で表わされるアミドに（）式で
表わされるイミダゾリジン−２−チオンを反応さ
せることにより製造される。 （式中、R1，R2，R3，R4，R5，Ｘ及びｎは前
記の意味を有する） 本反応は適当な不活性溶媒中行うのが好まし
く、溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホル
ム、水などが用いられる。 反応温度は、−５℃〜100℃、好ましくは20℃〜
80であり、１〜６時間の反応により高収率、高純
度で本発明の化合物を得ることができる。 このようにして得られる塩酸塩から遊離の一般
式（）の化合物を得るためには、塩基、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アン
モニアなどの無機塩基、ピリジン、トリエチルア
ミンなどの有機塩基で処理すればよい。また他の
塩類に導びくためには、相当する酸、例えば硫
酸、炭酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、スルホン
酸、酢酸、シユウ酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ
酸、グルミン酸、アスパラギン酸などで上記塩酸
塩あるいは遊離の化合物を処理すればよい。 本方法の原料として使用される（）式の化合
物は、例えば、次の反応式に従つて、ジケテン
（）にアミン類（）を反応させて（）式の
化合物となし、次いでこれをスルフリルクロリド
〔ケミカル・アブストラクツ（Chemical
Abstracts）19，43（1925）〕又はＮ−クロロコハ
ク酸イミド等でクロル化することにより製造され
る。 （式中、R5，Ｘ及びｎは前記の意味を有する） また、もう一つの原料化合物（）は、例えば
オーガニツク・シンセシス（Org.Synth.）、
Coll.3394頁に記載の方法に従つて、次の方法で
製造される。 〔作用〕 次に、本発明化合物（）及びその塩の薬理効
果について説明する。 試験例 １ マウス脾細胞を用いた試験管内プラーク形成細
胞応答に対する作用： BALB／ｃマウスの脾細胞１×107個を羊赤血
球（１×106）及び供試化合物（1μｇ／ml）と共
に、10％牛胎児血清を含むRPMI−1640培地にて
CO2インキユベーター（37℃）中５日間培養し
〔ミシエル，アール・アイ（Mischell，R.I）ら；
〔J.Exp.Med.）126：423（1967）の変法〕、出現す
るプラーク形成細胞数をイエルネ・アンド・ノル
デイン（Jerne and Nordin）の方法〔サイエン
ス（Science）140：405（1963）〕で測定した。そ
の結果を表１に示す。
【表】
【表】
レバミゾールが増強活性を示すには20μｇ／ml
の濃度を要する本試験において、本発明化合物は
1μｇ／mlの低濃度でレゾミゾールと同等又はそ
れ以上の活性を示した。一方比較化合物は殆んど
活性を示さなかつた。 試験例 ２ マウス脾細胞または胸線細胞を用いた試験管内
リンパ球幼若化反応に対する作用： BALB／ｃマウスの脾細胞（１×105個）また
は胸線細胞（２×105個）をマイトジエン
（ConA：2.5μｇ／mlまたはLPS：10μｇ／ml）及
び供試化合物（1μｇ／ml）と共に５％牛胎児血
清を含むRPMI−1640培地（0.2ml）にてCO2イン
キユベーター（37℃）中48時間培養した。次いで
0.5μCiの3H−チミジンを添加して更に18時間培
養し、細胞内に取り込まれた3H−チミジンの放
射活性を測定した。結果を表２に示す。
の濃度を要する本試験において、本発明化合物は
1μｇ／mlの低濃度でレゾミゾールと同等又はそ
れ以上の活性を示した。一方比較化合物は殆んど
活性を示さなかつた。 試験例 ２ マウス脾細胞または胸線細胞を用いた試験管内
リンパ球幼若化反応に対する作用： BALB／ｃマウスの脾細胞（１×105個）また
は胸線細胞（２×105個）をマイトジエン
（ConA：2.5μｇ／mlまたはLPS：10μｇ／ml）及
び供試化合物（1μｇ／ml）と共に５％牛胎児血
清を含むRPMI−1640培地（0.2ml）にてCO2イン
キユベーター（37℃）中48時間培養した。次いで
0.5μCiの3H−チミジンを添加して更に18時間培
養し、細胞内に取り込まれた3H−チミジンの放
射活性を測定した。結果を表２に示す。
【表】
本発明化合物30により3H−チミジンの取込み
を増加、即ちリンパ球幼若化反応の促進が認めら
れた。 試験例 ３ 急性毒性： ウイスター（Wistar）系雄性ララツト１群４
匹に供試化合物300mg／Kgを１日１回、４日間経
口投与して、一般症状及び体重に及ぼす影響を調
べた。本発明化合物としては、化合物30、31、
32、３及び２を用い、比較化合物としては、レバ
ミゾール、（）式中、R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝
Ｈ，（Ｘ）ｎ＝３，４−Cl2（比較化合物５）及び
R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝Ｈ，（Ｘ）ｎ＝３−CF3
（比較化合物６）を用いた。 (1) 一般症状に及ぼす影響 本発明化合物及び比較化合物５投与群では一
般症状に何ら変化がみられなかつたが、比較化
合物６投与群では流涙、目からの出血、鎮静、
平衡感覚異常、振戦がみられた。レバミゾール
投与群では半数例が死亡した。 (2) 体重に及ぼす影響 被検化合物投与前及び４日間投与後の体重を
表３に示す。
を増加、即ちリンパ球幼若化反応の促進が認めら
れた。 試験例 ３ 急性毒性： ウイスター（Wistar）系雄性ララツト１群４
匹に供試化合物300mg／Kgを１日１回、４日間経
口投与して、一般症状及び体重に及ぼす影響を調
べた。本発明化合物としては、化合物30、31、
32、３及び２を用い、比較化合物としては、レバ
ミゾール、（）式中、R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝
Ｈ，（Ｘ）ｎ＝３，４−Cl2（比較化合物５）及び
R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝Ｈ，（Ｘ）ｎ＝３−CF3
（比較化合物６）を用いた。 (1) 一般症状に及ぼす影響 本発明化合物及び比較化合物５投与群では一
般症状に何ら変化がみられなかつたが、比較化
合物６投与群では流涙、目からの出血、鎮静、
平衡感覚異常、振戦がみられた。レバミゾール
投与群では半数例が死亡した。 (2) 体重に及ぼす影響 被検化合物投与前及び４日間投与後の体重を
表３に示す。
【表】
叙上の試験結果から明らかな如く、本発明化合
物（）は優れた免疫調節作用を有するので、免
疫疾患の予防及び治療薬として、例えば慢性関節
リウマチ、全身性エリテマトーデス、コラーゲン
病、慢性腎炎、自己免疫性溶血性貧血などの自己
免疫疾患、即時型及び遅延型アレルギー症、ある
いは悪性腫瘍、重症感染症等の治療及び予防に使
用することができる。 本発明化合物は、経口的あるいは非経口的（例
えば、筋肉内、皮下、静脈内、肛門部、皮膚）に
そのままあるいは種々の投与単位形態で投与する
ことができる。その剤型としては、錠剤、糖衣
錠、フイルム錠、硬質又は軟質カプセル、トロー
チ、丸剤、顆粒剤、散剤等の固型製剤；坐剤、貼
布剤、軟膏等の半固型製剤；注射剤、シロツプ
剤、吸入剤、乳剤、懸濁剤等の液状製剤とするこ
とができる。本発明化合物はそれ単独で上記製剤
とすることもできるが、他の薬効成分、例えば非
ステロイド性鎮痛、消炎剤等を併用して配合して
もよい。 〔実施例〕 次に、参考例及び実施例を挙げて説明する。 参考例 １ 3′，4′−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリン3.5ｇ
（0.02M）および触媒量のピリジンをトルエンに
溶解し、ジケテン1.9ｇ（0.022M）を50℃にてゆ
つくり滴下し、滴下終了後３時間加熱還流した。
冷却し、有機層を水、10％−塩酸、水、５％−炭
酸水素ナトリウム水溶液の順に洗浄し、乾燥、濃
縮して3′，4′−ジクロロ−Ｎ−メチルアセトアセ
トアニリドを得た。 実施例 １ (i) 参考例１より得られた3′，4′−ジクロロ−Ｎ
−メチルアセトアセトアニリド2.6ｇ（0.01M）
およびＮ−クロロコハク酸イミド1.4ｇ
（0.01M）を四塩化炭素に懸濁させ、触媒量の
ベンゾイルパーオキサイドを加え、１時間加熱
還流した。反応液を水洗、乾燥、濃縮し、残渣
をメチルエチルケトンに溶解し、イミダゾリジ
ン−２−チオン1.0ｇ（0.01M）を加え、３時
間加熱還流した。析出した結晶を集し、エタ
ノールより再結晶し、減圧下乾燥して3′，4′−
ジクロロ−Ｎ，３−ジメチル−５，６−ジヒド
ロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カ
ルボキシアニリド塩酸塩（化合物１）3.4ｇ
（収率89.5％）を得た。融点275〜276℃。 (ii) 得られた塩酸塩1.9ｇ（0.005M）を水に溶解
し、室温下撹拌しながら10％苛性ソーダ水溶液
を滴下した。生じた結晶を集し、大量の水で
洗浄し精製を行つた。この物を減圧下乾燥を行
ない3′，4′−ジクロロ−Ｎ，３−ジメチル−
５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チア
ゾール−２−カルボキシアニリド1.4ｇ（収率
82.4％）を得た。融点118〜122℃。 実施例 ２ (i) 参考例１と同様な方法で得られた、3′，5′−
ジクロロ−Ｎ−メチルアセトアセトアニリド
2.6ｇ（0.01M）およびＮ−クロロコハク酸イ
ミド1.4ｇ（0.01M）を四塩化炭素に懸濁させ、
触媒量のベンゾイルパーオキサイドを加え、１
時間加熱還流した。反応液を水洗、乾燥、濃縮
し、残渣をメチルエチルケトンに溶解し、４，
４−ジメチルイミダゾリジン−２−チオン1.3
ｇ（0.01M）を加え、３時間加熱還流した。析
出した結晶を集し、イソプロパノールより再
結晶し、減圧下乾燥して3′，5′−ジクロロ−
Ｎ，３，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒ
ドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−
カルボキシアニリド塩酸塩（化合物２）3.0ｇ
（収率75.0％）を得た。融点222〜230℃。 (ii) 得られた塩酸塩2.0ｇ（0.005M）を水に溶解
し、室温下撹拌しながら20％炭酸カリウム水溶
液を滴下した。生じた結晶を集し、大量の水
で洗浄し精製を行つた。この物を減圧下乾燥を
行ない3′，5′−ジクロロＮ，３，６，６−テト
ラメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕チアゾール２−カルボキシアニリド1.5
ｇ〔収率78.9％）を得た。融点169℃。 実施例 ３ 参考例１と同様な方法で得られたＮ−メチル−
4′−トリフルオロメチルアセトアセトアニリド
2.6ｇ（0.01M）をジエチルエーテルに溶解し、
塩化スルフリル1.5ｇ（0.011M）を−５℃にて滴
下し、−10〜−５℃で30分間撹拌した。これを氷
水中へ注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウムを用いて中
和し、トルエンにて抽出し、有機層を乾燥、濃縮
し、残渣をメチルエチルケトンに溶解し、４，４
−ジメチルイミダゾリジン−２−チオン1.3ｇ
（0.01M）を加え、３時間加熱還流した。析出し
た結晶を集し、アセトンで洗浄し、減圧下乾燥
してＮ，３，６，６−テトラメチル−4′−トリフ
ルオロメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ−〔２，
１−ｂ〕−チアゾール−２−カルボキシアニリド
塩酸塩（化合物３）3.7ｇ（収率92.5％）を得た。
融点195〜198℃。 実施例 ４ 参考例１と同様な方法で得られた3′，4′−ジク
ロロ−Ｎ−エチルアセトアセトアニリド2.7ｇ
（0.01M）およびＮ−クロロコハク酸イミド1.4ｇ
（0.01M）を四塩化炭素に懸濁させ、触媒量のベ
ンゾイルパーオキサイドを加え、１時間加熱還流
した。反応液を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をメチ
ルエチルケトンに溶解し、４，４−ジメチルイミ
ダゾリジン−２−チオン1.3ｇ（0.01M）を加え、
３時間加熱還流した。析出した結晶を集し、ア
セトンで洗浄し、減圧下乾燥して3′，4′−ジクロ
ロ−Ｎ−エチル−３，６，６−トリメチル−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
−２−カルボキシアニリド塩酸塩（化合物４）
3.3ｇ（収率78.6％）を得た。融点210〜214℃。 実施例 ５ 参考例１によつて得られた3′，4′−ジクロロ−
Ｎ−メチルアセトアセトアニリド2.6ｇ（0.01M）
を実施例２の方法で塩素化し、得られた油状物質
をメチルエチルケトンに溶解し、４−メチルイミ
ダゾリジン−２−チオン1.2ｇ（0.01M）を加え、
３時間加熱還流した。析出した結晶を集し、ア
セトンで洗浄して3′，4′−ジクロロ−Ｎ，３，６
−トリメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，
１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキシアニリド塩
酸塩（化合物５）3.6ｇ（収率92.3％）を得た。
融点230〜231℃。 実施例 ６ 参考例１と同様な方法によつて得られたＮ−メ
チル3′，5′−ビス（トリフルオロメチル）アセト
アセトアニリド3.2ｇ（0.01M）およびＮ−クロ
ロコハク酸イミド1.4ｇ（0.01M）を四塩化炭素
に懸濁させ、触媒量のベンゾイルパーオキサイド
を加え、１時間加熱還流した。反応液を水洗、乾
燥、濃縮し、残渣をメチルエチルケトンに溶解
し、３，４−ジメチルイミダゾリジン−２−チオ
ン1.3ｇ（0.01M）を加え、３時間加熱還流した。
析出した結晶を集し、アセトンで洗浄減圧下乾
燥してＮ，３，５，６−テトラメチル−3′，5′−
ビス（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボ
キシアニリド塩酸塩（化合物６）3.5ｇ（収率
74.5％）を得た。融点214〜218℃。 実施例 ７〜43 参考例１及び実施例１〜６と同様に操作して次
の化合物を製造した。
物（）は優れた免疫調節作用を有するので、免
疫疾患の予防及び治療薬として、例えば慢性関節
リウマチ、全身性エリテマトーデス、コラーゲン
病、慢性腎炎、自己免疫性溶血性貧血などの自己
免疫疾患、即時型及び遅延型アレルギー症、ある
いは悪性腫瘍、重症感染症等の治療及び予防に使
用することができる。 本発明化合物は、経口的あるいは非経口的（例
えば、筋肉内、皮下、静脈内、肛門部、皮膚）に
そのままあるいは種々の投与単位形態で投与する
ことができる。その剤型としては、錠剤、糖衣
錠、フイルム錠、硬質又は軟質カプセル、トロー
チ、丸剤、顆粒剤、散剤等の固型製剤；坐剤、貼
布剤、軟膏等の半固型製剤；注射剤、シロツプ
剤、吸入剤、乳剤、懸濁剤等の液状製剤とするこ
とができる。本発明化合物はそれ単独で上記製剤
とすることもできるが、他の薬効成分、例えば非
ステロイド性鎮痛、消炎剤等を併用して配合して
もよい。 〔実施例〕 次に、参考例及び実施例を挙げて説明する。 参考例 １ 3′，4′−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリン3.5ｇ
（0.02M）および触媒量のピリジンをトルエンに
溶解し、ジケテン1.9ｇ（0.022M）を50℃にてゆ
つくり滴下し、滴下終了後３時間加熱還流した。
冷却し、有機層を水、10％−塩酸、水、５％−炭
酸水素ナトリウム水溶液の順に洗浄し、乾燥、濃
縮して3′，4′−ジクロロ−Ｎ−メチルアセトアセ
トアニリドを得た。 実施例 １ (i) 参考例１より得られた3′，4′−ジクロロ−Ｎ
−メチルアセトアセトアニリド2.6ｇ（0.01M）
およびＮ−クロロコハク酸イミド1.4ｇ
（0.01M）を四塩化炭素に懸濁させ、触媒量の
ベンゾイルパーオキサイドを加え、１時間加熱
還流した。反応液を水洗、乾燥、濃縮し、残渣
をメチルエチルケトンに溶解し、イミダゾリジ
ン−２−チオン1.0ｇ（0.01M）を加え、３時
間加熱還流した。析出した結晶を集し、エタ
ノールより再結晶し、減圧下乾燥して3′，4′−
ジクロロ−Ｎ，３−ジメチル−５，６−ジヒド
ロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カ
ルボキシアニリド塩酸塩（化合物１）3.4ｇ
（収率89.5％）を得た。融点275〜276℃。 (ii) 得られた塩酸塩1.9ｇ（0.005M）を水に溶解
し、室温下撹拌しながら10％苛性ソーダ水溶液
を滴下した。生じた結晶を集し、大量の水で
洗浄し精製を行つた。この物を減圧下乾燥を行
ない3′，4′−ジクロロ−Ｎ，３−ジメチル−
５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チア
ゾール−２−カルボキシアニリド1.4ｇ（収率
82.4％）を得た。融点118〜122℃。 実施例 ２ (i) 参考例１と同様な方法で得られた、3′，5′−
ジクロロ−Ｎ−メチルアセトアセトアニリド
2.6ｇ（0.01M）およびＮ−クロロコハク酸イ
ミド1.4ｇ（0.01M）を四塩化炭素に懸濁させ、
触媒量のベンゾイルパーオキサイドを加え、１
時間加熱還流した。反応液を水洗、乾燥、濃縮
し、残渣をメチルエチルケトンに溶解し、４，
４−ジメチルイミダゾリジン−２−チオン1.3
ｇ（0.01M）を加え、３時間加熱還流した。析
出した結晶を集し、イソプロパノールより再
結晶し、減圧下乾燥して3′，5′−ジクロロ−
Ｎ，３，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒ
ドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−
カルボキシアニリド塩酸塩（化合物２）3.0ｇ
（収率75.0％）を得た。融点222〜230℃。 (ii) 得られた塩酸塩2.0ｇ（0.005M）を水に溶解
し、室温下撹拌しながら20％炭酸カリウム水溶
液を滴下した。生じた結晶を集し、大量の水
で洗浄し精製を行つた。この物を減圧下乾燥を
行ない3′，5′−ジクロロＮ，３，６，６−テト
ラメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕チアゾール２−カルボキシアニリド1.5
ｇ〔収率78.9％）を得た。融点169℃。 実施例 ３ 参考例１と同様な方法で得られたＮ−メチル−
4′−トリフルオロメチルアセトアセトアニリド
2.6ｇ（0.01M）をジエチルエーテルに溶解し、
塩化スルフリル1.5ｇ（0.011M）を−５℃にて滴
下し、−10〜−５℃で30分間撹拌した。これを氷
水中へ注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウムを用いて中
和し、トルエンにて抽出し、有機層を乾燥、濃縮
し、残渣をメチルエチルケトンに溶解し、４，４
−ジメチルイミダゾリジン−２−チオン1.3ｇ
（0.01M）を加え、３時間加熱還流した。析出し
た結晶を集し、アセトンで洗浄し、減圧下乾燥
してＮ，３，６，６−テトラメチル−4′−トリフ
ルオロメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ−〔２，
１−ｂ〕−チアゾール−２−カルボキシアニリド
塩酸塩（化合物３）3.7ｇ（収率92.5％）を得た。
融点195〜198℃。 実施例 ４ 参考例１と同様な方法で得られた3′，4′−ジク
ロロ−Ｎ−エチルアセトアセトアニリド2.7ｇ
（0.01M）およびＮ−クロロコハク酸イミド1.4ｇ
（0.01M）を四塩化炭素に懸濁させ、触媒量のベ
ンゾイルパーオキサイドを加え、１時間加熱還流
した。反応液を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をメチ
ルエチルケトンに溶解し、４，４−ジメチルイミ
ダゾリジン−２−チオン1.3ｇ（0.01M）を加え、
３時間加熱還流した。析出した結晶を集し、ア
セトンで洗浄し、減圧下乾燥して3′，4′−ジクロ
ロ−Ｎ−エチル−３，６，６−トリメチル−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
−２−カルボキシアニリド塩酸塩（化合物４）
3.3ｇ（収率78.6％）を得た。融点210〜214℃。 実施例 ５ 参考例１によつて得られた3′，4′−ジクロロ−
Ｎ−メチルアセトアセトアニリド2.6ｇ（0.01M）
を実施例２の方法で塩素化し、得られた油状物質
をメチルエチルケトンに溶解し、４−メチルイミ
ダゾリジン−２−チオン1.2ｇ（0.01M）を加え、
３時間加熱還流した。析出した結晶を集し、ア
セトンで洗浄して3′，4′−ジクロロ−Ｎ，３，６
−トリメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，
１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキシアニリド塩
酸塩（化合物５）3.6ｇ（収率92.3％）を得た。
融点230〜231℃。 実施例 ６ 参考例１と同様な方法によつて得られたＮ−メ
チル3′，5′−ビス（トリフルオロメチル）アセト
アセトアニリド3.2ｇ（0.01M）およびＮ−クロ
ロコハク酸イミド1.4ｇ（0.01M）を四塩化炭素
に懸濁させ、触媒量のベンゾイルパーオキサイド
を加え、１時間加熱還流した。反応液を水洗、乾
燥、濃縮し、残渣をメチルエチルケトンに溶解
し、３，４−ジメチルイミダゾリジン−２−チオ
ン1.3ｇ（0.01M）を加え、３時間加熱還流した。
析出した結晶を集し、アセトンで洗浄減圧下乾
燥してＮ，３，５，６−テトラメチル−3′，5′−
ビス（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボ
キシアニリド塩酸塩（化合物６）3.5ｇ（収率
74.5％）を得た。融点214〜218℃。 実施例 ７〜43 参考例１及び実施例１〜６と同様に操作して次
の化合物を製造した。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） （式中、R1，R2，R3及びR4は同一又は異つて
水素原子又は低級アルキル基を示し、R5は低級
アルキル基を示し、ｎ個のＸは同一又は異つて、
水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニト
ロ基を示し、ｎは０〜５の整数を示す） で表わされるＮ−アルキル−３−メチル−５，６
−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−
２−カルボキシアニリド誘導体又はその塩。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60089507A JPS61251688A (ja) | 1985-04-25 | 1985-04-25 | Ｎ−アルキル−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル−２−カルボキシアニリド誘導体およびその塩 |
| CA000506963A CA1271480A (en) | 1985-04-22 | 1986-04-17 | 5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-2-carboxamide derivatives or salts thereof |
| EP86105485A EP0200134B1 (en) | 1985-04-22 | 1986-04-21 | 5,6-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-2-carboxamide derivatives or salts thereof |
| DE8686105485T DE3680815D1 (de) | 1985-04-22 | 1986-04-21 | 5,6-dihydroimidazo(2,1-b)thiazol-2-carboxamidderivate und ihre salze. |
| US06/922,407 US4736038A (en) | 1985-04-22 | 1986-10-23 | 5,6-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole-2-carboxamide derivatives or salts thereof |
| US07/242,171 US4910315A (en) | 1985-04-22 | 1988-09-09 | 5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-2-carboxamide derivatives of salts thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60089507A JPS61251688A (ja) | 1985-04-25 | 1985-04-25 | Ｎ−アルキル−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル−２−カルボキシアニリド誘導体およびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61251688A JPS61251688A (ja) | 1986-11-08 |
| JPH047750B2 true JPH047750B2 (ja) | 1992-02-12 |
Family
ID=13972694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60089507A Granted JPS61251688A (ja) | 1985-04-22 | 1985-04-25 | Ｎ−アルキル−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル−２−カルボキシアニリド誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61251688A (ja) |
-
1985
- 1985-04-25 JP JP60089507A patent/JPS61251688A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61251688A (ja) | 1986-11-08 |
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