【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な分離剤、特にラセミ化合物を光
学分割するためのクロマトグラフイー用分離剤に
関するものである。
〔従来の技術〕
従来光学活性なポリマーを主成分とする分離剤
としては光学活性なアクリル酸アミドのポリマー
〔G.Blaschke，Angew，Chem.Int.Ed.Engl.19，
13（1980）〕或いは光学活性ポリメタクリル酸エス
テル類〔H.Yuki，Y.Okamoto，I.Okamoto，J.
Am.Chem.Soc.，101，6356（1980）〕或いはセル
ロースなどの天然に存在する多糖類の誘導体を用
いたものが知られている。
〔発明が解決しようとする問題点〕
従来用いられてきた上記光学活性ポリマーによ
る分離剤は、特にラセミ化合物を光学分割する場
合に有用であるが、必ずしも全てのラセミ化合物
を分割しうるわけではなく、対象物は限定され
る。従つて更に広範囲なラセミ化合物を分割しう
る新規分離剤の開発が待たれている。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者らは、従来のかかる問題点について鋭
意検討した結果、本発明に至つたものである。
即ち、本発明は、下記一般式（）又は（）
で表わされる光学活性ポリアミドを主成分とする
分離剤に関する。
（式中Ｒは枝分れを有して良いC2−C20のアル
キレン基、C6−C10の芳香族基を一個以上有する
基、C3−C10の脂環族基を一個以上有する基であ
り、いずれも不斉炭素を有しても良く、又二種以
上の混合物でもよい。ｎは重合度を示す数）
次に、本発明の構成を説明する。
（光学活性ポリアミド）
本発明の光学活性ポリアミドは一般式（）又
は（）で表わされる。
（式中Ｒは枝分れを有して良いC2−C20のアル
キレン基、C6−C10の芳香族基を一個以上有する
基、C3−C10の脂環族基を一個以上有する基であ
り、いずれも不斉炭素を有しても良く、又二種以
上の混合物でもよい。ｎは重合度を示す数）
本発明の光学活性ポリアミドは、（＋）又は
（−）−トランススチルベンジアミンと相当するジ
カルボン酸或いはその誘導体との反応により容易
に得られる。通常特別な触媒を必要としない。両
者の等モル量を非プロトン性極性溶媒中で反応さ
せる方法は好ましい方法である。非プロトン性極
性溶媒としてはジメチルアセトアミド、ジオキサ
ン、メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホリツクトリアミド等は好まし
い例である。
本発明の光学活性ポリアミドの合成に用いる光
学活性ジアミンは、例えばトランススチルベンジ
アミンのラセミ体と光学活性を有するカルボン酸
から得られる塩をジアステレオマーに分離し、塩
を遊離する方法により得られるが、その工程を下
記に式で示す。
即ちエタノール等の溶媒中で、ジアミンと光学
活性カルボン酸を混合、加熱することにより、容
易にジアステレオマーな塩(A)，(B)が生成する。
(A)，(B)は溶解性が異なるため、適当な溶媒と条件
を用いることにより、塩の生成と共に、一方のみ
沈殿分離することも可能である。例えば、カルボ
ン酸として（−）マンデル酸を用いた場合、（−）
ジアミンとの塩は、エタノールに難溶である
〔（＋）体との塩は易溶〕。
この方法において、カルボン酸としては、アミ
ノ酸誘導体も用いられる。
再結晶等適当な方法で分離精製された塩は、通
常の方法により遊離される。例えば、薄い水酸化
ナトリウム水溶液を用いる方法は好ましい一例で
ある。遊離したジアミンは、エーテル等で抽出さ
れる。
又、本発明の光学活性ポリアミドの合成に用い
るジカルボン酸は一般式HOOC−Ｒ−COOHで
示されるが、Ｒは枝分れを有しても良いC2-20の
アルキレン基、C6-10の芳香族基を一個以上有す
る基、C3-10の脂環族基を一個以上有する基であ
り、いずれも不斉炭素を有しても良い。
尚、Ｒのいずれの炭素にハロゲン等の置換基が
ついていても良い。又、かかるジカルボン酸は飽
和でも不飽和でも良い。
この一般式で示されるジカルボン酸の具体例と
しては次のものがある。
脂肪族ジカルボン酸としては次のものがある。
芳香族ジカルボン酸としては次のものがある。
脂環族ジカルボン酸としては次のものがある。
[Industrial Field of Application] The present invention relates to a novel separating agent, particularly to a separating agent for chromatography for optically resolving racemic compounds. [Prior art] Conventionally, optically active acrylamide polymers have been used as separation agents based on optically active polymers [G. Blaschke, Angew, Chem.Int.Ed.Engl. 19 ,
13 (1980)] or optically active polymethacrylate esters [H. Yuki, Y. Okamoto, I. Okamoto, J.
Am.Chem.Soc., 101 , 6356 (1980)] or derivatives of naturally occurring polysaccharides such as cellulose are known. [Problems to be Solved by the Invention] The conventionally used separating agents using optically active polymers are particularly useful when optically resolving racemic compounds, but they cannot necessarily resolve all racemic compounds. , the objects are limited. Therefore, the development of new separation agents that can separate a wider range of racemic compounds is awaited. [Means for Solving the Problems] The present inventors have intensively studied the problems of the conventional art and have arrived at the present invention. That is, the present invention provides the following general formula () or ()
This invention relates to a separating agent whose main component is an optically active polyamide represented by: (In the formula, R is a C2 - C20 alkylene group which may have branching, a group having one or more C6 - C10 aromatic groups, one or more C3 - C10 alicyclic groups) (n is a number indicating the degree of polymerization).Next, the structure of the present invention will be explained. (Optically active polyamide) The optically active polyamide of the present invention is represented by the general formula () or (). (In the formula, R is a C2 - C20 alkylene group which may have branching, a group having one or more C6 - C10 aromatic groups, one or more C3 - C10 alicyclic groups) The optically active polyamide of the present invention has (+) or (-)- It can be easily obtained by reacting trans-stilbendiamine with the corresponding dicarboxylic acid or its derivative. Usually no special catalyst is required. A preferred method is to react equimolar amounts of both in an aprotic polar solvent. Aprotic polar solvents include dimethylacetamide, dioxane, methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide,
Hexamethylphosphoric triamide and the like are preferred examples. The optically active diamine used in the synthesis of the optically active polyamide of the present invention can be obtained, for example, by a method in which a salt obtained from a racemic form of trans stilbendiamine and an optically active carboxylic acid is separated into diastereomers, and the salt is liberated. , the process is shown in the formula below. That is, by mixing a diamine and an optically active carboxylic acid in a solvent such as ethanol and heating the mixture, diastereomeric salts (A) and (B) are easily produced.
Since (A) and (B) have different solubility, by using an appropriate solvent and conditions, it is possible to precipitate and separate only one of them while forming a salt. For example, when (-) mandelic acid is used as the carboxylic acid, (-)
Salts with diamine are poorly soluble in ethanol [salts with (+) form are easily soluble]. In this method, amino acid derivatives are also used as carboxylic acids. The salt separated and purified by an appropriate method such as recrystallization is released by a conventional method. For example, a method using a dilute aqueous sodium hydroxide solution is a preferred example. The liberated diamine is extracted with ether or the like. Further, the dicarboxylic acid used in the synthesis of the optically active polyamide of the present invention is represented by the general formula HOOC-R-COOH, where R is a C 2-20 alkylene group which may have a branch, or a C 6-10 alkylene group. A group having one or more aromatic groups having one or more C3-10 alicyclic groups, both of which may have an asymmetric carbon. Note that a substituent such as a halogen may be attached to any carbon of R. Further, such dicarboxylic acids may be saturated or unsaturated. Specific examples of dicarboxylic acids represented by this general formula include the following. Aliphatic dicarboxylic acids include the following. Aromatic dicarboxylic acids include the following. Alicyclic dicarboxylic acids include the following.
【式】【formula】
〔実施例〕〔Example〕
以下本発明の分離剤の合成例及び実施例を比較
例と共に示すが、本発明はこれらの実施例に限定
さるものではない。
容量比（k′）＝〔（対掌体の保持時間）−（デツド
タイム）〕／デツドタイム
分離係数（α）＝より強く吸着される対掌体の容量比
／より弱く吸着される対掌体の容量比
分離度（Rs）＝２×（より強く吸着される対掌体とよ
り弱く／両ピークのバンド幅の合計※
※吸着される対掌体の両ピーク間の距離）／
本実施例で用いる充填剤の合成法及びそれを用
いた光学分離例は次の通りである。
合成例 １
（±）トランススチルベンジアミン7.91ｇ
（37.3mmol）と（−）マンデル酸11.34ｇ
（74.5mmol）を100mlのエタノールに加え、加熱
溶解した後冷却し、種結晶として純度の高い
（−）トランススチルベンジアミン・（−）マンデ
ル酸塩を少量加え、一晩放置した。析出物を過
し、エタノールで再結晶したところ、（−）トラ
ンススチルベンジアミン・（−）マンデル酸塩が
8.57ｇ得られた（収率44.5％，〔α〕20.8 435−265.7゜
（C1.000，99％メタノール））。
また（−）トランススチルベンジアミン・（−）
マンデル酸塩の粗結晶を取つた液及びこれを再
結晶した液をあわせ、溶媒を留去した後水50ml
と10％水酸化ナトリウム水溶液を加えてエーテル
で抽出した。乾燥して溶媒を留去した後（＋）マ
ンデル酸5.95ｇを加えて110mlのエタノールに加
熱溶解し、放冷後種結晶として純度の高い（＋）
トランススチルベンジアミン・（＋）マンデル酸
塩を少量加え、一晩放置した。析出物を過し、
再結晶したところ、（＋）トランススチルベンジ
アミン・（＋）マンデル酸塩が7.94ｇ得られた
（収率41.2％，〔α〕19.6 435＋270.3゜（C1.002，99％
メタ
ノール中））。
合成例 ２
合成例１で得られた（−）トランススチルベン
ジアミン・（−）マンデル酸塩を水100mlに溶解し
た後、10％水酸化ナトリウム水溶液を加えてエー
テル抽出を行い、有機層を乾燥後溶媒を留去し、
ヘキサンで再結晶したところ、（−）トランスス
チルベンジアミンが3.15ｇ得られた（収率39.8
％，〔α〕20.4 435−229.0゜（C1.000，99％メタノール
））。
合成例 ３
合成例２と同様の方法により、（＋）トランス
スチルベンジアミン・（＋）マンデル酸塩を処理
し、（＋）ジアミン3.15ｇを得た（収率37.8％，
〔α〕20.4 435＋230.3゜（C1.001，99％メタノール））
。
合成例 ４
（−）トランススチルベンジアミン0.8493ｇ
（4mmol）と当モル量のテレフタル酸クロライド
に、トリエチルアミン1.02ｇとジメチルアセトア
ミド20.0mlの混合溶液を加えて直ちに氷冷し、お
よそ30分間撹拌した後室温に戻し、一昼夜撹拌し
た。
反応終了後生成物を水中に滴下することにより
1.3674ｇのポリマーを得た（収率100％）。
得られたポリマーの還元粘度（硫酸中0.5ｇ／
dl，35℃）は0.20であり、その平均残基旋光度
は、〔ｍ〕D−164゜（硫酸中0.5ｇ／dl）であつた。
合成例 ５
ジカルボン酸塩化物としてイソフタル酸塩化物
を用い、合成例４と同様に反応させた。
収率及び性質を表−１に示す。
合成例 ６
ジカルボン酸塩化物として、アジピン酸塩化物
を用い、合成例４と同様に反応させた。
収率及び性質を表−１に示す。
合成例 ７
ジカルボン酸塩化物としてデカメチレンジカル
ボン酸塩化物を用い、合成例４と同様に反応させ
た。
収率及び性質を表−１に示す。
合成例 ８
ジカルボン酸塩化物として、オキシビス安息香
酸塩化物を用い、合成例４と同様に反応させた。
収率及び性質を表−１に示す。
Synthesis examples and examples of the separating agent of the present invention will be shown below together with comparative examples, but the present invention is not limited to these examples. Capacity ratio (k') = [(retention time of enantiomer) - (dead time)] / dead time Separation coefficient (α) = capacity ratio of the more strongly adsorbed enantiomer/capacity ratio of the more weakly adsorbed enantiomer Capacity ratio Resolution (Rs) = 2 × (stronger adsorbed enantiomer and weaker enantiomer/sum of band widths of both peaks* *distance between both peaks of adsorbed enantiomer)/ In this example The synthesis method of the filler used and an example of optical separation using the same are as follows. Synthesis example 1 (±) trans stilbendiamine 7.91g
(37.3mmol) and (-)mandelic acid 11.34g
(74.5 mmol) was added to 100 ml of ethanol, heated and dissolved, then cooled, a small amount of highly pure (-) trans stilbendiamine (-) mandelate was added as a seed crystal, and the mixture was left overnight. When the precipitate was filtered and recrystallized with ethanol, (-) trans stilbendiamine/(-) mandelate was obtained.
8.57 g was obtained (yield 44.5%, [α] 20.8 435 −265.7° (C1.000, 99% methanol)). Also (-) trans stilbendiamine (-)
Combine the solution from which the crude mandelate crystals were taken and the solution from which it was recrystallized, distill off the solvent, and add 50 ml of water.
and 10% aqueous sodium hydroxide solution were added and extracted with ether. After drying and distilling off the solvent (+), add 5.95 g of mandelic acid and dissolve in 110 ml of ethanol by heating, and after cooling, obtain a seed crystal with high purity (+)
A small amount of trans-stilbendiamine (+) mandelate was added and left overnight. filter the precipitate,
Upon recrystallization, 7.94 g of (+) trans stilbendiamine/(+) mandelate was obtained (yield 41.2%, [α] 19.6 435 +270.3° (C1.002, 99%)
in methanol)). Synthesis Example 2 After dissolving the (-) trans stilbendiamine/(-) mandelate obtained in Synthesis Example 1 in 100 ml of water, ether extraction was performed by adding a 10% aqueous sodium hydroxide solution, and the organic layer was dried. Distill the solvent,
When recrystallized from hexane, 3.15 g of (-)trans stilbendiamine was obtained (yield 39.8
%, [α] 20.4 435 −229.0° (C1.000, 99% methanol)). Synthesis Example 3 In the same manner as in Synthesis Example 2, (+)trans stilbendiamine/(+)mandelate was treated to obtain 3.15 g of (+)diamine (yield 37.8%,
[α] 20.4 435 +230.3゜(C1.001, 99% methanol))
. Synthesis example 4 (-)trans stilbendiamine 0.8493g
A mixed solution of 1.02 g of triethylamine and 20.0 ml of dimethylacetamide was added to a molar amount of terephthalic acid chloride (4 mmol), immediately cooled on ice, stirred for about 30 minutes, returned to room temperature, and stirred overnight. By dropping the product into water after the reaction is complete.
1.3674 g of polymer was obtained (100% yield). Reduced viscosity of the obtained polymer (0.5 g in sulfuric acid/
dl, 35°C) was 0.20, and the average residue optical rotation was [m] D -164° (0.5 g/dl in sulfuric acid). Synthesis Example 5 A reaction was carried out in the same manner as in Synthesis Example 4 using isophthalic acid chloride as the dicarboxylic acid chloride. The yield and properties are shown in Table 1. Synthesis Example 6 A reaction was carried out in the same manner as in Synthesis Example 4 using adipine acid chloride as the dicarboxylic acid chloride. The yield and properties are shown in Table 1. Synthesis Example 7 A reaction was carried out in the same manner as in Synthesis Example 4 using decamethylene dicarboxylic acid chloride as the dicarboxylic acid chloride. The yield and properties are shown in Table 1. Synthesis Example 8 A reaction was carried out in the same manner as in Synthesis Example 4 using oxybisbenzoate chloride as the dicarboxylic acid chloride. The yield and properties are shown in Table 1.
【表】
吸着剤の製造例 １
多孔質シリカゲル、例えば平均粒子径が10μm
で、平均細孔直径が1000Åのメルク社製
LiChrospher SI1000（5.48ｇ）を乾燥後、これに
トルエン（30ml）、トリエチルアミン（４ml）、ジ
フエニルジクロロシラン（４ml）を加える。混合
物を24時間還流する。反応混合物をメタノール
（300ml）に注ぎ、不溶物として濾取してメタノー
ルで充分洗浄後乾燥する。収量5.50ｇ。
吸着剤の製造例 ２
上記の処理を施したシリカゲル4.03ｇに、先に
合成例４の方法で合成したポリアミド1.08ｇのメ
タクレゾール溶液（９ml）を加えた後、メタクレ
ゾールを留する。残渣をメタノールで充分洗浄す
る（充填剤Ａ）。
吸着剤の製造例 ３
製造例１と同様のシリカゲル3.43ｇに、先に合
成例５の方法で合成したポリアミド0.797ｇのメ
タクレゾール溶液（８ml）を加えた後メタクレゾ
ールを留去する。残渣をメタノールで充分洗浄す
る（充填剤Ｂ）。
吸着剤の製造例 ４
製造例１と同様のシリカゲル2.81ｇに、先に合
成例６の方法で合成したポリアミド0.5783ｇのヘ
キサフルオロイソプロパノール溶液（７ml）を加
えた後、ヘキサフルオロイソプロパノールを留去
する。残渣をメタノールで充分洗浄する（充填剤
Ｃ）。
吸着剤の製造例 ５
製造例１と同様のシリカゲル3.16ｇに、先に合
成例７の方法で合成したポリアミド0.8622ｇのヘ
キサフルオロイソプロパノール溶液（７ml）を加
えた後、ヘキサフルオロイソプロパノールを留去
する。残渣をメタノールで充分洗浄する（充填剤
Ｄ）。
吸着剤の製造例 ６
製造例１と同様のシリカゲル3.06ｇに、先に合
成例８の方法で合成したポリアミド0.8989ｇのヘ
キサフルオロイソプロパノール溶液（７ml）を加
えた後、ヘキサフルオロイソプロパノールを留去
する。残渣をメタノールで十分洗浄する（充填剤
Ｅ）。
分離例 １〜５
上記の方法で製造した充填剤Ａ〜Ｅを液体クロ
マトグラフカラムに充填し、各種ラセミ体の光学
分割を行つた。検出器として日本分光工業の
UVIDEC100V（商品名）を用い、送液ポンプは
Trirotar Ｖ（商品名）を使用した。カラムはステ
ンレス鋼製で、内径0.45cm、長さ25cmであり、こ
れに高圧スラリー法で各充填剤を充填した。充填
剤Ａ〜Ｅを充填したカラムを、それぞれカラムＡ
〜Ｅとする。カラムの容量（dead volume）は
2.5〜2.6mlであつた。溶媒はヘキサン／イソプロ
パノール＝９／１の混合物を流速0.5ml／分で使
用した。流速0.5ml／分のときベンゼンでの理論
段数は、カラムＡが200、カラムＢが1500、カラ
ムＣが2100、カラムＤが200、カラムＥが600であ
つた。
試験したラセミ体とその分割結果は次の表−２
に示す通りである。[Table] Example of manufacturing adsorbent 1 Porous silica gel, for example, average particle size is 10 μm
manufactured by Merck & Co., Ltd. with an average pore diameter of 1000 Å.
After drying LiChrospher SI1000 (5.48 g), toluene (30 ml), triethylamine (4 ml), and diphenyldichlorosilane (4 ml) are added thereto. The mixture is refluxed for 24 hours. The reaction mixture is poured into methanol (300 ml), the insoluble matter is collected by filtration, thoroughly washed with methanol, and then dried. Yield 5.50g. Adsorbent Production Example 2 After adding a metacresol solution (9 ml) of 1.08 g of polyamide previously synthesized by the method of Synthesis Example 4 to 4.03 g of the silica gel treated as described above, the metacresol was distilled off. Wash the residue thoroughly with methanol (filler A). Adsorbent Production Example 3 To 3.43 g of the same silica gel as in Production Example 1, a metacresol solution (8 ml) containing 0.797 g of polyamide previously synthesized by the method of Synthesis Example 5 was added, and then the metacresol was distilled off. Wash the residue thoroughly with methanol (filler B). Adsorbent Production Example 4 After adding a hexafluoroisopropanol solution (7 ml) of 0.5783 g of polyamide previously synthesized by the method of Synthesis Example 6 to 2.81 g of the same silica gel as in Production Example 1, the hexafluoroisopropanol was distilled off. . Wash the residue thoroughly with methanol (filler C). Adsorbent Production Example 5 After adding a hexafluoroisopropanol solution (7 ml) of 0.8622 g of polyamide previously synthesized by the method of Synthesis Example 7 to 3.16 g of the same silica gel as in Production Example 1, the hexafluoroisopropanol was distilled off. . The residue is thoroughly washed with methanol (filler D). Adsorbent Production Example 6 After adding a hexafluoroisopropanol solution (7 ml) of 0.8989 g of polyamide previously synthesized by the method of Synthesis Example 8 to 3.06 g of the same silica gel as in Production Example 1, the hexafluoroisopropanol was distilled off. . The residue is thoroughly washed with methanol (filler E). Separation Examples 1 to 5 Fillers A to E produced by the above method were packed into a liquid chromatography column, and various racemic bodies were optically resolved. JASCO Corporation's detector
Using UVIDEC100V (product name), the liquid pump is
Trirotar V (trade name) was used. The column was made of stainless steel, had an inner diameter of 0.45 cm, and a length of 25 cm, and was filled with each filler using a high-pressure slurry method. Columns filled with packing materials A to E are respectively column A.
~E. The dead volume of the column is
It was 2.5 to 2.6 ml. As the solvent, a mixture of hexane/isopropanol = 9/1 was used at a flow rate of 0.5 ml/min. At a flow rate of 0.5 ml/min, the number of theoretical plates in benzene was 200 for column A, 1500 for column B, 2100 for column C, 200 for column D, and 600 for column E. The racemic bodies tested and their resolution results are shown in Table 2 below.
As shown.
【表】【table】