JPH0478615B2

JPH0478615B2 -

Info

Publication number: JPH0478615B2
Application number: JP7302087A
Authority: JP
Inventors: Shinzo Nakazawa; Satoshi Kuno; Masaichi Moro
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1987-03-28
Filing date: 1987-03-28
Publication date: 1992-12-11
Also published as: JPS63243031A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は胆汁酸及びβ−シクロデキストリンを
含有する胆汁酸の固形製剤に関する。さらに詳し
くは、胆汁酸固有の苦味をマスクし、高濃度の胆
汁酸を含有する胆汁酸の散剤、顆粒剤及び錠剤に
関する。従来の技術胆汁酸は古来より利胆薬として汎用され、その
効能効果が高く評価されており、また近年胆汁酸
の一種ウルソデオキシコール酸及びケノデオキシ
コール酸が胆石溶解剤として注目されている。こ
れらの胆汁酸を胆石溶解剤として使用する場合、
成人一日服用量が300〜400mg、最高量600mgを必
要とする。胆汁酸は本来非常に強い苦味を有して
いるので散剤、顆粒剤、錠剤として服用するとき
苦痛、不快感を感じ、特に胆汁酸を高濃度に含有
するとそれが顕著であり、服用が大変困難とな
る。胆汁酸の苦味をマスクする方法として、特開
昭59−190913号公報にケノデオキシコール酸と結
晶セルロースを配合した顆粒剤が開示され、特
開昭55−22616号公報にウルソデオキシコール酸
のβ−シクロデキストリンによる包接化合物が開
示されている。また苦味薬物をマスクする方法と
して一般に用いられるのは、フイルムコーテイ
ングする方法、錠剤においては糖衣する方法甘
味剤を添加する方法などが知られている。しかし
ながら、ウルソデオキシコール酸又はケノデオキ
シコール酸とβ−シクロデキストリンを単に混合
した非包接状態で苦味がマスクされた散剤、顆粒
剤及び錠剤については知られていない。発明が解決しようとする問題点上述の従来技術に関し、ケノデオキシコール
酸と結晶セルロースを含有する顆粒剤においては
ある程度苦味を緩和しているものの、まだなおそ
の効果は不十分であり、しかも口中で熱感、膨潤
感を感じるなど満足のゆく効果が得られなかつ
た。また、この顆粒剤は結晶セルロースを高濃度
に含有するので崩壊時間が30分以上を要した。
ウルソデオキシコール酸又はケノデオキシコール
酸のβ−シクロデキストリンによる包接化合物は
水可溶性を目的としているが、附随して苦味をマ
スクする。しかしながら、この包接化合物を製造
するにおいて、β−シクロデキストリンを胆汁酸
に対して重量比で３以上添加する必要があり、両
成分の水への溶解度が低く水溶液の濃度が希薄に
なるため、水を濃縮、凍結乾燥などによつて除去
したあとの出来上り包接化合物が非常に崇高な微
粉末（見掛比重、ルーズ0.04ｇ／cc）となり、飛
散性が高く（逃飛率38〜45％）、これを散剤、顆
粒剤、錠剤などの固形製剤に調製する場合取り扱
いが困難である。そして、包接化合物の製造には
可溶化、撹拌、溶媒除去、凍結乾燥など種々の工
程を必要とするため非常に長時間を要し面倒であ
る。また、包接化合物はゲスト化合物と比較し薬
理効果、吸収、排泄などの点で差異を生じ別個の
薬剤である。特開昭55−22616号公報第124頁下段
左欄下から３行目〜末行に「ウルソデオキシコー
ル酸とβ−シクロデキストリンとの混合物（水不
存在下で混合）」の記載があるが、この混合物は
薄層クロマトグラフイーの比較用サンプルとして
実験的に調整したものであり、配合比、作用効
果、製剤的性状、具体的製造法などの記載がな
い。従つて、該公報の開示からウルソデオキシコ
ール酸とβ−シクロデキストリンの混合物が苦味
をマスクするということを推測できるものではな
い。散剤、顆粒剤をフイルムコーテイングする
方法は粒子表面を完全にコーテイングすることが
難しく、しかも繰り返しコーテイングしなければ
ならないので作業に長時間を要し、また錠剤をフ
イルムコーテイング、糖衣する場合も繰り返しコ
ーテイングしなければならないなどの不便があ
る。甘味剤を添加する方法は苦味マスクが十分
に達成されない。従つて、胆汁酸の苦味を十分にマスクし、製造
法、製剤化が簡便であり、出来上り製剤が取り扱
い易く、しかも、薬理効果、吸収、排泄などの点
で差異を生じない胆汁酸の散剤、顆粒剤、錠剤が
望まれる。特に胆汁酸を胆石溶解剤として使用す
る場合、高用量の服用を必要とし、高濃度の胆汁
酸を含有する必要があるので上記の特徴を有する
製剤がいつそう望まれる。問題点を解決するための手段前記の特開昭59−190913号公報によると、デキ
ストリン、β−サイクロデキストリンは苦味をマ
スクする必須成分でないことが記載されている
が、本発明者らは鋭意研究したところ、意外に
も、胆汁酸とβ−シクロデキストリンとをある配
合比にて単に混合して製造した固形製剤が胆汁酸
の強い苦味をマスクすることを見出し本発明を完
成した。本発明固形製剤は胆汁酸とβ−シクロデ
キストリンが非包接状態でありながら苦味をマス
クすることが大きな特徴である。本発明における胆汁酸とは医薬品として重要な
ウルソデオキシコール酸及びケノデオキシコール
酸を意味する。本発明固形製剤は、粒子表面を完
全にコーテイングすることが困難な散剤、顆粒剤
及び錠剤（特に裸錠）において本質的な特徴を有
し目的を達成する。ここで言う散剤とは細粒剤も
含む。本発明固形製剤における胆汁酸とβ−シクロデ
キストリンの配合量は胆汁酸に対するβ−シクロ
デキストリンの重量比が0.8〜3.0であり、固形製
剤１ｇ当りの胆汁酸の含有量が250〜550mgの範囲
内において任意に決定する。この固形製剤は高濃
度の胆汁酸を含有するので投与回数の削減がで
き、特に高用量の服用を必要とする胆石溶解剤と
して使用する場合有効である。本発明固形製剤において、散剤は胆汁酸とβ−
シクロデキストリンとを一般的方法で混合して得
られ、顆粒剤は胆汁酸とβ−シクロデキストリン
に、さらにヒドロキシプロピルセルロースなどの
結合剤を加え一般的な造粒機で造粒して得られ、
錠剤はこれら散剤、顆粒剤を打錠し調製する。ま
た、剤型に応じて慣用な添加剤、例えばタルク、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、無水ケイ酸等の滑沢剤、澱粉、乳糖、蔗
糖、マンニトール糖の賦形剤、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチ
ン等の結合剤、ステアリン酸ポリオキシル40、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等
の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤などを
適宜選択し、胆汁酸の含有量が固形製剤１ｇ当り
250〜550mgに保持される範囲内において添加して
もよい。本発明固形製剤は例えば次のようにして製造す
る。ウルソデオキシコール酸又はケノデオキシコー
ル酸の100重量部とβ−シクロデキストリンの80
〜300重量部をＶ型混合機に入れ、10〜60分間混
合して散剤が得られる。この散剤に結合剤を５〜
45重量部添加し、水又は含水エタノールを用いて
破砕整粒造粒機、押出し造粒機、流動層造粒機な
どで造粒し、所望の粒度に篩過して顆粒剤が得ら
れる。こうして得られた散剤又は顆粒剤を一般的
方法で打錠することによつて錠剤が得られる。散
剤の見掛比重（ルーズ）は0.21〜0.34ｇ／cc、逃
飛率は8.5〜15.1％であり、顆粒剤の見掛比重
（ルーズ）は0.44〜0.57ｇ／cc、逃飛率は7.2〜9.2
％であり、いずれも取扱い易かつた。また、顆粒
剤の崩壊時間は４〜10分で崩壊性の良い製剤であ
つた。こうして得られた散剤、顆粒剤及び錠剤に含ま
れる胆汁酸がβ−シクロデキストリンに包接され
ていないことは後述の実施例及び比較例の融点、
薄層クロマトグラフイー、赤外線吸収スペクトル
（IR）、中和滴定法による固形製剤中の胆汁酸の
定量などの結果から明らかである。作用本発明固形製剤の苦味マスク効果について以下
に説明する。苦味マスク効果の試験用試料は、次のように調
製した。ウルソデオキシコール酸又はケノデオキ
シコール酸とβ−シクロデキストリンを所定の重
量比に配合し、散剤についてはＶ型混合機
［VFS型：三英製作所(株)製。以下同じ。］にて30
分間混合して調製し、顆粒剤については上記散剤
にさらにヒドロキシプロピルセルロース［HPC
−Ｌ；日本曹達(株)製。以下同じ。］を15重量部添
加し、クイツクニーダー［大和化工(株)製。以下同
じ。］に採り、50％含水エタノールを用いて練合
し、破砕整粒造粒機［スピードミル；大和化工(株)
製、３mmバスケツト。以下同じ。］にて造粒し、
次いで12号及び42号ふるいで分級して調製した。
比較対照試料は胆汁酸と結晶セルロース［アビセ
ルPH−101；旭化成(株)製］を所定量配合し、さ
らに結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース
−Ｌを50重量部添加し、上記と同様にして散剤、
顆粒剤を調製した。苦味マスク効果はパネラー10名（男５名、女５
名）による苦味官能テストによつて判断した。各
パネラーが試料１ｇを20秒間口に含んだとき、10
名のパネラー全員が苦味を感じなかつた場合を
○、１〜７名が苦味を感じた場合を△、８名以上
が苦味を感じた場合を×で表示した。苦味マスク
効果及び見掛比重、逃飛率の測定結果を表１（ウ
ルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸の
散剤）、表２（ウルソデオキシコール酸、ケノデオ
キシコール酸の顆粒剤）に示す。逃飛率は試料２
ｇを用い青木らの方法（薬剤学、27、103頁、
1967）によつて測定した。各表中の配合比とは胆
汁酸に対するβ−シクロデキストリン又は結晶セ
ルロースの含有重量比を表わす。

【表】

【表】各表から明らかなように、ウルソデオキシコー
ル酸又はケノデオキシコール酸とβ−シクロデキ
ストリンとを配合した散剤、顆粒剤はβ−シクロ
デキストリンの配合重量比が0.8〜3.0の範囲にお
いてパネラー全員が苦味を感じず、胆汁酸の苦味
を完全にマスクすることが認められた。また、こ
れら散剤、顆粒剤から調製した錠剤も苦味を感じ
なかつた。一方、β−シクロデキストリンの代り
に結晶セルロースを配合した対照製剤においては
配合重量比が2.5及び4.0において１〜７名が苦味
を感じ、マスク効果が不十分であつた。また、結
晶セルロースを配合した試料No.11、12、13、14、
25、26、27及び28においてパネラー全員が口中で
熱感（舌がしびれて熱く感じる。）や膨潤感（口
中の粘膜が圧迫されるように感じる。）を感じた。次に、本発明固形製剤の製造例を具体的に実施
例をもつて説明する。なお、実施例及び比較例に
おいて中和滴定法、薄層クロマトグラフイー（以
下TLCと言う。）は次の通り行い、赤外線吸収ス
ペクトル（以下IRと言う。）はKB_rデイスク法で
測定した。（中和滴定法）日本薬局法（第11局）のウルソデオキシコール
酸の定量法に準じて行つた。胆汁酸500mg相当量の試料にアセトン50mlを加
え常温で10分間撹拌したあと遠心分離し、上澄液
を採取し減圧乾固した。得られた残渣に中和エタ
ノール40ml及び水分20mlを加えて溶解し、次にフ
エノールフタレイン試液２滴を加え、0.1N水酸
化ナトリウム液により滴定した。これにより、試
料中のアセトン可溶な状態で混和している胆汁酸
が定量できる。（TLC）上記の中和滴定法で調製したアセトン上澄液を
シリカゲル60F 254（メルク社製）の薄層板にス
ポツトし、酢酸エチル：シクロヘキサン：氷酢酸
（50：13：３）の混合溶媒で展開し、濃硫酸噴霧
後加熱し検出した。実施例１ウルソデオキシコール酸125ｇとβ−シクロデ
キストリン375ｇをＶ型混合機に入れ、30rpmで
30分間混合して散剤を得た。散剤中のウルソデオ
キシコール酸の含有量を中和滴定法で測定したと
ころ、１ｇ当り248.5±0.2mg（理論含量250mg、
抽出率約99.4％）であつた。逃飛率９％であり粉
立ちが少なく取扱い易かつた。融点196〜202℃
（溶融）、260〜274℃（炭化）。TLCは第１図の試
料No.６のようにRf0.6に１スポツトを示した。IR
スペクトルを第２図に示した。この散剤１ｇを10人のパネラーによつて苦味官
能テストを行つたところ全員が苦味を感じなかつ
た。実施例２ケノデオキシコール酸300ｇとβ−シクロデキ
ストリン300ｇをＶ型混合機に入れ、30rpmで30
分間混合して散剤を得た。散剤中のケノデオキシ
コール酸の含有量を中和滴定法で定量したところ
１ｇ当り498±0.6mg（理論含量500mg、抽出率約
99.6％）であつた。逃飛率9.3％であり粉立ちが
少なく取扱い易かつた。融点118℃（溶融）、265
〜275℃（炭化）。TLCは第１図の試料No.７のよ
うにRf0.6に１スポツトを示した。IRスペクトル
を第３図に示した。この散剤１ｇを10人のパネラーによつて苦味官
能テストを行つたところ全員が苦味を感じなかつ
た。実施例３ウルソデオキシコール酸300ｇ、β−シクロデ
キストリン600ｇ、カルボキシメチルセルロース
カルシウム70ｇ及びヒドロキシプロピルセルロー
ス30ｇをクイツクニーダーに入れ、３分間混合し
たのち、エタノール210ｇを加えて練合した。こ
の練合物を破砕整粒造粒機にて造粒し、60℃で乾
燥したのち12メツシユ及び42メツシユのふるいを
用いて整粒しウルソデオキシコール酸含有顆粒剤
を得た。顆粒剤中のウルソデオキシコール酸の含
有量を中和滴定法で定量したところ１ｇ当り
299.2±0.4mg（理論含量300mg、抽出率約99.7％）
であつた。崩壊時間は4.6分であつた。融点196〜
201℃（溶融）、260〜275℃（炭化）。TLCは
Rf0.6に１スポツトを示した（図省略）。IRスペ
クトルを第４図に示した。この顆粒剤１ｇを10人のパネラーによつて苦味
官能テストを行つたところ全員が苦味を感じなか
つた。実施例４ケノデオキシコール酸400ｇ、β−シクロデキ
ストリン500ｇ、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム60ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース
30ｇをクイツクニーダーに入れ、３分間混合した
のち、50％含水エタノール180ｇを加えて造粒し
た。60℃で乾燥後、12メツシユのふるいを用いて
整粒し、造粒物920ｇを得た。得られた造粒物へ
ステアリン酸マグネシウム9.3ｇを加え打錠用顆
粒とした。融点118〜119℃（溶融）、264〜271℃
（炭化）。TLCはRf0.6に１スポツトを示した（図
省略）。この顆粒を打錠機［クリーンプレスコレ
クト12TV−AWC［菊水製作所(株)製］にて重量
250mg、直径８mmの型に成型してケノデオキシコ
ール酸含有錠剤を得た。錠剤中のケノデオキシコ
ール酸の含有量を中和滴定法で定量したところ、
１錠（250mg）当り99.7±0.1mg（理論含量100mg、
抽出率約99.7％）であつた。これは１ｇ当り
398.8±0.4mgに相当する。この錠剤４錠（ケノデオキシコール酸約400mg
相当量）を10人のパネラーによつて苦味官能テス
トを行つたところ全員が苦味を感じなかつた。実施例５ウルソデオキシコール酸500ｇ、β−シクロデ
キストリン470ｇ及びヒドロキシプロピルセルロ
ース30ｇをクイツクニーダーに入れ、３分間混合
したのち、エタノール185ｇを加えて練合した。
この練合物を実施例３と同様にして造粒し、ウル
ソデオキシコール酸含有顆粒剤を得た。顆粒剤中
のウルソデオキシコール酸の含有量を中和滴定法
で定量したところ、１ｇ当り497.6±0.2mg（理論
含量500mg、抽出率約99.5％）であつた。崩壊時
間は8.8分であつた。融点195〜197℃（溶融）、
265〜274℃（炭化）。TLCはRf0.6に１スポツト
を示した（図省略）。この顆粒剤１ｇを10人のパネラーによつて苦味
官能テストを行つたところ全員が苦味を感じなか
つた。［比較例］本発明固形製剤において、胆汁酸がβ−シクロ
デキストリンに包接していないことを証明するた
め特開昭55−22616号公報記載の方法に準じてウ
ルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸と
β−シクロデキストリンとの包接化合物を製造
し、その融点、TLC、IRなどを比較した。 (イ) ウルソデオキシコール酸1.0ｇを水300mlに懸
濁し、よく撹拌しながら無水のβ−シクロデキ
ストリン4.05ｇを少量づつ添加すると溶解して
無色透明な溶液となつた。この溶液を低圧下約
60℃で水を留去し、得られた残留物をアセトン
で洗浄し、乾燥することによりウルソデオキシ
コール酸とβ−シクロデキストリンとの包接化
合物を約５ｇ得た。融点285〜291℃。（β−シ
クロデキストリンの融点は267〜272℃であ
る。）。TLCは図１の試料No.４のようにスポツ
トを全く示さなかつた。これは包接化合物がア
セトンに全く溶解しないことを表わしている。
（β−シクロデキストリンはアセトンに不溶で
ある。）。IRスペクトルを第５図に示した。 (ロ) ウルソデオキシコール酸の代りにケノデオキ
シコール酸を用いた以外は(イ)と同様に行つてケ
ノデオキシコール酸とβ−シクロデキストリン
との包接化合物を約５ｇ得た。融点272〜278
℃。TLCは図１の試料No.５のようにスポツト
を全く示さなかつた。これは包接化合物がアセ
トンに全く溶解しないことを表わしている。
IRスペクトルを第６図に示した。本発明固形製剤と包接化合物の相違は次の通り
である。

【表】

【表】以上の通り、本発明固形製剤中の胆汁酸とβ−
シクロデキストリンは包接化合物と異なり、単に
混和した状態にあることがわかる。発明の効果本発明の固形製剤は利胆剤、胆石溶解剤として
有用な胆汁酸であるウルソデオキシコール酸又は
ケノデオキシコール酸とβ−シクロデキストリン
とを胆汁酸に対するβ−シクロデキストリンの配
合重量比を0.8〜3.0で混合して調製した散剤、顆
粒剤、錠剤に関し、これらは胆汁酸が非包接状態
でありながら胆汁酸の強い苦味を完全にマスクし
た製剤であるから服用が容易であり医薬品として
非常に有用である。また、本発明固形製剤はｇ
当り250〜550mgと高濃度の胆汁酸を含有するので
投与回数を削減でき、高用量の服用を必要とする
胆石溶解剤として使用する場合特に有効である。

【図面の簡単な説明】

第１図はTLCであり、試料１及び２はそれぞ
れウルソデオキシコール酸及びケノデオキシコー
ル酸の標準品のアセトン溶液を、３、４及び５は
それぞれβ−シクロデキストリンの標準品、比較
例(イ)及び(ロ)の包接化合物をアセトン処理した液
を、６及び７はそれぞれ実施例１及び２の散剤の
アセトン処理液を表わす。第２〜６図はIRスペ
クトルであり、第２図は実施例１、第３図は実施
例２、第４図は実施例３の各固形製剤を、第５図
は比較例(イ)、第６図は比較例(ロ)の各包接化合物を
表わす。

Claims

【特許請求の範囲】１胆汁酸及びβ−シクロデキストリンを含有す
る固形製剤において、胆汁酸に対するβ−シクロ
デキストリンの配合重量比が0.8〜3.0であり、固
形製剤１ｇ当りの胆汁酸の含有量が250〜550mgで
あることを特徴とする胆汁酸の固形製剤。２胆汁酸がウルソデオキシコール酸又はケノデ
オキシコール酸である特許請求の範囲第１項記載
の胆汁酸の固形製剤。３固形製剤が散剤、顆粒剤又は錠剤である特許
請求の範囲第１項記載の胆汁酸の固形製剤。