JPH0480899B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬剤として有用な２−ジエチルアミ
ノ−１−メチルエチル・シス−１−ヒドロキシ−
（ビシクロヘキシル）−２−カルボキシレート〔２
−diethylamino−１−methylethylcis−１−
hydroxy−（bicyclohexyl）−２−carboxylate〕
の誘導体の製造方法に関するものである。

〔従来の技術〕

国際的にはロシベリン（Rociverine）または
ロシベリナム（Rociverinum）の名で知られてい
る２−２−ジエチルアミノ−１−メチルエチル・
シス−１−ヒドロキシ−（ビシクロヘキシル）−２
−カルボキシレートは、英国特許第1167386号に
開示されているように、鎮痙剤（antispastic
drug）として有用なものである。

この化合物は、塩化水素の受容体の存在下にお
いて、シス−１−ヒドロキシ−（ビシクロヘキシ
ル）−２−カルボン酸〔cis−１−hydroxy−
（bicyclohexyl）−２−carboxylic acid〕を１−
ジエチルアミノ−２−クロロプロパン（１−
diethylamino−２−chloropropane）と反応させ
て合成するものである。

この反応によつて位置異性体の混合物を生成す
るが、イタリア国特許出願第30163A／78号に記
載されているように、この混合物から異性化を生
じさせるために、熱処理および蒸留による精製を
行い、治療に有効な所望の異性体を得ることがで
きる。

かゝる化合物の化学式は下記のとおりである。

かくして得られる生成物は、水溶性でない黄色
の油状液体であつて、ガスクロマトグラフによる
分析純度は98％であり、製薬分野において薬ビン
用薬、錠剤、座薬などの調合薬として利用されて
いる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

かゝる製薬用途においては、油状物質として所
望の処方に作成したり、貯蔵したりするには、そ
の取り扱いが頗る厄介であり、特別の注意を要す
るものである。

また、固体物質とするには油状の反応混合物を
蒸留精製する必要があり、このための煩雑な操作
を必要とするものであつた。

この発明の目的は、かゝる問題を解消して、純
度が99％以上であつて、治療に用いて有効な性
質、すなわち、吸収性をよくする場合には水溶性
の固形物とし、また、効き目を遅くする場合には
低水溶性の固形物として、それぞれの目的に合致
した有効成分を保持した２−ジエチルアミノ−１
−メチルエチル・シス−１−ヒドロキシ−（ビシ
クロヘキシル）−２−カルボキシレートの特定の
誘導体の製造方法を提供することにある。

また、本発明の他の目的は、熱処理のあとに上
記のような有効成分を合成して得られる反応混合
物から薬剤に適した前記２−ジエチルアミノ−１
−メチルエチル・シス−１−ヒドロキシ−（ビシ
クロヘキシル）−２−カルボキシレートの特定の
誘導体を固形塩の形として容易に調整することが
できる蒸留生成工程を特に必要としない方法を提
供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

すなわち、本発明は、２−ジエチルアミノ−１
−メチルエチル・シス−１−ヒドロキシ−（ビシ
クロヘキシル）−２−カルボキシレートを有機溶
剤中において、低温でリン酸と反応させ、得られ
た２−ジエチルアミノ−１−メチルエチル・シス
−１−ヒドロキシ−（ビシクロヘキシル）−２−カ
ルボキシレートのリン酸塩を、低温において、ク
エン酸、フマル酸、マレイン酸及び４，4′−メチ
レン・ビス（３−ヒドロキシ−２−ナフタリンカ
ルボン酸）から選ばれた化合物の塩に転化するこ
とを特徴とするものである。

本発明において、前記２−ジエチルアミノ−１
−メチルエチル・シス−１−ヒドロキシ−（ビシ
クロヘキシル）−２−カルボキシレートは、別名
を「ロシベリン」というので、以下においてはこ
れを「ロシベリン」と略称し、ロシベリンのリン
酸塩と反応させる前記４，4′−メチレン・ビス
（３−ヒドロキシ−２−ナフタリンカルボン酸
〔４，4′−メチレン・ビス（３−ハイドロキシ−
２−ナフタリンカルボン酸）〔４，4′−
Methy1enbis（３−hydrox−２−naphthoie
acid）｝〕を別名「パーモイツク酸」（pamoic
acid）というので、以下においてはこれを「パー
モイツク酸」と略称する。

本発明の方法において、ロシベリンとリン酸と
の反応は、未精製、もしくは蒸留によつて精製し
た前記のロシベリンを、アセトンなどの有機溶剤
に溶解し、これを同様にアセトンなどの適当な溶
剤に溶解させたリン酸と反応させるものである。

しかして、この反応によつて得られる生成物を
冷却すると、白色の結晶固形物が得られ、このも
のは、非常に水に溶けやすく、安定しており、か
つ非吸湿性であり、融点は89℃乃至92℃で、ガス
クロマトグラフ分析による純度が99％以上のもの
である。

このロシベリンのリン酸塩をアルカリ処理して
適当な溶剤、例えばエチルエーテルで抽出し、こ
れをアセトンなどの適当な溶剤に溶解させた前記
クエン酸、フマル酸、マレイン酸及びパーモイツ
ク酸から選ばれた化合物と反応させて、上記化合
物の塩に転化するものである。

〔作用〕

本発明の製造方法は、ロシベリンをリン酸によ
つてリン酸塩の形態とし、このロシベリンのリン
酸塩からクエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩
およびパーモイツク酸塩のいずれかの塩の形とす
るものである。

この方法によつて得られるロシベリンの塩のう
ち、クエン酸塩は、高水溶性で、融点は82℃〜84
℃の非吸湿性の白色粉末である。

ロシベリンのフマル酸塩は、水溶性で同様に非
吸湿性であり、融点111℃〜113℃の白色の結晶粉
末である。

また、マレイン酸塩は、吸湿性がほとんどない
白色結晶で融点は79℃〜81℃のものである。

さらに、ロシベリンのパーモイツク酸塩は、非
水溶性で、非吸湿性であり、融点103℃〜105℃の
白色粉末である。

しかして、これらの誘導体の生成に使用される
ロシベリンのリン酸塩自体は、疾患に対して実質
的にいかなる治療力も有しておらず、従つて、そ
の製造もいかなる治療目的も伴わないものである
が、このロシベリンのリン酸塩を薬剤として適す
る他の塩、すなわち、前記クエン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩及びパーモイツク酸塩のいずれ
かの塩とすることによつて、薬剤としての有効性
を発揮することができるものである。

〔実施例〕

以下に実施例によつて本発明を詳述する。

実施例 １ 〔ロシベリンのリン酸塩の製造〕 撹拌機と滴下漏斗とを備えた三つ口フラスコの
中にロシベリン339ｇを入れ、これにアセトン250
mlを加えて溶解し、このフラスコを温度０℃乃至
−20℃の冷凍浴に配置した。

この中にアセトン300mlに溶解させた85％リン
酸115ｇを、撹拌しながら30分間にわたつて滴下
した。

添加が終了した後、その混合物をさらに２時間
撹拌して反応せしめた。

この反応によつて生じた沈澱生成物をろ過し、
アセトンで洗浄し、真空状態で乾燥器により乾燥
させた。

この操作によつて得られたロシベリンのリン酸
塩は、微結晶固形物であり、融点は89℃〜92℃、
ガスクロマトグラフ分析による純度は99％であ
り、収率93％で得ることができた。

〔ロシベリンのクエン酸塩の製造〕

前記の操作によつて得たロシベリンのリン酸塩
432ｇを水２部に溶解させ、これを水酸化ナトリ
ウム水溶液でアルカリ化し、エチルエーテルで抽
出した。

次いで、この抽出物の中のエチルエーテルを無
水硫酸ナトリウムで乾燥させて温度０℃乃至−５
℃に冷却し、これに最少量のアセトンに溶解させ
たクエン酸192ｇを撹拌しながら添加した。

この混合物を撹拌しながら、少なくとも２時間
に亘つて、沈澱物が完全に沈澱するまで保持し、
その後、液を濾過して含有する溶剤を洗浄し、真
空下で乾燥した。

かくして、95％を上まわる収率でロシベリンの
クエン酸塩を得た。

生成物は、白色の粉末で、吸湿性はほとんどな
く、融点は82℃〜84℃、ガスクロマトグラフ分析
による純度は99％以上であつた。

実施例 ２ 〔ロシベリンのフマル酸塩の製造〕 実施例１によつて得られたロシベリンのリン酸
塩432ｇを実施例１と同様に処理し、これを０℃
〜−５℃の温度下において最少量のアセトンに溶
解させたフマル酸116ｇを撹拌しながら添加して
反応させた。

実施例１に準拠して上記の反応生成物からロシ
ベリンのフマル酸塩を単離した。

このロシベリンのフマル酸塩は、白色の非吸湿
性粉末であり、その融点は111℃〜113℃、ガスク
ロマトグラフ分析純度は99％以上で、95％を上ま
わる収率であつた。

実施例 ３ 〔ロシベリンのマレイン酸塩の製造〕 実施例２において、ロシベリンと反応させるフ
マル酸に代えてマレイン酸を使用した以外は、実
施例２に準拠して操作し、非吸湿性の白色結晶か
らなるロシベリンのマレイン酸塩を得た。

このロシベリンのマレイン酸塩の融点は79℃〜
81℃であつた。

実施例 ４ 〔ロシベリンのバーモイツク酸塩の製造〕 実施例１で得られたロシベリンのリン酸塩432
ｇを20部の水に溶解し、これを40ｇの水酸化ナト
リウムを含む水３にパーモイツク酸194.2ｇを
溶解させて得た溶液を撹拌しながら徐々に添加し
た。

かくて得られ沈澱物を集め、これを水に再び懸
濁させて洗浄した。

これをろ過すると、95％の収率で黄色粉末が得
られたが、このものはロシベリン２分子、パーモ
イツク酸１分子からなる化合物を含んでおり、融
点は103℃〜105℃であつた。

〔発明の効果〕

本発明は、前記のロシベリンをリン酸によつて
リン酸塩の形態とし、このロシベリンのリン酸塩
からクエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩及び
パーモイツク酸塩のいずれかの塩に転化するもの
である。

かゝる塩の形態とすることによつて、水溶性、
低水溶性などの治療に適当な物性を持つた薬剤を
得ることができ、その有効性を充分に発揮するこ
とができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２−ジエチルアミノ−１−メチルエチル・シ
   ス−１−ヒドロキシ−（ビシクロヘキシル）−２−
   カルボキシレートを有機溶剤中において、低温で
   リン酸と反応させ、得られた２−ジエチルアミノ
   −１−メチルエチル・シス−１−ヒドロキシ−
   （ビシクロヘキシル）−２−カルボキシレートのリ
   ン酸塩を、低温において、クエン酸、フマル酸、
   マレイン酸及び４，4′−メチレン・ビス（３−ヒ
   ドロキシ−２−ナフタリンカルボン酸）から選ば
   れた化合物の塩に転化することを特徴とする２−
   ジエチルアミノ−１−メチルエチル・シス−１−
   ヒドロキシ−（ビシクロヘキシル）−２−カルボキ
   シレートの誘導体の製造方法。 ２ 前記２−ジエチルアミノ−１−メチルエチ
   ル・シス−１−ヒドロキシ−（ビシクロヘキシル）
   −２−カルボキシレートとリン酸との反応は、ア
   セトン中で温度０℃〜−20℃において行うことを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載の２−ジエ
   チルアミノ−１−メチルエチル・シス−１−ヒド
   ロキシ−（ビシクロヘキシル）−２−カルボキシレ
   ートの誘導体の製造方法。 ３ 前記２−ジエチルアミノ−１−メチルエチ
   ル・シス−１−ヒドロキシ−（ビシクロヘキシル）
   −２−カルボキシレートとリン酸との反応によつ
   て得られた沈澱生成物を、アルカリ性として有機
   溶剤で抽出し、ついで前記クエン酸、フマル酸、
   マレイン酸及び４，4′−メチレン・ビス（３−ハ
   イドロキシ−２−ナフタリンカルボン酸）から選
   ばれた化合物の塩に転化することを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載の２−ジエチルアミノ−
   １−メチルエチル・シス−１−ヒドロキシ−（ビ
   シクロヘキシル）−２−カルボキシレートの誘導
   体の製造方法。 ４ 前記沈澱生成物は、水酸化アルカリによつて
   アルカリ性とし、有機溶剤としてエチルエーテル
   を用いて抽出することを特徴とする特許請求の範
   囲第３項記載の２−ジエチルアミノ−１−メチル
   エチル・シス−１−ヒドロキシ−（ビシクロヘキ
   シル）−２−カルボキシレートの誘導体の製造方
   法。 ５ 前記２−ジエチルアミノ−１−メチルエチ
   ル・シス−１−ヒドロキシ−（ビシクロヘキシル）
   −２−カルボキシレートのリン酸塩の、クエン
   酸、フマル酸、マレイン酸及び４，4′−メチレ
   ン・ビス（３−ヒドロキシ−２−ナフタリンカル
   ボン酸）から選ばれた化合物の塩への転化は、ア
   セトンの中において０℃〜−５℃の温度にて行う
   こと特徴とする特許請求の範囲第１項記載の２−
   ジエチルアミノ−１−メチルエチル・シス−１−
   ヒドロキシ−（ビシクロヘキシル）−２−カルボキ
   シレートの誘導体の製造方法。