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JPH0481578B2 - - Google Patents
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JPH0481578B2 - - Google Patents

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JPH0481578B2
JPH0481578B2 JP59092719A JP9271984A JPH0481578B2 JP H0481578 B2 JPH0481578 B2 JP H0481578B2 JP 59092719 A JP59092719 A JP 59092719A JP 9271984 A JP9271984 A JP 9271984A JP H0481578 B2 JPH0481578 B2 JP H0481578B2
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Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 活性成分として、次式 〔式中、 R1は： (a) 水素；または (b) 炭素原子１から６個までのアルキル； であり； R2は： (a) ヒドロキシ；または (b) 炭素原子１から６個までのアルコキシ； であり、 R3は： (a) −Ｃ（Ｏ）R4； (b) −CH（OH）R4； (c) −CH2R4；または、 (d) −CH＝CHR4； であり； そのR4は炭素原子13から25個までのアルキル
    である〕で示される化合物またはそれらの薬理学
    的に受容しうる付加塩を含有するエラスターゼ阻
    害剤。 ２ 化合物がエチル４−ヒドロキシ−３−（１−
    ヒドロキシオクタデシル）ベンゾエートである、
    特許請求の範囲第１項に記載のエラスターゼ阻害
    剤。 ３ 化合物がエチル４−ヒドロキシ−３−（１−
    オキソオクタデシル）ベンゾエートである、特許
    請求の範囲第１項に記載のエラスターゼ阻害剤。 ４ 化合物が４−ヒドロキシ−３−（１−オキソ
    オクタデシル）安息香酸である、特許請求の範囲
    第１項に記載のエラスターゼ阻害剤。 ５ 化合物が２−ヒドロキシ−５−（１−オキソ
    オクタデシル）安息香酸である、特許請求の範囲
    第１項に記載のエラスターゼ阻害剤。 ６ 化合物が２−ヒドロキシ−５−（１−オキソ
    オクタデシル）安息香酸モノナトリウム塩であ
    る、特許請求の範囲第１項に記載のエラスターゼ
    阻害剤。 ７ 化合物が２−ヒドロキシ−５−（１−オキソ
    オクタデシル）安息香酸モノカリウム塩である、
    特許請求の範囲第１項に記載のエラスターゼ阻害
    剤。 ８ 化合物が２−ヒドロキシ−５−（１−オキソ
    オクタデシル）安息香酸リジン塩である、特許請
    求の範囲第１項に記載のエラスターゼ阻害剤。 ９ 化合物が２−ヒドロキシ−５−（１−オキソ
    オクタデシル）安息香酸Ｎ−メチルモルホリン塩
    である、特許請求の範囲第１項に記載のエラスタ
    ーゼ阻害剤。 １０ 化合物が２−ヒドロキシ−５−（１−ヒド
    ロキシオクタデシル）安息香酸である、特許請求
    の範囲第１項に記載のエラスターゼ阻害剤。 １１ 化合物が２−ヒドロキシ−５−オクタデセ
    −１−エニル安息香酸である、特許請求の範囲範
    囲第１項に記載のエラスターゼ阻害剤。 １２ 化合物がメチル２−メトキシ−５−（１−
    オキソオクタデシル）ベンゾエートである。特許
    請求の範囲第１項に記載のエラスターゼ阻害剤。 １３ 化合物２−メトキシ−５−（１−オキソオ
    クタデシル）安息香酸である、特許請求の範囲第
    １項に記載のエラスターゼ阻害剤。 １４ 化合物が１−メチルエチル２−ヒドロキシ
    −５−（１−オキソオクタデシル）ベンゾエート
    である、特許請求の範囲第１項に記載のエラスタ
    ーゼ阻害剤。 １５ 次式 〔式中、 R1は： (a) 水素；または (b) 炭素原子１から６個までのアルキル； であり； R2は： (a) ヒドロキシ；または (b) 炭素原子１から６個までのアルコキシ； であり； R3は： (a) −CH（OH）R4； (b) −CH2R4；または、 (c) −CH＝CHR4； であり； そのR4は炭素原子13から25個までのアルキル
    である、 ただしR1が水素であり、R2がヒドロキシであ
    り、そしてR3が−CH2R4である場合を除く〕で
    示される化合物、またはそれらの薬理学的に受容
    しうる付加塩。 １６ R3が−CH（OH）R4である、特許請求の範
    囲１５項に記載の化合物。 １７ エチル４−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロ
    キシオクタデシル）ベンゾエートである、特許請
    求の範囲第１６項に記載の化合物。 １８ ２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシオ
    クタデシル）安息香酸である、特許請求の範囲第
    １６項に記載の化合物。 １９ R3が−CH2R4である、特許請求の範囲第
    １５項に記載の化合物。 ２０ R3かつ−CH＝CHR4である、特許請求の
    範囲第１５項に記載の化合物。 ２１ ２−ヒドロキシ−５−オクタデセ−１−エ
    ニル安息光酸である、特許請求の範囲第２０項に
    記載の化合物。 説本発明の背景 (a) 本発明の領域 本発明は、その最も広い態様において、プロ
    テアーゼトンヒビターに関する。１態様におい
    て、本発明は、有効量の式の化合物の投与に
    より、哺乳動物性エラスチンおよび他の蛋白質
    に対するプロテアーゼの分解作用によつて生じ
    る疾病状態を阻害または治療することにおいて
    有用なある種の新規方法に関する。好ましい方
    法は、プロテアーゼのエラスターゼおよびカテ
    プシンＧの阻害に関する。他の態様において、
    本発明は、哺乳動物性エラスチンおよび他の蛋
    白質に対するプロテアーゼの分解作用によつて
    生じる疾病状態を阻害または治療することにお
    いて有用な式の化合物に関する。 本発明は、次式 の化合物、またはそれらの薬理学的に受容しう
    る塩を投与することにより、エラスチンおよび
    他の蛋白質の分解を阻害しまたは減少させ、そ
    れによつて該分解により生じる疾病状態を阻害
    または遅延させる方法に関する。 エラスチンは、弾性繊維組織の機能的蛋白質
    成分、結合組織の成分である。弾性組織は、エ
    ラスチンが比較的豊富であり、そして顕著なゴ
    ム様性質を有する。最も特定的には、項靭帯お
    よび声帯、脊椎黄色靭帯、大動脉、そして若干
    の哺乳動脉の肺動脉は、弾性組織と考えられ
    る。耳および喉頭蓋中に存在するものの如き弾
    性軟骨組織は、弾性組織の特定化された形であ
    る。肺、気管支および皮膚はまた、エラスチン
    を含有し、そして弾性組織と考えられる。サン
    ドバーグ（Sandberg）等、ニユー・イングラ
    ンド・ジヤーナル・オブ・メデイシン（New
    Englandc Journal of Medicine）、３月５日、
    1981年、566〜579。 エラスターゼは、そのエラスチンに対する触
    媒活性により、弾性繊維の分解および断片化を
    生じるエラスチン分解酵素である。エラスター
    ゼは多数の給源から生成し、そして微生物、蛇
    毒、そして膵臓、多形核白血球およびマクロフ
    アージを包含する多数の哺乳動物細胞および組
    織中に見出すことができる。正常に機能する哺
    乳動物において、エラスターゼは、損傷細胞の
    回転（turnover）およびある種の侵入細菌の消
    化のために必要とされる。本発明は特に、セリ
    ンプロテアーゼとして知られている種類のエラ
    スターゼに関する。 過度のエラスチン分解は、肺気腫、成人の呼
    吸困難微候、関節炎、動脉硬化症、ある種の皮
    膚疾患、そして局在化した蛋白破壊を導くある
    種の炎症過程と結び付いていた。ワーブ
    （Werb）等、ジヤーナル・オブ・インベスチゲ
    イテイブ・デルマトロジー（Journal of
    Investigative Dermatology）、79：154s〜
    159s、（1982）；リナルド（Rinaldo）等、ニユ
    ー・イングランド・ジヤーナル・オブ・メデイ
    シン（New England Journal of Medicine）、
    306：900〜909、（1982）。 従つて、エラスターゼを阻害することによ
    り、広く各種の疾病状態を媒介し、消失させま
    たは治療することが可能である。 エラスターゼの多数のインヒビターが知られ
    ている。ペプチドクロロメチルケトンは、エラ
    スターゼの不可逆的インヒビターであることが
    示されている。しかしながら、ペプチドクロロ
    メチルケトンのインビボ使用が計画されるとき
    には、困難性が考慮されなければならない。化
    合物は親電子性であり、そしてよい求核基たと
    えばグルタチオンおよび各種蛋白質のチオール
    基と反応しうる。それらインヒビターとの任意
    の長時間処理の間に、そのような非特異アルキ
    ル化は、新らしい抗原決定基の導入および自動
    免疫応答を導くことができ、および（または）
    公知のナイトロジエンマスタード等に対し同様
    に振舞いうる。ペプチド含有アザアミノ酸残基
    （アザペプチド）は、多の種類のペプチドであ
    る。エラスターゼインヒビターとしてのアザー
    ペプチドの有効性は、多くの場合瞬間的である
    アシル化の速度、そしてまた脱アシル化の速度
    に依存する。それとして、それら化合物は、エ
    ラスターゼのインビトロ性質の研究における有
    用な道具であるけれども、インビボ使用にはな
    お大いに不適当である。 (b) 情報の開示 エラスターゼのインヒビターによるある種の
    疾病状態の治療は、上記の如く知られている。
    本発明の方法の実施において有用な１化合物
    は、染料または織物繊維を改善するための薬剤
    として従来知られている。ケミカル・アブスト
    ラクツ（Chem.Abstracts）：3285〜3589（1937）
    参照。 発明の要約 本発明は、式 〔式中、 R1は： (a) 水素；または、 (b) 炭素原子１から６個までのアルキル； であり； R2は： (a) ヒドロキシ；または、 (b) 炭素原子１から６個までのアルコキシ； であり； R3は： (a) −CH（OH）R4； (b) −CH2R4；または、 (c) −CH＝CHR4； であり； そのR4は炭素原子13から25個までのアルキル
    である、 ただし、R1が水素であり、R2がヒドロキシで
    あり、そしてR3が−CH2R4である場合を除く〕 で示される化合物、およびそれらの薬理学的に受
    容しうる塩基付加塩に関する。 本発明はまた、式 〔式中、 R1は： (a) 水素；または、 (b) 炭素原子１から６個までのアルキル； であり； R2は： (a) ヒドロキシ；または、 (b) 炭素原子１から６個までのアルコキシ； であり； R3は： (a) −Ｃ（Ｏ）R4； (b) −CH（OH）R4； (c) −CH2R4；または、 (d) −CH＝CHR4； であり； そのR4は炭素原子13から25個までのアルキル
    である〕の化合物、およびそれらの薬理学的に受
    容しうる塩基付加塩の有効量を投与することから
    なる、プロテアーゼによる哺乳動物の天然組織の
    分解を阻害しまたは減少させる方法に関する。好
    ましい方法は、プロテアーゼのエラスターゼおよ
    カテプシンＧの阻害に関する。 炭素原子１から６個までのアルキルの例は、メ
    チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へ
    キシルおよびそれらの異性形である。 炭素原子１から６個までのアルコキシの例は、
    メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペ
    ントキシ、ヘキソキシおよびそれらの異性形であ
    る。 炭素原子13から25個までのアルキルの例は、ド
    デカン類、ドデセン類、ヘキサデカン類、ヘキサ
    デセン類、ペンタデカン類、ペンタデセン類、ア
    イコソデカン類、アイコソデセン類等、そしてま
    たそれらの分枝鎖異性体である。 それら化合物の酸形（R1＝ＨまたはR2＝OH）
    の塩は、適当量の無機または有機塩基、たとえば
    水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
    シウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、トリ
    アルキルアミン、ジアルキルアミン、モノアルキ
    ルアミン、二塩基性アミノ酸、酢酸ナトリウム、
    安息香酸カリウム、トリエタノールアミンおよび
    類似の塩基で中和することにより製造できる。 本発明の方法の実施において有用な化合物は、
    白血球ゲラスターゼおよびカテプシンＧエラスタ
    ーゼはエラスチンの分解物中に含まれ、引続いて
    多数の疾病状態において含まれているので、エラ
    スターゼの作用を遮断する化合物はそのような疾
    病の支配、治療および阻害において有用である。
    エラスターゼは、エラスチンの分解に加えてま
    た、メトキシサクシニル−ala−ala−pro−val−
    ニトロアニリド（MSN）、高度に選択性の合成物
    質を加水分解しうる。カカジマ（Kakajima、
    Ｋ）等、ザ・ジヤーナル・オブ・ザ・バイオロジ
    カル・ケミストリー（J.Biol・Chem.）、254、
    4027（1979）。これは、MSNの加水分解がｐ−ニ
    トロアニリンの遊離を分光分析的に測定すること
    により容易に定量化できるので、エラスターゼの
    阻害の測定において有用である。従つて、エラス
    ターゼ阻害の程度は、MSNの加水分解の阻害の
    割合を知るこにより容易に測定できる。従つて、
    本発明の化合物は、インビトロにおいて次の如く
    試験される。人白血球エラスターゼによるメトキ
    シサクシニル−ala−ala−pro−val−ニトロアニ
    リドの加水分解の割合を、試験化合物の存在およ
    び不存在において分光分析的に追跡する。酵素反
    応の20％もしくはそれ以上の阻害とを陽性阻害す
    る。IC50値をついで決定する。 以下、インビトロ抗炎症試験：ヒト白血球エラ
    スターゼの阻害試験の結果を示す。用いた酵素は
    精製ヒト白血球エラスターゼであり、試験条件は
    エラスターゼ、基質および被験化合物のインビト
    ロインキユベーシヨンである。被験化合物の用量
    （濃度）は２×10-5Mである。被験化合物の例番号 阻害パーセント ４ 86％ 10 88％ １ 29％ ６ 87％ 12 16％ ９ 89％ 11 91％ 14 73％ ７ 90％ 化合物をインビボで試験するために、次の方法
    を使用する（コラーゲン誘導関節炎モデル）。こ
    の方法はトレンサム（Trentham，D.E.）、タウ
    ンズ（Townes，A.S.）およびカン（Kang，A.
    H.）の方法〔ザ・ジヤーナル・オブ・エキスペ
    リメンタル・メデイシン（J.Exp.Med.）、146、
    857〜968〕の方法に基くものであり、そして結果
    はそれにより評価する。 近親交配雌ウイスターラツト（200〜300ｇ）
    を、無作為に、動物各30匹ずつの３群に分けた。
    関節炎は、不完全フロインドアジユバンド中のウ
    シ鼻中隔型コラーゲンの皮内注射により誘導し
    た。 医薬処理は、０日から殺した日まで、カルボキ
    シメチルセルロース0.5ml中で１日１回経口であ
    つた。 第１群：試験化合物50〜100mg／Kg／日 第２群：フエニルブタゾン40mg／Kg／日（陽性対
    照） 第３群：１％ｖ／ｖカルボキシメチルセルロース
    （陰性対照） (1) 後足の物理的測定を(a)足底領域の膨潤；(b)く
    るぶしの肥厚化；(c)踝関節の伸張性について行
    つた。結果を体系的統計評価に付した。 (2) 後足の組織試験を、７、14、21および28日目
    に殺した動物５匹からなる群に行つた。切片を
    各足の３レベルで取り、そして疾病の進行の指
    標を試験した。 活性リウマチ性関節炎の間、莫大な数の人好中
    球が疾病関節に集まり、そこでそれらは局所的に
    生成する免疫複合体および組織破片の食作用にか
    かわる。この過程の間、酵素（第１にエラスター
    ゼおよびカテプシンＧ）は、関節部位に遊離され
    る。エラスターゼは、この状況において、滑液軟
    骨およびコラーゲンを分解し、またカテプシンＧ
    との相乗過程において関節破壊に関与する能力を
    有している。カテプシンＧはまた、炎症過程に結
    び付いているアンギオテンシンへのアンジオテ
    ンシンの変換〔レイリー（Reilley、C.F.）等、
    J.Biol.Chem.、257、8619（1982）〕、およびアンギ
    オテンシンへのアンギオテンシノーゲンの変換
    〔トネセン（Tonnesen，M.G.）等、ザ・ジヤー
    ナル・オブ・ザ・クリニカル・インベスチゲーシ
    ヨン（J.Clin.Invest.）、69、25（1982）〕を生じる。
    天然エラスターゼインヒビター（巨大分子たとえ
    ばα1−プロテイナーゼインヒビター）は正常血清
    および滑液中に既に存在しており、そして急激な
    関節破壊を阻害しうる。天然インヒビターの酸化
    （スルホンキサイド形への）は、この物質を不活
    性化する〔ウオン（Wong，P.S.）およびトラビ
    ス（Travis，J.）、バイオケミカル・アンド・バ
    イオフイジカル・リサーチ・コミユニケーシヨン
    （Biochem.Biophys.Res.Commun.）、96、1449
    （1980）〕。本発明の外因性小分子量インヒビター
    は、それらの分子量、酸化、電荷反発または脂質
    溶解性に基き天然インヒビターに接近しえない関
    節部位内の微小環境への接近を獲得しえ、それに
    よつて更に他のエラスターゼ関連破壊を阻止また
    は阻害する。加えて、肺気腫は、この場合白血球
    から遊離される酵素たとえばエラスターゼによる
    肺組織の進行性非阻害蛋白分解を特徴とする疾病
    である。α1−アンチトリプシン欠乏におけるホモ
    接合体である人は、本疾病にかかりやすい。たと
    えば、ツリモ（Turimo）等、ジ・アメリカン・
    ジヤーナル・オブ・ザ・メデイシン（Amer.J・
    Med.）、57巻、493〜503頁、参照。本発明の化合
    物はまた、肺組織の更に他の蛋白分解を阻害する
    のに使用することができる。また、エラスターゼ
    とカテプシンＧとの組合せはエラスチンの分解に
    おいてエラスターゼ単独より５倍有効であると報
    告されているので、カテプシンＧを阻害する化合
    物の能力が望ましい。ブージエ（Boudier，C.）
    等、J.Biol.Chem.、256、10256（1981）。同様に、
    疾病状態がエラスターゼによる蛋白質の局所分解
    と結び付いている成人呼吸困難微候、ある種の皮
    膚疾患、加令およびある種の炎症過程は、エラス
    ターゼインヒビターたとえば本発明の化合物によ
    り治療しうる。たとえば、フイブロネクチン、重
    要な生物学的物質の分解は、阻害しうる。マクド
    ナルド（McDonald，J.A.）およびケーリー
    （Kelley，D.G.）、J.Biol.Chem.，255、8848
    （1980）。本化合物はまた、他の酵素関連疾病、た
    とえばプロリルヒドロキシラーゼに関連する繊維
    症、HMGCoAレダクターゼに関連する高コレス
    テロール血症等の治療において有用でありうる。
    この技術分野において熟練している者はそれら方
    法を任意のプロテアーゼ関連疾病または状態に容
    易に適用することができるので、本発明はそれら
    例に限定されるものではない。 例10の化合物の急性経口毒性（PO）および腹
    腔内投与毒性（IP）をラツトおよびマウスを用
    いて試験した。被験動物（１用量につき５匹、両
    性）には、被験化合物を、0.5％（重量１容量）
    メチルセルロースおよび0.1％（容量１容量）ポ
    リソルベート80含有蒸留水中の懸濁液として１回
    投与量を供した。投与量は20ml／Kgである。15日
    間の試験期間の後の致死数の測定に基づきLD50
    値を決定した。体重の変化は３匹以上が生き残つ
    た群の投与量に関して比較した。得られた結果を
    次表に示す； 【表】 【表】 本発明の方法は様々な方法で実施でき、そして
    本化合物は多数の投薬形で投与できる。放出の好
    ましい方法は、インヒビターの作用が局在化する
    ような方法であるべきである。従つて、たとえ
    ば、関節炎においては、本化合物は病変関節中に
    直接注射でき、あるいは気腫のためには、本化合
    物はエアロゾルまたは他の適当な噴射器を使用し
    て吸入できる。いずれにしても、本化合物は、任
    意の通常の方法で投与しうる。本化合は経口単位
    投薬形たとえば錠剤、カプセル剤、粉末剤または
    顆粒剤で投与できる。それらはまた、たとえば坐
    剤の形で腸内または膣内に投与しうる。それら
    は、点眼剤の形で、医薬の技術分野において知ら
    れている形を使用して腹腔内、皮下または筋肉内
    に導入しうる。炎症性皮膚疾患の治療のために
    は、本発明の化合物はまた、軟膏、クリーム、ゲ
    ル等の形で局所的に投与しうる。選択した投与の
    経路にかかわらず、本化合物は、医薬の技術分野
    において知られている通常の方法により、医薬的
    に受容しうる投薬形に製剤化される。 本化合物の有効であるが無毒の量が、治療に使
    用される。本発明の化合物によるエラスターゼ阻
    害のための用量基準は、哺乳動物の型、年令、体
    重、性および医療状態、特定の疾病およびその重
    さ投与経路および使用する特定化合物を包含する
    各種の因子に従い選択される。普通に熟練した医
    師または獣医師は、状態の進行を阻害しまたは止
    めるために、本化合物の有効量を容易に決定しそ
    して処方しうる。そのような実施において、医師
    または獣医師は、先ず比較的低用量を使用し、引
    続いて用量を最高応答が得られるまで増加するこ
    とができる。 本発明の方法の実施に有用な化合物は、反応式
    Ａ、ＢおよびＣに示す方法により製造される。反
    応式Ａは、ヒドロキシ−またはアルコキシ−置換
    安息香酸エステル、式XIから式の化合物を製
    造するために使用される２つの方法を示す。１つ
    の方法においては、式XIの化合物は、ルイス酸の
    存在においてアシルハライドでのフリーデル−ク
    ラフトアシル化をうけて、式の化合物を直接
    与える。好ましい条件は、塩化アルミニウムを含
    有する還流テトラヒドロフラン中におけるアルカ
    ノイルクロライドたとえばオクタデカノイルクロ
    ライドとの反応を包含する。他の方法において
    は、式XIの化合物を先ずアシルハライドと反応さ
    せて、式XIIのエステル中間体を形成する。好まし
    い条件は、第三級アミン塩基たとえばトリエチル
    アミンを含有するテトラヒドロフラン中における
    アルカノイルハライドたとえばオクタデカノイル
    クロライドとの反応を包含する。かく形成した中
    間体は、ルイス酸の存在において、フリース転位
    をうける。好ましい条件は、塩化アルミニウムを
    含有する１，１，２，２−テトラクロロエタンを
    還流すること、あるいは式XII化合物および塩化ア
    ルミニウムを溶楳なしに加熱することを包含す
    る。 式の化合物は、更に変形して、本発明の他
    の化合物を与えうる。たとえば、式のケトン
    は、活性化ヒドリド還元剤との反応により、対応
    のアルコール式に変換しうる。好ましい条件
    は、エタノール中、ナトリウムボロヒドリドとの
    反応を包含する。式のアルコールはまた、適
    当な酸化剤たとえば二酸化マンガンとの反応によ
    り、ケトン式に変換して戻すことができる。
    反応式Ｂは、式の化合物を本発明の付加化合
    物に変換するために使用する他の方法を示す。式
    のアルコールは、酸触媒の存在において加熱
    により脱水して、式XIのアルケンを与えうる。
    好ましい条件は、ｐ−トルエンスルホン酸を含有
    するベンゼンまたはトルエンを還流することを包
    含する。式XIのアルケンは、対応のアルカン式
    XIIに還元しうる。好ましい条件は、貴金属触媒
    たとえばパラジウムまたはロジウム上、有機溶楳
    たとえば酢酸中における水素化を包含する。 上記化合物に更に他の変形は、この技術分野に
    おいて熟練している者に知られてしる方法により
    行うことができる。たとえば、式のエステ
    ルはの遊離酸に加水分解しうる。好ましい
    条件は、水中における水酸化アルカリ金属、引続
    く希鉱酸での中和を包含する。対応のカルボン酸
    塩（たとえば、金属または他の陽性荷電カウンタ
    −イオンを有する）は、この技術分野において熟
    練している者に知られている方法により容易に製
    造しうる。式のアリールヒドロキシ基は、
    たとえば、アルキルハライドまたはトシレートと
    の反応による式のアルキルエーテルの変換
    により誘導体化しうる。好ましい条件は、デイー
    ン−スターク・トラツプで水を抽出する準備をし
    て、炭酸カリウムを含有するキシレン中還流加熱
    し、引続いてアルキルトシレートでアルキル化す
    ることを包含する。 本発明の化合物を製造するための付加的方法
    は、この技術分野において熟練している者には明
    らかであろう。たとえば、化合物は、ウイツテイ
    ツヒ反応〔コドガン（Codogan，J.I.G.）編、オ
    ルガノホスホラス・リアジエンツ・イン・オルガ
    ニツク・シンセシス（Organophosphorus
    Reagents in Organic Synthesis）、アカデミツ
    ク・プレス（Academic Press）（ロンドン、
    1979）〕、またはアルドール縮合〔ニールソン
    （Nielson）、アルガニツク・リアクシヨンズ
    （Organic Reactions）、16、１〜444（1968）；ム
    カイヤマ（Mukaiyama，T.）、Organic
    Reactions，28、203〜331（1982）〕を利用する方
    法により製造できる。反応式Ｃは、アルドール縮
    合の適用を示す。式XIの置換アセトフエノン
    は、塩基性または酸性条件下にアルデヒドと反応
    して、式XIIのヒドロキシケトンを形成する。上
    記方法（反応式Ｂをまた参照）を使用する式
    XIIの化合物の脱水は、式の未置換ケトン
    を生成する。上記方法（反応式Ｂをまた参照）を
    使用する式の化合物の水素化は、式
    のケトンを生成し、それは対応の式のケ
    トンを生成し、それは対応の式のケトン（反
    応式Ａ）の同族体である。 本発明は引続く実施例からより完全となるであ
    ろう。それら実施例は説明のみのために示したも
    のであり、物質および方法の両方における多くの
    変形がこの技術分野において熟練している者には
    この開示から明らかであるので、精神または範囲
    のいずれかにおいて本発明を限定するものとは考
    えられるべきでない。それら実施例において、特
    に指示しない限り、温度は摂氏度（℃）で、そし
    て物質の量はｇおよびmlで示してある。 好ましい態様の記述 例 １ エチル４−ヒドロキシ−３−（１−オキソオク
    タデシル）ベンゾエート テトラクロロエチレン100ml中のエチルｐ−ヒ
    ドロキシベンゾエート（16.6ｇ）、無水塩化アル
    ミニウム（28ｇ）およびステアロイルクロライド
    （30.2ｇ）を室温で１夜撹拌し、ついで５時間還
    流加熱した。反応混合物を氷／10％HClに撹拌し
    つつ加え、そして層分離した。水性層をジクロロ
    メタン50mlおよび酢酸エチル50mlで洗滌した。有
    機層を合せ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ついで
    濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上クロマトグラ
    フイして、表題化合物を得た；融点約74℃。 例 ２（参考例） エチル３−（オクタデカノイルオキシ）ベン
    ゾエート ステアロイルクロライド（10ｇ）をテトラヒド
    ロフラン50ml中のエチルｐ−ヒドロキシベンゾエ
    ート5.5ｇに加え、そして室温で４時間撹拌した。
    窒素下に、トリエチルアミン4.6mlを撹拌しつつ
    同量の３回にわけて加えた。混合物を室温で１夜
    撹拌し、ついで１日間還流加熱した。溶液を室温
    に冷却し、そして溶媒をN2下に除去し、そして
    生成物をシクロヘキサンと研和した。有機層を合
    せ、濾過し、そして水、1N NaOH、1N HClお
    よび水で洗滌し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥
    した。シクロヘキサンを減圧下に除去して、生成
    物12ｇを得た；融点約57℃。 例 ３（参考例） エチル２−（オクタデカノイルオキシ）ベン
    ゾエート テトラヒドロフラン（200ml）中のサリチル酸
    エチル（0.136モル）およびステアロイルクロラ
    イド（0.136モル）の冷却（＋５℃）溶液に、ト
    リエチルアミン（0.136モル）を25分間かかつて
    滴下した。20時間還流した後、溶液を室温に冷却
    した。テトラヒドロフランの大部分を冷却過程で
    N2気流により除去した。残渣を氷／水（1500ml）
    に注入し、１時間撹拌し、そして白色固体を濾過
    により除去した。固体の水での洗滌、引続く空気
    乾燥は、表題生成物56ｇを与えた；融点50.5〜
    53.5℃。 元素分析値：C27H44O4（432.64）として 計算値：C74.96 H10.25 測定値：C74.80 H10.51 例 ４ ２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシ
    ル） 安息香酸 塩化アルミニウム（0.18モル）を、１，１，
    ２，２−テトラクロロエタン（350ml）中の例３
    の化合物（0.082モル）の溶液に数回に分けて加
    えた。溶液を室温で１時間撹拌し、そしてN2雰
    囲気下に25時間還流し、５℃に冷却し、そして10
    ％HCl（1000ml）中に注入した。20時間放置した
    後、メチレンクロライド（500ml）を加え、そし
    て層分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
    し、濾過し、そして回転蒸発機で濃縮乾固した。
    ヘキサン（500ml）を残渣に加え、そして24時間
    放置した。生成した固体を採取し、ついで酢酸エ
    チルから再結晶した。乾燥固体生成物（10.2ｇ）
    をシリカゲル上クロマトグラフイにより精製し
    た。酢酸エチルからの再結晶は、表題化合物
    （9.3ｇ）を与えた；融点約128〜134℃。 例 ５ エチル−４−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキ
    シオクタデシル）ベンゾエート 例１の表題化合物（1.0ｇ）を無水エタノール
    20mlに溶かし、そしてNaBH40.1ｇをN2雰囲気下
    に撹拌しつつ加えた。反応混合物を２時間撹拌
    し、1N HClに加え、そして混合物を減圧下に濃
    縮乾固して結晶性塊を得た。この固体を酢酸エチ
    ル中に抽出し、そして抽出物を合せ、そして水で
    洗滌し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
    媒を減圧下に除去して、表題化合物を得た；融点
    約75℃。 例 ６ ２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシオクタ
    デシル）安息香酸 ２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシ
    ル）安息香酸（1.0ｇ）を無水エタノール５ml、
    引続いてNaBH494mgを加えた。混合物を室温で
    ２時間撹拌し、ついで0.1N HCl10mgに加えて固
    体を得た。固体を濾過し、水10mlで洗滌し、空気
    中で、ついで室温において0.5mmＨｇの圧力で約
    65時間乾燥して、表題化合物を得た、融点約102
    ℃。 例 ７ ２−ヒドロキシ−５−オクタデセ−１−エニル
    安息香酸 ２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシオクタ
    デシル）安息香酸（100mg）をベンゼン20mlに溶
    かし、そして微量のｐ−トルエンスルホン酸モノ
    ヒドレートを加えた。溶液を10分間還流し、つい
    で溶媒10mlを蒸留した。還流を約18時間継続し
    た。室温に冷却し、溶液を１％重炭酸ナトリウム
    溶液で抽出し、そして溶媒を窒素ガスの気流下に
    除去して結晶を得た。物質をメタノールから再結
    晶して、表題化合物を得た；融点約95℃ 例 ８ ４−ヒドロキシ−３−（１−オキソオクタデシ
    ル）安息香酸 例１の表題化合物（500mg）を水酸化リチウム
    モノヒドレート230mgと24時間還流加熱した。反
    応混合物を室温に冷却し、ついで1N HCl20mlを
    撹拌しつつ加え、引続いて水10mlおよび酢酸エチ
    ル10mlを添加した。混合物を濾過し、そして固体
    をジメチルホルムアミドから再結晶して、表題化
    合物を得た；融点170℃。 例 ９ ２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシ
    ル）安息香酸モノナトリウム塩 例４の表題化合物（500mg）を熱無水エタノー
    ル10mlに溶かし、そして0.01N水酸化ナリウム
    123.6mlを撹拌しつつ加えた。固体が分離するが、
    撹拌を更に２時間継続した。混合物を濾過し、そ
    して結晶を室温そして0.5mmＨｇで１夜、ついで
    75℃そして0.5mmHgで４時間乾燥した。 元素分析値：C25H39O4Naとして 計算値：C70.39 H9.21 Na5.28 測定値：C70.06 H9.21 Na5.14 例 10 ２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシ
    ル）安息香酸モノカリウム塩 エタノール（40ml）中の例４の表題生成物
    （4.95ミリモル）および酢酸カリウム（4.95ミリ
    モル）の溶液を、65℃で２時間加熱した。容量を
    窒素気流下に10mlに減少させ、そして溶液を冷蔵
    庫中で冷却した。表題化合物を白色固体として採
    取した；融点約224〜230℃。 例 11 ２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシ
    ル）安息香酸リジン塩 メタノール（50ml）中の例４の生成物（1.24ミ
    リモル）およびＬ−リジン（1.24ミリモル）の溶
    液を３時間還流し、そして50℃で１夜撹拌した。
    溶媒を真空下に除去し、そして残渣をメタノール
    から再結晶して、表題化合物400mgを得た。 元素分析値 C31H54N2O6（550.78）として 計測値：C67.60 H9.88 N5.09 測定値：C67.24 H9.80 N4.91 例 12 メチル２−メトキシ−５−（１−オキソオクタ
    デシル）ベンゾエート 炭酸カリウム（11.4ミリモル）をキシレン50ml
    中の例４の生成物（5.7ミリモル）の溶液に加え、
    還流加熱し、そして形成した水をデイーン−スタ
    ークトラツプで除去した。１時間後にデイーン−
    スタークトラツプを取り除いた。溶液を室温に冷
    却し、そしてｐ−トルエンスルホン酸メチル
    （17.1ミリモル）を加えた。溶液を70℃で20時間
    加熱し、そして１時間還流して形成した水を除去
    した。白色固体を濾過しそして捨てた後、瀘液を
    真空下に固体まで濃縮し、それを熱へキサンから
    再結晶して、表題化合物（1.6ｇ）を得た；融点
    約73〜74℃。 元素分析値： C27H44O4（432.62）として 計算値：C74.95 H10.25 測定値：C75.19 H10.49 例 13 ２−メトキシ−５−（１−オキソオクタデシル）
    安息香酸 例12の生成物（3.47ミリモル）をメタノール75
    mlおよび熱湯10mlに加えた。水酸化リチウム
    （1.0ｇ）を加え、そして混合物を45℃で１夜撹拌
    した。溶媒を回転蒸発機で除去し、そして1N
    HCL（100ml）およびCH2Cl2（100ml）を残渣に加
    えた。層分離し、そして有機層を水で洗滌した。
    有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そ
    して固体まで濃縮した。表題化合物（融点194〜
    196℃）をカラムクロマトグラフイにより精製し
    た。 例 14 １−メチルエチル２−ヒドロキシ−５−（１−
    オキソオクタデシル）ベンゾエート イソプロピルアルコール（100ml）中の例４の
    表題生成物（6.2ミリモル）および硫酸（0.5ml）
    の溶液を45℃で12日間加熱し、36時間還流し、そ
    して回転蒸発機で油まで濃縮した。油をメチレン
    クロライドに溶かし、水で洗滌し、硫酸ナトリウ
    ム上乾燥し、濾過し、そして真空下に濃縮して、
    表題化合物を得た；融点72〜73℃。 元素分析値： C28H46O4（446.67）として 計算値：C75.29 H10.38 測定値：C75.26 H10.30 例 15 ２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシ
    ル）安息香酸トリス（２−ヒドロキシエチル）
    アミン塩 表題化合物（融点約84°）を、例10の方法によ
    り、例４の化合物500mgおよびトリエタノールア
    ミン184mgを使用して製造した。粗生成物をエタ
    ノールから結晶化により精製した。 例 16 ２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシ
    ル）安息香酸Ｎ−メチルモルホリン塩 表題化合物（融点約98°）を、例10の方法によ
    り、例４の化合物500mgおよびＮ−メチルモルホ
    リン125mgを使用して製造した。粗生成物をエタ
    ノールから結晶化により精製した。 例 17 ２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシ
    ル）安息香酸２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ト
    リメチルエタナミニウム塩 表題化合物を、例10の方法により、例４の化合
    物1.0ｇおよびコリンクロライド630mgを使用して
    製造した。生成した塩化カリウム沈澱の除去の
    後、粗生成物をエタノールから結晶化により精製
    した。 元素分析値： C30H53NO5：1/2H2Oとして 計算値：C69.73 H10.53 N2.71 測定値：C69.45 H10.49 N3.08 例 18 化合物２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオク
    タデシル）安息香酸モロカリウム塩を、上記のコ
    ラーゲン誘導ラツト関節炎モデルでスクリーニン
    グした。 試験化合物は、病変部位における炎症膨潤によ
    り評価したとき関節炎の進行を遅延させた。結果
    は統計的に有意であつた（ｐ＝0.001）。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
DE3515278A1 (de) * 1985-04-27 1986-10-30 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg Neue benzoesaeurederivate, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
FR2581542B1 (fr) * 1985-05-07 1988-02-19 Oreal Compositions topiques destinees au traitement de la peau a base de derives de l'acide salicylique
DE3518655A1 (de) * 1985-05-24 1986-11-27 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg Neue phenolderivate, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
FR2607498B1 (fr) * 1986-12-01 1991-04-05 Oreal Nouveaux salicylates lipophiles d'ammoniums quaternaires, leur utilisation en cosmetique et en dermopharmacie
US4803294A (en) * 1987-10-29 1989-02-07 G. D. Searle & Co. Process and intermediates for the preparation of halogenated protease inhibitors
LU87408A1 (fr) * 1988-12-16 1990-07-10 Oreal Utilisation de derives salicyles pour le traitement du vieillissement de la peau
US5262407A (en) * 1988-12-16 1993-11-16 L'oreal Use of salicylic derivatives for the treatment of skin aging
US5086067A (en) * 1989-12-18 1992-02-04 G. D. Searle & Co. Ltb4 synthesis inhibitors
US5112864A (en) * 1991-05-30 1992-05-12 G. D. Searle & Co. PLA2 inhibitors as antiinflammatories
FR2694934B1 (fr) * 1992-08-24 1994-11-10 Oreal Composition pour le traitement de l'acné contenant un dérivé d'acide salicylique et dérivés d'acide salicylique.
US5374772A (en) * 1992-12-08 1994-12-20 Hoffmann-Laroche Inc. Substituted benzoic acids, inhibitors of phospholipases A2
US6420522B1 (en) * 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
WO1998045246A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Teijin Limited Salicylic ester derivatives and process for producing the same
FR2780646B1 (fr) * 1998-07-06 2000-08-11 Oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique contenant des derives d'acide salicylique et procede d'introduction des dits derives dans une composition aqueuse
US7384970B2 (en) * 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7109243B2 (en) * 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7173051B2 (en) * 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
US7256207B2 (en) * 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US20060177080A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-10 Smith Richard C Earpiece with flanged extension

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1184020A (en) * 1968-12-19 1970-03-11 Shell Int Research Salts of Polyvalent Metals and Alkylsalicylic Acids
BE757821A (fr) * 1970-08-01 1971-04-01 Recordati Chem Pharm Procede de preparation de l'acide 3-propionyl-salicylique et dederives de cet acide
DE2961325D1 (en) * 1978-09-30 1982-01-14 Bayer Ag Process for preparation of alkali salts of hydroxybenzoic acid esters essentially free of water and hydroxybenzoic acids

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