JPH0481986B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、哺乳動物の血管平滑筋に影響し、血
管拡張剤、脳循環改善剤、狭心症治療薬、脳血管
系の血栓症、高血圧症の予防治療薬として有用な
新規物質に関するものである。 （従来の技術） 下記の式（）、（）、（）、（）、（）で
示
される化合物は、既知の物質であり、循環器官の
治療薬として有用であることが知られている。 〔式中、R⁵はアルキル基、アリール基、アラル
キル基、ベンゾイル基、シンナミル基、フロイル
基または式

【式】（式中、 R′は低級アルキル基を表わす）で示される基、
R⁶，R⁷は同じかもしくは異なつて水素原子、低
級アルキル基であるか、互いに直接または酸素原
子を介して結合し、隣接するＮとともに複素環を
形成する基、R³は水素原子または炭素数１ない
し10のアルキル基、R⁹は炭素数１ないし10のア
ルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わ
し、Ｂはｍ個の水素原子が炭素数１ないし10個の
アルキル基、アリール基、アラルキル基で置換さ
れた炭素数ｎ個のアルキレン基（ｎは10を越えな
い正の整数、ｍは０ないし２×ｎの整数）、R¹⁰
は水素原子、炭素数１ないし10のアルキル基また
はアリール基、R¹¹，R¹²は水素原子、炭素数１
ないし10のアルキル基、アリール基、アラルキル
基または直接もしくはＯ原子を介して結合し、隣
接する窒素原子とともに複素環を形成する基を表
わし、ｕ，ｖはい０ないし９の整数を表わす。〕 （発明の構成） 本発明は、一般式（） （式中、Ａは炭素に結合する水素が炭素数１ない
し６個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２
ないし６個のアルキレン基、R¹は水酸基もしく
は塩素原子、R²，R³は水素原子、炭素数１ない
し６個の直鎖もしくは枝分かれを有するアルキル
基であるか、または互いに直接結合し炭素に結合
した水素原子が炭素数１ないし６個のアルキル基
で置換されてもよいエチレン基、プロピレン基を
表わし、R⁴は水素原子、炭素数１ないし６個の
アルキル基またはアミジノ基を表わす。） で示される化合物およびその薬学的に許容される
酸付加塩に関する。 本発明の一般式（）で示される具体的化合物
としては、次の化合物を挙げることができる。 (1) Ｎ−（２−アミノエチル）−１−クロル−５−
イソキノリンスルホンアミド (2) Ｎ−（４−アミノブチル）−１−クロル−５−
イソキノリンスルホンアミド (3) Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−
クロル−５−イソキノリンスルホンアミド (4) Ｎ−（２−アミノ−１−メチルペンチル）−１
−クロル−５−イソキノリン (5) Ｎ−（３−アミノ−２−メチルブチル）−１−
クロル−５−イソキノリンスルホンアミド (6) Ｎ−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−
１−クロル−５−イソキノリンスルホンアミド (7) Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミ
ノエチル）−１−クロル−５−イソキノリンス
ルホンアミド (8) Ｎ−（２−グアニジノエチル）−１−クロル−
５−（イソキノリンスルホンアミド (9) Ｎ−（４−グアニジノブチル）−１−クロル−
５−イソキノリンスルホンアミド (10) Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）−
１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド (11) Ｎ−（１−グアニジノメチルベンチル）−１−
クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド (12) Ｎ−（２−グアニジノ−３−メチルブチル）−
１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド (13) Ｎ−（３−グアニジノ−２−メチルプロピル）
−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミ
ド (14) Ｎ−（４−グアニジノ−３−メチルブチル）−
１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド (15) ２−メチル−４−（１−クロル−５−イソキ
ノリンスルホニル）ピペラジン (16) ２−エチル−４−（１−クロル−５−イソキ
ノリンスルホニル）ピペラジン (17) ２−イソブチル−４−（１−クロル−５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン (18) ２，５−ジメチル−４−（１−クロル−５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン (19) １−エチル−４−（１−クロル−５−イソキ
ノリンスルホニル）ピペラジン (20) １−アミジノ−４−（１−クロル−５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン (21) １−アミジノ−４−（１−クロル−５−イ
ソキノリンスルホニル）ホモピペラジン (22) １−アミジノ−３−メチル−４−（１−ク
ロル−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジ
ン (23) １−アミジノ−２，５−ジメチル−４−
（１−クロル−５−イソキノリンスルホニル）
ピペラジン (24) Ｎ−（２−アミノエチル）−１−ヒドロキシ
−５−イソキノリンスルホンアミド (25) Ｎ−（４−アミノブチル）−１−ヒドロキシ
−５−イソキノリンスルホンアミド (26) Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１
−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミ
ド (27) Ｎ−（２−アミノ−１−メチルヘプチル）−
１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンア
ミド (28) Ｎ−（３−アミノ−２−メチルブチル）−１
−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミ
ド (29) Ｎ−｛３−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）プロ
ピル｝−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンス
ルホンアミド (30) Ｎ−｛２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル｝−１−ヒドロキシ−５−イ
ソキノリンスルホンアミド (31) Ｎ−（２−グアニジノエチル）−１−ヒドロ
キシ−５−イソキノリンスルホンアミド (32) Ｎ−（４−グアニジノブチル）−１−ヒドロ
キシ−５−イソキノリンスルホンアミド (33) Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）
−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホン
アミド (34) Ｎ−（１−グアニジノメチルペンチル）−１
−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミ
ド (35) Ｎ−（２−グアニジノ−３−メチルブチル）
−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホン
アミド (36) Ｎ−（３−グアニジノ−２−メチルプロピ
ル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホンアミド (37) Ｎ−（４−グアニジノ−３−メチルブチル）
−１−ヒドロキシ−５−イソリンキノスルホン
アミド (38) ２−メチル−４−（１−ヒドロキシ−５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン (39) ２−エチル−４−（１−ヒドロキシ−５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン (40) ２−イソブチル−４−（１−ヒドロキシ−
５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン (41) ２，５−ジメチル−４−（１−ヒドロキシ
−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン (42) １−メチル−４−（１−ヒドロキシ−５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン (43) １−アミジノ−４−（１−ヒドロキシ−５
−イソキノリンスルホニル）ピペラジン (44) １−アミジノ−４−（１−ヒドロキシ−５
−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン (45) １−アミジノ−３−メチル−４−（１−ヒ
ドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペ
ラジン (46) １−アミジノ−２，５−ジメチル−４−
（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニ
ル）ピペラジン (47) Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−１−クロ
ル−５−イソキノリンスルホン酸アミド (48) Ｎ−（２−エチルアミノエチル）−１−クロ
ル−５−イソキノリンスルホン酸アミド (49) Ｎ−（２−プロピルアミノエチル）−１−ク
ロル−５−イソキノリンスルホン酸アミド (50) Ｎ−（２−ブチルアミノエチル）−１−クロ
ル−５−イソキノリンスルホン酸アミド (51) Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチル）−１−ク
ロル−５−イソキノリンスルホン酸アミド (52) １−（１−クロル−５−イソキノリンスル
ホニル）ピペラジン (53) １−（１−クロル−５−イソキノリンスル
ホニル）ホモピペラジン (54) Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−１−ヒド
ロキシ−５−イソキノリンスルホン酸アミド (55) Ｎ−（２−エチルアミノエチル）−１−ヒド
ロキシ−５−イソキノリンスルホン酸アミド (56) Ｎ−（２−プロピルアミノエチル）−１−ヒ
ドロキシ−５−イソキノリンスルホン酸アミド (57) Ｎ−（２−ブチルアミノエチル）−１−ヒド
ロキシ−５−イソキノリンスルホン酸アミド (58) Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチル）−１−ヒ
ドロキシ−５−イソキノリンスルホン酸アミド (59) １−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリン
スルホニル）ピペラジン (60) １−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリン
スルホニル）ホモピペラジン また、本発明は、前記一般式（）で示される
イソキノリン誘導体の酸付加塩をも提供する。こ
の塩は、薬学上許容される非毒性の塩であつて、
例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸党の無
機酸、および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コ
ハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸党の有機酸を挙げることができる。 本発明の一般式（）で示される化合物の中
で、R¹が塩素素子のものは、以下の方法により
合成することができる。 (a) １−クロル−５−イソキノリンスルホン酸よ
り容易に得られる１−クロル−５−イソキノリ
ンスルホン酸クロリドに、一般式（） （式中、R²，R³，R⁴およびＡは前述と同じ意
味を表わす。） で示される化合物を反応させ合成する。一般式
（）で示される化合物は、１−クロル−５−
イソキノリンスルホン酸クロリドに対し2.5倍
モル量ないし５倍モル量を用いるのが望まし
い。また、反応温度は−20℃ないし50℃が好ま
しく、反応時間は0.5時間ないし６時間が好ま
しい。反応溶剤としては、メタノール、エタノ
ール等のアルカノール類、ジクロルメタン、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類を用いることができる。ま
た、メタノール、エタノール等のアルカノール
類と水の混合物、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類と水の
混合物も使用することができる。 (b) １−クロル−５−イソキノリンスルホン酸ク
ロリドに、一般式（） （式中、R²，R³およびＡは前記と同じ意味を
表わし、Ｘは保護基を表わす。） で示される化合物を反応させ、一般式（） （式中、R²，R³，ＡおよびＸは前記と同様の
意味を表わす。） で示される中間体を得、この中間体の保護基Ｘ
を通常の方法により脱離させ、一般式（Ｘ） （式中、R²，R³，Ａは前記と同じ意味を表わ
す。） で示される化合物を合成する。 保護基Ｘとしては、ホルミル基、アセチル
基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基等を用いること
ができる。 一般式（）で示される化合物を合成する
際、酸受容体を用いるのが好ましく、酸受容体
として、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等のアル
カリ金属化合物、ピリジン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等の有機第３級アミン類
を用いることができる。酸受容体は１−クロル
−５−イソキノリンスルホン酸クロリドに対
し、1.0倍モル量ないし３倍モル量を用いるの
が好ましい。 一般式（）で示される化合物の１−クロル
−５−イソキノリンスルホン酸クロリドに対す
る使用量は、１ないし２倍モル量が好ましい。
また、反応溶剤、反応温度、反応時間は、(a)と
同様の条件を選ぶのが好ましい。 一般式（）で示される化合物より保護基Ｘ
を脱離する方法は、保護基Ｘによつて異なる
が、いずれも一般化された公知方法である。す
なわち、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル
基の場合は、酸あるいはアルカリによる加水分
解、ｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、酸に
よる加水分解、ベンジルオキシカルボニル基の
場合、酸による加水分解あるいは水素添加によ
る還元分解により、保護基の脱離が可能であ
る。 (c) 一般式（Ｘ）で示される化合物に、一般式
（XI） （式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表わ
し、Hzは酸残基を表わす。） で示される化合物を反応させて、一般式（XII） （式中R²，R³およびＡは前記と同様の意味を
表わす。） で示される化合物を合成する。 一般式（XI）で示される化合物としては、ｓ
−メチルイソチオ尿素硫酸塩、ｏ−メチルイソ
尿素塩酸塩、ｏ−メチルイソ尿素硫酸塩等を用
いることができる。 反応溶媒はメタノール、エタノール等のアル
カノール類、アセトニトリルおよびアセトン等
の溶媒と水の混合物もしくは水単独を用いるの
が好ましい。 一般式（）の化合物に対する一般式（XI）
の化合物の使用量は、1.5倍モル量ないし４倍
モル量が望ましい。 反応時、PHは９以上に保つことが望ましい。
反応温度は50℃ないし100℃が望ましく、反応
時間は１ないし４時間が好ましい。 (d) １−クロル−５−イソキノリンスルホン酸ク
ロリドに、一般式（） （式中、Ａ，R²と前記と同様の意味を表わ
す。） で示される化合物を反応させ、一般式（XI）
で示される中間体を得、 （式中、R²，Ａは前記と同様の意味を表わ
す。）これにパラトルエンスルホン酸クロリド
を反応させて、一般式（）で示される中間
体とした後、 （式中、R²，Ａは前記と同様の意味を表わ
す。） 一般式（） （式中、R³は前記と同様の意味を表わし、R¹³
は炭素数１ないし４のアルキル基を表わす。） で示されるアミンを反応させ、一般式（）
で示される化合物を得ることができる。 （式中、R²，R³，Ａは前記と同様の意味を表
わし、R¹³は炭素数１ないし４のアルキル基ま
たは水素原子を表わす。） １−クロル−５−イソキノリンスルホン酸ク
ロリドと一般式（）の化合物との反応は、
(b)で示した１−クロル−５−イソキノリンスル
ホン酸クロリドと一般式（）の化合物との反
応と同様に行なうことができる。 一般式（XI）の中間体より一般式（）
の中間体を得る反応は、エル・エフ・フイーザ
ーとエム・フイーザーのリージエント・フオ
ー・オーガニツク・シンセシス（L.F.Fieser
and M.Fieser，“Reagents for Organic
Synthesis”）Vol ，1180ppに記載された方
法を用いることができる。 一般式（）の中間体と一般式（）の
アミンとの反応は、溶媒としてメタノール、エ
タノール等のアルカノール類、塩化メチレン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエーテル類を用いることができる。反応温
度は０℃〜70℃が好ましく、反応時間は30分間
〜１日を要する。 (e) (a)，(b)，(c)，(d)の方法により合成された一般
式（）で示される化合物を、無機酸の水溶
液で処理することによつて、一般式（XI）で
示される化合物が得られる。 （式中、R²，R³，R⁴，Ａは前記と同様の意味
を表わす。） 無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸を用いる
ことができる。無機酸の濃度は、0.25（モル／
）ないし10（モル／ｌ）が好ましい。 反応時間は50℃ないし100℃が好ましく、反
応時間は２時間ないし６時間が好ましい。 本発明化合物の平滑筋に対する作用は、家兎の
上腸間膜動脈の弛緩作用により確認した。また、
降圧作用は、雄性自然発症高血圧ラツトに経口投
与後、尾動脈圧を悲観血的に測定することにより
確認した。 （実施例） 以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説
明する。 実施例 １ １−クロルイソキノリン145ｇを氷冷下60％発
煙硫酸500ｇに滴下した後、この溶液を80℃で18
時間加熱した。得られた溶液を１Kgの氷水にあ
け、５℃で２時間撹拌した。析出した結晶を過
し、メタノール100ml、エーテル100mlで洗浄し、
減圧下乾燥すると、１−クロル−５−イソキノリ
ンスルホン酸1/2硫酸塩126ｇが得られた。 １−クロル−５−イソキノリンスルホン酸1/2
硫酸塩2.93ｇに、塩化チオニル40ml、ジメチルホ
ルムアミド0.4mlを加え、２時間加熱還流した。
減圧下、塩化チオニル、ジメチルホルムアミドを
留去し、残渣に水50ml、塩化メチレン50mlを加え
て溶解させた。この溶液に重炭酸ナトリウムを加
え、水層のPHを6.0にした。塩化メチレン層を氷
冷下、エチレンジアミン2.40ｇの塩化メチレン溶
液（50ml）に５分かけて滴下し、室温下２時間撹
拌した。得られた溶液は、減圧下塩化メチレンを
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに
より精製し〔和光純薬製、ワコーゲルＣ−200、
溶離溶媒メタノール／クロロホルム＝５／95（容
積比）〕、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−クロル−
５−イソキノリンスルホンアミド(1)2.48ｇを得た
（収率87％）。 NMRスペクトル DCl，D₂O δ値 2.49〜3.10ppm （4H） 7.30〜7.89ppm （1H） 8.02〜8.75ppm （4H） IRスペクトル3350、1320、1210、1160cm^-1 同様にして表１に示す化合物を得た。

【表】 実施例 ２ １−クロル−５−イソキノリンスルホン酸１／
２硫酸塩2.93ｇに、塩化チオニル40ml、ジメチル
ホルムアミド0.4mlを加え、２時間加熱還流した。
減圧下、塩化チオニル、ジメチルホルムアミドを
留去し、残渣に水50mlを加え溶解させた。この溶
液に重炭酸ナトリウムを加え、PHを6.0にし、塩
化メチレン50mlで２回抽出した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、塩化メチレンを減圧
下留去した。残渣にテトラヒドロフラン30mlを加
え溶解し、得られた溶液を内温を５℃に保つた１
−アミジノ−３−メチルピペラジン１／２硫酸塩
（5.73ｇ）の水溶液30mlに５分間で滴下した。得
られた溶液を室温で１時間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去した。残渣に0.1規定塩酸を20ml加え撹
拌し、不溶物は過した。液に１規定水酸化ナ
トリウムを加え、PHを12.5にし、析出してきた沈
澱を過した。得られた結晶を水20ml、メタノー
ル20ml、エーテル20mlの順で洗浄し、１−アミジ
ノ−３−メチル−４−（１−クロル−５−イソキ
ノリンスルホニル）ピペラジン3.00ｇを得た（収
率85％）。 IRスペクトル （KBr） 1690、1650、1240cm^-1 同様にして表２に示す化合物を得た。

【表】 実施例 ３ １−クロル−５−イソキノリンスルホン酸１／
２硫酸塩5.86ｇに、塩化チオニル50ml、ジメチル
ホルムアミド0.5mlを加え、２時間加熱還流した。
減圧下、塩化チオニル、ジメチルホルムアミドを
留去し、残渣に水50mlを加え溶解した。この溶液
に重炭酸ナトリウムを加え、PHを6.0にし、塩化
メチレン50mlで２回抽出した。塩化メチレン層を
氷冷した１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−アミノプロパン7.31ｇおよびトリエチルアミ
ン3.03ｇの塩化メチレン溶液に５分間で滴下し
た。滴下後、室温で１時間撹拌し、水50mlを加え
抽出した。有機層をPH3.0の塩酸水で２回洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、残渣にメタノール150ml、５％パラ
ジウム・炭素0.5ｇを加え、水素ガス加圧下
（40psi）、室温で５時間撹拌した。パラジウム触
媒を別した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（和光純薬製
ワコーゲルＣ−200、溶離溶媒10v／ｖ％メタノ
ール／クロロホルム）で精製し、Ｎ−（２−アミ
ノ−１−プロピル）−１−クロル−５−イソキノ
リンスルホンアミド4.86ｇを得た（収率81％）。 同様にして表３で示す化合物を得た。

【表】 実施例 ４ Ｎ−（２−アミノ−１−プロピル）−１−クロル
−５−イソキノリンスルホンアミド3.0ｇ、ｓ−
メチルイソチオ尿素１／２硫酸塩4.17ｇに、水50
ml、水酸化ナトリウム1.2ｇを加え、撹拌しなが
ら２時間、60℃に加熱した。得られた溶液を５℃
に冷却し、生じた沈澱を過して水洗すると、Ｎ
−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）−１−ク
ロル−５−イソキノリンスルホンアミド3.25ｇが
得られた（収率95％）。 IRスペクトル （KBr） 1690、1640cm^-1 同様にして表４に示す化合物を得た。

【表】 実施例 ５ １−クロル−５−イソキノリンスルホン酸１／
２硫酸塩（5.85ｇ）に、塩化チオニル50ml、ジメ
チルホルムアミド0.5mlを加え、２時間加熱還流
した。減圧下、塩下チオニル、ジメチルホルムア
ミドを留去し、残渣に水50mlを加え、さらに重炭
酸ナトリウムを加えてPH6.0にした。この溶液を
塩化メチレン50mlで２回抽出した。塩化メチレン
層を氷冷下、エタノールアミン1.84ｇ、トリエチ
ルアミン3.03ｇの塩化メチレン溶液（50ml）に５
分間で滴下し、室温で２時間撹拌反応させた。得
られた溶液を水30mlで３回洗浄し、塩化メチレン
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
留去し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−クロ
ル−５−イソキノリンスルホンアミド5.04ｇを得
た（収率96％）。 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−クロル−５
−イソキノリンスルホンアミド2.63ｇ、ｐ−トル
エンスルホン酸クロリド3.81ｇにピリジン40mlを
加え溶解し、溶液を５℃で24時間放置した。得ら
れた液を100ｇの氷水に加え、塩化メチレン100ml
で２回抽出した。 塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧下留去し、Ｎ−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシエチル）−１−クロル−５−イ
ソキノリンスルホンアミド4.32ｇを得た（収率98
％）。 Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）−
１−クロル−５−イソキノリンスルホンアミド４
ｇに、塩化メチレン50ml、メチルアミン40％メタ
ノール溶液１mlを加え、圧力容器中で70℃で４時
間加熱した。減圧下、溶媒を留去し、シリカゲル
クロマトグラフイー（和光純薬製、Ｃ−200ゲル、
溶難溶媒10％ｖ／ｖ％メタノーリー／クロロホル
ム）で精製し、Ｎ−（メチルアミノエチル）−１−
クロル−５−イソキノリンスルホンアミド2.15ｇ
を得た（収率79％）。 同様にして表５に示す化合物を得た。

【表】 実施例 ６ Ｎ−（２−アミノエチル）−１−クロル−５−イ
ソキノリンスルホンアミド10ｇに６（モル／）
塩酸水溶液100mlを加え、65℃で６時間加熱した。
析出した結晶を過し、30mlの水で２回洗浄し、
エタノール（30ml）で２回洗浄すると、Ｎ−（２
−アミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキ
ノリンスルホンアミドモノ塩酸塩8.94ｇが得られ
た（収率84％）。 NMRスペクトル （CD₃）₂SO＋CD₃OD 2.8〜3.2ppm 4H 7.2〜8.8ppm 5H IRスペクトル KBrデイスク 1160、1630、1690、3300cm^-1 同様にして表６に示す化合物を得た。

【表】

【表】 実施例 ７ Ｎ−（２−アミノエチル）−１−クロル−５−イ
ソキノリンスルホンアミド１ｇを20mlのメタノー
ルに溶解し、1N HCl水溶液を加え、溶液のPHを
6.0に調整した。溶媒を減圧下留去し、メタノー
ルより再結晶し、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−
クロル−５−イソキノリンスルホンアミドモノ塩
酸塩0.843ｇを得た（収率75％）。 元素分析値 Ｃ 41.21％ Ｈ 4.10% Ｎ 13.09% Ｓ 9.4 % Cl20.5 % 同様して表７に示す化合物のモノ塩酸塩を得
た。

【表】

【表】 実施例 ８ １−クロル−５−イソキノリンスルホン酸１／
2H₂SO₄5.85ｇに、塩化チオニル50ml、ジメチル
ホルムアミド0.5mlを加え、２時間加熱還流した。
塩化チオニルを減圧留去し、氷水50ml、塩化メチ
レン100mlに溶解した。水層がPH６になるまで重
炭酸ナトリウムを加え、塩化メチレン層を分取し
た。この塩化メチレン層を、Ｎ−（２−アミノエ
チル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルヘキシルア
ミン6.1ｇおよびトリエチルアミン3.0ｇを含む塩
化メチレン100ml溶液に氷冷下、20分かけて滴下
した。15〜20℃にて１時間撹拌し、反応液を水50
mlにて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、塩化
メチレンを減圧下留去した。残渣に氷冷下トリフ
ルオロ酢酸10mlを加え、室温下２時間撹拌した。
30mlの氷水を加え、５％カセイソーダ溶液でPHを
10とし、塩化メチレン50mlで２回抽出した。塩化
メチレン溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、塩化メチレンを減圧留去した。残渣をシリカ
ゲル（ワコーゲルＣ−200、100ｇ）にてカラムク
ロマトグラフイー（３％MeOH／クロロホルム）
を行ない、Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチル）−１
−クロル−５−イソキノリンスルホン酸アミド
（51）6.1ｇを得た（収率81％）。 NMRスペクトル DCl−D₂O δ値 0.6〜2.0 11H 2.4〜3.5 6H 7.5〜8.0 1H 8.1〜8.8 4H IRスペクトル 3400、1330、1160cm^-1 同様にして次に示す化合物を得た。 化合物No. 収率（％） 48 79 49 80 50 75 実施例 ９ Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチル）−１−クロル
−５−イソキノリンスルホン酸アミド４ｇに６
（モル／）塩酸水50mlに加え、65℃にて６時間
加熱した。２時間放冷し、析出した結晶を取
し、エタノールより再結晶を行ない、Ｎ−（２−
ヘキシルアミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−
イソキノリンスルホン酸アミド（58）塩酸塩3.1
ｇを得た（収率74％）。 NMRスペクトル （CD₃）₂SO＋CD₃OD 0.5〜2.0 11H 2.5〜4.0 6H 7.5〜8.0 1H 8.0〜9.0 4H IRスペクトル 1160、1630、1685、3300cm^-1 実施例 10 １−クロル−５−イソキノリンスルホン酸１／
２硫酸塩5.85ｇに、塩化チオニル50ml、ジメチル
ホルムアミド0.5mlを加え、２時間加熱還流した。
塩化チオニルを減圧留去し、残渣を氷水20ml、塩
化メチレン100mlに溶解した。重炭酸ナトリウム
を加えて水層のPHを６とし、塩化メチレン層を分
取した。この塩化メチレン層を、ピペラジン5.16
ｇを含む塩化メチレン100ml溶液に氷冷下、20分
かけて滴下し、15〜20℃にて１時間撹拌した。反
応液を水50mlで３回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、塩化メチレンを減圧下留去した。残渣をシ
リカゲル（ワコーゲルＣ−200、150ｇ）にてカラ
ムクロマトグラフイー（溶媒５％メタノール／ク
ロロホルム）を行ない、１−（１−クロル−５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン（52）5.5
ｇを得た（収率88％）。 NMRスペクトル（DCl，D₂O）δ値 2.8〜3.8 8H 7.5〜8.0 1H 8.0〜8.8 4H IRスペクトル 3360、1350、1330、1160、1140cm^-1 実施例 11 ピペラジン5.16ｇの代わりにホモピペラジン
6.0ｇを用いる以外は、実施例10と全く同様にし
て１−（１−クロル−５−イソキノリンスルホニ
ル）ホモピペラジン（53）5.5ｇを得た（収率84
％）。 NMRスペクトル（DCl，D₂O） 1.7〜2.3 2H 3.1〜3.7 8H 7.2〜7.7 1H 7.7〜8.8 4H IRスペクトル 3400、1330、1140cm^-1 実施例 12 実施例６においてＮ−（２−アミノエチル）−１
−クロル−５−イソキノリンスルホン酸アミド10
ｇの代りに１−（１−クロル−５−イソキノリン
スルホニル）ホモピペラジン9.7ｇを用いる以外
は、実施例６と同様にして１−（１−ヒドロキシ
−５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン
（60）塩酸塩6.9ｇを得た（収率67％）。 NMRスペクトル（DCl，D₂O） 1.5〜2.2 2H 3.1〜3.8 8H 7.2〜7.7 1H 7.7〜8.9 4H IRスペクトル 3300、1690、1630、1340、1160cm^-1 試験例 １ 家兎（日本在来種、体重３Kg）を放血致死後、
開腹し、上腸間膜動脈を摘出する。血管を常法に
したがい２mm×25mmにら旋状に切り、95％O₂：
５％CO₂の混合ガスを通したクレブス・ヘンスラ
イト栄養液を満たした20mlオーガンバスに吊す。
血管の一方を等尺性トランスデユーサーに接続
し、1.5ｇの荷重をかけると、血管の収縮および
弛緩反応がトランスデユーサー（日本光電、FD
ビツクアツプTB−912T）にかかる荷重として記
録される。15〜20ｍmol KCl水溶液でKClの最大
収縮のほぼ1/2量の収縮条件下に、本発明化合物
の塩酸塩を加え、その弛緩作用を観察した。その
完全弛緩を100％とし、50％弛緩させる濃度
（ED₅₀値）を表８に示した。

【表】

【表】 試験例 ２ 体重300〜350ｇの雄性自然発症高血圧ラツト
（SHR，Wistar Kyoto）に、被験溶液を強制的
に経口投与し、尾動脈圧を非観血的に測定した。
被験溶液は、投与液量が体重100ｇ当り１mlにな
るように蒸留水に溶解して調製した。溶けない検
体は、0.5％カルボキシメチルセルロース水溶液
に懸濁して用いた。 収縮期圧の測定は、ラツトを30〜32℃の保温箱
に約10分間置き、非観血式血圧測定装置で測定し
た。薬物投与直前および投与後、１、２、４、６
時間後に血圧を測定した。降圧作用は、投与値前
の血圧との差（△Ｐ）で評価した。表９には降圧
（△Ｐ）の最大値を示した。 同様にして、表10に比較物質についても（△
Ｐ）を求めた。結果を表10に示す。

【表】

【表】 比較例

【表】 試験例 ３ ICR♂マウスに静脈内投与し、急性毒性値を求
めた。 LD₅₀ ８〜 160mg／Kg 31〜 135mg／Kg 比較例

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、Ａは炭素に結合する水素が炭素数１ない
   し６個のアルキル基で置換されてもよい炭素数２
   ないし６個のアルキレン基、R¹は水酸基もしく
   は塩素原子、R²，R³は水素原子、炭素数１ない
   し６個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキル基
   であるか、または互いに直接結合し炭素に結合し
   た水素原子が炭素数１ないし６個のアルキル基で
   置換されてもよいエチレン基、プロピレン基を表
   わし、R⁴は水素原子、炭素数１ないし６個のア
   ルキル基またはアミジノ基を表わす。） で示された置換されたイソキノリン誘導体。 ２ R¹が塩素原子である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３ R²が水素原子である特許請求の範囲第２項
   記載の化合物。 ４ R³，R⁴がともに水素原子である特許請求の
   範囲第３項記載の化合物。 ５ Ａがエチレン基または１個の水素が炭素数１
   ないし４個のアルキル基で置換されたエチレン基
   である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ R⁴がアミジノ基である特許請求の範囲第３
   項記載の化合物。 ７ Ａが炭素数２ないし４個のアルキレン基もし
   くは１個の水素原子が炭素数１ないし４個のアル
   キル基で置換された炭素数２ないし４個のアルキ
   レン基である特許請求の範囲第６項記載の化合
   物。 ８ R⁴が炭素数１ないし６個のアルキル基であ
   る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ９ Ａがエチレン基である特許請求の範囲第８項
   記載の化合物。 １０ R²，R³が互いに直接結合したエチレン基
   もしくは１個の水素原子が炭素１ないし４個のア
   ルキル基で置換された互いに直接結合したエチレ
   ン基であり、Ａがエチレン基もしくは１個の水素
   原子がメチル基で置換されたエチレン基である
   か、またはプロピレン基である特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 １１ R⁴が水素原子またはアミジノ基である特
   許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２ R²，R³が互いに直接結合したエチレン基
   であり、Ａがエチレン基またはプロピレン基であ
   る特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 １３ R¹が水酸基である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １４ R²が水素原子である特許請求の範囲第１
   ３項記載の化合物。 １５ R³，R⁴がともに水素原子である特許請求
   の範囲第１４項記載の化合物。 １６ Ａがエチレン基または１個の水素原子が炭
   素数１ないし４個のアルキル基で置換されたエチ
   レン基である特許請求の範囲第１５項記載の化合
   物。 １７ R⁴がアミジノ基である特許請求の範囲第
   １４項記載の化合物。 １８ Ａが炭素数２ないし４個のアルキレン基も
   しくは１個の水素原子が炭素数１ないし４個のア
   ルキル基で置換された炭素数２ないし４個のアル
   キレン基である特許請求の範囲第１７項記載の化
   合物。 １９ R⁴が炭素数１ないし６個のアルキル基で
   ある特許請求の範囲第１４項記載の化合物。 ２０ Ａがエチレン基である特許請求の範囲第１
   ９項記載の化合物。 ２１ R²，R³がエチレン基もしくは１個の水素
   原子が炭素数１ないし４個のアルキル基で置換さ
   れたエチレン基であり、Ａがエチレン基もしくは
   １個の水素原子がメチル基で置換されたエチレン
   基であるか、またはプロピレン基である特許請求
   の範囲第１３項記載の化合物。 ２２ R⁴が水素原子またはアミジノ基である特
   許請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２３ Ａがエチレン基である特許請求の範囲第２
   ２項記載の化合物。