JPH048432B2

JPH048432B2 -

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Publication number: JPH048432B2
Application number: JP403084A
Authority: JP
Priority date: 1984-01-11
Filing date: 1984-01-11
Publication date: 1992-02-17
Also published as: JPS60146894A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規血小板活性化因子抑制剤に関す
る。さらに詳しくは、本発明は式〔式中、R¹は炭素数10〜24のアルキル基を、
R²は置換されていてもよい環状イミド基を、A⁺
は環状アンモニオ基を示す）で表わされるリン脂
質およびその塩に関する。血小板凝集は各種の循環器障害疾患の原因と考
えられており、血小板凝集抑制剤は医薬として重
要な地位を占めている。従来、血小板凝集を起す物質としてアデノシン
二リン酸（ADP）とアラキドン酸代謝物、特に
トロンボキサンA₂（TXA₂）が代表的化合物とし
て知られてきた。従つて、従来の血小板凝集抑制
剤はこれら化合物の作用阻止を第１スクリーニン
グ法として検策がなされて来た。しかるに、最近、ADP，TXA₂とは異つた作
用機序でさらに強力な血小板凝集作用を起す物質
として、血小板活性化因子〔Platelet
ActivatingFactor（PAF）〕解明され、その構造
が１−Ｏ−アルキル−２−アセチル−sn−グリセ
リル−３−フオスホリルコリンであることがわか
つた〔ネイチヤー，285巻，193（1980）〕。PAFは
ADP，TXA₂とは異なる作用機序と、より低濃
度で強い活性を有することが見出されている。ま
た、PAFはアレルギーの強力な化学伝達物質で
あり、たとえば気管支狭窄をメルクマールとする
測定では、既知の化合物の中で最強の活性を有す
ることが知られている〔European Journal of
Pharmacology，65，185−192（1980）〕。従つて、
PAFに対して阻止作用をもつ化合物を見出すこ
とができれば生物体の血小板凝集に対しより効果
的な抑制剤になりうるし、かつまた、その他の
PAFによつて惹起される疾病、たとえばアレル
ギー症などに対する有効な抑制剤になりうる。またPAFは血小板凝集作用の他に強力な血圧
降下作用を有しており、シヨツク・インデユーサ
ーとして働くのではないかと考えられている
〔European Journal of Pharmacology，86，
403〜413（1983）〕。シヨツクは、外傷、出血、心
原性、細菌性など種々の原因によつて発生する。
しかし、原因は異つてもシヨツクの病態はほぼ同
じで、血圧下降、心拍出量低下等の循環異常およ
び代謝性アシドーシス、高カリウム血症、乳酸血
症等の代謝異常が観察される。細菌性シヨツクの
場合を例にとると、グラム陰性桿菌（大腸菌、緑
濃菌、クレブシエラなど）による感染で特に発生
しやすく、これらの菌の細胞壁成分であるエンド
トキシンがその原因と考えられている。実際に動
物にエンドキシンを注射することによりシヨツク
を起すことができる。抗生物質や輸液療法などの
進歩にもかかわらず、シヨツクによる致死率の改
善はみられていない。従つてシヨツクが予想され
る時は抗生物質と共にエンドトキシンシヨツクを
防ぐ薬物が併用される。このためハイドロコーチ
ゾン、デキサメサゾンなどの副腎皮質ホルモンが
繁用されているが、シヨツク時には大量用いられ
るため、副腎皮質ホルモンによる副作用の発現が
問題となる。またインドメサシンのような抗炎症
剤も使用されているが、潰瘍形成などの副作用が
あるばかりでなく、その効果もはつきりしない。本発明者らは種々の循環障害疾患やシヨツクに
関与するPAFの作用を抑制する方法を鋭意検討
した結果、式（）で示される化合物が強い抗
PAF作用を有することを見出し、本発明を完成
した。前記式（）に関し、R¹で示されるC_10-24アル
キル基は直鎖状もしくは分枝状のいずれでもよ
く、たとえばデシル、ドデシル、トリデシル、テ
トラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプ
タデシル、オクタデシル、ノナデシル、アイコサ
ニル、ドコサニル、フアルネシール、ジヒドロフ
イチルなどがあげられ、なかでもC_14-20アルキル
基が好ましい。 R²として示される環状イミド基としては、た
とえばフタルイミド基、サクシンイミド基、マレ
インイミド基などがあげられ、これらの基は、た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチルなどの低級アルキル基、
メトキシ、エトキシなどの低級アルコキシ基、ク
ロル、プロムなどのハロゲン基、ニトロ基、アセ
チル基などで置換されていてもよい。 A⁺として示される環状アンモニオ基としては、
たとえばピリジニオ基、オキサゾリオ基、チアゾ
リオ基、イソチアゾリオ基、ピリダジニオ基、キ
ノリニオ基、イソキノリニオ基、Ｎ−メチルモル
ホリニオ基、Ｎ−メチルピペリジニオ基、Ｎ−メ
チルピロリジニオ基などがあげられる。また化合物（）は、たとえば（ａ），（
ｂ）で表わされるような薬理学的に許容されうる
塩の形で存在することもある。〔式中、X^-はCl^-，Br^-，I^-，OH^-，CO^2- ₃，
SO^2- ₄などのアニオンを、Ｍはアルカリ金属（例、
Na，Ｋ）またはアルカリ土類金属（例、Ca）を
示し、他の記号は前記と同意義〕。化合物（）においては、２位の炭素に関し
て、Ｒ−配位、Ｓ−配位の２種の立体異性体が存
在するが、その各々あるいはその混合体およびラ
セミ体のいずれも本発明の範囲に包含されるもの
である。化合物（）およびその塩は優れた血小板活性
化因子（PAF）抑制作用を示し、さらに具体的
にはPAFに起因する血小板凝集、シヨツク（血
圧下降、致死など）およびアレルギーを強力に抑
制する。従つて、化合物（）およびその塩は哺
乳動物における血小板活性化因子に起因する循環
障害疾患、たとえば血栓症、脳卒中（例、脳出
血、脳血栓）、心筋梗塞、狭心症、血栓性静脈炎、
糸球体腎炎、シヨツク（例、エンドトキシンシヨ
ツク、エンドトキシンにより生じる血管内血液凝
固症候群、アナフイラキシーシヨツク）などの疾
病やアレルギーに関連する気管支喘息などの予
防、治療に用いることができる。化合物（）およびその塩は、親水性、親油性
ともに優れた性状を有し、毒性も低いので、その
まま粉末剤として、または適当な剤形の医薬組成
物として、経口的または非経口的に安全に投与す
ることができる。投与量は投与対象、症状、投与
ルート等によつても異なるが、たとえば成人の血
栓症に対する予防・治療のために経口投与する場
合、化合物（）を１回量として通常約0.1〜20
mg／Kg体重程度、１日１〜３回程度投与するのが
好都合である。さらに詳しくは、血栓症の予防を
目的とする場合、１回量約0.5〜４mg／Kg体重程
度、治療を目的とする場合、１回量約４〜10mg／
Kg体重程度、それぞれ１日１〜３回程度投与する
のが好ましい。また、たとえばシヨツクに対する予防・治療の
ために使用する場合には、たとえば成人の場合、
静脈注射により投与する時には化合物（）を１
回量として通常の0.1〜20mg／Kg体重程度、好ま
しくは１〜10mg／Kg体重程度、１日１〜３回程度
投与するのが好都合である。また、化合物（）
を１回あたり0.07〜0.7mg／Kg体重／min程度を約
１時間程度、１日１〜３回程度点滴注射により投
与することもできる。他の非経口的投与および経
口的投与の場合もこれに準ずる量が投与される。
シヨツク症状が特に重い場合にはその症状に応じ
て増量して用いてもよい。上記投与に用いられる医薬組成物は、活性成分
である有効量の化合物（）またはその塩と薬理
学的に許容され得る担体もしくは賦形剤とを含む
ものである。かかる組成物は経口または非経口投
与に適する剤形として提供される。すなわち、たとえば経口投与のための組成物と
しては、固体または液体の剤形、具体的には錠剤
（糖衣錠、フイルムコーテイング錠を含む）、丸
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル
剤を含む）、シロツプ剤、乳剤、懸濁剤などがあ
げられる。かかる組成物は自体公知の方法によつ
て製造され、制剤分野において通常用いられる担
体もしくは賦形剤を含有するものである。たとえ
ば、錠剤用の担体、賦形剤としては乳糖、でんぷ
ん、庶糖、ステアリン酸マグネシウムなどがあげ
られる。非経口投与のための組成物としては、たとえば
注射剤、坐剤などがあげられ、注射剤は静脈注射
剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴
注射剤などの剤型を包含する。かかる注射剤は自
体公知の方法、すなわち化合物（）またはその
塩を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは
油性液に溶解、懸濁または乳化することによつて
調製される。注射用の水性液としては生理食塩
水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液など
があげられ、適当な溶解補助剤、たとえばアルコ
ール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル）、非イオン性界面活性剤〔例、ポリソルベー
ト80、HCO−50（polyoxyethylene（50mol）
adduct of hydrogenated castor oil）〕などと併
用してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油な
どがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジ
ル、ベンジルアルコールなどを併用してもよい。
調製された注射液は通常適当なアンプルに充填さ
れる。直腸投与に用いられる坐剤は、化合物
（）またはその塩を通常の坐薬基剤に混合する
ことによつて調製される。上記の経口用または非経口用医薬組成物は、活
性成分の投与量に適合するような投薬単位の剤形
に調製されることが好都合である。かかる投薬単
位の剤形としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、注
射剤（アンプル）、坐剤などが例示され、それぞ
れの投薬単位剤形当り通常５〜500mg、とりわけ
注射剤では５〜100mg、その他の剤形では10〜250
mgの化合物（）含有されていることが好まし
い。なお前記した各組成物は、化合物（）との配
合により好ましくない相互作用を生じない限り他
の活性成分を含有していてもよい。化合物（）は、たとえば以下に示す方法によ
つて製造しうる。Ａ法式〔式中、ＹはCl，BrまたはＩを示し、他の記
号は前記と同意義〕の化合物に、A⁺に対応する
環状アミン化合物Ａ（）を反応させることによ
り化合物（）を得る。Ｂ法式〔式中、各記号は前記と同意義〕の化合物に置
換されていてもよい環状イミドの活性誘導体を反
応させることにより化合物（）を得る。Ｃ法式〔式中、X′はClまたはBrを示し、他の記号は
前記と同意義〕の化合物に式 HOCH₂CH₂A⁺.X^- （）〔式中、X^-はアニオンを示し、他の記号は前
記と同意義〕の化合物を反応させることにより化
合物（）を得る。上記Ａ法の反応に用いられる化合物（）の例
としては、ピリジン、チアゾール、オキサゾー
ル、キノリン、イソキノリン、イソチアゾール、
ピリダジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル
ピペラジン、Ｎ−メチルピロリジンなどがあげら
れる。反応は塩基（）を化合物（）に対し１
当量または大過剰（例、50倍モル）に用いて、室
温または加熱下で溶媒の存在下もしくは無溶媒下
に行なう。溶媒としては、メタノール、トルエ
ン、ベンゼン、エーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどが挙げられる。Ｂ法の反応に用いられる置換されていてもよい
環状イミドの活性誘導体としてはたとえば、Ｎ−
エトキシカルボニルフタルイミド、Ｎ−メトキシ
カルボニルフタルイミド、Ｎ−エトキシカルボニ
ルサクシンイミド、Ｎ−エトキシカルボニルマレ
インイミドが挙げられる。化合物（）とこれら
の活性誘導体との反応は、アミノ化合物とこれら
の活性誘導体との反応で通常知られている反応条
件に準じておこなうことができる。また反応を促
進するためトリエチルアミンやピリジンなどの塩
基を加えておこなつてもよい。Ｃ法の反応は、溶媒（例、クロロホルム、ジク
ロルメタン、ピリジン、トルエン、ジオキサン）
の存在下に、化合物（）に対して化合物（）
の当モルまたは1.5倍モル程度の温度を０〜100℃
で作用させることによつて達成される。以上述べた各製造方法において、反応の進行を
薄層クロマトグラフイーによつて追跡することが
出来、これにより反応条件を適宜決定することが
出来る。上記方法により製造される化合物の精製は通常
の操作、溶媒抽出、再結晶操作、クロマトグラフ
イー等によつて適宜行われる。以下に本発明を実施例、実験例および製剤例に
よりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は
これらに限定されるものではない。実施例１３−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−トシル−１−
Ｏ−トリチルグリセロール３−Ｏ−オクタデシル−１−Ｏ−トリチルグリ
セロール5.0ｇ（8.52ミリモル）をピリジン９ml
に溶かし塩化トシル1.95ｇ（10.22ミリモル）を
加え、一夜室温にてかきまぜた後減圧下に濃縮乾
固した。残渣を水50ml、ジクロロメタン50mlに溶
かし、ふりまぜてから、ジクロロメタン層を分取
する。有機層は減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリ
カゲルカラム（50ｇ）、展開溶媒ｎ−ヘキサン、
酢酸エチル（193：７）にて精製し、無色針状結
晶5.3ｇ（収率83.9％）を得た。 mp52゜〜53℃ 実施例２３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミド−
１−トリチルオキシプロパン実施例１で得たトシル体5.3ｇ（7.15ミリモル）
をジメチルスルホキシド53mlに溶かし、フタルイ
ミドカリ10.6ｇを加え浴温115℃、3.5時間かきま
ぜた。反応液を水500mlにあけ、エーテル500mlに
て抽出し、エーテル層は硫酸ナトリウムにて乾か
し減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラ
ム（50ｇ）、展開溶媒ｎ−ヘキサン、酢酸エチル
（193：７）にて精製し、無色油状物質3.0ｇ（収
率58.6％）を得た。 TLC〔silicagel，ｎ−Hexane，EtOAc（９：
１）〕Rf＝0.25single spot. 実施例３１−ハイドロキシ−３−オクタデシルオキシ−
２−フタルイミドプロパン実施例２で得たトリチル体3.0ｇ（4.19ミリモ
ル）を70％酢酸50mlに溶かし、１時間加熱還流し
た。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカ
ゲルカラム（40ｇ）ｎ−ヘキサン、酢酸エチル
（４：１）にて精製し、無色針状結晶1.17ｇ（収
率58.9％）を得た。mp90゜〜61℃ TLC〔silicagel，ｎ−Hexane，EtOAc（４：
１）〕Rf＝0.16 IR（KBr）cm^-1：3500，3450，2910，2850，
1765，1700，1465，1390，1150，1060，875 実施例４３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル２−プロモエチルホスフエート実施例３で得たハイドロキシ体1.894ｇ（４ミ
リモル）をベンゼン８mlに溶かし、２−ブロモエ
チルホスホロジクロリデート1.45ｇ（６ミリモ
ル）、ピリジン0.475ｇ（６ミリモル）を滴下し、
４時間室温にてかきまぜ、反応液を減圧下に濃縮
乾固し残渣を水100mlにあけPH7.0に調整しながら
30分50℃に加熱する。さらに30分加熱還流し、冷
後エーテル60mlに加えて抽出し、エーテル層を減
圧下に濃縮乾固し無色固形物2.64ｇ（収率100％）
を得た。実施例５３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル２−ピリジニオエチルホスフエート実施例４で得たプロマイド2.27ｇ（3.55ミリモ
ル）をピリジン20mlに溶かし、浴温60℃２日間加
熱する。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシ
リカゲルカラム（20ｇ）メタノールにて精製し淡
褐色固形物740mg（収率33.3％）を得た。 TLC〔silicagel，CHCl₃，MeOH，H₂O（65：
25：４）〕Rf＝0.21 single spot. IR（film）cm^- ₁：3400，2930，2850，1775，
1710，1635，1490，1465，1395，1250，1100，
1075，1050，760，720 NMR（60MC，CDCl₃）δ： 0.88（3H），1.27（32H），3.40（2H），3.80（2H），
4.22（4H），4.60（1H），4.73（2H），7.72（4H），
8.07（2H），8.42（1H），9.08（1H）実施例６３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル２−チアゾリオエチルホスフエート実施例４で得たプロマイド2.27ｇをチアゾール
（５ml）とトルエン（５ml）の混液に溶解し、65
℃で７時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮乾固
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
にて精製し、目的物540mgを得た。 TLC〔silicagel，CHCl₃，MeOH，H₂O（65：
25：４）〕Rf＝0.22 実施例７３−オクタデシルオキシ−２−アミノ−１−ト
リチルオキシプロパン３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミド−
１−トリチルオキシプロパン6.4ｇをイソプロピ
ルアルコール50mlに溶解し、ヒドラジン水和物４
mlを加えて70℃、１時間加熱した。減圧下反応液
を濃縮乾固し、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物
はろ去した。ろ液は濃縮乾固し、シリカゲルクロ
マトグラフイーにより精製した。（溶出液ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル３：１）。淡褐色固体の目的
物4.41ｇ（84％）を得た。 NMR（90MHz，CDCl₃）δ.0.87（3H.t）1.25
（32H.m）3.0−3.56（7H.m）7.2−7.5（15H.m）実施例８３−オクタデシルオキシ−２−（２−カルボキ
シエチルカルボニルアミノ）−１−トリチルオ
キシプロパン実施例７で得た２−アミノ体2.34ｇ（4mmole
をクロロホルム10mlに溶解し、トリエチルアミン
２ml、無水コハク酸0.48ｇ（4.8mmole）を加え、
１夜加熱還流した。反応液を濃縮乾固し、シリカ
ゲルクロマトグラフイーで精製し（溶出液クロロ
ホルム−メタノール＝20：１）淡褐色固体2.33ｇ
（85％）を得た。 IR（KBr.cm^-1）3265，3060，2925，2850，
1730，1680，1648，1550，1490，1470，1455，
1400，1255，1088，1020，705 NMR（90MHz，CDCl₃）δ.0.87（3H.t）1.25
（32H.s）2.25−2.75（4H.m）3.0−3.75（6H.m）
4.22（1H.m）5.95（1H.d）7.15−7.50（15H.m）実施例９３−オクタデシルオキシ−２−スクシンイミド
プロパノール実施例８で得たカルボン酸体2.21ｇ、酢酸ナト
リウム0.45ｇを無水酢酸10ml中で100℃、２時間
加熱した。反応液を減圧下濃縮し、ｎ−ヘキサン
を加えて不溶物をろ去した。ろ液を濃縮乾固して
３−オクタデシルオキシ−２−スクシンイミド−
１−トリチルオキシプロパノールの粗生成物を得
た。この粗トリチル体を70％酢酸20ml中100℃、２
時間加熱した。反応液を濃縮乾固し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフイーで精製し（クロロホル
ム−メタノール20：１）無色粉末の目的物1.316
ｇ（95％）を得た。 IR（KBr.cm^-1）3525，2970，2925，2850，
1768，1698，1470，1392，1180，1122，1060，
725 NMR（90MHz，CDCl₃）δ.0.87（3H.t）1.25
（32H.m）2.71（4H.s）2.9（1H.br）3.40（2H.m）
3.65−4.0（4H.m）4.48（1H.m） m.p.76〜78℃ 実施例 10 ３−オクタデシルオキシ−２−スクシンイミド
プロパノール J.Hajduらの方法〔J.Org.Chem.48．1197−
1202.（1983）〕で合成した３−オクタデシルオキ
シ−２−アミノプロパノール3.43ｇ（10mmole），
およびカルボエトキシスクシンイミド1.73ｇ
（10mmole）を、ジクロルメタン50ml中でかきま
ぜ、氷冷下トリエチルアミン1.01ｇを加えた。室
温にて30時間かきまぜたのち、反応液を濃縮乾固
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し
て精製した。目的の２−スクシンイミド体894mg
を得た。スペクトルデータは実施例９で得られたものと
一致した。実施例 11 ３−オクタデシルオキシ−２−スクシンイミド
プロピル２−ブロモエチルホスフエート３−オクタデシルオキシ−２−スクシンイミド
プロパノール638mg（1.5mmole）をトルエン20ml
に溶解し、冷時、ブロモエチルホスホジクロルデ
ート786mg（3.25mmole）とトリエチルアミン101
mg（3.25mmole）を加え、室温にて４時間かきま
ぜた。水20ml濃塩酸0.5mlを加えて80℃で１時間
かきまぜたのち、溶媒を留去した。残渣をエーテ
ルに溶解し、水洗、濃縮、乾燥して目的のブロム
体939mgを得た。実施例 12 ３−オクタデシルオキシ−２−スクシンイミド
プロピル２−チアゾリオエチルホスフエート実施例11で得られた粗ブロム体0.30ｇをチアゾ
ール１mlに溶解し、80℃26時間加熱した。反応液
を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イーで精製した。（溶出液メタノールクロロ
ホルム−メタノール水65：25：４）、無色固体状
の目的物121mgを得た。 IR（KBr.cm^-1）3410，2850，1775，1550，
1470，1400，1240，1200，1065，830 NMR（90MHz，CDCl₃）δ.0.87（3H.t）1.25
（32H.m）2.69（4H.s）3.2−3.5（2H.m）3.5−
4.05（4H.m）4.2（2H.br）4.5（1H.m）4.83（2H.
m）8.20（1H）8.49（1H）10.4（1H） TLC Rf＝0.24（CHCl₃−MeOH−H₂O65：
25：４）実施例 13 ３−オクタデシルオキシ−２−マレイミドプロ
パノールマレイミド495mg（5mmole）およびトリエチ
ルアミン0.70mlをジクロルメタン５mlに溶解し、
氷冷下、クロルギ酸エチル542mg（5mmole）の
ジクロルメタン溶液（５ml）を滴下した。室温に
て１時間かきまぜた後３−オクタデシルオキシ−
２−アミノプロパノール1.37ｇ（4mmole）、ジク
ロルメタン10mlおよびトリエチルアミン0.55ml
（4mmole）を加え、室温で４時間かきまぜた。
反応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフイーに付して精製をおこない（溶出液ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル３：１）、さらにｎ−ヘキ
サンより再結晶をおこない、無色針状の目的物
675mgを得た。 IR（KBr.cm^-1）3548，2960，2925，2852，
1768，1700，1498，1470，1408，1390，1120，
1058，830，700 NMR（90MHz．CDCl₃）δ.0.87（3H.t）1.25
（32H.br−ｓ）2.51（1H.OH），3.39（2H.m）
3.73（2H.d）3.92（2H.t），4.41（1H.m）6.68（2H.
s.maleimide） TLC Rf＝0.17（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１） m.p.58−60℃ 実施例 14 ３−オクタデシルオキシ−２−マレイミドプロ
ピル２−チアゾリオエチルホスフエート実施例13で得た３−オクタデシルオキシ−２−
マレイミドプロパノール（634mg）および２−ブ
ロモエチルホスホリルクロリド（544mg）を用い
実施例11および12と同様に反応をおこない、目的
物を得た。 NMR（CDCl₃）δ：0.87（3H.t）1.25（32H.m）
3.2−4.0（6H.m）4.2（2H.m）4.4（1H.m）4.8
（2H.m）6.7（2H.s），8.2，8.5，10.4（3H.
Thiazolio） IR（KBr.cm^-1（2925，2850，1772，1702，1550，
1470，1240，1065 実施例と同様にして以下の化合物が合成でき
る。３−オクタデシルオキシ−２−サクシンイミド
プロピル２−ピリジニオエチルホスフエート３−オクタデシルオキシ−２−サクシンイミド
プロピル２−チアゾリオエチルホスフエート３−オクタデシルオキシ−２−マレインイミド
プロピル２−ピリジニオエチルホスフエート３−オクタデシルオキシ−２−マレインイミド
プロピル２−チアゾリオエチルホスフエート３−ヘキサデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル２−ピリジニオエチルホスフエート３−ヘキサデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル２−チアゾリオエチルホスフエート３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル２−イソキノリニオエチルホスフエート３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル２−キノリニオエチルホスフエート３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル２−（Ｎ−メチルピロリジニオ）エチルホ
スフエート３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル２−（Ｎ−メチルペラジニオ）エチルホス
フエート実験例１ PAF抑制作用血小板凝集におけるPAF抑制作用〔試験方法および結果〕雄性ウサギより、血液凝固防止剤として3.15％
クエン酸（血液９に対して１の割合）を含む注射
筒を用いて、直接採血した。次いで室温下、
1000rpmで10分間遠心分離することにより多血小
板血漿（PRP：Platelet rich plasma）を得た。
PRPをさらに1400rpmにて15分間遠心分離し
Platelet pelletを得、これをCa⁺⁺free Tyrode
（gelatin0.25％含有）に懸濁し、Washed PRPを
調製した。このWashedPRP250μを37℃にて２
分撹拌後、0.2〜0.5mMのCa⁺⁺液、25μを加え、
さらに30秒撹拌した。ついで実施例５の化合物を
３×10^-5Mとなる量を加えさらに２分間撹拌後
PAF3×10^-7Mを加えた。血小板凝集は、凝集計
（理化電機製）で測定した。被検薬物の活性は、
対照PRPにおけるPAFによる最大の光透過度
（最大凝集率）に対する抑制率から求めたところ、
抑制率は70％であつた。実験例２血小板凝集抑制作用〔試験方法〕雄性ウサギより血液凝固防止剤として、3.15％
クエン酸（血液９に対して１の割合）を含む注射
筒を用いて、直接採血した。次いで室温下、
800rpmで10分間遠心分離することにより多血小
板血漿（PRP：Platelet rich plasma）を得た。
残りの血液をさらに3000rpmで10分間遠心して上
清液として乏血小板血漿（PPP：platelet poor
plasma）を分離した。 PPPでPRPを希釈して血小板数を約50万個／μ
に調整した。このPRP250μを37℃で２分撹
拌後、被験薬物を加えさらに２分間撹拌後に
PAF1×10^-8Mを加えた。血小板凝集は凝集計
（埋化電機製）で測定した。被験薬物の凝集抑制
活性は、対照PRPにおけるPAFによる最大の光
透過度（最大凝集率）に対する抑制率から求め
た。〔結果〕第１表に示す。

【表】製剤例３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル２−ピリジニオエチルホスフエート10ｇを
蒸留水、1.0に溶解し、無菌過後、無菌条件
下に１mlずつ1000本のバイアルに分注し、凍結乾
燥を行ない乾燥後密栓する。一方、キシリトールまたはマンニトール100ｇ
を含有する２の注射用蒸留水を無菌的に２mlず
つ注射用アンプルに分注後、熔閉し、1000本に調
整する。用時、注射用キシリトール液（またはマンニト
ール液）に前者１バイアル分の粉末を溶解して用
いる。

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、R¹は炭素数10〜24のアルキル基を、
R²は置換されていてもよい環状イミド基を、A⁺
は環状アンモニオ基を示す〕で表わされるリン脂
質またはその塩。