JPH04989B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、９−位に非環式側鎖を含む抗ウイル
ス性プリン誘導体に関する。本発明はまたこれら
の化合物の合成法、これらを含む医薬品および獣
医薬品組成物および哺乳動物のウイルス感染の治
療におけるそれらの使用にも関する。 テトラビドロンレターズ、21、1980、327−330
において、OgilvieとGillenは、アデニンのビス
−（ヒドロキシメチル）メトキシメチル誘導体の
合成を記述しているが、生理学的活性については
明らかにされなかつた。この関連から、この化合
物をアデノシンデアミナーゼで試験し、それがこ
の酵素にとり、良くない基質であつて弱い競合的
阻害剤であることを発見した。 ９−〔（２−ヒドロキシ−ヒドロキシメチルエト
キシ）メチル〕グアニンとその対応する６−アミ
ノアナローグは、連合王国（UK）特許明細書No.
1523865の一般式に含まれているが、その中で具
体的には明らかにされていない。連合王国特許明
細書No.1523865は一群の非環式ヌクレオシド、特
にプリンの９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）
誘導体で、試験管内および生体内で共にDNAな
らびにRNAウイルスの各種に対する抗ウイルス
作用をもつことが発見されているものについて明
らかにしている。特にこれらの化合物は単純ヘル
ペス、帯状ヘルペス、水痘ヘルペスを含むヘルペ
ス群ウイルスに対する作用を有する。これらのウ
イルスはヘルペス性角膜炎、ヘルペス性脳炎顔面
ヘルペス、帯状ヘルペスおよび性器感染のような
疫病をひきおこす。連合王国特許明細書No.
1523865に具体的に明らかにされた化合物のうち、
９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン
またはアシクロヴイルとして知られる化合物は多
くの単純ヘルペス感染に特に効果があることが知
られているが水性系に溶けにくいという欠点を有
する点に問題がある。 連合王国特許明細書No.1523865に明らかにされ、
これまでに試験されたその他の化合物とは対照的
に、下記（）式の化合物は、生体内においてウ
マの鼻肺炎を治療するのに充分な有用な抗ウイル
ス作用をもつことがここに予期せずして発見され
た。マウスにおける実験において、これらの化合
物は、ヘルペス性脳炎に対しても有益な作用をも
つことも発見された。更に、これらの化合物はア
シクロヴイルに比べ水溶性が大きいという選択的
長所をもつので、腎合併症の危険なく、血漿中で
薬物の高濃度を得る可能性が高くなる。 本発明並びにそれに関連した発明に従い、（）
式の化合物（式中Ｒは水酸基またはアミノ基であ
り、そしてＸは酸素または硫黄原子である）およ
びそれらの生理学的に使用可能な塩とエステルを
提供され： 式（）の化合物の例には、９−〔（２−ヒドロ
キシ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）メチル〕
グアニンおよび９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒド
ロキシメチルエトキシ）メチル〕−２，６−ジア
ミノプリンがある。 上述のように、式（）の化合物は、アシクロ
ヴイルよりも水溶性が大きいという重要な利点を
もつている。すなわちそのＸが酸素原子で、Ｒが
水酸基またはアミノ基である式（）の化合物
は、溶解度がアシクロヴイルの0.14％Ｗ／Ｗに比
べて、それぞれ0.4−0.5％ならびに２−３％Ｗ／
Ｗである。 治療に用いるのに便利な式（）の化合物の塩
は、塩酸または硫酸のような鉱酸の生理学的に使
用可能な塩ならびに、乳酸、酢酸、りんご酸ある
いはｐ−トルエンスルフオン酸のような有機酸の
生理学的に使用可能な塩を包含する。 治療に便利に用いられる式（）の化合物のエ
ステルは、式（）の化合物の９位の側鎖の端末
位の一方または両方で、ホルミルオキシまたは
C_1-16（たとえばC_1-6）アルカノイルオキシ（たと
えばアセトキシまたはプロピオニルオキシ）、任
意に置換されたアラルカノイルオキシ（たとえ
ば、フエニル−アセトキシのようなフエニル−
C_1-4アルカノイルオキシ）または任意に置換され
たアロイルオキシ（たとえばベンゾイルオキシま
たはナフトイルオキシ）エステル基を含む化合物
を包含する。上述のアラルカノイルオキシならび
にアロイルオキシエステル基は、たとえば１個ま
たはそれ以上のハロゲン原子（たとえば塩素また
は臭素）、またはアミノ基、ニトリル基、または
スルフアミド基で置換することができ、これらの
基のアリール部分は６〜10個の炭素原子を含むと
有利である。 本発明並びにそれに関連した発明はまた式
（）の化合物およびそれらの生理学的に使用可
能な塩およびエステルの生理学的前駆物質すなわ
ち、生体内において式（）の化合物およびそれ
らの上述の誘導体に変換される化合物をも含む。 式（）の化合物およびそれらの塩およびエス
テルは、連合王国特許明細書No.1523865に記載さ
れている方法のような類似構造の化合物の製造と
類似の方法によつて従来の方法で製号できる。 本発明並びにそれに関連した発明の第二の態様
において、以下の(a)(b)(c)(d)(e)を特徴とする式
（）の化合物およびそれらの生理学的に使用可
能な塩およびエステルの製造方法が提供される。
すなわちこの方法は： (a) 式（）の化合物 （式中Ｘは上記定義のとおりであり、Ｗおよび
W¹はそれぞれ水素原子または保護基をあらわし、
Ｙは水素原子または保護基であり、Ｚは式−OY
または−NHYの基であつて、ここではＹはＷ，
W¹およびＹの少なくとも１つが保護基をあらわ
すという条件で上記定義の意味を有する）を脱保
護基化して、式（）の化合物またはそれらの塩
あるいはエステルを形成する； (b) 式（） （式中Ｘは上記定義のとおりであり、Ｍは６−
ヒドロキシまたはアミノ基であつてそしてＧがア
ミノ基により置換されるかアミノ基に変換されう
る原子または基であるか、またかＧは２−アミノ
基であり、そしてＭがアミノ基またはヒドロキシ
基で置換されうるかまたはそれらの基に変換され
うる原子または基であるかのいずれかである）の
化合物あるいは、その塩またはエステルを式
（）の化合物またはそれらの塩またはエステル
に変換する； (c) 式（） （式中ＲおよびＸは上記定義のとおりである）
の化合物またはそれらの塩あるいはエステルをそ
れ自体既知の方法により環元する； (d) 式（） （式中Ｒは上記定義のとおりであり、Ｑは離脱
性基または原子である）の化合物を、式（） （式中Ｘは上記定義のとおりであり、そしてＡ
は離脱性基または原子である）と反応させる；ま
たは (e) 式（） （式中ＲおよびＸは上記定義のとおりである）
の化合物を加水分解する；および所望により、次
の変換工程： ） 生成物が塩基である場合に、この塩基をそ
の生理学的に使用可能な酸付加塩に変換する。 ） 生成物が酸化加塩である場合に、この塩を
元の塩基に変換する； ） 生成物が式（）の化合物またはその塩で
ある場合に、この化合物またはその塩を生理学
的に使用可能な該化合物のエステルまたは塩に
変換する； および／あるいは ） 生成物が式（）の化合物のエステルであ
る場合に、このエステルを式（）の元の化合
物またはその生理学的に使用可能な塩を変換す
る。 の１つまたはそれ以上を所望の順序で行なうこと
を特徴としている。 ａ）の方法において、保護基Ｗ，W¹，Ｙは、
たとえばアセチルのようなC_1-4アルカノイル基；
たとえばベンゾイルのようなアロイル基；たとえ
ばベンジルのようなアリールメチル基、またはた
とえばトリメチルシリルのようなトリ−C_1-4アル
キルシリルのごときアシル基から選ぶことができ
る。アリールメチル保護基は、たとえばラネー・
ニツケルまたはパラジウム触媒の存在下の水素添
加によるかあるいは液体アンモニヤ中のナトリウ
ム使用による水素添加分解によつて除去できる。
アシル保護基はたとえばメチルアミンまたはトリ
エチルアミンのようなアミンを用いて水性媒体中
で加水分解することにより有利に除去できる。ト
リアルキルシリル保護基はたとえばアルコール性
または水性アンモニアを用いるソルボリシスによ
るかまたはアルコーリシスによつて除去できる。 ｂ）の方法による式（）の化合物の式（）
の化合物への変換は、種々の手段で達成すること
ができる。たとえばＭおよび／あるいはＧは、そ
れぞれパラジウムのような適切な触媒を用いて、
接触水素添加によりアミノ基に環元しうるアジド
基を表わすことができる。代わりに、Ｍおよび／
あるいはＧはたとえばアンモニアを用いるアミノ
リシスによりアミノ基に変換しうるハロゲン原子
またはアルキルチオ基あるいはアルキルスルフオ
ニル基を表わすことができる。Ｒが水酸基である
式（）の化合物を製造するには、Ｍがアミノ基
である式（）の化合物を、たとえば亜硝酸を用
いる処理によつて転換する。代りに、Ｍがメルカ
プト基またはアルキルチオ基である式（）の化
合物を従来の方法で酸化および加水分解によりＲ
が水酸基である式（）の化合物に転換すること
もできる。又、Ｍがハロゲンである式（）の化
合物を、２−メルカプトエタノールおよびたとえ
ばナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属ア
ルコキシドで処理することによつて、Ｒが水酸基
である式（）の化合物に転換することもでき
る。 これらのプロセスは、他の従来のプロセスと共
にWiley−Interscience，D.J.Brown（1971）編集
のプリン類第部溶融されたピリミジン類に記述
されている。更にもう一つの代りの方法として、
Ｍがアミノ基である式（）の化合物を、アデノ
シンデアミナーゼのような脱アミノ化酵素で処理
することにより、Ｒが水酸基である式（）の化
合物に転換できる。 プロセス(c)における化学式（）の化合物の環
元はたとえばナトリウムホウ素水素化物ナトリウ
ムシアノホウ素水素化物、テトラエチルアンモニ
ウムホウ素水素化物、あるいはピリジン／ジボラ
ン／テトラヒドロフラン／トリフルオロ酢酸のよ
うな適切なアルデヒド還元剤と反応させることに
より達成される。 プロセス(d)において式（）の基Ｑはたとえば
ハロゲン原子、たとえばアセチル基のようなC_1-4
アルカノイル基またはベンゾイル基のようなアロ
イル基のようなアシル基、あるいはトリメチルシ
リル基のようなトリ−C_1-4アルキルシリル基を表
わす。式（）中の基Ａはたとえばハロゲン原子
（例：塩素）あるいはアシル部分がたとえばアセ
チル基またはベンゾイルのようなアロイル基のご
ときC_1-4アルカノイル基であるようなアシルオキ
シ基を表わす。この反応はジメチルホルムアミド
またヘキサメチルホスホルアミドのような強極性
溶媒中で実施するのが便宜であり、トリエチルア
ミンまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下に
実施すると有利である。代りとして、式（）お
よび（）の化合物をたとえば硫酸のような強酸
の触媒量の存在下に加熱することにより、熱縮合
を実施することもできる。 プロセス(e)において、式（）の化合物の加水
分解は、たとえばメチルアミンまたはトリエチル
アミンのような有機アミンで処理することによつ
て、塩基性条件下で実施される。 上記のａ）およびｂ）のプロセスを組合せたプ
ロセスにおいて式（） （式中Ｗ，W₁，ＸならびにＺは上記定義のと
おりであり、Ｇはハロゲン原子を表わす）の化合
物をアルコール性アンモニアで処理し、式（）
である目的の最終生成物を得ることもできる。 式（）の化合物の合成における中間生成物と
して用いられる式（）〜（）の化合物は、た
とえば連合王国特許明細書No.1523865に記された
方法によつて、従来の方法で製造することができ
る。これらの方法は市販されているかあるいは、
前述の教科書のような文献中に明らかにされてい
るそれ自体充分に既知の技術にしたがつて製造さ
れた単純に置換されたプリン類からつくられた中
間生成物にたよるものである。 たとえば、式（）および（）の化合物は、
プロセス(d)に類似の方法を用いて、すなわち、た
とえば上述のタイプのアシルまたはトリアルキル
シリル基によりその２−，６−，および／あるい
は９位が任意に保護された適切なプリンと前述の
タイプのアシル基またはトリアルキルシリル基に
よりその端末水酸基が任意に保護されているよう
な式（）の化合物とを反応させ、その後必要あ
るいは希望に応じて、プロセス(a)または(b)で使用
する前に、当該保護基のいずれかを除去すること
によつて一般に製造できる。別法として、Ｗおよ
びW¹がそれぞれベンゾイル保護基を表わす式
（）の化合物は、たとえば対応する９−ビス
（クロロメチル）−メトキシ（またはチオ）メチル
プリン類似物を、たとえばナトリウムベンゾエー
トのごときベンゾイル化剤で処理することにより
製造でき、その出発物質であるプリン類似物は、
たとえばその２−位および／あるいは６位を化学
式

【式】なる化合物（式中Ａお よびＸは上述のとおりである）で任意に保護した
式（）の化合物の処理によつて製造することが
できる。 式（）の化合物はたとえば本発明の例３に記
したような従来の方法または類似の方法によつて
製造される。 本発明並びにそれに関連した発明はまた、たと
えば人間のような哺乳動物におけるウイルス性疾
管の治療または予防に使用するための、式（）
の化合物、および生理学的に使用可能なその塩お
よびエステルをも提供する。これらの化合物は、
各種DNAウイルスによりひきおこされる疾病の
治療または予防に特に有用で、たとえば単純ヘル
ペス、水痘ヘルペス帯状ヘルペスのようなヘルペ
ス感染、巨大細胞ウイルスならびにＢ型肝炎ウイ
ルスまたはエプスタイン−バールウイルスがひき
おこす病気のごときものに用いられる。式（）
の化合物はまた乳頭腫あるいは疣ウイルス感染の
治療もしくは予防にも用いることができる。人体
の医学的治療に用いられる上に更に式（）の化
合物は、たとえば、他の哺乳動物におけるウイル
ス性疾病の治療または予防のためにその他の動物
に投与することができる。たとえば、式（）の
化合物のウマの鼻肺炎の治療のために特に有用で
ある。 本発明あるいはそれに関連した発明はまた式
（）の化合物あるいは生理学的に使用しうるそ
の塩またはエステルの抗ウイルス有効量を動物に
投与することからなる、たとえば人間のような哺
乳類動物におけるウイルス性疾病の治療または予
防のための一方法もを提供する。 式（）の化合物ならびに生理学的に使用しう
るその塩およびエステル（以下、集合的に有効成
分と呼ぶ）は治療されるべき状態にとつて適切な
いかなる経路によつても投与できる。適切な経路
には経口、直腸、経鼻、局所（口内頬側および舌
下を含む）、経膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈
内、皮内、くも膜下、硬膜外を含む）を含む。た
とえば受容者の状態によつて望ましい経路が変更
されることが理解されるであろう。 上記で指示した途と適応の各々に対して、有効
成分（上記定義のとおり）の必要量は、治療され
るべき病状の重篤度や受容者のアイデンテイテイ
を含む多数の要因により左右されるが、究極的に
は主治医または獣医の判断による。しかしながら
一般にこれらの用途と適応の各々に対して適切な
有効用量は１日につき受容者の体重１キログラム
につき0.1から250mgの範囲であり、望ましくは１
日につき体重１キログラムにつき１から100mgの
範囲そして、最も望ましくは１日につき体重１キ
ログラムにつき５から20mgの範囲であり、最適用
量は１日につき体重１キログラムにつき約10mgで
ある。（他に指示されない限り有効成分のすべて
の重量は式（）のもとの親化合物として計算し
た、その塩およびエステルに対しては、数字は比
例して増加すであろう）、望む用量をその日を通
じて適切な間隔で投与でき、２、３、４またはそ
れ以上の分割投与量で投与するのが望ましい。こ
れらの分割投与量は、たとえば10から1000mgを含
む、そして望ましくは20から500mg、最も望まし
くは100から400mgの有効成分を１単位投与形式に
つき含むような単位投与形式で投与できる。 有効成分を単独で投与することも可能である
が、それらを薬剤の成分として投与すことがのぞ
ましい。本発明の獣蓄用および人体用の製剤は共
に上記に定義した有効成分の少くとも１つを、製
剤用の使用しうる担体の１つまたはそれより多く
と共に、又、任意にその他の治療成分と共に含ん
でいる。担体（１種またはそれ以上）は製剤中の
他の成分と配合可能であり、その受容者へ害を与
えないという意味で「使用可能」でなければなら
ない。 製剤は、経口、直腸、経鼻、局所（口内頬側お
よび舌下を含む）経膣、または非経口（皮下、筋
肉内、静脈内、皮内、くも膜下、硬膜外を含む）
投与に適するものを含む。これらの製剤は単位投
与形式で提供するのが便宜であり、調剤学の技術
において既知のいかなる方法によつても調製でき
る。そのような方法は有効成分と１つまたはそれ
以上の附属成分を含む担体とを配合する工程を含
んでいる。一般にこれらの製剤は有効成分と微細
に分割した固体の担体あるいは液体担体もしくは
両者とを一緒に密に配合し、それからもし必要な
らば製剤に成形することによつて整製できる。 経口投与に適する本発明の製剤は、粉末または
顆粒として水性液体または非水性液体中の溶液あ
るいは懸濁液として、または水中油液体乳濁液も
しくは油中水液体乳濁液として有効成分を前もつ
て測定した量各々含んでいるカプセル、カシエ
剤、または錠剤のような分離した単位として提供
される。有効成分はまた巨丸薬、舐剤、パスタと
しても提供される。 錠剤は任意に１つまたはそれ以上の附属成分を
共に、圧縮または成形によりつくることができ
る。圧縮錠剤は、粉末あるいは顆粒のような自由
流動形の有効成分を任意に結合剤、潤滑剤、不活
性の稀釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と
混合して、適切な機械において圧縮することによ
つて製造される。成形された錠剤は不活性の液体
稀釈剤で湿めらせた粉末化合物の混合物を適切な
機械において成形することによつてつくられる。
錠剤は任意に被覆したり刻み目をつけたりするこ
とができ、又、その中に含まれる、有効成分が緩
除に抑制されて放出されるように処方することも
できる。 眼あるいはたとえば口や皮膚のようなその他の
外部組織の感染に対して製剤は有効成分をたとえ
ば0.075から20％Ｗ／Ｗ、望ましくは0.2から15％
Ｗ／Ｗ、そして最ものぞましくは0.5から10％
Ｗ／Ｗの量で含んでいる局所軟膏またはクリーム
として適用するのが望ましい。軟膏として処方さ
れた場合には、有効成分はパラフインまたは水の
いずれかに混合できる軟膏基剤と共に用いられ
る。代りとして、有効成分は水中油型のクリーム
基剤と共にクリームに処方される。 もし望むならばクリーム基剤の水相はたとえば
少くとも30％Ｗ／Ｗの多価アルコールすなわちプ
ロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、
マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよ
びポリエチレングリコールおよびそれらの混合物
のような２つまたはそれより多くの水酸基をもつ
アルコールを含むことができる。局所用製剤は皮
膚あるいはその他の疾患部分を通つて有効成分が
吸収または浸透するのを増進させる化合物を含む
ことが望ましい。そのような皮膚浸透増進剤の例
には、ジメチルスルフオキシドおよびその関連類
似物が含まれる。 本明細書における乳剤の油相は、既知の様式で
既知成分からなる。この相は単に乳化剤（別名と
してemulgentと呼ばれる）を含むだけでもよい
が少くとも１つの乳化剤と脂肪または油の１方あ
るいは脂肪と油との両方の混合物を含むことが望
ましい。親水性乳化剤が安定化剤として作用する
親油性乳化剤と共に含まれることが望ましい。油
と脂肪との両方を含むこともまた望ましい。安定
化剤（１種またはそれ以上）と共にあるいはこれ
らを用いずに、乳化剤（１種またはそれ以上）は
いわゆる乳化ワツクスをつくりあげ、このワツク
スを油および／脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤
につくりあげる。これはクリーム製剤の油性分散
相を形成する。 本明細書における製剤中に用いるに適切な乳化
剤と乳化安定剤は、Tween60、Span80、セトス
テアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モ
ノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナ
トリウムを含む。 製剤用の適切な油または脂肪の選択は、医薬乳
剤製剤に用いられそうなほとんどの油類中の有効
化合物の溶解度が非常に低いことから、それが化
粧品として望ましい性質をつくり出せるかどうか
に基いてなされる。したがつてクリームは油ぎつ
ていない、しみにならない、チユーブやその他の
容器からもれない、ような適切な軟度をもつた洗
滌しうる製品であること望ましい。ジ−イソアジ
ペート、イソセチルステアレート、ココナツ脂肪
酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロ
ピルミリステート、デシルオレエート、イソプロ
ピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エ
チルヘキシルパルミテートのような直鎖または分
枝鎖の、そして一塩基または二塩基のアルキルエ
ステルあるいはクロダモール（Crodamol）CAP
とよばれる分枝鎖エステルの配合物が用いられる
が最後の３つが望ましいエステルである。これら
はその必要とされる性質によつて単独もしくは組
合せて用いられる。代りとして白色軟パラフイン
および／あるいは流動パラフインのような高融点
の脂質もしくはその他の鉱油を用いることもでき
る。 眼への局所投与に適当な製剤は、適切な担体、
特にその有効成分用の水性溶媒中に溶解させるか
または懸濁させた有効成分を含む眼用滴剤をも含
む。そのような製剤では、有効成分は、0.5から
20％、有利には0.5から10％、特に約1.5％Ｗ／Ｗ
の濃度で存在するのが望ましい。 口内局所投与に適当な製剤は、通常、シヨ糖、
アラビヤゴムあるいはトラガカントなど芳香のあ
る基剤中に有効成分を含むローゼンジ、ゼラチン
やグリセリンもしくはシヨ糖やアラビヤゴムのよ
うな不活性基剤中に有効成分を含むトローチ、お
よび適切な液状担体中に有効成分を含む含嗽剤を
含む。 直腸投与用製剤は、たとえばココアバターまた
はサルチル酸塩を含む適切な基剤を含む坐剤とし
て提供される。 その担体が固体である鼻投与に適する製剤は、
粒子の大きさがたとえば20から500ミクロンの範
囲のあらい粉末を含み、それを鼻からかぐように
して吸いこむむすなわち、鼻に近く保つた粉末の
容器から鼻の通路を通つて迅速に吸入することに
よつて投与される。担体が液体であるような適切
な製剤、たとえば鼻スプレイまたは鼻滴剤として
投与するためのものは、有効成分の水性もしくは
油性溶液を含んでいる。 膣投与に適切な製剤は、有効成分のほかに、適
切な技術で知られているような担体をも含むペツ
サリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、
泡、スプレーの形式で提供される。 非経口的投与に適切な製剤は酸化防止剤、緩衝
溶液、静菌剤および処方を予定されている受容者
の血液と等浸透圧にせしめる溶質を含む、水性な
らびに非水性の無菌的注射溶液と、懸濁化剤、濃
稠化剤を含む水性ならびに非水性無菌的懸濁液を
含む。製剤は、たとえば密封したアンプルやバイ
アルのような単位用量もしくは多回投与量を容器
に入れて提供され、使用直前にたとえば注射用水
のごとき無菌的液状担体の添加を要するのみの凍
結乾燥状態で貯蔵することもできる。即席の注射
溶液および懸濁液は前述の種類の無菌的粉末、顆
粒、錠剤から調製される。 望ましい単位投与製剤とは、ここに上記された
有効成分の１日用量もしくは単位１日量の分割用
量あるいはそれの適当な１部分を含む製剤であ
る。 特に上述の成分の他に本発明の製剤は、問題の
製剤のタイプに関する技術において慣用のその他
の薬剤を含むことができ、たとえば経口投与用に
適切な製剤には芳香剤を含ませることができる。 本発明は更に上記のごとき定義された有効成分
の少くとも１つとその製剤用の獣医学的担体とか
らなる獣医用製剤をも提供する。 獣医学的担体とは、その組成物を投与する目的
のために有用な物質であり、獣医学において使用
でき又、有効成分と配合可能な他の意味では不活
性の固体、液体もしくは気体の物質である。これ
らの獣医学的組成物は経口、非経口または他のい
かなる希望経路によつても投与できる。 経口投与のためには、組成物は錠剤、顆粒飲
薬、パスタ剤、カシエ剤、カプセル剤または飼料
補給剤の形であることができる。顆粒は湿潤顆粒
化、前圧縮または充填の充分既知の技術によつて
つくられる。それらは不活性の液体賦形剤中で飲
薬を形成するようにしてまたは水もしくは油基剤
での懸濁液において動物に投与できる。分散剤の
ような附属成分をその上に含むことが望ましい。
これらの製剤は有効成分を15から85％含んでいる
ことが望ましい。 パスタ剤は、有効成分を液体の稀釈剤中に懸濁
することによつて調製される。剛化剤または濃稠
化剤もその液体稀釈剤が水ならば湿潤化剤と共に
含まれることがある。もしも乳濁パスタ剤が必要
ならば、１つまたはそれより多い界面活性剤を含
むことが望ましい。これらのパスタ剤の重量で25
から80％は有効成分を含む。 飼料補給剤の中には、一般に有効成分が附属成
分に比べて大量に存在し、この補給剤を直接にま
たは中間混合もしくは稀釈後に添加する。そのよ
うな製剤に対する附属成分の例は、コーンミル、
大豆粉、小麦２番粉、大豆荒びき、食べられる野
菜材料そして醗酵残渣のような固形の経口摂取可
能な担体を含む。有効成分は通例１つまたはそれ
より多くの附属成分と組合せて、従来の装置で挽
きころがしあるいは撹拌することによつて密に一
様に分散される。１から90重量％までの有効成分
を含む製剤が飼料に添加するのに適している。 馬のヘルペス感染の治療のためには経口あるい
は非経口薬用量で１日につき体重１キログラムに
つき0.1から250mg、のぞましくは１日につき１キ
ログラムにつき２から100mgが必要である。この
用量を別の単位に分割して１日に規則正しい間隔
で投与することもでき、感染が浄化されるまであ
るいは毎日14日まで反覆投与することができる。
その他の動物のウイルス感染に対しての薬用量は
動物の大きさと代謝によつて変化する。この組成
物は錠剤のような単位用量形成で、１単位用量に
つき10から1000mgの量で１日２〜３回投与するこ
とができる。 本発明を以下の例によつて例示する。 例 １ ９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル
エトキシ）メチル〕グアニン 塩化水素ガスを乾燥ジクロロメタン（100ml）
中１，３−ジベンジルオキシ−プロパノール
（20.725ｇ）（J.Chem.Soc.445（1931）A.
Fairbourne）およびパラフオルムアルデヒド
（2.28ｇ）の冷却した（０℃）混合物中に溶液が
飽和するまで通気させた。そのにごつた無色の溶
液を分子ふるいと塩化カルシウム上で乾燥させ、
過し、液を真空中で蒸発させた。１，３−ビ
ス（ベンジルオキシ）−２−（クロロメトキシ）プ
ロパンが残留物の黄色油として形成され、満足す
べきIR（OH基の不在）とＨ−NMRスペクトルを
示した。 13mMの２，６，９−トリス−トリメチルシリ
ルグアニン、１，３−ビス（ベンジルオキシ）−
２−クロロメトキシプロパン（5.45ｇ）および乾
燥トリエチルアミン（４ml（29nM））の乾燥ト
ルエン（10ml）中の溶液を窒素下に18時間還流し
た。赤みをおびたこはく色の溶液を真空中で蒸発
し、水蒸気浴中でメタノールを用いて30分間消化
させた。溶媒をフラツシユ蒸発により除去し、油
状残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
イにより精製した。約10％の７−異性体を含む所
望の９−（２−ベンジルオキシ−１−（ベンジルオ
キシメチル）エトキシメチル）グアニンがアセト
ンを用いるカラムからの溶出とアセトニトリルか
らの再結晶により得られた。融点173〜80℃． 液体アンモニア（300ml）中の９−（２−ベンジ
ルオキシ−１−（ベンジルオキシメチル）エトキ
シメチル）グアニン（3.88ｇ）の懸濁液に−45か
ら−30℃で（アセトンドライアイス浴）磁気撹拌
しながら、ナトリウム片（1.54ｇ）を数部分にわ
けて15分間にわたり加えた。この混合物を更に30
分長く撹拌し、過剰のナトリウムをメタノールで
分解した。溶媒を減圧下に蒸発させて除去し、残
渣を最少量の水に溶解し、冷却し、氷酢酸でPHを
6.0に調整した。混合物を減圧下に再蒸発させ、
水から２度再結晶させた。 メタノールで最後の再結晶を行ない再固形化し
たmp＝250℃の分析上純粋な９−〔（２−ヒドロキ
シ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）メチル〕グ
アニンを得た。 例 ２ ａ） ９〔２−ベンゾイルオキシ−１−ベンゾイ
ルオキシメチル）エトキシメチル〕グアニン アセチル化混合物（無水酢酸（７ml）、氷酢酸
（３ml）および濃硫酸（0.1ml）を結合させて調
製）の冷溶液（０℃）に、磁気撹拌下にテトラベ
ンゾイル−メチレン−ビス−２−グリセロール
（1.0ｇ）を加えた。A.T.Ness，R.M.Hann＆C.S.
Hudson，J.Amer.Chem.Soc.Nov.1943、2215 この溶液を3゜から10℃で30分間撹拌し、260ml
の氷と水の混合物へと注ぎ入れた。この酸性溶液
をクロロフオルムで３回抽出し、有機抽出物を食
塩水で洗滌した硫酸ナトリウム上で乾燥させた。 過したクロロフオルム溶液を真空中で蒸発さ
せ、残留油をシリカゲル上カラムクロマトグラフ
イにより精製した。ジクロロメタンで溶出して２
−ｏ−アトキシメチル−１，３−ビス（ｏ−ベン
ゾイル）グリセロールを得た。プロトンと炭素−
13NMRスペクトルは目的の構造と一致した。 乾燥トルエン（30ml）中の２，９−ジアセチル
グアニン（0.49ｇ）、２−ｏ−（アセトキシメチ
ル）−１，３−ビス（ｏ−ベンゾイル）グリセロ
ール（1.22ｇ）、ｐ−トルエンスルフオン酸
（0.013ｇ）の混合物を18時間撹拌しながら還流し
た。溶媒をフラツシユ蒸発により除去し、残渣を
沸とうしているメタノール（35ml）に溶解させ
た。ｎ−ブタノール（１ml）を加え、混合物を５
分間還流して２−アセタミド基を加水分解した。
混合物を減圧下に30℃の浴温度で蒸発させ、次に
メタノールから１回、フオルムアミドから１回再
結晶化させ９−〔（２−ベンゾイルオキシ−１−ベ
ンゾイルオキシメチル）エトキシメチル〕グアニ
ンを得た。元素分析は、この生成物が0.75モルの
フオルムアミドを含むことを示し、NMRスペク
トルはその構造と一致した。クロロフオルム中20
％のメタノールを用いるシリカゲル上のTLCは
１つのスポツトRf＝0.49を与えた。融点＝220−
222℃ ｂ） ９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメ
チルエトキシ）メチル〕グアニン ９−（２−ベンゾイルオキシ−１−（ベンゾイル
オキシメチル）エトキシメチル）グアニン（0.6
ｇ）をメタノールと40％水性メチラミンの１：１
の混合物中で水蒸気浴上において１時間加熱し
た。溶媒を減圧下に除去し、残渣を水から２回再
結晶させて９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキ
シメチルエトキシ）メチル〕−グアニンを1/4水和
物として得た。融点230℃（分解） 例 ３ ９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル
エトキシ）メチル〕グアニン １，４−ジクロロブタン−２，３−ジオール
（111.8ｇ）、パラフオルムアルデヒド（42.2ｇ）
およびホウ素トリフルオライド−エーテレエト
（22ml）の乾燥アセトニトリル（460ml）中の混合
物を撹拌しながら固形物が溶解するまで還流し
た。分子ふるいを加え反応混合物を更に３時間還
流した。混合物を冷却させ、更にふるいを加えて
乾燥し、過し、減圧下に蒸発させた。 油状残渣の飽和重炭酸ナトリウム溶液（250ml）
中に加え等量の精製されたエーテルで３回抽出し
た。エーテル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下に蒸発させた。 残留液を水吸引器（16mm）圧で蒸溜し、99−
109℃で留出する留分を集め、４，５−ビス（ク
ロロメチル）１，３−ジオキソランを得た。 ４，５−ビス（クロロメチル１，３−ジオキソ
ラン（76.5ｇ）と安息香酸ナトリウム（258ｇ）
の乾燥ジメチルフオルムアミド（1500ml）中の混
合物を撹拌しつつ142℃の温度で18時間加熱した。 混合物を冷却し、過し固形物をエーテルで洗
滌した。母液と洗滌液を真空中で蒸発乾燥させジ
クロロメタンと水との間に３回分配した。有機層
を水で洗滌し硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
過し、フラツシユ蒸発させた後、残渣をシリカゲ
ル上でジクロロメタンを用いるフラツシユクロマ
トグラフイにより精製し、４，５−ビス（ベンゾ
イルメチル）−１，３−ジオキソランを濃稠な油
状物として得た。分析用サンプルをこの油状物の
１部分を空気中結晶せしめて得た。融点は66.5−
68℃であつた。 無水酢酸（100ml）と濃硫酸（0.3ml）との冷却
（０℃）溶液に内部温度を０−５℃に維持しなが
ら４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−１，
３−ジオキソラン（114.2ｇ）を少部分づつわけ
て加えた。溶液を室温にもどし、それから３時間
蒸気浴温度（内部温度92℃）で加熱した。冷却
後、溶液を600mlの氷と水上に注ぎ、精製したエ
ーテルで３回抽出した。そのエーテル抽出物を水
で１回洗い５％重炭酸ナトリウム溶液で１回、そ
して最後に塩水で洗滌した。エーテル抽出物を乾
燥させ（Na₂SO₄）、その透明なこはく色の溶液
を過し減圧下に蒸発させて、２−アセトキシ−
３−アセトキシ−メトキシ−１，４−ブタンジイ
ルジベンゾエートを得た。分析用サンプルは、ベ
ンゼン−ヘキサンからの再結晶により得られた。
融点56−58℃。 ２，６−ジクロロプリン（5.75ｇ）と２−アセ
トキシ−３−アセトキシメトキシ−１，４−ブタ
ンジイルジベンゾエート（14.1ｇ）の混合物を
140℃で水アスピレータ圧下に混合物が液状溶融
物を形成するまで加熱した。再に100分間加熱し
た後、反応混合物を冷却し、ｐ−トルエンスルフ
オン酸（150mg）を撹拌しながら加えた。再びア
スピレーター圧下に加熱を20分間行ない、それか
ら反応溶液を冷却してジクロロメタンと水との間
に３回分配した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で１回、水で２回、そして最後に塩水で
１回洗滌した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
過した後、溶媒をフラツシユ蒸発により除去し、
残留した黄色泡状物をカラムクロマトグラフイで
精製した。非プリン系副生成物を除去するため
に、ジクロロメタンで溶出後に、50％のエチルア
セテート−ヘキサンでの溶出し、蒸発させると、
無色の油状物を生じ、この生成物は所望の９−
〔（２−アセトキシ−３−（２，６−ジクロロ−9H
−プリン−９−イル）−メトキシ−１，４−ブタ
ンジイルジベンゾエートに対する満足すべき
NMRスペクトルを示した。 ２−アセトキシ−３−（２，６−ジクロロ−9H
−プリン−９−イル）メトキシ−１，４−ブタン
ジイルベンゾエート（11.5ｇ）をナトリウムアジ
ド（2.6ｇ）を50mlの１：1v／ｖエタノール−水
中に含む混合物を撹拌しながら４時間加熱還流し
た。 この不均質な混合物を真空中で蒸発し、残渣を
エーテルと水との間に分配した。水相を更に２回
洗滌し、一緒に集め、乾燥したエーテル抽出液を
蒸発させると、２−アセトキシ−３（２，６−ジ
アジド−9H−プリン−９−イル）メトキシ−１，
４−ブタンジイルジベンゾエートが得られた。
NMRスペクトルおよびIRスペクトルは所望の構
造と一致した。 木炭上５％パラジウム触媒190mgをメタノール
（20ml）とテトラヒドロフラン（200ml）中の２−
アセトキシ−３−（２，６−ジアジド−9H−プリ
ン−９−イル）メトキシ−１，４−ブタンジイル
−ジベンゾエート（5.0ｇ）の溶液を室温で３日
間50p.s.i.の水素圧下に振盪させた。混合物をセ
ライトのパツドを通して過し、溶液を減圧下に
蒸発させた。シロツプ状の残留物をメタノールか
ら再結晶させ、２−アセトキシ−３−（２，６−
ジアミノ−9H−プリン−９−イル）メトキシ−
１，４−ブタンジイルジベンゾエートを得た。融
点192−194℃、メタノール（100ml）と40％水性
メチルアミン（35ml）中の２−アセトキシ−３−
（２，６−ジアミノ−9H−プリン−９−イル）メ
トキシ−１，４−ブタンジイルジベンゾエートを
水蒸気浴上で１時間加熱し、それから溶液を減圧
下に蒸発させた。残留物をエーテルと研和してＮ
−メチルベンズアミドを除去し、エタノールから
再結晶させて３−（２，６−ジアミノ−9H−プリ
ン−９−イル）メトキシ１，２，４−ブタントリ
オールを得た。融点167−169℃。 水（50ml）中の３−（２，６−ジアミノ−9H−
プリン−９−イル）メトキシ−１，２，４−ブタ
ントリオール〔0.7ｇ（2.4mM）〕および過ヨウ素
酸ナトリウム〔0.6ｇ（2.8mM）〕の溶液を室温で
3.5時間撹拌した。この２つの反応剤を配合して
５分以内に、沈澱が形成された。 混合物を冷却し、過し、水で洗滌すると、２
−〔（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ
−9H−プリン−９−イル）メトキシ〕−３−ヒド
ロキシプロパノールを得た。この生成物の質量ス
ペクトルはｍ／em⁺）＝253であつた。 水（20ml）中に入れたアルデヒド誘導体〔150
mg（0.592mM）〕の懸濁液にナトリウムホウ素水
素化物〔18mg（0.47mM）〕を少しづつ加えた。
溶液を室温で一夜撹拌し、冷却し、4Nの水性塩
酸でPHを６に調整した。生成した沈澱を取し、
９〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエト
キシ）メチル〕グアニンを得た。融点248〜250
℃。 例 ４ ９〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエ
トキシ）メチル〕グアニン 二度蒸留した水（10ml）中の２，６−ジアミノ
−９〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエ
トキシ）メチル〕プリン（0.5ｇ）の溶液に、硫
酸アンモニウム（Sigma）中に懸濁した子牛腸粘
膜アデノシンデアミナーゼの懸濁液約600μを
加えた。混合物を37℃でインキユベートし反応が
完了する（26日）までu.v.で追跡した。間隔をお
いて、反応混合物を室温で減圧下に蒸発させ、形
成されたアンモニアを除去するために水に再溶解
した、かくして溶液のPHは７から7.5の間に保持
される。 溶液を減圧下に蒸発させ、残留物をメタノール
から１度、水から２度、再結晶させ、９−〔（２−
ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）
メチル〕グアニンを1/4水和物として得た。融点
230℃（分解） 例 ５ ９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル
エトキシ）メチル〕−２，６−ジアミノプリン ａ） ９−〔２−ベンゾイルオキシ−１−ベンゾ
イルオキシメチルエトキシ）メチル〕−２，６
−ジクロロプリン 1.16ｇ（6mM）の２，６−ジクロロプリンと
2.7ｇ（7.3mM）の２−ｏ−（アセトキシ−メチ
ル）−１，３−ビス−（ｏ−ベンジル）グリセロー
ルを磁気撹拌しながら水アスピレーター圧下に
155℃の油浴温度で約25分間加熱した。生成した
澄明な黄色液を冷却し、形成された厚い黄色のガ
ラス状物をベンゼンに溶解し、シリカゲルのカラ
ム（直径＝６cm）上でフラツシユクロマトグラフ
イにより精製した。１：１のベンゼン−ジクロロ
メタンによる初期溶出とジクロロメタンのみによ
る溶出により副産物を除去し、所望の９〔（２−ベ
ンゾイルオキシ−１−ベンゾイルオキシメチルエ
トキシ）メチル〕−２，６−ジクロロプリンを
１：１ジクロロメタン−エーテルで溶出した得た
（1.77ｇ）。７−異性体で汚染された９−異性体の
附加的収得物が100％の精製されたエーテルを用
いて溶出された。 H′−NMRスペクトルとTLC（ジクロロメタン
中シリカゲル）は、黄白色の泡状物である主バツ
チ中に微少量の不純物のあることを示した。 ｂ） ９−〔（２−ベンゾイルオキシ−１−ベンゾ
イルオキシメチルエトキシ）メチル〕２，６−
ジアジドプリン 10mlの１：1v／ｖ水−エタノール中の、1.77ｇ
（3.53nM）の９−〔（２−ベンゾイルオキシ−１−
ベンゾイルオキシ−メチルエトキシ）メチル〕−
２，６−ジクロロプリンと0.45ｇ（6.88mM）の
ナトリウムアジドの非均質系混合物を、磁気撹拌
下に３時間還流した。溶媒をフラツシユ蒸発によ
り除去し、残留した油状物を水と研和して塩化ナ
トリウムを除去した。油状物を熱アルコール中に
とりあげ、冷却し、過後、白色の固体を生ず
る。これは乾燥後ピンクがかつた色合いをもつ。
融点＝144−５℃．追加の生成物を蒸発によつて
母液から得、それをエタノールと研和すると次の
工程のための初期の沈澱に合わせてもよいほど充
分に純粋な物質を得た。NMRとU.V.スペクトル
は推定構造と一致した。 定性的U.V.ピーク：PH1.0λ_nax＝240305275（肩） PH13.0λ_nax＝300270（肩） ｃ） ９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメ
チルエトキシ）メチル〕−２，６−ジアミノプ
リン 120mlの１：1v／ｖテトラヒドロフラン−メタ
ノール中に入れた1.68ｇ（3.26mM）の工程ｂ）
の生成物の混合物を木炭上５％パラジウム触媒
118mgと初期圧力50p.s.i.H₂下に72時間室温で振盪
した。この混合物をセライトのパツドを通して
過し、溶媒をフラツシユ蒸発により除去した。残
留油を熱いベンゼンとヘキサンにとりあげると凝
固がおこつた。冷却後この固体を過し、９−
〔（２−ベンゾイルオキシ−１−ベンゾイルオキシ
メチルエトキシ）メチル〕−２，６−ジアミノプ
リンを生じ、それは満足すべきNMR(H)スペクト
ルを示した。この固体を最少量のメタノールに溶
解し、室温で等量の40％水性メチルアミンと撹拌
し、TLC（40％メタノール−ジクロロメタン中の
シリカゲル）が完全な加水分解ががおこつたこと
を示すまで撹拌を続けた。溶液を減圧下に蒸発さ
せ、残留物をエタノール−アセトンから再結晶さ
せ、９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチ
ルエトキシ）メチル〕−２，６−ジアミノプリン
を得た。これは満足すべきH′−NMRスペクトル
と元素分析値を示した。融点＝182−184℃ 例 ６ ２，６−ジアミノ−９−〔（２−ヒドロキシ−１
−ヒドロキシメチルエトキシ）メチル〕−9H−
プリン 400mlのキシレン中の33.6ｇ（0.2M）の２，６
−ジアミノプリン水和物の混合物をデイーンスタ
ークトラツプで水分離しながら還流した。無水酢
酸63.84ｇ（0.625M）を加え、反応混合物を加熱
して酢酸とキシレンとの混合物を溜去した（頭部
温度115℃）。温度を４時間の反応時間の終に125
℃にまで上昇せしめた。この混合物に0.95ｇ
（0.005M）のパラトルエンスルフオン酸水和物と
２−ｏ−（アセトキシメチル）−１，３−ビス（ｏ
−アセチル）−グリセロール74.47ｇ（0.3M）を
加え、反応混合物を加熱して125℃でキシレンと
酢酸の混合物を溜去した。３時間の反応時間の終
了時点で、蒸溜温度を135℃にまで上昇させた。
反応混合物を冷却し、粗生成物をフラツシユ蒸発
および残留物のアセトンとの研和により得た。エ
タノールから再結晶させると分析的に純粋な中間
体２，６−ジアセトアミド９−〔（２−アセトキシ
−１−アセトキシメチルエトキシ）メチル〕プリ
ンを与えた。この固体をメタノールに溶解し、等
量の40％水性メチルアミンと共に15分間水蒸気浴
上で加熱した。フラツシユ蒸発と残留物のエタノ
ールからの再結晶は、２，６−ジアミノ−９−
〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキ
シ）メチル〕−9H−プリンを与えた。 例 ７ ａ） ９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメ
チルエトキシ）メチル〕−２−クロロアデニン 65mlの飽和メタノール性アンモニア中の2.0ｇ
（4mM）の９−〔（２−ベンゾイルオキシ−（１−
ベンゾイルオキシメチルエトキシ）メチル〕−２，
６−ジクロロプリンの溶液をボンベの中で85℃で
20時間加熱した。溶液を減圧下に蒸発させ、エタ
ノールから２回再結晶させて、分析上純粋な９−
〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ−メチルエト
キシ）メチル〕−２−クロロアデニンを得た。 ｂ） ９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメ
チルエトキシ）メチル〕−２−クロロ−６−ヒ
ドロキシプリン 10mlの氷酢酸中の500mg（18.3mM）の９−
〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキ
シ）−メチル〕２−クロロアデニンの溶液に、
0.63ｇ（9.15mM）の亜硝酸ナトリウムを少部分
づつにわけて45分間にわたり加えた。反応混合物
を室温で４時間撹拌し、それから減圧下に蒸発乾
固した。残留物を水から１回、エタノールから１
回再結晶させ、分析上純粋な９−〔（２−ヒドロキ
シ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）メチル〕−
２−クロロ−６−ヒドロキシプリンを得た。 ｃ） ９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメ
チルエトキシ）メチル〕グアニン 60mlの飽和メタノール性アンモニア中の0.274
ｇ（1mM）の９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒド
ロキシメチルエトキシ）メチル〕−２−クロロ−
６−ヒドロキシプリンの溶液を120℃でボンベ中
25時間加熱した。冷却させた溶液を減圧下に蒸発
させ、水から２回再結晶させ、分析上純粋な９−
〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキ
シ）メチル〕グアニンを得た。融点220−222℃。 例 ８ ａ） ５−ベンジルオキシ−１，３−ジオキサン
−２−オン 182ｇ（1M）の２−ｏ−ベンジルグリセロール
（Carbohydrate Research91（1981）85−88G、
Chittenden）、128mlの２，６−ルチジン（1.1M）
および、トルエン中550ml（1.1M）の20％フオス
ゲンを室温で２日間撹拌する。溶媒を減圧下に除
去し、残留物を分溜により精製し、157ｇ（75％）
の５−ベンジルオキシ−１，３−ジオキサン−２
−オンを得た。 ｂ） ５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサン−２
−オン 100mlの１：１テトラヒドロフラン−エタノー
ル中の117ｇ（0.85M）の５−ベンジルオキシ−
１，３−ジオキサン−２−オンの溶液を木炭上５
％パラジウム16ｇと共に大気圧で、水素の理論量
が消費されるまで振盪する。触媒を去し、液
をセライトのパツドに通し、減圧下に蒸発させ
て、94.5ｇ（80％）の５−ヒドロキシ−１，３−
ジオキサン−２−オンを得た。 ｃ） ５，５−メチレンジオキシビス（１，３−
ジオキサン−２−オン） 80mlの乾燥テトラヒドロフラン中の59ｇ
（0.5M）の５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサン
−２−オン、45ｇ（0.5M）のパラフオルムアル
デヒドおよび24mlのホウ素トリフルオリドエーテ
レートの混合物を室温で18時間、30ｇの3A分子
篩系とともに撹拌する。 混合物を過し、液を減圧下に蒸発させる。
残留油をエーテルに溶解し、５％水性重炭酸ナト
リウムで２回、水で２回抽出する。エーテル抽出
液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、過し、蒸発
させて、５，５−メチレンジオキシビス（１，３
−ジオキサン−２−オン）を得た。 ｄ） （２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−
イル）オキシメチルアセテート 100mlの無水酢酸と0.3mlの濃硫酸の冷（０℃）
溶液に、内部温度を０−５℃に維持しながら
100.4ｇ（0.33M）の５，５−メチレンジオキシ
ビス（１，３−ジオキサン−２−オン）を少部分
づつ加える。次いで、溶液を室温で18時間撹拌す
る。反応溶液を600mlの氷水上に注ぎ入れ、等量
の精製エーテルで３回抽出する。抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、過し、蒸発させて、
（２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）
オキシメチルアセテートを得た。 ｅ） ２−アセトアミド−１，９−ジヒドロ−９
−〔（２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イ
ル）オキシメチル〕−プリン−６−オン 60mlの乾燥キシレン中の6.53ｇ（27.8mM）の
ジアセチルグアニン、0.217ｇのパラトルエンス
ルフオン酸１水和物および9.16ｇ（48.2mM）の
（２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−
オキシメチル）アセテートの混合物を撹拌しなが
ら18時間還流する。溶媒を減圧下に蒸発除去し、
残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフイ
により精製し、乾燥した９−異性体をジクロロメ
タン中10％のメタノールで溶出する。メタノール
から再結晶させて、5.4ｇ（60％）の２−アセト
アミド−１，９−ジヒドロ−９−〔（２−オキソ−
１，３−ジオキサン−５−イル）オキシメチル〕
−6H−プリン−６−オンを得た。 ｆ） ９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメ
チルエトキシ）メチル〕グアニン 30mlの40％水性メチラミン中の0.63ｇ
（1.96mM）の２−アセトアミド−１，９−ジヒ
ドロ−９−〔（２−オキソ−１，３−ジオキサン−
５−イル）オキシメチル〕−6H−プリン−６−オ
ンの溶液を水蒸気浴上で1/2時間加熱し、次いで、
減圧下に蒸発させる。残留物を水から再結晶さ
せ、９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチ
ル）エトキシメチル）〕グアニンを得た。 以下の例９〜13は、その活性化合物式（）の
化合物またはその生理学的に許容されうる塩もし
くはエステルである、本発明による医薬製剤を例
示するものである。 例 ９ 錠剤 活性化合物 100mg ラクトース 200mg でんぷん 50mg ポリビニルピロリドン ５mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 359mg 上記諸成分から湿潤顆粒化とその後の圧縮によ
つて錠剤を調製した。 例 10 注射用溶液 活性化合物 0.775ｇ 無菌、発熱性物質で、PH７の燐酸緩衝液を加え
て25mlとする量 例 11 眼用溶液 活性化合物 1.0mg 分析級塩化ナトリウム 0.9ｇ チオメルサール 0.001ｇ 精製水 100mlとする量 PH 5.5−7.5に調整する。 例 12 油基剤パスタ カオリン（固体稀釈剤） 20.0％Ｗ／Ｗ 鉱油※（液体稀釈剤） 60.6％Ｗ／Ｗ 有効化合物 20.0％Ｗ／Ｗ 諸成分を混合して一様均質なパスタをつくる。 ※鉱油は96％より少なくないスルフオン化され
得ない物質を含む精製された石油の高沸点留分で
ある。 例 13 飼料補給剤 ペレツト 活性化合物 １％ 穀物ベース 99％ ２成分を混合し、混合物をいずれか慣用の飼料
ペレツト化用プラントに供給する。 例 14 ウマの鼻肺炎ウイルスに対する９−〔（２−ヒド
ロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）メチル
グアニンおよびアシクロヴイルの生体内活性、 方 法 体重40−50ｇ、21−24日令のオスクリームシリ
ヤン離乳直後ハムスターを１群５匹にしてかごに
入れ、水と餌を自由に与えた。 ウマ鼻肺炎ウイルス（EHV−１）のハムスタ
ー適応ワクチン株「Pneumabort」を用いた。ワ
クチンを組識培養液で10^-1に稀釈し、このストツ
クを密封したガラスバイアル中１mlの部分標本中
に−70℃で貯蔵した。第ゼロ日に、感染さすべき
ハムスターに0.2mlのストツクワクチンウイルス
を更に２×10^-1に燐酸緩衝食塩液で稀釈して、左
わき腹の皮下に投与した。 ９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル
エトキシ）メチル〕グアニン（以下759Uと呼ぶ）
およびアシクロヴイルは以下に指定した濃度で無
菌蒸留水で水溶液に調製した。 実験１ 腹腔内投与 第０日から第４日まで全部含めて、ハムスター
には759Uまたはアシクロヴイルを１日用量を２
回に分けて水溶液の形で投与した。759Uの濃度
は次のように変化させた：すなわち、５mg／mlを
100または50mg／Kg／日の投与割合になるように、
1.2mg／mlを20mg／Kg／日の投与割合に、0.18
mg／mlを４mg／Kg／日の投与割合に、0.036mg／
mlを２mg／Kg／日の投与割合になるように与え
た。治療をうけない比較対照用のハムスターには
同量の無菌蒸溜水を投与した。 結 果 結果を次表に示されている。

【表】 ＊ ウイルスに特異的でない死
結 論 感染前５時間から始めて５日間アシクロヴイル
を用量率100mg／Kg／日で腹腔内投与することが
ウイルスによる死亡を防ぐのに一般に必要であつ
た。これに対して759Uは２mg／Kg／日の腹腔内
投与で完全に抑制できた。 実験２(a) 759Uの経口投与 759Uのストツク溶液を0.304mg／mlに無菌蒸溜
水で調製し、それから３倍ステツプで0.101mg／
mlおよび0.034mg／mlに稀釈した。ハムスターに
感染前５時間から始めて、５日間投薬された飲料
水を与えた。比較対照用群は投薬してない水を与
えた。 結 果

【表】 ＊ 一日平均摂取量から計算
実験２(b) アシクロヴイルの経口投与 アシクロヴイルを２mg／mlの割合で無菌蒸溜水
へ溶解し、溶解を容易にするために少量の水酸化
ナトリウムを加えて42℃に加温する。ハムスター
に感染前５時間に始めて５日間２mg／mlのアシク
ロヴイルを含む投薬飲料水を投与した。経口治療
は約100mg／Kg／日の投与量で行なつた。比較対
照用群には投薬されない水を供給した。 結 果

【表】 結 論 アシクロヴイルは、100mg／Kg／日の用量で５
日間経口投与した時にEHV−１に対して効果が
とぼしかつたのに対して759Uは、13mg／Kg／日
で経口的に完全に有効であり、用量３mg／Kg／日
でごく限られた死亡率をみたにすぎない。 例 15 ウマの鼻肺炎ウイルスに対する759Uおよびそ
の６−アミノ類似体（459U）の生体内活性の
比較 材料と方法 ハムスター 50匹のオスのWO／CRシリヤハムスターを無
作為に１群５匹づつの10群にわけてかごに入れ水
と飼料（混合種子）を自由に与えた。ハムスター
は−３，０，４日および／あるいは死亡／屠殺の
日に体重測定した。水の消費を第−３から０から
ら４日にわたり記録した。 ウイルスと感染 10^-1稀釈液として貯蔵されたEHV−
1Pneumabortワクチン株を更に感染用にPBS中
で10^-1稀釈した。第０日目に、１−９群のハムス
ターに0.2mlのウイルス接種液を左わき腹皮下に
約２×10⁵PFU（斑点形成単位）に等しい量で投
与した。 化合物と投薬 457Uと759Uを飲料水中に0.075mg／mlの用量で
溶解した。134ml／mg体重の平均一日摂取量と仮
定して、これは１日用量約10mg／Kgをもたらすで
あろう。投薬された水は、感染前約５時間から96
時間下記のように提供した。 群 投薬 １−３ 759U ４−６ 457U ７−９ 未治療／感染 10 未治療／非感染 成 績 累積的死亡率のパターンは次表に総括してあ
る。薬物の摂取量は、動物の重量から計算し、水
の消費量は実験期間を通じて記録した。 15匹の治療されなかつた比較対照群のハムスタ
ーのうち14匹が死んだのに比し、457Uで治療さ
れたハムスター15匹のうちわずか１匹がウイルス
性肝炎で死亡し、759Uを投与された15匹のハム
スターに死亡例はなかつた。

【表】 結 論 759Uのジアミノ誘導体である化合物457Uは飲
料水中約７mg／Kg／日の割合で経口投与した時、
シリヤハムスターにおけるEHV−１による死亡
をほとんど完全に防いだのに対し、759UはEHV
−１誘起の死亡を完全に防いだ。 例 16 単純ヘルペスＩ型に対する759Uの試験管内活
性 方法 60mmのプラスチツクの細胞培養皿に、VERO
細胞生育培地として５％のコウシの胎仔血清、10
％のイーグルの最少必須培地、0.11％の重炭酸ナ
トリウム、0.25％のクリスタマイシン（50000単
位／mlのナトリウムベンジルペニシリンB.P.およ
び50mg／mlの硫酸ストレプトマイシン）を含む培
地中のVERO細胞懸濁液（２×10⁵細胞／mlの６
ml）を接種した。皿を静かに振つて、細胞が完全
に分散するのを確実にし、それから培養物を37℃
で５％CO₂／空気の気体中で一夜インキユベート
してコンフルエンシイを達成させた。それから生
育培地を燐酸緩衝食塩液（PBS）中のウイルス
（単純ヘルペスＩ型）接種物２mlで置換した。ウ
イルスの濃度は200−400斑点／皿を形成させる程
度とした。１時間かけて37℃で５％CO₂空気中で
ウイルスを吸収させ、その後皿の排水をして上層
培地（８ml）を42℃で加えた。この上層培地は、
0.6％のアガロース、２％コウシ胎仔血清10％イ
ーグルの最少必須培地、0.11％の重炭酸ナトリウ
ムおよび0.25％のクリスタマイシンからなつてい
た。 マイクロモル濃度での倍量稀釈を上層培地中で
調製し、複製培養物をこの化合物のある範囲の濃
度を含む上層維持培地で生育させた。治療されな
いウイルスだけの比較対照用の培養物と、感染さ
せない培養物もまた調製した。上層培地を室温で
凝固させ、培養物をインキユベーターにもどし
て、４日間37℃で５％CO₂／空気中でインキユベ
ートした。培養物をPBS中10％のホルマリンで
30分内至１時間固定した。上層培地を分離採取
し、細胞を20％メタノール中の0.05％Ｗ／Ｖメチ
ルバイオレツトで染色した。生じた斑点をかぞ
え、治療されないウイルス比較対照用倍養物の斑
点数の百分率で表現した。これらの値を有効化合
物濃度のlog₁₀に対してグラフトに書き、斑点数
を50％だけ減少させるに必要な化合物の量を示す
IC₅₀値を、得られた用量−反応線から読みとつ
た。 成 績

【表】 結 論 759Uは単性ヘルペスＩ型に対して、試験管内
でアシクロヴイルよりも大きい作用を有してい
る。 例 17 ヘルペス性脳炎に対する759Uの生体内作用ス
トツクウイルスの調製 体重12−15ｇのスイスマウスをエーテル麻酔
し、Ｉ型ヘルペスウイルスの組織培養液0.025ml
を脳内に接種した。マウスは毎日ヘルペス性脳炎
の徴候すなわち、麻痺、昏睡、死にみちびく脳刺
戟の徴候について検査した。マウスは脳刺戟の早
期徴候を示した時殺した。これらのマウスの内臓
について細菌その他による感染の徴候があるかを
検査し、異常が見い出されないならば、その脳を
無菌的に取り出して、なめらかなペーストになる
ようにすりつぶした。この均質物を各々の脳に対
し４mlの組織培養維持培地中に再懸濁し、２：１
の割合でグリセロールと混合した。マウスの脳は
約400mgの重さがあり、したがつてこの試料は、
10^-1の希釈を表わす。 このようにして調製されたウイルスのストツク
を使用してLD₅₀力価を決定するために、このウ
イルスのストツク試料の10倍希釈系をマウス脳内
に接種することによつてマウスで滴定し、その後
１日に２回感染の徴候について検査した。LD₅₀
力価をカーベル（Karber）法で計算した。 方 法 １群５匹のマウスを約300×LD₅₀の用量に希釈
したストツクウイルスを用い脳内感染させた。被
験化合物を100mg／Kgの用量で懸濁液として１日
２回経口投与した。動物を１日２回検査し、ほぼ
半日毎に生残時間を記録した。５日間投与し、総
観察期間は14日間であつた。生残時間を逆数に変
換し、平均生残時間を各群について決定した（L.
Bauer，D.J.Brit.J.Exp.Path.1960、41、130）。

【表】 残時間

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中Ｒはアミノ基をあらわし、Ｘは酸素原子
   をあらわす）で表される化合物およびその生理学
   的に使用可能な塩。 ２ ９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチ
   ルエトキシ）メチル〕２，６−ジアミノプリンで
   ある特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ 使用可能な塩が、酸付加塩である特許請求の
   範囲第１項または第２項の化合物。 ４ 式（） （式中Ｒはアミノ基をあらわし、そしてＸは酸
   素原子をあらわす）で示される化合物およびその
   生理学的に使用可能な塩の製造方法であつて、 式（） （式中Ｘは上記定義のとおりであり、Ｗおよび
   W¹はそれぞれ水素原子または保護基をあらわし、
   Ｙは水素原子または保護基であり、Ｗ，W¹及び
   Ｙの保護基は、それぞれ、C1−４アルカノイル
   基、ベンゾイル基、ベンジル基及びトリ−C1−
   ４アルキルシリル基から選ばれるものであり、Ｚ
   は式−NHYの基であり、ここでＹはＷ，W¹及び
   Ｙの少なくとも１つが保護基をあらわすという条
   件で上記定義のとおりである）の化合物を脱保護
   基させて、式（）の化合物またはその塩を形成
   する； ことを特徴とする上記製造方法。 ５ 式（） （式中Ｒはアミノ基を表し、そしてＸは酸素原
   子を表わす）でしめされる化合物およびその生理
   学的に使用可能な塩の製造方法であつて、 式（） （式中Ｘは上記定義のとおりであり、Ｇはアミ
   ノ基により置換されうるかまたはアミノ基に変換
   されうる原子または基であるか、あるいはＧは２
   −アミノ基でありそしてＭはアミノ基により置換
   されうるかまたはそれらへ変換されうる原子また
   は基であるか、あるいは６−アミノ基であるかの
   いずれかであり、ここでアミノ基により置換され
   うるかまたはアミノ基に変換されうる原子または
   基は、アジド基、ハロゲン原子、アルキルチオ基
   及びアルキルスルフオニル基から選ばれる）の化
   合物またはその塩を式（）の化合物またはその
   塩に変換する； ことを特徴とする上記製造方法。 ６ 式（） （式中Ｒはアミノ基を表し、そしてＸは酸素原
   子を表わす）で示される化合物およびその生理学
   的に使用可能な塩の製造方法であつて、 式（） （式中ＲおよびＸは上記定義のとおりである）
   またはその塩あるいはエステルをそれ自体既知の
   方法によつて還元する； ことを特徴とする上記製造方法。 ７ 式（） （式中Ｒはアミノ基を表し、そしてＸは酸素原
   子を表わす）で示される化合物およびその生理学
   的に使用可能な塩の製造方法であつて、 式（） （式中ＲおよびＸは上記定義のとおりである）
   の化合物を加水分解する； ことを特徴とする上記製造方法。