JPH0517240B2 - - Google Patents
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- JPH0517240B2 JPH0517240B2 JP58169128A JP16912883A JPH0517240B2 JP H0517240 B2 JPH0517240 B2 JP H0517240B2 JP 58169128 A JP58169128 A JP 58169128A JP 16912883 A JP16912883 A JP 16912883A JP H0517240 B2 JPH0517240 B2 JP H0517240B2
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- JP
- Japan
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- optionally substituted
- phenyl
- formula
- hydrogen
- group
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
本発明はＣ−20−修飾マクロライド誘導体、更
に詳しくは新規Ｃ−20−修飾マクロライド誘導体
またはその薬理学的に許容される塩類およびその
製造法ならびに獣医薬剤としての用途に関する。 本発明はマクロライド抗生物質、タイロシン、
デスミコシン（またはデスマイコシンともいう）
（desmycosin）、マクロシン、ラクテノシン、２
−Ｏ−デメチルマクロシン（DOMM）および
2″−Ｏ−デメチルラクテノシン（DOML）のＣ
−20−修飾マクロライド誘導体である一群の化合
物を提供する。これらの化合物は抗生物質または
抗生物質製造のための中間体として有用である 更に詳述すれば、本発明は次式で示されるマク
ロライド類およびその塩類を提供するものであ
る： 〔式中、R1は
に詳しくは新規Ｃ−20−修飾マクロライド誘導体
またはその薬理学的に許容される塩類およびその
製造法ならびに獣医薬剤としての用途に関する。 本発明はマクロライド抗生物質、タイロシン、
デスミコシン（またはデスマイコシンともいう）
（desmycosin）、マクロシン、ラクテノシン、２
−Ｏ−デメチルマクロシン（DOMM）および
2″−Ｏ−デメチルラクテノシン（DOML）のＣ
−20−修飾マクロライド誘導体である一群の化合
物を提供する。これらの化合物は抗生物質または
抗生物質製造のための中間体として有用である 更に詳述すれば、本発明は次式で示されるマク
ロライド類およびその塩類を提供するものであ
る： 〔式中、R1は
【式】
または
【式】
R2は水素またはヒドロキシル保護基；
R3は水素、置換されていることもあるC1〜C5
アルカノイル、置換されていることもあるベンゾ
イル、置換されていることもあるフエニルアセチ
ルまたは置換されていることもあるフエニルプロ
ピオニル； R4は水素、ヨード、ヒドロキシ、置換されて
いることもあるC1〜C5アルカノイルオキシ、置
換されていることもあるベンゾイルオキシ、置換
されていることもあるフエニルアセトキシ、置換
されていることもあるフエノキシアセトキシまた
は Ｚは水素、メチル、
アルカノイル、置換されていることもあるベンゾ
イル、置換されていることもあるフエニルアセチ
ルまたは置換されていることもあるフエニルプロ
ピオニル； R4は水素、ヨード、ヒドロキシ、置換されて
いることもあるC1〜C5アルカノイルオキシ、置
換されていることもあるベンゾイルオキシ、置換
されていることもあるフエニルアセトキシ、置換
されていることもあるフエノキシアセトキシまた
は Ｚは水素、メチル、
【式】または
【式】で示される基（ここに、Ｘ
およびＹは個別にＯ、Ｓ、NH、NCH3、Ｎ−フ
エニルまたはＮ−ベンジル、R13およびR14は個
別に水素、メチル、フエニル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルまたはフエノキシカルボ
ニル）、または−CH2Rで示される基である （ここに、Ｒはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、アジド、シアノ、 またはＲは−OR5（基中、R5は置換されている
こともあるC1〜C4アルキル、シクロヘキシル、
置換されていることもあるベンジル、置換されて
いることもあるフエネチル、置換されていること
もあるフエノキシエチル、置換されていることも
あるヘテロアリール基（ヘテロアリールはピリジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニ
ル、トリアジニル、トンドリル、イソキノリニ
ル、キノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、
キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾトリアゾ
リル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、カルバゾリルまたはアクリジニルから選ばれ
る基）、シノキサシニルまたはNO2）、 またはＲは
エニルまたはＮ−ベンジル、R13およびR14は個
別に水素、メチル、フエニル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルまたはフエノキシカルボ
ニル）、または−CH2Rで示される基である （ここに、Ｒはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、アジド、シアノ、 またはＲは−OR5（基中、R5は置換されている
こともあるC1〜C4アルキル、シクロヘキシル、
置換されていることもあるベンジル、置換されて
いることもあるフエネチル、置換されていること
もあるフエノキシエチル、置換されていることも
あるヘテロアリール基（ヘテロアリールはピリジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニ
ル、トリアジニル、トンドリル、イソキノリニ
ル、キノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、
キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾトリアゾ
リル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、カルバゾリルまたはアクリジニルから選ばれ
る基）、シノキサシニルまたはNO2）、 またはＲは
【式】（基中、R5′はフエ
ニル、誘導されたフエニルまたはナフチル）、
またはＲは
【式】（基中、R6は置換さ
れていることもあるC1〜C4アルキル、フエニル、
誘導されたフエニル、置換されていることもある
フエノキシ、または置換されていることもあるフ
エニルチオ）、 またはＲは−OSO2R7（基中、R7はメチル、ト
リフルオロメチルまたはフエニル）、 またはＲは−OSOR8（基中、R8は置換されてい
ることもあるフエニル）、 またはＲは−SR9（基中、R9は置換されている
こともあるC1〜C4アルキル、シクロヘキシル、
フエニル、誘導されたフエニル、置換されている
こともあるベンジル、置換されていることもある
フエニルアセチル、または置換されていることも
あるヘテロアリール基（ヘテロアリールはイミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、
トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル
およびフヲニルから選ばれる基））、 またはＲは−SO2R10（基中、R10は置換されて
いることもあるC1〜C4アルキル、フエニル、ま
たは誘導されたフエニル）、 またはＲは−NHR11（基中、R11は置換されて
いることもあるC1〜C4アルカノイル、置換され
ていることもあるベンゾイル、置換されているこ
ともあるフエニルアセチル、置換されていること
もあるフエノキシアセチル、置換されていること
もあるフエニルチオアセチルまたはアルコキシカ
ルボニル）、 またはＲは
誘導されたフエニル、置換されていることもある
フエノキシ、または置換されていることもあるフ
エニルチオ）、 またはＲは−OSO2R7（基中、R7はメチル、ト
リフルオロメチルまたはフエニル）、 またはＲは−OSOR8（基中、R8は置換されてい
ることもあるフエニル）、 またはＲは−SR9（基中、R9は置換されている
こともあるC1〜C4アルキル、シクロヘキシル、
フエニル、誘導されたフエニル、置換されている
こともあるベンジル、置換されていることもある
フエニルアセチル、または置換されていることも
あるヘテロアリール基（ヘテロアリールはイミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、
トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル
およびフヲニルから選ばれる基））、 またはＲは−SO2R10（基中、R10は置換されて
いることもあるC1〜C4アルキル、フエニル、ま
たは誘導されたフエニル）、 またはＲは−NHR11（基中、R11は置換されて
いることもあるC1〜C4アルカノイル、置換され
ていることもあるベンゾイル、置換されているこ
ともあるフエニルアセチル、置換されていること
もあるフエノキシアセチル、置換されていること
もあるフエニルチオアセチルまたはアルコキシカ
ルボニル）、 またはＲは
【式】（基中、R12
はメチルまたはエチル）、
またはＲはフタルイミドまたはスクシンイミド
を表わす。 但しＺが水素、メチル、−CH2Brまたは−CH2I
である場合、R1は
を表わす。 但しＺが水素、メチル、−CH2Brまたは−CH2I
である場合、R1は
【式】または
【式】R4が水素またはヨードで
ある場合、R1は
【式】およびR4が水素またはヨ
ードでなければ、R2は水素である。〕。
前記式〔〕中に立体化学的帰属は示されてい
ないが、立体化学はタイロシン（tylosin）のそ
れであると理解されるべきである。 本発明で用いられるC1〜C5アルカノイルは、
炭素数１〜５のカルボン酸から誘導されるアシル
部分を呼称するものである。 C1〜C5アルカノイルは炭素数１〜５のカルボ
ン酸から誘導されるアシル部分を包含する。かか
るアシル部分において、そのアルキル基は直鎖も
しくは分枝状または環状のいずれであつてもよ
い。これらが必要に応じて置換されている場合、
そのアルキル基は１〜３個のハロ置換基を有する
ことができる。ハロ置換基はクロロ、ブロモおよ
びフルオロから選ばれるものである。置換された
こともあるアルカノイル基の例としてアセチル、
クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフル
オロアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イ
ソブチリル、ｎ−バレリルおよびイソバレリルが
あげられる。C1〜C5アルカノイルオキシは対応
するアシルオキシ基を意味する。 要すれば置換されたこともある（この用語は
「置換されていることもある」と同意義である）
ベンゾイル、フエニルアセチル、フエニルプロピ
オニル、フエノキシアセチルまたはフエニルチオ
アセチル、要すれば置換されたこともあるベンゾ
イル、フエニルアセチルまたはフエニルプロピオ
ニル、要すれば置換されたこともあるベンゾイル
オキシ、フエニルアセトキシまたはフエノキシア
セトキシ、要すれば置換されたこともあるフエニ
ル、ベンジルまたはフエネチル、要すれば置換さ
れたこともあるベンジル、フエネチルまたはフエ
ノキシエチル、および要すれば置換されたことも
あるフエニルは、そのフエニル部分が必要に応じ
て１〜５個のハロゲンもしくはメチル基、あるい
は１〜２個のメトキシル、ニトロまたはヒドロキ
シル基で置換されていることもあることを意味す
る。 要すれば置換されたこともあるフエニルスルフ
イニルまたはフエニルスルホニルは、そのフエニ
ル部分が必要に応じて１〜５個のハロゲン、もし
くは１〜２個のニトロ基で置換されていることも
あることを意味する。 誘導されたフエニルは、次のような置換基を有
するフエニルを包含する。すなわちこのフエニル
は、１〜５個のハロゲン、メトキシルまたはC1
〜C4アルキル置換基、もしくは１〜２個のニト
ロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、C4〜C10メチレン
アミノ、アジド、ヒドロキシ、ヒドロキシメチ
ル、アミノメチル、（メチルアミノ）メチル、（エ
チルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、
（ジエチルアミノ）メチル、（C4〜C7メチレンア
ミノ）メチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
カルバモイル、Ｎ−メチルカルボキシアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド、シアノ、フ
エニル、フエノキシまたはベンジル置換基を有す
るフエニルである。 要すれば置換されたこともあるヘテロアリール
は、ヘテロアリール基が必要に応じてC1〜C4ア
ルキル、ハロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ
（もしくはケト互変異性形）またはフエニルのよ
うな適当な置換基少なくとも１個を有してもよい
ことを意味する。 シノキサシニルは、１−エチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ〔１，３〕−ジオキソロ〔４，
５−ｇ〕シンノリン（cinnolin）−３−イル基を
指称する。 C1〜C4アルキルは、炭素数１〜４を含む直鎖
もしくは分枝状アルキルを意味する。かかる基は
メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
tert−ブチルなどを包含する。要すれば置換され
たこともあるC1〜C4アルキルは、アルキル基上
に１個ないしそれ以上のフルオロ、クロロ、ブロ
モまたはヨード置換分を含むC1〜C4アルキルを
包含する。 R″におけるアルコキシカルボニルは、ｔ−ブ
トキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル、フエノキシカルボニルおよびベンジ
ルオキシカルボニルから選ばれる基を包含する。 C4〜C10メチレンアミノは式：−Ｎ（CH2）o（こ
こにｎは４〜10の整数）で示される環式アミノ置
換基を表わす。これらの基としてピロリジニル、
ピペリジニルおよびオクタヒドロアゾシニルが例
示される。 ヒドロキシル保護基は、反応条件下に脱離する
ことがないが反応終了後容易に脱離してもとの遊
離のヒドロキシル基を生成することができる基を
表わす。ヒドロキシル保護基はこの技術分野にお
いてよく知られている（たとえばT.W.Greene著
“Protective Groups in Organic Synthesis”
Wiley−Interscience（1981年）pp.10〜86参照）。
特に適当なヒドロキシル保護基の１例をあげれば
テトラヒドロピラニル基である。 次に本発明の新規マクロライド類〔〕の製造
法について詳述する。 本発明のマクロライド類〔〕は、式： 〔式中、R1、R2、R3およびR4は前記式〔〕の
場合と同意義。ＱはCH2OH、CHO、−CH2L、−
CH2N3または−CH2NH2、Ｌは脱離させ得る基
を表わす。〕 で示される対応するマクロライド類から得ること
ができる。脱離させ得る基に包含される良好な基
はメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ、要すれば置換されたこともあ
るフエニルスルホニルオキシのようなスルホン酸
エステル基およびヨード、ブロモのようなハロゲ
ンなどである。 アルデヒド出発物質、すなわちＱが−CHOで
あるマクロライド類〔〕は下記のような公知マ
クロライド類〔〕およびそのエステル類を包含
する。 タイロシン：R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝ミカロシ
ルオキシ、R′＝ミシノシルオキシ、 デスミコシン：R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝OH、
R′＝ミシノシルオキシ、 4′−デオキシデスミコシン：R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、
R4＝Ｈ、R′＝ミシノシルオキシ、 マクロシン：R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝ミカロシ
ルオキシ、
ないが、立体化学はタイロシン（tylosin）のそ
れであると理解されるべきである。 本発明で用いられるC1〜C5アルカノイルは、
炭素数１〜５のカルボン酸から誘導されるアシル
部分を呼称するものである。 C1〜C5アルカノイルは炭素数１〜５のカルボ
ン酸から誘導されるアシル部分を包含する。かか
るアシル部分において、そのアルキル基は直鎖も
しくは分枝状または環状のいずれであつてもよ
い。これらが必要に応じて置換されている場合、
そのアルキル基は１〜３個のハロ置換基を有する
ことができる。ハロ置換基はクロロ、ブロモおよ
びフルオロから選ばれるものである。置換された
こともあるアルカノイル基の例としてアセチル、
クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフル
オロアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イ
ソブチリル、ｎ−バレリルおよびイソバレリルが
あげられる。C1〜C5アルカノイルオキシは対応
するアシルオキシ基を意味する。 要すれば置換されたこともある（この用語は
「置換されていることもある」と同意義である）
ベンゾイル、フエニルアセチル、フエニルプロピ
オニル、フエノキシアセチルまたはフエニルチオ
アセチル、要すれば置換されたこともあるベンゾ
イル、フエニルアセチルまたはフエニルプロピオ
ニル、要すれば置換されたこともあるベンゾイル
オキシ、フエニルアセトキシまたはフエノキシア
セトキシ、要すれば置換されたこともあるフエニ
ル、ベンジルまたはフエネチル、要すれば置換さ
れたこともあるベンジル、フエネチルまたはフエ
ノキシエチル、および要すれば置換されたことも
あるフエニルは、そのフエニル部分が必要に応じ
て１〜５個のハロゲンもしくはメチル基、あるい
は１〜２個のメトキシル、ニトロまたはヒドロキ
シル基で置換されていることもあることを意味す
る。 要すれば置換されたこともあるフエニルスルフ
イニルまたはフエニルスルホニルは、そのフエニ
ル部分が必要に応じて１〜５個のハロゲン、もし
くは１〜２個のニトロ基で置換されていることも
あることを意味する。 誘導されたフエニルは、次のような置換基を有
するフエニルを包含する。すなわちこのフエニル
は、１〜５個のハロゲン、メトキシルまたはC1
〜C4アルキル置換基、もしくは１〜２個のニト
ロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、C4〜C10メチレン
アミノ、アジド、ヒドロキシ、ヒドロキシメチ
ル、アミノメチル、（メチルアミノ）メチル、（エ
チルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、
（ジエチルアミノ）メチル、（C4〜C7メチレンア
ミノ）メチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
カルバモイル、Ｎ−メチルカルボキシアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド、シアノ、フ
エニル、フエノキシまたはベンジル置換基を有す
るフエニルである。 要すれば置換されたこともあるヘテロアリール
は、ヘテロアリール基が必要に応じてC1〜C4ア
ルキル、ハロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ
（もしくはケト互変異性形）またはフエニルのよ
うな適当な置換基少なくとも１個を有してもよい
ことを意味する。 シノキサシニルは、１−エチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ〔１，３〕−ジオキソロ〔４，
５−ｇ〕シンノリン（cinnolin）−３−イル基を
指称する。 C1〜C4アルキルは、炭素数１〜４を含む直鎖
もしくは分枝状アルキルを意味する。かかる基は
メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
tert−ブチルなどを包含する。要すれば置換され
たこともあるC1〜C4アルキルは、アルキル基上
に１個ないしそれ以上のフルオロ、クロロ、ブロ
モまたはヨード置換分を含むC1〜C4アルキルを
包含する。 R″におけるアルコキシカルボニルは、ｔ−ブ
トキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル、フエノキシカルボニルおよびベンジ
ルオキシカルボニルから選ばれる基を包含する。 C4〜C10メチレンアミノは式：−Ｎ（CH2）o（こ
こにｎは４〜10の整数）で示される環式アミノ置
換基を表わす。これらの基としてピロリジニル、
ピペリジニルおよびオクタヒドロアゾシニルが例
示される。 ヒドロキシル保護基は、反応条件下に脱離する
ことがないが反応終了後容易に脱離してもとの遊
離のヒドロキシル基を生成することができる基を
表わす。ヒドロキシル保護基はこの技術分野にお
いてよく知られている（たとえばT.W.Greene著
“Protective Groups in Organic Synthesis”
Wiley−Interscience（1981年）pp.10〜86参照）。
特に適当なヒドロキシル保護基の１例をあげれば
テトラヒドロピラニル基である。 次に本発明の新規マクロライド類〔〕の製造
法について詳述する。 本発明のマクロライド類〔〕は、式： 〔式中、R1、R2、R3およびR4は前記式〔〕の
場合と同意義。ＱはCH2OH、CHO、−CH2L、−
CH2N3または−CH2NH2、Ｌは脱離させ得る基
を表わす。〕 で示される対応するマクロライド類から得ること
ができる。脱離させ得る基に包含される良好な基
はメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ、要すれば置換されたこともあ
るフエニルスルホニルオキシのようなスルホン酸
エステル基およびヨード、ブロモのようなハロゲ
ンなどである。 アルデヒド出発物質、すなわちＱが−CHOで
あるマクロライド類〔〕は下記のような公知マ
クロライド類〔〕およびそのエステル類を包含
する。 タイロシン：R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝ミカロシ
ルオキシ、R′＝ミシノシルオキシ、 デスミコシン：R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝OH、
R′＝ミシノシルオキシ、 4′−デオキシデスミコシン：R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、
R4＝Ｈ、R′＝ミシノシルオキシ、 マクロシン：R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝ミカロシ
ルオキシ、
【式】
ラクテノシン：R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝OH、
【式】
２−Ｏ−デメチルマクロシン（DOMM）：
R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝ミカロシルオキシ、
R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝ミカロシルオキシ、
【式】
２−Ｏ−デメチルラクテノシン（DOML）：
R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝OH、
R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝OH、
【式】
タイロシン（チロシンとも呼ぶ）（tylosin）お
よびStreptomyces fradiae NRRL2702または
2703の発酵によるタイロシンの製造法は米国特許
第3178341号に開示されている。またデスミコシ
ン（desmycosin）およびタイロシンの温和な酸
加水分解によるデスミコシンの製造法も米国特許
第3178341号に開示されている。 4′−デオキシデスミコシンおよびそのデスミコ
シンからの製造法はA.Tanakaら：J.Antibiotics
第34巻1381〜84（1981年）に記載されている。 マクロシン（macrocin）およびStreptomyces
fadiae NRRL2702または2703の発酵によるマク
ロシンの製造法は米国特許第3326759号に開示さ
れている。またラクテノシン（lactenocin）およ
びマクロシンの温和な酸加水分解によるラクテノ
シンの製造法は米国特許第3326759号に開示され
ている。 DOMMおよびStreptomyces fradiae
ATCC31669の発酵によるDOMMの製造法は、
EPO公報明細書第45157号に開示されている。ま
たDOMLおよびDOMMの温和な酸加水分解によ
るDOMLの製造法もEPO公報明細書第45157号に
開示されている。 上記公知マクロライド類の2′−または4′−モノ
エステル類もしくは2′，4′−ジエステル類である
アルデヒド出発物質〔）（すなわちR3が水素以
外の基またはR4がヒドロキシル以外の基である
かもしくはその双方であるマクロライド類）は、
常套のアシル化方法により製せられる。典型的ア
シル化剤は、酸無水物、酸ハライド（通常、塩基
または他の酸スカベンジヤー（捕捉剤）と組合わ
せて使用する）および活性エステル体のような活
性化カルボン酸誘導体を包含する。この反応のた
めの適当な有機溶媒はピリジンおよびトリエチル
アミンを包含する。またこのアシル化は、有機酸
とＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの
ような脱水剤の混合物を用いて行なうことができ
る。アシル誘導体が得られたらこれを常套の方法
で分離および精製する。 2′−モノエステル誘導体であるアルデヒド出発
物質〔〕は、米国特許第4321361号および第
4321362号記載の方法により、R3が水素、R4がヒ
ドロキシルである化合物〔〕を選択的エステル
化することにより得ることができる。2′−ヒドロ
キシル基は、4′−ヒドロキシル基より容易にエス
テル化される。それ故、2′−モノエステル誘導体
は、たとえばマクロライド出発物質とアシル無水
物のようなアシル化剤の化学量論的量（またはわ
ずかに過剰量）を、ほぼ室温でエステル化が終了
するまで約１〜24時間処理することにより、選択
的に生成せしめることができる。2′−モノエステ
ル生成物はこれを抽出、クロマトグラフイーおよ
び結晶化のような標準的操作により反応混合物か
ら単離することができる。 2′，4′−ジエステル誘導体であるアルデヒド出
発物質は、欧州特許公報明細書第82003号に記載
の方法により、R3が水素、R4がヒドロキシルで
あるマクロライド〔〕から製せられる。このよ
うに対称性2′，4′−ジエステル誘導体は、R3が水
素、R4はヒドロキシルである公知マクロライド
〔〕とアシル無水物のようなアシル化剤の化学
量論的量（またはわずかに過剰量）を、アセトン
のような中性溶媒中、ほぼ室温で2′および4′−ヒ
ドロキシ基のエステル化が終結するまで約１〜24
時間処理することにより得ることができる。非対
称性2′，4′−ジエステル誘導体、すなわちOR3と
R4が異なる化合物〔〕は、適切な2′−モノエス
テル体をアシル化することにより得ることができ
る。 ＱがCH2OHである出発物質〔〕は、下記マ
クロライド類およびそのエステル類を包含する。 ジヒドロタイロシン（ralomycin）：R2＝Ｈ、
R3＝Ｈ、R4＝ミカロシルオキシ、R′＝ミシノシ
ルオキシ、 ジヒドロデスミコシン：R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4
＝OH、R′＝ミシノシルオキシ、 ジヒドロマクロシン：R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝
ミカロシルオキシ、
よびStreptomyces fradiae NRRL2702または
2703の発酵によるタイロシンの製造法は米国特許
第3178341号に開示されている。またデスミコシ
ン（desmycosin）およびタイロシンの温和な酸
加水分解によるデスミコシンの製造法も米国特許
第3178341号に開示されている。 4′−デオキシデスミコシンおよびそのデスミコ
シンからの製造法はA.Tanakaら：J.Antibiotics
第34巻1381〜84（1981年）に記載されている。 マクロシン（macrocin）およびStreptomyces
fadiae NRRL2702または2703の発酵によるマク
ロシンの製造法は米国特許第3326759号に開示さ
れている。またラクテノシン（lactenocin）およ
びマクロシンの温和な酸加水分解によるラクテノ
シンの製造法は米国特許第3326759号に開示され
ている。 DOMMおよびStreptomyces fradiae
ATCC31669の発酵によるDOMMの製造法は、
EPO公報明細書第45157号に開示されている。ま
たDOMLおよびDOMMの温和な酸加水分解によ
るDOMLの製造法もEPO公報明細書第45157号に
開示されている。 上記公知マクロライド類の2′−または4′−モノ
エステル類もしくは2′，4′−ジエステル類である
アルデヒド出発物質〔）（すなわちR3が水素以
外の基またはR4がヒドロキシル以外の基である
かもしくはその双方であるマクロライド類）は、
常套のアシル化方法により製せられる。典型的ア
シル化剤は、酸無水物、酸ハライド（通常、塩基
または他の酸スカベンジヤー（捕捉剤）と組合わ
せて使用する）および活性エステル体のような活
性化カルボン酸誘導体を包含する。この反応のた
めの適当な有機溶媒はピリジンおよびトリエチル
アミンを包含する。またこのアシル化は、有機酸
とＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの
ような脱水剤の混合物を用いて行なうことができ
る。アシル誘導体が得られたらこれを常套の方法
で分離および精製する。 2′−モノエステル誘導体であるアルデヒド出発
物質〔〕は、米国特許第4321361号および第
4321362号記載の方法により、R3が水素、R4がヒ
ドロキシルである化合物〔〕を選択的エステル
化することにより得ることができる。2′−ヒドロ
キシル基は、4′−ヒドロキシル基より容易にエス
テル化される。それ故、2′−モノエステル誘導体
は、たとえばマクロライド出発物質とアシル無水
物のようなアシル化剤の化学量論的量（またはわ
ずかに過剰量）を、ほぼ室温でエステル化が終了
するまで約１〜24時間処理することにより、選択
的に生成せしめることができる。2′−モノエステ
ル生成物はこれを抽出、クロマトグラフイーおよ
び結晶化のような標準的操作により反応混合物か
ら単離することができる。 2′，4′−ジエステル誘導体であるアルデヒド出
発物質は、欧州特許公報明細書第82003号に記載
の方法により、R3が水素、R4がヒドロキシルで
あるマクロライド〔〕から製せられる。このよ
うに対称性2′，4′−ジエステル誘導体は、R3が水
素、R4はヒドロキシルである公知マクロライド
〔〕とアシル無水物のようなアシル化剤の化学
量論的量（またはわずかに過剰量）を、アセトン
のような中性溶媒中、ほぼ室温で2′および4′−ヒ
ドロキシ基のエステル化が終結するまで約１〜24
時間処理することにより得ることができる。非対
称性2′，4′−ジエステル誘導体、すなわちOR3と
R4が異なる化合物〔〕は、適切な2′−モノエス
テル体をアシル化することにより得ることができ
る。 ＱがCH2OHである出発物質〔〕は、下記マ
クロライド類およびそのエステル類を包含する。 ジヒドロタイロシン（ralomycin）：R2＝Ｈ、
R3＝Ｈ、R4＝ミカロシルオキシ、R′＝ミシノシ
ルオキシ、 ジヒドロデスミコシン：R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4
＝OH、R′＝ミシノシルオキシ、 ジヒドロマクロシン：R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝
ミカロシルオキシ、
【式】
ジヒドロラクテノシン：R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4
＝OH、
＝OH、
【式】
ジヒドロ−DOMM：R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝ミ
カロシルオキシ、
カロシルオキシ、
【式】
ジヒドロ−DOML：R2＝Ｈ、R3＝Ｈ、R4＝
OH、
OH、
【式】
これらのマクロライド類は、タイロシン、デス
ミコシン、マクロシン、ラクテノシン、
DOMM、およびDOMLのアルデヒド体またはそ
のエステル体を還元することにより製せられる。 ＱがCH2Lである出発物質は、Ｑが−CH2OH
であるマクロライド類〔〕のＣ−20ヒドロキシ
ル基を、自体常套の方法により、所望の脱離させ
得る基に変換することにより製造することができ
る。たとえば上記のようなマクロライド出発物質
とトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはト
リフルオロメタンスルホニルクロリドのようなト
リフルオロメタンスルホン酸の活性誘導体を、非
反応性有機溶媒中、塩基の存在下に反応させるこ
とにより、そのＣ−20−ヒドロキシル基をトリフ
レート基に変換することができる。必要に応じ、
たとえば単離していないスルホン酸エステル中間
体とヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウムまたは
ヨウ化ナトリウムのようなヨージドイオンを反応
させることにより、トリフレート基をヨード基に
変換することができる。ジヒドロデスミコシン、
ジヒドロラクテノシンおよびジヒドロ−DOML
の場合、ジメチルホルムアミドのような適当な溶
媒に溶解したヨウ素を、窒素雰囲気下に20−ジヒ
ドロマクロライド誘導体とトリフエニルホスフイ
ンの溶液に加えることにより、20−ヨード誘導体
を直接製造することができる。 Ｑが−CH2N3である出発物質〔〕は新規化
合物である（その製造法は後記する）。Ｑが−
CH2NH2である出発物質〔〕は、Ｑが−
CH2N3であるマクロライド〔〕とトリフエニ
ルホスフインのような還元剤を反応させることに
より得ることができる。 本発明のマクロライド類〔〕は、前記のよう
な出発物質を用い、以下の方法に従つて製造する
ことができる。 Ｚが水素であるマクロライド類〔〕は、Ｑが
−CHOであるマクロライド〔〕と、ウイルキ
ンソン触媒、すなわちクロロトリス（トリフエニ
ルホスフイン）ロジウム（）のような脱カルボ
ニル化剤を、アセトニトリルのような非反応性有
機溶媒中で反応させることにより得ることができ
る。具体的な方法を後記実施例32で説明する。 Ｚがメチルであるマクロライド類〔〕は、Ｑ
がCH2Iであるマクロライド〔〕と、水素化物
のような還元剤、たとえばジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミドまたはスルホランのよ
うな双極性非プロトン溶媒中、水素化ホウ素ナト
リウム、もしくはトルエンまたはニトロメタンの
ような非反応性有機溶媒中、水素化トリブチルス
ズ（tributyl trihydride）のような水素化オルガ
ノスズまたは金属（たとえば粉末亜鉛）を反応さ
せることにより得ることができる。具体的な製造
法の例を実施例75で説明する。 Ｚが
ミコシン、マクロシン、ラクテノシン、
DOMM、およびDOMLのアルデヒド体またはそ
のエステル体を還元することにより製せられる。 ＱがCH2Lである出発物質は、Ｑが−CH2OH
であるマクロライド類〔〕のＣ−20ヒドロキシ
ル基を、自体常套の方法により、所望の脱離させ
得る基に変換することにより製造することができ
る。たとえば上記のようなマクロライド出発物質
とトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはト
リフルオロメタンスルホニルクロリドのようなト
リフルオロメタンスルホン酸の活性誘導体を、非
反応性有機溶媒中、塩基の存在下に反応させるこ
とにより、そのＣ−20−ヒドロキシル基をトリフ
レート基に変換することができる。必要に応じ、
たとえば単離していないスルホン酸エステル中間
体とヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウムまたは
ヨウ化ナトリウムのようなヨージドイオンを反応
させることにより、トリフレート基をヨード基に
変換することができる。ジヒドロデスミコシン、
ジヒドロラクテノシンおよびジヒドロ−DOML
の場合、ジメチルホルムアミドのような適当な溶
媒に溶解したヨウ素を、窒素雰囲気下に20−ジヒ
ドロマクロライド誘導体とトリフエニルホスフイ
ンの溶液に加えることにより、20−ヨード誘導体
を直接製造することができる。 Ｑが−CH2N3である出発物質〔〕は新規化
合物である（その製造法は後記する）。Ｑが−
CH2NH2である出発物質〔〕は、Ｑが−
CH2N3であるマクロライド〔〕とトリフエニ
ルホスフインのような還元剤を反応させることに
より得ることができる。 本発明のマクロライド類〔〕は、前記のよう
な出発物質を用い、以下の方法に従つて製造する
ことができる。 Ｚが水素であるマクロライド類〔〕は、Ｑが
−CHOであるマクロライド〔〕と、ウイルキ
ンソン触媒、すなわちクロロトリス（トリフエニ
ルホスフイン）ロジウム（）のような脱カルボ
ニル化剤を、アセトニトリルのような非反応性有
機溶媒中で反応させることにより得ることができ
る。具体的な方法を後記実施例32で説明する。 Ｚがメチルであるマクロライド類〔〕は、Ｑ
がCH2Iであるマクロライド〔〕と、水素化物
のような還元剤、たとえばジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミドまたはスルホランのよ
うな双極性非プロトン溶媒中、水素化ホウ素ナト
リウム、もしくはトルエンまたはニトロメタンの
ような非反応性有機溶媒中、水素化トリブチルス
ズ（tributyl trihydride）のような水素化オルガ
ノスズまたは金属（たとえば粉末亜鉛）を反応さ
せることにより得ることができる。具体的な製造
法の例を実施例75で説明する。 Ｚが
【式】または
【式】
であるマクロライド類〔〕は、Ｑが−CHOで
あるマクロライド〔〕と、式：
あるマクロライド〔〕と、式：
【式】または
【式】
〔式中、Ｘ、Ｙ、R13およびR14は式〔〕の場
合と同意義〕 で示される化合物を、ベンゼン、テトラヒドロフ
ラン、アセトン、塩化メチレンもしくはアセトニ
トリルのような非反応性有機溶媒中で反応させる
ことにより得ることができる。ある場合において
反応を完全に終結させるため、酸触媒たとえばＰ
−トルエンスルホン酸の添加または水の連続的除
去が必要なこともある。水を除くためモレキユラ
ーシーブを用いるのが有利なこともある。この反
応のための適当な反応条件はこの技術分野におい
て公知であつて、T.W.Greene“Protective
Groups in Organic Synthesis”Wiley−
Interscience（1981年）pp116〜141に要約されて
いる。 Ｚが−CH2Cl、−CH2Brまたは−CH2Iであるマ
クロライド類〔〕は、Ｑが−CH2OHであるマ
クロライド〔〕とトリフエニルホスフインおよ
びハロゲン化剤を、ジクロロメタンのような非反
応性有機溶媒中で反応させることにより製造する
ことができる。適当なハロゲン化剤はアルキルハ
ライドおよびポリハライド類、たとえば四塩化炭
素を包含する。この方法はたとえば実施例５に説
明する方法である。 またＺが−CH2Cl、−CH2Brまたは−CH2Iであ
るマクロライド類〔〕は、Ｑが−CH2OHであ
るマクロライド〔〕と、トリフエニルホスフイ
ン、アゾジカルボン酸ジエチルもしくはアゾジカ
ルボン酸ジメチルおよびアルキルハライドまたは
ポリハライドを反応させることによつても得るこ
とができる。 またＺが−CH2F、−CH2Cl、−CH2Brまたは−
CH2Iであるマクロライド類〔〕は、Ｑが−
CHOであるマクロライド〔〕と、アルカリ金
属またはテトラ（アルキル）アンモニウムハライ
ドを、テトラヒドロフランのような非反応性有機
溶媒中で反応させることによつても得ることがで
きる。この製造法は実施例30において説明する。 Ｚが−CH2N3であるマクロライド類〔〕は、
Ｑが−CHOであるマクロライド〔〕とアルカ
リ金属アジドまたはテトラ（アルキル）アンモニ
ウムアジドを、非反応性有機溶媒中で反応させる
ことにより得ることができる。またＺが−
CH2N3であるマクロライド類〔〕は、Ｑが−
CH2OHであるマクロライド〔〕とトリフエニ
ルホスフイン、アゾジカルボン酸ジエチルまたは
アゾジカルボン酸ジメチルおよびジフエニルホス
ホリルアジドのようなアジド転移剤を、テトラヒ
ドロフランのような非反応性有機溶媒中で反応さ
せても得ることができる。この方法による製造例
を実施例11に示す。 Ｚが−CH2CNであるマクロライド類〔〕は、
Ｑが−CH2L（Ｌはたとえばハライドまたはスル
ホン酸エステル基）であるマクロライド〔〕と
シアニド塩を、ジメチルスルホキシドのような非
反応性有機溶媒中で反応させることにより得るこ
とができる。 Ｚが−CH2OR5であるマクロライド類〔〕
は、Ｑが−CH2Lであるマクロライド〔〕と
HOR5（R5は式〔〕の場合と同意義）で示され
るアルコールを、銀イオン源の存在下に反応させ
ることにより得ることができる。この製造法を実
施例26および27で説明する。 Ｚが−CH2OR5′であるマクロライド類〔〕
は、Ｑが−CH2OHであるマクロライド〔〕
と、トリフエニルホスフイン、アゾジカルボン酸
ジアルキル（ここにアルキルはメチルまたはエチ
ルであつてよい）およびHOR5′（R5′は式〔〕の
場合と同意義）で示されるフエノールを反応させ
ることにより得ることができる。これに関連する
アゾジカルボン酸ジアルキル／トリフエニルホス
フイン反応の用法については、たとえば実施例７
および34に説明する。 アゾジカルボン酸ジアルキル／トリフエニルホ
スフイン反応とその種々の応用は、O.
Mitsunobu：Synthesis第１巻(1)１〜28頁（1981
年）に記載されている。この反応は一般にアルコ
ール：ROHと酸成分HXとの間で脱水して生成
物RXを得る反応である。 ＺがR6COOCH2−であるマクロライド類〔〕
は、Ｑが−CH2OHであるマクロライド〔〕
と、R6COOH（R6は式〔〕の場合と同意義）で
示されるカルボン酸から誘導されるアシル化剤を
反応させることにより得ることができる。典型的
なアシル化剤は、酸無水物、酸ハライド（通常、
塩基または他の酸スカベンジヤーと組合わせて使
用）、および活性エステル類を包含する。適当な
有機溶媒はピリジンおよびトリエチルアミンを包
含する。またアシル化は、有機酸とＮ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドのような脱水剤の
混合物を用いて行なうことができる。このアシル
化はたとえば実施例９および24に説明する。 またＺがR6COOCH2−であるマクロライド類
〔〕は、アゾジカルボン酸ジアルキル／トリフ
エニルホスフイン法、すなわちＱが−CH2OHで
あるマクロライド〔〕とトリフエニルホスフイ
ン、アゾジカルボン酸ジアルキルおよび
R6COOH（R6は式〔〕の場合と同意義）で示さ
れるカルボン酸を反応させることにより得ること
ができる。 ＺがR7SO2OCH2−であるマクロライド類
〔〕は、Ｑが−CH2OHであるマクロライド
〔〕と、R7SO2OHで示されるスルホン酸の活
性誘導体（たとえばその無水物もしくは酸ハライ
ド）を反応させることにより得ることができる。
酸ハライドを使用する場合、塩基（通常ピリジ
ン）の存在下に反応を進行させる。 またＺがR7SO2OCH2−であるマクロライド類
〔〕は、アゾジカルボン酸ジアルキル／トリフ
エニルホスフイン法により、すなわちＱが−
CH2OHであるマクロライド〔〕とトリフエニ
ルホスフイン、アゾジカルボン酸ジアルキルおよ
びR7SO2OH（R7は式〔〕の場合と同意義）で
示されるスルホン酸を反応させることによつても
得ることができる。 Ｚが−CH2−OSOR8であるマクロライド類
〔〕は、Ｑが−CH2OHであるマクロライド
〔〕とR8SO2Hで示されるスルホン酸から誘導
されるアシル化剤を反応させることにより得るこ
とができる。 Ｚが−CH2SR9であるマクロライド類〔〕
は、Ｑが−CH2Lであるマクロライド〔〕と、
R9S-で示されるメルカプチドイオンを反応させ
ることにより得ることができる。Ｌはハライドま
たはスルホン酸基であつてよい。 またＺが−CH2SR9であるマクロライド類
〔〕は、アゾジカルボン酸ジアルキル／トリフ
エニルホスフイン法により、すなわちＱが−
CH2OHであるマクロライド〔〕と、トリフエ
ニルホスフイン、アゾジカルボン酸ジアルキルお
よびHSR9で示されるメルカプタンを反応させる
ことによつても、得ることができる。実施例３で
この方法を説明する。 Ｚが−CH2SO2R10であるマクロライド類〔〕
は、Ｑが−CH2Lであるマクロライド〔〕と、
R10SO- 2で示されるスルフイン酸の塩を反応させ
ることにより得ることができる。実施例43でこの
方法を説明する。 Ｚが−CH2NHR11であるマクロライド類〔〕
は、Ｑが−CH2NH2であるマクロライド〔〕
と、HOR11で示されるカルボン酸から誘導され
るアシル化剤を反応させることにより得ることが
できる。実施例23でこの方法を説明する。 Ｚが
合と同意義〕 で示される化合物を、ベンゼン、テトラヒドロフ
ラン、アセトン、塩化メチレンもしくはアセトニ
トリルのような非反応性有機溶媒中で反応させる
ことにより得ることができる。ある場合において
反応を完全に終結させるため、酸触媒たとえばＰ
−トルエンスルホン酸の添加または水の連続的除
去が必要なこともある。水を除くためモレキユラ
ーシーブを用いるのが有利なこともある。この反
応のための適当な反応条件はこの技術分野におい
て公知であつて、T.W.Greene“Protective
Groups in Organic Synthesis”Wiley−
Interscience（1981年）pp116〜141に要約されて
いる。 Ｚが−CH2Cl、−CH2Brまたは−CH2Iであるマ
クロライド類〔〕は、Ｑが−CH2OHであるマ
クロライド〔〕とトリフエニルホスフインおよ
びハロゲン化剤を、ジクロロメタンのような非反
応性有機溶媒中で反応させることにより製造する
ことができる。適当なハロゲン化剤はアルキルハ
ライドおよびポリハライド類、たとえば四塩化炭
素を包含する。この方法はたとえば実施例５に説
明する方法である。 またＺが−CH2Cl、−CH2Brまたは−CH2Iであ
るマクロライド類〔〕は、Ｑが−CH2OHであ
るマクロライド〔〕と、トリフエニルホスフイ
ン、アゾジカルボン酸ジエチルもしくはアゾジカ
ルボン酸ジメチルおよびアルキルハライドまたは
ポリハライドを反応させることによつても得るこ
とができる。 またＺが−CH2F、−CH2Cl、−CH2Brまたは−
CH2Iであるマクロライド類〔〕は、Ｑが−
CHOであるマクロライド〔〕と、アルカリ金
属またはテトラ（アルキル）アンモニウムハライ
ドを、テトラヒドロフランのような非反応性有機
溶媒中で反応させることによつても得ることがで
きる。この製造法は実施例30において説明する。 Ｚが−CH2N3であるマクロライド類〔〕は、
Ｑが−CHOであるマクロライド〔〕とアルカ
リ金属アジドまたはテトラ（アルキル）アンモニ
ウムアジドを、非反応性有機溶媒中で反応させる
ことにより得ることができる。またＺが−
CH2N3であるマクロライド類〔〕は、Ｑが−
CH2OHであるマクロライド〔〕とトリフエニ
ルホスフイン、アゾジカルボン酸ジエチルまたは
アゾジカルボン酸ジメチルおよびジフエニルホス
ホリルアジドのようなアジド転移剤を、テトラヒ
ドロフランのような非反応性有機溶媒中で反応さ
せても得ることができる。この方法による製造例
を実施例11に示す。 Ｚが−CH2CNであるマクロライド類〔〕は、
Ｑが−CH2L（Ｌはたとえばハライドまたはスル
ホン酸エステル基）であるマクロライド〔〕と
シアニド塩を、ジメチルスルホキシドのような非
反応性有機溶媒中で反応させることにより得るこ
とができる。 Ｚが−CH2OR5であるマクロライド類〔〕
は、Ｑが−CH2Lであるマクロライド〔〕と
HOR5（R5は式〔〕の場合と同意義）で示され
るアルコールを、銀イオン源の存在下に反応させ
ることにより得ることができる。この製造法を実
施例26および27で説明する。 Ｚが−CH2OR5′であるマクロライド類〔〕
は、Ｑが−CH2OHであるマクロライド〔〕
と、トリフエニルホスフイン、アゾジカルボン酸
ジアルキル（ここにアルキルはメチルまたはエチ
ルであつてよい）およびHOR5′（R5′は式〔〕の
場合と同意義）で示されるフエノールを反応させ
ることにより得ることができる。これに関連する
アゾジカルボン酸ジアルキル／トリフエニルホス
フイン反応の用法については、たとえば実施例７
および34に説明する。 アゾジカルボン酸ジアルキル／トリフエニルホ
スフイン反応とその種々の応用は、O.
Mitsunobu：Synthesis第１巻(1)１〜28頁（1981
年）に記載されている。この反応は一般にアルコ
ール：ROHと酸成分HXとの間で脱水して生成
物RXを得る反応である。 ＺがR6COOCH2−であるマクロライド類〔〕
は、Ｑが−CH2OHであるマクロライド〔〕
と、R6COOH（R6は式〔〕の場合と同意義）で
示されるカルボン酸から誘導されるアシル化剤を
反応させることにより得ることができる。典型的
なアシル化剤は、酸無水物、酸ハライド（通常、
塩基または他の酸スカベンジヤーと組合わせて使
用）、および活性エステル類を包含する。適当な
有機溶媒はピリジンおよびトリエチルアミンを包
含する。またアシル化は、有機酸とＮ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドのような脱水剤の
混合物を用いて行なうことができる。このアシル
化はたとえば実施例９および24に説明する。 またＺがR6COOCH2−であるマクロライド類
〔〕は、アゾジカルボン酸ジアルキル／トリフ
エニルホスフイン法、すなわちＱが−CH2OHで
あるマクロライド〔〕とトリフエニルホスフイ
ン、アゾジカルボン酸ジアルキルおよび
R6COOH（R6は式〔〕の場合と同意義）で示さ
れるカルボン酸を反応させることにより得ること
ができる。 ＺがR7SO2OCH2−であるマクロライド類
〔〕は、Ｑが−CH2OHであるマクロライド
〔〕と、R7SO2OHで示されるスルホン酸の活
性誘導体（たとえばその無水物もしくは酸ハライ
ド）を反応させることにより得ることができる。
酸ハライドを使用する場合、塩基（通常ピリジ
ン）の存在下に反応を進行させる。 またＺがR7SO2OCH2−であるマクロライド類
〔〕は、アゾジカルボン酸ジアルキル／トリフ
エニルホスフイン法により、すなわちＱが−
CH2OHであるマクロライド〔〕とトリフエニ
ルホスフイン、アゾジカルボン酸ジアルキルおよ
びR7SO2OH（R7は式〔〕の場合と同意義）で
示されるスルホン酸を反応させることによつても
得ることができる。 Ｚが−CH2−OSOR8であるマクロライド類
〔〕は、Ｑが−CH2OHであるマクロライド
〔〕とR8SO2Hで示されるスルホン酸から誘導
されるアシル化剤を反応させることにより得るこ
とができる。 Ｚが−CH2SR9であるマクロライド類〔〕
は、Ｑが−CH2Lであるマクロライド〔〕と、
R9S-で示されるメルカプチドイオンを反応させ
ることにより得ることができる。Ｌはハライドま
たはスルホン酸基であつてよい。 またＺが−CH2SR9であるマクロライド類
〔〕は、アゾジカルボン酸ジアルキル／トリフ
エニルホスフイン法により、すなわちＱが−
CH2OHであるマクロライド〔〕と、トリフエ
ニルホスフイン、アゾジカルボン酸ジアルキルお
よびHSR9で示されるメルカプタンを反応させる
ことによつても、得ることができる。実施例３で
この方法を説明する。 Ｚが−CH2SO2R10であるマクロライド類〔〕
は、Ｑが−CH2Lであるマクロライド〔〕と、
R10SO- 2で示されるスルフイン酸の塩を反応させ
ることにより得ることができる。実施例43でこの
方法を説明する。 Ｚが−CH2NHR11であるマクロライド類〔〕
は、Ｑが−CH2NH2であるマクロライド〔〕
と、HOR11で示されるカルボン酸から誘導され
るアシル化剤を反応させることにより得ることが
できる。実施例23でこの方法を説明する。 Ｚが
【式】（R12はメチル
またはエチルであつてよい）であるマクロライド
類〔〕は、Ｑが−CH2OHであるマクロライド
〔〕と、トリフエニルホスフインおよびアゾジ
カルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジメ
チルを反応させることにより得ることができる。 Ｚが−CH2−フタルイミドまたは−CH2−スク
シンイミドであるマクロライド類〔〕は、Ｑが
−CH2OHであるマクロライド〔〕と、トリフ
エニルホスフイン、アゾジカルボン酸ジアルキル
およびフタルイミドまたはスクシンイミドを反応
させることにより得ることができる。 生成物〔〕のR4がミカロシルオキシである
場合、その生成物を酸加水分解することにより、
R4がヒドロキシルである対応するマクロライド
〔〕を得ることができる。より具体的には、PH
４以下、好ましくは0.5〜2.0の下に０〜60℃（好
都合にはほぼ室温）でミカロース糖部分を加水分
解的に開裂させることができる。この加水分解は
塩酸または硫酸のような強鉱酸水溶液もしくはｐ
−トルエンスルホン酸のような強有機酸を用いて
行なうことができる。 前記のように4′−デオキシデスミコシンの製造
法は、Journal of Antibiotics 第34巻1381〜84
頁（1981年）に記載されている。この方法は次の
反応工程を包含する。すなわちこの方法は(1)
Antibiot.＆Chemoth.第11巻320〜27頁（1961年）
記載の方法に従つてデスミコシンを酸性エタノー
ルで処理して対応するジエチルアセタールを得
る；(2)J.Org.Chem.第44巻2050〜52頁（1979号）
記載の方法に従つてアセトニトリル中、外部塩基
の非存在下にジエチルアセタールを無水酢酸でア
シル化して、2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル誘導体を
得る；(3)J.Org.Chem.第42巻3772〜74頁（1974
年）記載の方法に従つて、上記2′，4′−ジ−Ｏ−
アセチル誘導体と２，３−ジヒドロフランをジク
ロロメタン中、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニ
ウムの存在下に反応させ、３，4″−ビス（０−テ
トラヒドロフラニル）誘導体を得る；(4)上記工程
(3)の生成物をメタノール（50℃）に一夜溶解して
その2′−および4′−Ｏ−アセチル基を除く；(5)ピ
リジン中、上記工程(4)の生成物とベンゼンスルホ
ニルクロリド1.5モル当量を、−40℃で４時間反応
させて4′−Ｏ−ベンゼンスルホニル誘導体を得
る；(6)ただちにメチルエチルケトン中、上記4′−
Ｏ−ベンゼンスルホニル誘導体とヨウ化ナトリウ
ム1.5当量を、180℃で15分間反応させて、4′−ヨ
ード誘導体を得る；(7)ベンゼン中、２，2′−アゾ
ビス−イソブチロニトリルの存在下、水素化トリ
（ｎ−ブチル）スズを用いて上記4′−ヨード誘導
体を80℃で２時間還元的に脱ヨード化する；(8)
0.1M塩酸水溶液−アセトニトリル（2.5：１
（ｖ／ｖ））中、上記工程(7)の生成物を25℃で30分
間加水分解することによりそのジエチルアセター
ル基およびテトラヒドロフラニル基を脱保護して
4′−デオキシデスミコシンを得る方法を包含す
る。 このように得られた4′−デオキシデスミコシン
はこれを前記のようにＣ−20位、必要に応じて
2′位において修飾することができる。 またＣ−20を修飾した4′−デオキシデスミコシ
ン誘導体は、次に示す別法により製造することが
できる。すなわちＣ−20を修飾したデスミコシン
誘導体を脱酸素することにより、たとえばＣ−20
修飾誘導体を前記J.Antibiotics 第34巻1381〜84
頁（1981年）の方法の工程２〜６または工程２〜
８に従つて処理することによりＣ−20修飾4′−デ
オキシデスミコシン誘導体を得ることができる。 マクロライドの2′および4′エステル出発物質
〔〕の製造法は前記のとおりである。マクロラ
イド類〔〕を同一の方法でアシル化することに
より、本発明の2′−および4′−モノエステル体な
らびに2′，4′−ジエステル類〔〕を得ることが
できる。 本発明のＣ−20−修飾誘導体は塩、特に酸付加
塩を形成する。これらの酸付加塩も抗生物質とし
て有用であつて、本発明の一部を構成する。他の
観点からみれば、かかる塩は中間体として有用で
あつて、たとえば本発明の誘導体を分離および精
製するのに有用である。加うるにこの塩類は水中
において改良された溶解性を有する。 適当な代表的塩類は、たとえば硫酸、塩酸、リ
ン酸のような無機酸、および酢酸、コハク酸、ク
エン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチ
ン酸、コール酸、パモイツク酸、粘液酸、Ｄ−グ
ルタミン酸、ｄ−シヨウノウ酸、グルタール酸、
グリコール酸、フタール酸、酒石酸、ギ酸、ラウ
リル酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピク
リン酸、安息香酸、桂皮酸および同様の酸のよう
な有機酸との標準的反応により形成させることが
できる。 以上の説明から明らかなように、本発明はマク
ロライド類〔〕またはその薬理学的に許容され
る塩類の製造法を提供することができる。すなわ
ち本発明は、式： 〔式中、R1、R2、R3およびR4は前記式〔〕と
同意義〕 で示されるマクロライド出発物質における (A) Ｑが−CH2OHである場合、該出発物質
〔〕に、式：R6COOHで示されるカルボン酸
から誘導されるアシル化剤を反応させてＺが
R6COOCH2−（R6は前記式〔〕と同意義〕で
あるマクロライド〔〕を製するか、または
式：R7SO2OH（R7は前記式〔〕と同意義）
で示されるスルホン酸から誘導されるアシル化
剤を反応させてＺがR7SO2OCH2−であるマク
ロライド〔〕を製するか、または式：
R8SO2Hで示されるスルフイン酸から誘導され
るアシル化剤を反応させてＺがR8SO2CH2−で
あるマクロライド〔〕を製するか、またはト
リフエニルホスフインおよびハロゲン化剤を反
応させてＺが−CH2Cl、−CH2Brまたは−CH2I
であるマクロライド〔〕を製するか、または
トリフエニルホスフインおよびアゾジカルボン
酸ジエチルもしくはアゾジカルボン酸ジメチル
を反応させてＺが
類〔〕は、Ｑが−CH2OHであるマクロライド
〔〕と、トリフエニルホスフインおよびアゾジ
カルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジメ
チルを反応させることにより得ることができる。 Ｚが−CH2−フタルイミドまたは−CH2−スク
シンイミドであるマクロライド類〔〕は、Ｑが
−CH2OHであるマクロライド〔〕と、トリフ
エニルホスフイン、アゾジカルボン酸ジアルキル
およびフタルイミドまたはスクシンイミドを反応
させることにより得ることができる。 生成物〔〕のR4がミカロシルオキシである
場合、その生成物を酸加水分解することにより、
R4がヒドロキシルである対応するマクロライド
〔〕を得ることができる。より具体的には、PH
４以下、好ましくは0.5〜2.0の下に０〜60℃（好
都合にはほぼ室温）でミカロース糖部分を加水分
解的に開裂させることができる。この加水分解は
塩酸または硫酸のような強鉱酸水溶液もしくはｐ
−トルエンスルホン酸のような強有機酸を用いて
行なうことができる。 前記のように4′−デオキシデスミコシンの製造
法は、Journal of Antibiotics 第34巻1381〜84
頁（1981年）に記載されている。この方法は次の
反応工程を包含する。すなわちこの方法は(1)
Antibiot.＆Chemoth.第11巻320〜27頁（1961年）
記載の方法に従つてデスミコシンを酸性エタノー
ルで処理して対応するジエチルアセタールを得
る；(2)J.Org.Chem.第44巻2050〜52頁（1979号）
記載の方法に従つてアセトニトリル中、外部塩基
の非存在下にジエチルアセタールを無水酢酸でア
シル化して、2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル誘導体を
得る；(3)J.Org.Chem.第42巻3772〜74頁（1974
年）記載の方法に従つて、上記2′，4′−ジ−Ｏ−
アセチル誘導体と２，３−ジヒドロフランをジク
ロロメタン中、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニ
ウムの存在下に反応させ、３，4″−ビス（０−テ
トラヒドロフラニル）誘導体を得る；(4)上記工程
(3)の生成物をメタノール（50℃）に一夜溶解して
その2′−および4′−Ｏ−アセチル基を除く；(5)ピ
リジン中、上記工程(4)の生成物とベンゼンスルホ
ニルクロリド1.5モル当量を、−40℃で４時間反応
させて4′−Ｏ−ベンゼンスルホニル誘導体を得
る；(6)ただちにメチルエチルケトン中、上記4′−
Ｏ−ベンゼンスルホニル誘導体とヨウ化ナトリウ
ム1.5当量を、180℃で15分間反応させて、4′−ヨ
ード誘導体を得る；(7)ベンゼン中、２，2′−アゾ
ビス−イソブチロニトリルの存在下、水素化トリ
（ｎ−ブチル）スズを用いて上記4′−ヨード誘導
体を80℃で２時間還元的に脱ヨード化する；(8)
0.1M塩酸水溶液−アセトニトリル（2.5：１
（ｖ／ｖ））中、上記工程(7)の生成物を25℃で30分
間加水分解することによりそのジエチルアセター
ル基およびテトラヒドロフラニル基を脱保護して
4′−デオキシデスミコシンを得る方法を包含す
る。 このように得られた4′−デオキシデスミコシン
はこれを前記のようにＣ−20位、必要に応じて
2′位において修飾することができる。 またＣ−20を修飾した4′−デオキシデスミコシ
ン誘導体は、次に示す別法により製造することが
できる。すなわちＣ−20を修飾したデスミコシン
誘導体を脱酸素することにより、たとえばＣ−20
修飾誘導体を前記J.Antibiotics 第34巻1381〜84
頁（1981年）の方法の工程２〜６または工程２〜
８に従つて処理することによりＣ−20修飾4′−デ
オキシデスミコシン誘導体を得ることができる。 マクロライドの2′および4′エステル出発物質
〔〕の製造法は前記のとおりである。マクロラ
イド類〔〕を同一の方法でアシル化することに
より、本発明の2′−および4′−モノエステル体な
らびに2′，4′−ジエステル類〔〕を得ることが
できる。 本発明のＣ−20−修飾誘導体は塩、特に酸付加
塩を形成する。これらの酸付加塩も抗生物質とし
て有用であつて、本発明の一部を構成する。他の
観点からみれば、かかる塩は中間体として有用で
あつて、たとえば本発明の誘導体を分離および精
製するのに有用である。加うるにこの塩類は水中
において改良された溶解性を有する。 適当な代表的塩類は、たとえば硫酸、塩酸、リ
ン酸のような無機酸、および酢酸、コハク酸、ク
エン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチ
ン酸、コール酸、パモイツク酸、粘液酸、Ｄ−グ
ルタミン酸、ｄ−シヨウノウ酸、グルタール酸、
グリコール酸、フタール酸、酒石酸、ギ酸、ラウ
リル酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピク
リン酸、安息香酸、桂皮酸および同様の酸のよう
な有機酸との標準的反応により形成させることが
できる。 以上の説明から明らかなように、本発明はマク
ロライド類〔〕またはその薬理学的に許容され
る塩類の製造法を提供することができる。すなわ
ち本発明は、式： 〔式中、R1、R2、R3およびR4は前記式〔〕と
同意義〕 で示されるマクロライド出発物質における (A) Ｑが−CH2OHである場合、該出発物質
〔〕に、式：R6COOHで示されるカルボン酸
から誘導されるアシル化剤を反応させてＺが
R6COOCH2−（R6は前記式〔〕と同意義〕で
あるマクロライド〔〕を製するか、または
式：R7SO2OH（R7は前記式〔〕と同意義）
で示されるスルホン酸から誘導されるアシル化
剤を反応させてＺがR7SO2OCH2−であるマク
ロライド〔〕を製するか、または式：
R8SO2Hで示されるスルフイン酸から誘導され
るアシル化剤を反応させてＺがR8SO2CH2−で
あるマクロライド〔〕を製するか、またはト
リフエニルホスフインおよびハロゲン化剤を反
応させてＺが−CH2Cl、−CH2Brまたは−CH2I
であるマクロライド〔〕を製するか、または
トリフエニルホスフインおよびアゾジカルボン
酸ジエチルもしくはアゾジカルボン酸ジメチル
を反応させてＺが
【式】
（R15はメチルまたはエチル）であるマクロラ
イド〔〕を製するか、またはトリフエニルホ
スフイン、アゾジカルボン酸ジエチルもしくは
アゾジカルボン酸ジメチルおよび (a) アジド転移試薬を反応させてＺが−
CH2N3であるマクロライド〔〕を製する
か、 (b) フタルイミドもしくはスクシンイミドを反
応させてＺが−CH2−フタルイミドもしくは
−CH2−スクシンイミドであるマクロライド
〔〕を製するか、 (c) 式：HOR5′（R5′はフエニルまたは誘導され
たフエニル）で示されるフエノール化合物を
反応させてＺが−CH2OR5′であるマクロラ
イド〔〕を製するか、 (d) 式：R6COOH（R6は前記式〔〕と同意
義）で示されるカルボン酸と反応させてＺが
R6COOCH2−であるマクロライド〔〕を
製するか、 (e) アルキルハライドまたはポリハライドを反
応させてＺが−CH2I、−CH2Brまたは−
CH2Clであるマクロライド〔〕を製する
か、 (f) 式：R7SO2OH（R7は前記式〔〕と同意
義）で示されるスルホン酸を反応させてＺ −CH2OSO2R7であるマクロライド〔〕を
製するか、 (g) 式：HSR9（R9は前記式〔〕と同意義。）
で示されるメルカプタンを反応させてＺが−
CH2SR9であるマクロライド〔〕を製する
か、 (B) Ｑが−CHOである場合、該出発物質〔〕
とウイルキンソン触媒のような脱カルボニル化
剤を反応させてＺが水素である脱カルボニル化
したマクロライド〔〕を製するか、 (C) Ｑが−CHOである場合、該出発物質〔〕
と式：
イド〔〕を製するか、またはトリフエニルホ
スフイン、アゾジカルボン酸ジエチルもしくは
アゾジカルボン酸ジメチルおよび (a) アジド転移試薬を反応させてＺが−
CH2N3であるマクロライド〔〕を製する
か、 (b) フタルイミドもしくはスクシンイミドを反
応させてＺが−CH2−フタルイミドもしくは
−CH2−スクシンイミドであるマクロライド
〔〕を製するか、 (c) 式：HOR5′（R5′はフエニルまたは誘導され
たフエニル）で示されるフエノール化合物を
反応させてＺが−CH2OR5′であるマクロラ
イド〔〕を製するか、 (d) 式：R6COOH（R6は前記式〔〕と同意
義）で示されるカルボン酸と反応させてＺが
R6COOCH2−であるマクロライド〔〕を
製するか、 (e) アルキルハライドまたはポリハライドを反
応させてＺが−CH2I、−CH2Brまたは−
CH2Clであるマクロライド〔〕を製する
か、 (f) 式：R7SO2OH（R7は前記式〔〕と同意
義）で示されるスルホン酸を反応させてＺ −CH2OSO2R7であるマクロライド〔〕を
製するか、 (g) 式：HSR9（R9は前記式〔〕と同意義。）
で示されるメルカプタンを反応させてＺが−
CH2SR9であるマクロライド〔〕を製する
か、 (B) Ｑが−CHOである場合、該出発物質〔〕
とウイルキンソン触媒のような脱カルボニル化
剤を反応させてＺが水素である脱カルボニル化
したマクロライド〔〕を製するか、 (C) Ｑが−CHOである場合、該出発物質〔〕
と式：
【式】または
【式】
〔式中、R13、R14、ＸおよびＹは前記式〔〕
と同意義〕 で示される化合物を反応させてＺが
と同意義〕 で示される化合物を反応させてＺが
【式】または
【式】
であるマクロライド〔〕を製するか、
(D) Ｑが−CH2L（Ｌは脱離させ得る基である）
の場合、該出発物質〔〕に、アルカリ金属ア
ジドもしくはハライドあるいはテトラ（アルキ
ル）アンモニウムアジドもしくはフルオリド
（ここにアルキルはメチル、エチル、プロピル
またはブチル）を反応させてＺが−CH2N3、−
CH2F、−CH2Cl、−CH2Brまたは−CH2Iであ
るマクロライド〔〕を製するか、または基：
R9S−（R9は前記式〔〕と同意義）を有する
メルカプタンの塩を反応させてＺが−CH2SR9
であるマクロライド〔〕を製するか、または
基：R10SO2−（R10は前記式〔〕と同意義）
を有するスルフイン酸の塩を反応させてＺが
R10SO2CH2−であるマクロライド〔〕を製
するか、またはシアニドイオン源を反応させて
Ｚが−CH2CNであるマクロライド〔〕を製
するか、またはHOR5で示されるアルコールお
よび銀イオン源を反応させてＺが−CH2OR5
（R5は前記式〔〕と同意義）であるマクロラ
イド〔〕を製するか、 (E) Ｑがヨードである場合、該出発物質〔〕と
還元剤を反応させてＺがメチルであるマクロラ
イド〔〕を製するか、 (F) Ｑが−CH2NH2である場合、該出発物質
〔〕とHOR11（R11は前記式〔〕と同意義）
で示されるカルボン酸から誘導されるアシル化
剤を反応させてＺが−CH2NHR11であるマク
ロライド〔〕を製するか、 あるいはR4がミカロシルオキシであるマクロ
ライド〔〕をPH4以下の酸溶液中で加水分解し
てR4がヒドロキシである対応するマクロライド
〔〕を製するか、 あるいはR4がスルホネートであるマクロライ
ド〔〕とヨージドイオン源を反応させてR4が
ヨードであるマクロライド〔〕を製するか、 あるいはR4がヨードであるマクロライド〔〕
を還元的に脱ヨード化してR4が水素であるマク
ロライド〔〕を製し、 前記いずれかの工程により得られたマクロライ
ドを、必要に応じてエステル化もしくは塩化（塩
形成）することから成る前記マクロライド〔〕
またはその薬理学的に許容される塩類の製造法を
提供するものである。 本発明のＣ−20−修飾誘導体を例証的に次の表
１〜８に列挙する。
の場合、該出発物質〔〕に、アルカリ金属ア
ジドもしくはハライドあるいはテトラ（アルキ
ル）アンモニウムアジドもしくはフルオリド
（ここにアルキルはメチル、エチル、プロピル
またはブチル）を反応させてＺが−CH2N3、−
CH2F、−CH2Cl、−CH2Brまたは−CH2Iであ
るマクロライド〔〕を製するか、または基：
R9S−（R9は前記式〔〕と同意義）を有する
メルカプタンの塩を反応させてＺが−CH2SR9
であるマクロライド〔〕を製するか、または
基：R10SO2−（R10は前記式〔〕と同意義）
を有するスルフイン酸の塩を反応させてＺが
R10SO2CH2−であるマクロライド〔〕を製
するか、またはシアニドイオン源を反応させて
Ｚが−CH2CNであるマクロライド〔〕を製
するか、またはHOR5で示されるアルコールお
よび銀イオン源を反応させてＺが−CH2OR5
（R5は前記式〔〕と同意義）であるマクロラ
イド〔〕を製するか、 (E) Ｑがヨードである場合、該出発物質〔〕と
還元剤を反応させてＺがメチルであるマクロラ
イド〔〕を製するか、 (F) Ｑが−CH2NH2である場合、該出発物質
〔〕とHOR11（R11は前記式〔〕と同意義）
で示されるカルボン酸から誘導されるアシル化
剤を反応させてＺが−CH2NHR11であるマク
ロライド〔〕を製するか、 あるいはR4がミカロシルオキシであるマクロ
ライド〔〕をPH4以下の酸溶液中で加水分解し
てR4がヒドロキシである対応するマクロライド
〔〕を製するか、 あるいはR4がスルホネートであるマクロライ
ド〔〕とヨージドイオン源を反応させてR4が
ヨードであるマクロライド〔〕を製するか、 あるいはR4がヨードであるマクロライド〔〕
を還元的に脱ヨード化してR4が水素であるマク
ロライド〔〕を製し、 前記いずれかの工程により得られたマクロライ
ドを、必要に応じてエステル化もしくは塩化（塩
形成）することから成る前記マクロライド〔〕
またはその薬理学的に許容される塩類の製造法を
提供するものである。 本発明のＣ−20−修飾誘導体を例証的に次の表
１〜８に列挙する。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
本発明のＣ−20−修飾誘導体は、病原菌、特に
グラム陽性細菌、Mycoplasma sp.（種）および
Pasteurella sp.の発育を抑制する。本発明の誘
導体は、特にPasteurella sp.、P.multocidaとP.
hemolyticaおよび豚のマイコプラズマ性肺炎の
病原菌であるMycoplasma hyopneumoniaeなら
びにMycoplasma gallisepticumに対して有用で
ある。 加うるに本発明のＣ−20−修飾化合物の多く
は、親化合物の血中濃度より高い血中濃度を現わ
す。たとえば雑種の雌犬に20−DH−20−Ｏ−フ
エニル−デスミコシン（化合物No.33）を15mg／Kg
の単一投与量で経口的に投与した後、該化合物が
血漿中2.1mcg／mlのピーク濃度を与えるのに対
して、同様の試験においてエリスロマイシンは
1.6mcg／ml、デスミコシンは0.5mcg／mlを与え
るにすぎない。 前記化合物がある種の菌類を抑制する最小阻止
濃度（MIC）を表９および10に示す。表９の
MICは標準寒天希釈試験法で試験した。表10の
MIC値は通常のブロス希釈微量滴定試験により
得られた値である。
グラム陽性細菌、Mycoplasma sp.（種）および
Pasteurella sp.の発育を抑制する。本発明の誘
導体は、特にPasteurella sp.、P.multocidaとP.
hemolyticaおよび豚のマイコプラズマ性肺炎の
病原菌であるMycoplasma hyopneumoniaeなら
びにMycoplasma gallisepticumに対して有用で
ある。 加うるに本発明のＣ−20−修飾化合物の多く
は、親化合物の血中濃度より高い血中濃度を現わ
す。たとえば雑種の雌犬に20−DH−20−Ｏ−フ
エニル−デスミコシン（化合物No.33）を15mg／Kg
の単一投与量で経口的に投与した後、該化合物が
血漿中2.1mcg／mlのピーク濃度を与えるのに対
して、同様の試験においてエリスロマイシンは
1.6mcg／ml、デスミコシンは0.5mcg／mlを与え
るにすぎない。 前記化合物がある種の菌類を抑制する最小阻止
濃度（MIC）を表９および10に示す。表９の
MICは標準寒天希釈試験法で試験した。表10の
MIC値は通常のブロス希釈微量滴定試験により
得られた値である。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
本発明のＣ−20−修飾誘導体は、実験室の動物
の実験的に起こさせた感染に対し、生体内抗菌活
性を示す。S.pyogenes C203に実験的に感染させ
たマウスに試験化合物を２方法で投与したとき、
観察される活性をED50値〔供試動物を50％保護
するために有効なmg／Kg投与量（Warren Wick
ら：J.Bacteriol.第81巻233〜235頁（1961年）参
照）〕として測定する。前記化合物に関して観察
されるED50値を表11に示す。
の実験的に起こさせた感染に対し、生体内抗菌活
性を示す。S.pyogenes C203に実験的に感染させ
たマウスに試験化合物を２方法で投与したとき、
観察される活性をED50値〔供試動物を50％保護
するために有効なmg／Kg投与量（Warren Wick
ら：J.Bacteriol.第81巻233〜235頁（1961年）参
照）〕として測定する。前記化合物に関して観察
されるED50値を表11に示す。
【表】
【表】
【表】
また本発明のＣ−20−修飾誘導体は、グラム陰
性菌により惹起される感染に対して生体内抗菌活
性を示す。ふ化後１日経過したヒヨコの
Pasteurella感染に対して前記活性化合物を評価
した試験の結果を表12および13に要約する。ヒヨ
コをPasteurella multocidaで処理（鳥類のP.
multocidaの20時間トリプトース培養液の10−４
希釈液0.1mlを皮下投与）後、本発明化合物を非
経口的または経口的に投与する。これらの試験に
おいて、特に記載しないが、感染させて薬剤を投
与しなかつたヒヨコはすべてPasteurella処理24
時間以内に死んだ。表12に要約した試験において
は、ヒヨコをP.multocidaで処理して１時間およ
び４時間後、活性化合物を30mg／Kgの投与量で皮
下注射により投与した。表13に要約した試験にお
いては、ヒヨコをP.multocidaで処理して１時間
および５時間後、活性化合物を飼料と共に強制給
飼により投与した。
性菌により惹起される感染に対して生体内抗菌活
性を示す。ふ化後１日経過したヒヨコの
Pasteurella感染に対して前記活性化合物を評価
した試験の結果を表12および13に要約する。ヒヨ
コをPasteurella multocidaで処理（鳥類のP.
multocidaの20時間トリプトース培養液の10−４
希釈液0.1mlを皮下投与）後、本発明化合物を非
経口的または経口的に投与する。これらの試験に
おいて、特に記載しないが、感染させて薬剤を投
与しなかつたヒヨコはすべてPasteurella処理24
時間以内に死んだ。表12に要約した試験において
は、ヒヨコをP.multocidaで処理して１時間およ
び４時間後、活性化合物を30mg／Kgの投与量で皮
下注射により投与した。表13に要約した試験にお
いては、ヒヨコをP.multocidaで処理して１時間
および５時間後、活性化合物を飼料と共に強制給
飼により投与した。
【表】
【表】
【表】
【表】
また本発明化合物はMycoplasma
gallisepticumによる実験的感染に対して生体内
活性を表わす。これらの試験において、M.
gallisepticumの培養液0.2mlをふ化２〜３日後の
ヒヨコの腹腔気のう内注射によりヒヨコの感染を
誘発させる。活性化合物を0.5ｇ／galと同等の投
与量で５回、飼料と共に強制投与する（感染処置
の日の感染処置の前後（２回）、翌日２回、３日
目に１回投与する）。感染21日後、ヒヨコを秤量
して採血し、殺して気のうの病変の有無を記録す
る。これらの試験結果を表14に要約する。
gallisepticumによる実験的感染に対して生体内
活性を表わす。これらの試験において、M.
gallisepticumの培養液0.2mlをふ化２〜３日後の
ヒヨコの腹腔気のう内注射によりヒヨコの感染を
誘発させる。活性化合物を0.5ｇ／galと同等の投
与量で５回、飼料と共に強制投与する（感染処置
の日の感染処置の前後（２回）、翌日２回、３日
目に１回投与する）。感染21日後、ヒヨコを秤量
して採血し、殺して気のうの病変の有無を記録す
る。これらの試験結果を表14に要約する。
【表】
また本発明は細菌およびマイコプラズマによる
感染を抑制する方法を提供するものである。この
方法を実施するため、前記化合物〔〕の有効投
与量を、感染した、または感染しやすい温血動物
に非経口的もしくは経口的に投与する。また本発
明化合物を吸入法、すなわち活性化合物を粉末薬
剤として動物または家きん類を保持する囲いをし
た空間もしくは室内に吹込むことにより、投与す
ることができる。動物または家きん類は呼吸によ
り空気中に存在せしめた粉末薬剤を吸入し、また
粉末薬剤は眼を通して体内に取り入れられる（眼
内注入intraocular injectionと呼ばれる方法）。 感染を抑制するのに有効な投与量は感染の重篤
度および動物の年令、体重、状態により変わる。
しかし一般に非経口的に保護するために必要な全
投与量は約１〜100mg／Kg、好ましくは約１〜50
mg／Kgである。経口的投与のために必要な投与量
は一般に約１〜300mg／Kg、好ましくは約１〜100
mg／Kgである。適当な投与量計画をたてることが
できる。 本発明化合物のしばしば最も実際的な投与方法
は、飼料または飲用水中に配合調製する方法であ
る。通常の乾燥飼料、液体飼料およびペレツト飼
料を包含する種々の飼料を使用することができ
る。 本発明はまた、細菌またはマイコプラズマによ
り起こる感染を抑制するのに有用な薬剤組成物を
提供するものである。これらの組成物は、本発明
化合物〔〕を適当な担体と共に含有せしめたも
のが好ましい。組成物は薬学的技術で認められた
方法により非経口的または経口的投与のための薬
剤として製剤することができる。 動物飼料中に薬剤を配合調製する方法はよく知
られている。最も好ましい方法は、薬剤配合した
飼料を調製するための濃厚薬剤プレミツクスを製
造することである。典型的プレミツクスはプレミ
ツクスのポンド当り薬剤約１〜200ｇを含有せし
めることができる。プレミツクスは固体製剤また
は液体製剤のいずれであつてもよい。 動物または家きん類のための最終飼料調製物は
投与すべき薬剤の量に依存してかわる。活性化合
物〔〕を含有する飼料を調製するため、通常の
飼料調製法、混合法およびペレツト製造法を用い
ることができる。 本発明化合物を含有せしめた注射し得る有効な
組成物は懸濁液または溶液のいずれであつてもよ
い。適当な薬剤の製造において、酸付加塩の水溶
性は、遊離塩基の水溶性より大であることは一般
に認められている。塩基類は、中性または塩基性
溶液より、希酸もしくは酸溶液にとけやすい。 溶液型においては、活性化合物を生理学的に許
容される担体中に溶解せしめる。このような担体
は、必要に応じて適当な溶媒、保存剤（たとえば
ベンジルアルコール）および緩衝剤を包含する。
有用な溶媒は、たとえば水および水性アルコール
類、グリコール類および炭酸エステル類（炭酸ジ
エチル）を包含する。かかる水性溶液は一般に有
機溶媒50％（容量）以上を含まない。 注射剤用懸濁液組成物は、補助剤を含有せしめ
るか、もしくは含有せしめることなく、担体とし
て懸濁せしめ得る液体媒体を必要とする。懸濁用
媒体は、たとえば水性ポリビニルピロリドン、不
活性油（たとえば植物油または高度精製鉱油）、
もしくは水性カルボキシメチルセルロースであつ
てよい。 生理学的に許容される適当な補助剤は、懸濁組
成物中に活性化合物を懸濁、保持させるために必
要である。補助剤はカルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ゼラチンおよびアル
ギネート類などのような濃化剤の中から選ぶこと
ができる。また懸濁剤として多くの界面活性剤が
有用である。レシチン、アルキルフエノールポリ
エチレンオキシド付加物、ナフタレンスルホネー
ト類、アルキルベンゼンスルホネート類およびポ
リオキシエチレンソルビタンエステル類は有用な
懸濁剤である。 液体懸濁媒体の親水性、密度および表面張力に
影響を及ぼす多くの物質は、注射用懸濁液製造に
おける個々の場合の助剤となることができる。た
とえばシリコーン消泡剤、ソルビトールおよび糖
類は有用な懸濁剤として使用することができる。 次に製造例および実施例をあげて本発明をより
具体的に説明する。実施例において、20−DHお
よび20−DH−DOという略語はそれぞれ20−ジ
ヒドロおよび20−ジヒドロ−20−デオキシの意味
に用いる。 製造例 １ 20−ジヒドロタイロシン（Relomycin）の製
造：− タイロシン塩基30.0ｇ（32.8ミリモル）の２−
プロパノール300mlと水200ml溶液に、水素化ホウ
素ナトリウム0.315ｇ（8.2ミリモル）少量づつ
を、５分間に渡つて添加処理する。添加終了して
30分後、1N硫酸溶液を加えて反応溶液をPH7.0に
調節する。この中性溶液を減圧下に蒸発させて２
−プロパノールを除き、残留水溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液500mlで処理する。混合物をジ
クロロメタンで（300ml×３回）抽出し、抽出物
を合して飽和塩化ナトリウム溶液で（200ml×１
回）洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。これを
過後、蒸発させて得られたガラス様物質をｎ−
ヘキサン中で破砕し、集、風乾して20−ジヒド
ロタイロシン28.5ｇ（95％）を得た。 製造例 ２ 20−ジヒドロデスミコシンの製造：− デスミコシン10ｇ（13ミリモル）をイソプロパ
ノール：水（１：１）175mlに溶解し、水素化ホ
ウ素ナトリウム0.125ｇ（3.3ミリモル）を加えな
がら室温で撹拌する。0.5時間後、反応混合物を
1N硫酸でPH7.0に調節する。減圧下にアルコール
を除き、水溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を
加え、生成物を塩化メチレンで抽出する。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除
き、白色泡状物質として20−ジヒドロデスミコシ
ン9.65ｇ（12.5ミリモル、収率96％）を得た。 製造例 ３ 20−DH−DO−20−ヨードテスミコシンの製
造（製造法１）：− 塩化メチレン30mlにｓ−コリジン0.6ml（4.5ミ
リモル）を加え、これに20−ジヒドロデスミコシ
ン2.0ｇ（2.6ミリモル）とテトラｎ−ブチルアン
モニウムヨージド1.5ｇ（3.9ミリモル）を溶解す
る。この溶液を窒素雰囲気下、−78℃に冷却し、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物0.6ml（3.9
ミリモル）を注射器で滴加処理する。混合物を−
78℃で５分間撹拌した後、室温になるまで放置す
る（約30分）。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加
え、生成物を塩化メチレンで抽出する。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて得られた赤
色油状物をシリカゲルフラツシユクロマトグラフ
イーにより、最初塩化メチレン400ml、次いで塩
化メチレン：メタノール溶液（98：２）250ml、
（96：４）500ml、（95：５）250ml、（94：６）750
mlおよび（92：８）250mlで順次溶離することに
より精製する。所望の生成物を含む分画をTLC
で確認し、これを合して蒸発乾涸し、白色泡状物
質として20−DH−DO−20−ヨードデスミコシ
ン595mg（0.67ミリモル、収率26％）を得た。 製造例 ４ 20−DH−DO−20−ヨードデスミコシンの製
造（製造法２）：− ジメチルホルムアミド（DMF）10mlに、20−
ジヒドロデスミコシン5.0ｇ（6.5ミリモル）とト
リフエニルホスフイン2.54ｇ（9.70ミリモル）を
溶解する。この混合物を窒素雰囲気下、室温で撹
拌しながらDMF5ml中のヨウ素2.46ｇ（9.70ミリ
モル）を滴加する。混合物を２時間撹拌後、飽和
炭酸水素ナトリウム冷溶液に注ぐ。生成物をクロ
ロホルムで２回抽出し、クロロホルム抽出物を合
して0.1Mチオ硫酸ナトリウムと共に振盪して未
反応ヨウ素を除く。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に蒸発させ、生成した淡黄色油状物
をシリカゲルフラツシユクロマトグラフイーによ
り、最初塩化メチレン500ml、次いで塩化メチレ
ン：メタノール混合物（98：２）、（96：４）、
（95：５）、（94：６）、（92：８）、（88：12）およ
び（86：14）それぞれ250mlで順次溶離して精製
する。所望の生成物を含む分画を製造例２と同様
に確認してこれを合し、白色油状物として20−
DH−DO−20−ヨードデスミコシン1.78ｇ（2.0
ミリモル、収率31％）を得た。 製造例 ５ 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）
タイロシンの製造：− 20−ジヒドロタイロシン10.0ｇ（10.9ミリモ
ル）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
（0.024ｇ）をジクロロメタン100mlおよびピリジ
ン10mlに溶解し、この溶液にｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド2.08ｇ（10.9ミリモル）を添加処理
する。生成した溶液の水分を排除しながら室温で
撹拌する。更にｐ−トルエンスルホニルクロリド
を、３時間後に1.0ｇ（５ミリモル）および22時
間後に0.240ｇ（1.3ミリモル）添加する。27時間
後、メタノール0.8mlを加え、溶液を蒸発させて
ガラス様物質を得る。この物質をジクロロメタン
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を過し、次い
で蒸発させて得られたガラス様物質を、シリカゲ
ルフラツシユクロマトグラフイーにより、ジクロ
ロメタン１のメタノール／ジクロロメタン
（3.5：96.5）１への傾斜溶離剤、次いでメタノ
ール／ジクロロメタン（3.5：96.5）２で溶離
して精製し、20−DH−DO−20−Ｏ−（ｐ−トル
エンスルホニル）タイロシン5.37ｇ（46％）（純
品）およびわずかの不純物を含有する20−DH−
20−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）タイロシン
2.3ｇ（20％）を得た。 実施例 １ 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミドタイロ
シンの製造：− アルゴン雰囲気下、20−ジヒドロタイロシン
3.0ｇ（3.27ミリモル）、トリフエニルホスフイン
1.714ｇ（6.54ミリモル）およびフタルイミド
0.962ｇ（6.54ミリモル）のテトラヒドロフラン
50ml溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル1.03ml
（6.54ミリモル）を、１分間に渡つて滴加処理す
る。滴加終了から30分後、メタノール0.3mlを加
え、10分後、反応混合物を減圧下に蒸発させてガ
ラス様物質を得る。この物質をシリカゲルフラツ
シユクロマトグラフイーに付し、ジクロロメタン
300ml、次いでジクロロメタン１のメタノー
ル／ジクロロメタン（３：97）１への傾斜溶離
剤およびメタノール／ジクロロメタン（３：971
からメタノール／ジクロロメタン（６：94）１
への傾斜溶離剤で溶離して精製し、20−DH−
DO−20−Ｎ−フタルイミドタイロシン2.35ｇ
（70％）を得た。 実施例 ２ 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミドデスミ
コシンの製造：− 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミドタイロ
シン1.04ｇ（1.0ミリモル）の1N硫酸50ml溶液を
室温で１時間撹拌する。この溶液を注意して飽和
炭酸水素ナトリウム100mlに加え、混合物をジク
ロロメタンで（30ml×３回）抽出する。抽出物を
合して硫酸ナトリウムで乾燥する。これを過
し、次いで蒸発させて20−DH−DO−20−Ｎ−
フタルイミドデスミコシン0.890ｇ（99％）を得
た。 実施例 ３ 20−DH−DO−20−〔（１−Ｎ−メチルテトラ
ゾール−５−イル）チオ〕タイロシンの製造：
− アルゴン雰囲気下、20−ジヒドロタイロシン
3.0ｇ（3.27ミリモル）とトリフエニルホスフイ
ン1.714ｇ（6.54ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン50ml溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル1.05ml
（6.54ミリモル）を１分間に渡つて滴加処理する。
滴加終了から１分後、５−メルカプト−１−Ｎ−
メチルテトラゾール0.760ｇ（6.54ミリモル）を
一度で加える。30分後、メタノール１mlを加え、
反応溶液を蒸発させる。残留生成物を酢酸エチル
に溶解し、0.1M酢酸溶液で３回抽出する。酸性
抽出物を合し、固体炭酸水素ナトリウムを注意し
て加えて飽和させる。この混合物をジクロロメタ
ンで３回抽出する。抽出物を合して硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。この溶液を過した後、蒸発させ
てガラス様物質を得る。この物質をシリカゲルフ
ラツシユクロマトグラフイーに付し、初めジクロ
ロメタン300ml、ジクロロメタン１からメタノ
ール／ジクロロメタン（３：97）１への傾斜溶
離剤、次いでメタノール／ジクロロメタン（３：
97）１からメタノール／ジクロロメタン（１：
９）１への傾斜溶離剤で溶離して精製し、20−
DH−DO−20−〔（１−Ｎ−メチルテトラゾル−
５−イル）チオ〕チロシン2.24ｇ（67％）を得
た。 実施例 ４ 20−DH−DO−20−〔（１−Ｎ−メチルテトラ
ゾル−５−イル）チオ〕デスミコシンの製造：
− 20−DH−DO−20−〔（１−Ｎ−メチルテトラ
ゾル−５−イル）チオ〕タイロシン1.2ｇ（1.18
ミリモル）を、実施例２と同様に処理し、20−
DH−DO−20−〔（１−Ｎ−メチルテトラゾール
−５−イル）チオ〕デスミコシン0.920ｇ（89％）
を得た。 実施例 ５ 20−DH−DO−20−クロロタイロシンの製
造：− ジクロロメタン60mlとピリジン６ml中、20−ジ
ヒドロタイロシン3.0ｇ（3.27ミリモル）、トリフ
エニルホスフイン2.57ｇ（9.8ミリモル）および
四塩化炭素0.48ml（4.9ミリモル）の溶液を、ア
ルゴン雰囲気下、室温で64時間撹拌する。混合物
をメタノール１mlで処理して30分間撹拌後、蒸発
させてガラス様物質を得る。この物質をジクロロ
メタンに溶解し、シクロヘキサン等容量で希釈
し、蒸発させる。この操作を数回繰返して行な
う。ピリジンを含まないガラス様生成物をシリカ
ゲルフラツシユクロマトグラフイーに付し、ジク
ロロメタン300ml、次いでジクロロメタン１か
らメタノール／ジクロロメタン（７：93）への傾
斜溶離剤で溶離して精製することにより、20−
DH−DO−20−クロロタイロシン2.06ｇ（67％）
を得た。 実施例 ６ 20−DH−20−DO−クロロデスミコシンの製
造：− 20−クロロタイロシン0.935ｇ（1.0ミリモル）
を、実施２と同様に処理し、20−DH−DO−20
−クロロデスミコシン0.790ｇ（100％）を得た。 実施例 ７ 20−DH−20−Ｏ−フエニルタイロシンの製
造：− 前記実施例１と同様の操作に従つて20−ジヒド
ロタイロシン3.0ｇ（3.27ミリモル）、トリフエニ
ルホスフイン1.714ｇ（6.54ミリモル）、フエノー
ル0.615ｇ（6.54ミリモル）およびアゾジカルボ
ン酸ジエチル1.05ml（6.54ミリモル）を反応さ
せ、粗ガラス様物質を得る。この物質をWaters
Prep500上、シリカゲルクロマトグラフイーに付
し、最初ジクロロメタン１、次いでジクロロメ
タン２からメタノール／ジクロロメタン（５：
95）２への傾斜溶離剤、終りにメタノール／ジ
クロロメタン（５：95）２で溶離して精製する
ことにより、20−DH−20−Ｏ−フエニルタイロ
シン2.07ｇ（64％）を得た。 実施例 ８ 20−DH−20−Ｏ−フエニルデスミコシンの製
造：− 20−DH−20−Ｏ−フエニルタイロシン1.2ｇ
（1.2ミリモル）を実施例２と同様に処理し、20−
DH−20−Ｏ−フエニルデスミコシン1.02ｇ（100
％）を得た。 実施例 ９ 20−DH−20−Ｏ−（フエノキシアセチル）タ
イロシンの製造：− 20−ジヒドロタイロシン5.0ｇ（5.45ミリモル）
のジクロロメタン50mlおよびピリジン３ml溶液
（０℃）に、フエノキシアセチルクロリド0.75ml
（5.45ミリモル）のジクロロメタン５ml溶液を、
15分間に渡つて滴加処理する。更にフエノキシア
セチルクロリドを45分後に0.25ml（1.82ミリモ
ル）および65分後に0.25ml（1.82ミリモル）加え
る。２時間後、メタノール１mlを加える。混合物
を15分間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶
液を過し、蒸発させてガラス様物質を得る。こ
の物質をシリカゲルフラツシユクロマトグラフイ
ーに付し、ジクロロメタン100ml、ジクロロメタ
ン１からメタノール／ジクロロメタン（3.5：
96.5）１への傾斜溶離剤、次いでメタノール／
ジクロロメタン（3.5：96.5）１で溶離して精
製し、20−DH−20−Ｏ−（フエノキシアセチル）
タイロシン3.4ｇ（59％）を得た。 実施例 10 20−DH−20−Ｏ−（フエノキシアセチル）デ
スミコシンの製造：− 20−DH−20−Ｏ−（フエノキシアセチル）タ
イロシン1.4ｇ（1.3ミリモル）を、実施例２と同
様に処理し、20−DH−20−Ｏ−（フエノキシア
セチル）デスミコシン1.0ｇ（83％）を得た。 実施例 11 20−DH−DO−20−アジドタイロシンの製
造：− アルゴン雰囲気下、20−ジヒドロタイロシン
9.17ｇ（10.0ミリモル）とトリフエニルホスフイ
ン5.24ｇ（20.0ミリモル）のテトラヒドロフラン
200ml溶液（０℃）に、アゾジカルボン酸ジエチ
ル3.3ml（20ミリモル）を１分間に渡つて滴加処
理する。滴加終了から５分後、混合物にジフエニ
ルホスホリルアジド4.31ml（20ミリモル）を５分
間に渡つて滴加処理する。滴加終了から10分後、
冷浴を除き、35分後、メタノール２mlを加える。
30分後、反応混合物を蒸発させる。残留生成物を
ジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。この
溶液を過、蒸発させてガラス様物質を得る。こ
の物質をWaters Prep500上、シリカゲルクロマ
トグラフイーにより最初、ジクロロメタン２、
次いでジクロロメタン４からメタノール／ジク
ロロメタン（５：95）４への傾斜溶離剤および
メタノール／ジクロロメタン（５：95）２から
メタノール／ジクロロメタン（7.5：92.5）２
への傾斜溶離剤で溶離して精製し、20−DH−
DO−20−アジドタイロシン5.23ｇ（56％）を得
た。 実施例 12 20−DH−DO−20−アジドデスミコシンの製
造：− 20−DH−DO−20−アジドタイロシン3.25ｇ
（3.45ミリモル）を、実施例２と同様に処理し、
20−DH−DO−20−アジドデスミコシン2.75ｇ
（100％）を得た。 実施例 13 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−2′−Ｏ
−プロピオニルタイロシンの製造：− 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミドタイロ
シン0.600ｇ（0.57ミリモル）のアセトン10ml溶
液をプロピオン酸無水物0.15ml（1.15ミリモル）
で処理し、水分を排除しながら室温で撹拌する。
15分間後、混合物を更にプロピオン酸無水物0.07
ml（0.54ミリモル）で処理する。24時間後、反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぐ。こ
の混合物をジクロロメタンで３回抽出し、抽出物
を合して硫酸ナトリウムで乾燥し、過、蒸発さ
せて定量的収率の20−DH−DO−20−Ｎ−フタ
ルイミド−2′−Ｏ−プロピオニルタイロシンを得
た。 実施例 14 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−2′−Ｏ
−プロピオニルデスミコシンの製造：− 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−2′−Ｏ
−プロピオニルタイロシン0.490ｇ（0.44ミリモ
ル）を1N硫酸10mlとジオキサン１mlに溶解して
この溶液を室温で１時間撹拌する。混合物に注意
して固体炭酸水素ナトリウムを加えて飽和させ、
ジクロロメタンで３回抽出する。抽出物を合して
硫酸ナトリウムで乾燥し、過後、蒸発させ、定
量的収率で20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミ
ド−2′−Ｏ−プロピオニルデスミコシンを得た。 実施例 15 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−2′，
4′−ジ−Ｏ−プロピオニルデスミコシンの製
造：− 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−2′−Ｏ
−プロピオニルデスミコシン0.220ｇ（0.23ミリ
モル）のアセトン８ml溶液を、プロピオン酸無水
物0.06ml（0.46ミリモル）で処理し、水分を排除
しながら室温で１週間撹拌する。反応混合物を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液40mlに注ぎ、この混合
物をジクロロメタンで３回抽出する。抽出物を合
して硫酸ナトリウムで乾燥し、過して蒸発さ
せ、20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−2′，
4′−ジ−Ｏ−プロピオニルデスミコシン0.220ｇ
（94％）を得た。 実施例 16 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′−Ｏ−アセチ
ルタイロシンの製造：− 20−DH−20−Ｏ−フエニルタイロシン5.0ｇ
（5.04ミリモル）のアセトン90ml溶液を無水酢酸
2.0ml（21.2ミリモル）で処理し、水分を排除し
ながら室温で16時間撹拌する。反応混合物を1/2
容に蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液200
mlに注ぐ。この混合物をジクロロメタンで３回抽
出する。抽出物を合して硫酸ナトリウムで乾燥
し、過して蒸発させ、定量的収量の20−DH−
20−Ｏ−フエニル−2′−Ｏ−アセチルタイロシン
を得た。 実施例 17 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′−Ｏ−アセチ
ルデスミコシンの製造：− 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′−Ｏ−アセチ
ルタイロシン4.5ｇ（4.35ミリモル）を、実施例
２と同様の操作に従つて処理し、ガラス様粗生成
物をシリカゲルフラツシユクロマトグラフイーに
付し、ジクロロメタン300ml、次いでジクロロメ
タン１からメタノール／ジクロロメタン（５：
95）１への傾斜溶離剤で溶離することにより精
製し、20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′−Ｏ−ア
セチルデスミコシン2.9ｇ（75％）を得た。 実施例 18 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′，4′−ジ−Ｏ
−アセチルデスミコシンの製造：− 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′−Ｏ−アセチ
ルデスミコシン0.610ｇ（0.69ミリモル）のアセ
トン20ml溶液を無水酢酸0.40ml（4.03ミリモル）
で処理し、水分を排除しながら室温で40時間撹拌
する。反応混合物を実施例15と同様の操作に従つ
て処理し、20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′，
4′−ジ−Ｏ−アセチルデスミコシン0.625ｇ（98
％）を得た。 実施例 19 20−DH−DO−20−クロロ−2′−Ｏ−プロピオ
ニルタイロシンの製造：− 20−DH−DO−20−クロロタイロシン0.770ｇ
（0.82ミリモル）のアセトン20mlの溶液をプロピ
オン酸無水物0.3ml（2.5ミリモル）で処理し、水
分を排除しながら室温で３日間撹拌する。実施例
15と同様の後処理を行なつてガラス様物質を得
る。この物質をシリカゲルフラツシユクロマトグ
ラフイーに付し、ジクロロメタン500mlからメタ
ノール／ジクロロメタン（４：96）500mlへの傾
斜溶離剤で溶離し、20−DH−DO−20−クロロ
−2′−Ｏ−プロピオニルタイロシン0.380ｇ（47
％）を得た。 実施例 20 20−DH−DO−20−クロロ−2′−Ｏ−プロピオ
ニルデスミコシンの製造：− 20−DH−DO−20−クロロ−2′−Ｏ−プロピオ
ニルタイロシン0.250ｇ（0.25ミリモル）の1N硫
酸25ml溶液を室温で１時間撹拌する。実施例17と
同様に後処理し、20−DH−DO−20−クロロ−
2′−Ｏ−プロピオニルデスミコシン0.209ｇ（98
％）を得た。 実施例 21 デホルミル−19−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）デスミコシンの製造：− デスミコシン3.0ｇ（3.89ミリモル）のアセト
ニトリル20mlおよびエチレングリコール15ml溶液
を、粉末4Aモレキユラーシーブとｐ−トルエン
スルホン酸一水和物1.11ｇ（5.84ミリモル）で処
理し、水分を排除しながら室温で１時間撹拌す
る。反応混合物に固体炭酸水素ナトリウム0.600
ｇを加えて中和し、過する。液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液に注ぐ。この溶液をジクロロメ
タンで３回抽出する。抽出物を合して飽和塩化ナ
トリウム溶液、次いで水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、過後、蒸発させてガラス様物質を得
る。この物質をシリカゲルフラツシユクロマトグ
ラフイーに付し、ジクロロメタン１からメタノ
ール／ジクロロメタン（１：９）１への傾斜溶
離剤、次いでメタノール／ジクロロメタン（１：
９）500mlで溶離することにより精製してデホル
ミル−19−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
デスミコシン1.46ｇ（46％）を得た。 実施例 22 20−DH−DO−20−アミノタイロシンの製
造：− 20−DH−DO−20−アジドタイロシン0.728ｇ
（0.77ミリモル）とトリフエニルホスフイン0.213
ｇ（0.81ミリモル）のテトラヒドロフラン25mlお
よび水0.1ml溶液を、室温で１週間撹拌する。混
合物にトリフエニルホスフイン0.150ｇ（0.57ミ
リモル）と水0.1mlを加え、これを５日間撹拌す
る。反応混合物を蒸発させてガラス様物質を得
る。この物質を酢酸エチルに溶解し、0.1M酢酸
で３回抽出する。水性抽出物を合し、注意しなが
ら固形炭酸水素ナトリウムを加えて飽和させ、次
いでジクロロメタンで３回抽出する。抽出物を合
して硫酸ナトリウムで乾燥し、過して蒸発さ
せ、ガラス様物質を得る。これをプレパラテイブ
シリカゲルTLC上で、ジクロロメタン／メタノ
ール／濃水酸化アンモニウム（90：10：２）溶媒
による処理で精製し、20−DH−DO−20−アミ
ノタイロシン0.200ｇ（28％）を得た。 実施例 23 20−DH−DO−20−〔Ｎ−（フエニルアセチル）
アミノ〕タイロシンの製造：− 上記実施例22と同様の操作に従つてテトラヒド
ロフラン40mlと水0.4ml中、20−DH−DO−20−
アジドタイロシン0.975ｇ（1.04ミリモル）とト
リフエニルホスフイン0.465ｇ（1.77ミリモル）
を13日間反応させる。水２mlとＮ−フエニルアセ
トキシスクシンイミド0.253ｇ（1.09ミリモル）
を添加後、混合物を室温で２時間撹拌する。反応
混合物を蒸発させ、実施例22と同様の後処理を行
なつてガラス様物質を得る。この物質をシリカゲ
ルフラツシユクロマトグラフイーに付し、ジクロ
ロメタン300ml、次いでジクロロメタン１から
メタノール／ジクロロメタン（９：91）１への
傾斜溶離剤で溶離し、20−DH−DO−20−〔Ｎ−
（フエニルアセチル）アミノ〕タイロシン0.170ｇ
（16％）および20−DH−DO−20−アジドタイロ
シン0.077ｇ（８％）を得た。 実施例 24 20−DH−DO−20−Ｏ−シノキサシニルタイ
ロシンの製造：− アルゴン雰囲気中、20−ジヒドロタイロシン
3.0ｇ（3.27ミリモル）のジクロロメタン50mlお
よびピリジン0.8ml溶液（０℃）を、シノキサシ
ニルクロリド1.175ｇ（4.2ミリモル）で処理する
（４回に分けて添加する）。最後の添加から１時間
後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、過して蒸発さ
せる。生成した粉末をシリカゲルフラツシユクロ
マトグラフイーに付し、ジクロロメタン１から
メタノール／ジクロロメタン（１：４）１への
傾斜溶離剤で溶離することにより精製し、20−
DH−20−Ｏ−シノキサシニルタイロシン純品1.4
ｇ（37％）とわずかに不純物を含む生成物1.68ｇ
（44％）を得た。 実施例 25 20−DH−20−Ｏ−シノキサシニルデスミコシ
ンの製造：− 20−DH−20−Ｏ−シノキサシニルタイロシン
1.68ｇ（1.45ミリモル）と1N硫酸を、実施例２と
同様の方法で処理し、ガラス様物質を得る。この
物質をシリカゲルフラツシユクロマトグラフイー
に付し、ジクロロメタン１からメタノール／ジ
クロロメタン（17：83）１への傾斜溶離剤で溶
離して精製し、20−DH−20−Ｏ−シノキサシニ
ルデスミコシン1.1ｇ（75％）を得た。 実施例 26 20−DH−20−Ｏ−メチルデスミコシンおよび
20−DH−20−Ｏ−NO2−デスミコシンの製
造：− 20−DH−DO−20−ヨードデスミコシン1.8ｇ
（２ミリモル）のメタノール90ml溶液に、硝酸銀
0.875ｇ（5.3ミリモル）を室温で添加し、混合物
を５時間撹拌する。反応混合物を過し、減圧下
に蒸発乾涸する。得られた固体をジクロロメタン
に再溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出す
る。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して過し、
蒸発乾涸して粗生成物を得る。この生成物をシリ
カゲル（Grace60）上、フラツシユクロマトグラ
フイーに付し、酢酸エチル１から酢酸エチル／
メタノール／水酸化アンモニウム（94：４：２）
１への傾斜溶離剤で溶離して分離し、粗23−Ｏ
−ミシノシル−20−ジヒドロ−５，20−Ｏ−シク
ロアンヒドロタイロノリド0.180ｇと共にやや精
製された生成物0.690ｇを得る。この生成物を前
記同様、クロマトグラフイーに付し、酢酸エチル
１から酢酸エチル／メタノール／水酸化ナトリ
ウム（85：10：５）１への傾斜溶離剤で溶離
し、20−DH−20−Ｏ−NO2−デスミコシン0.128
ｇ、20−DH−20−Ｏ−メチルデスミコシン0.205
ｇおよび20−ジヒドロデスミコシン0.020ｇを得
た。 実施例 27 20−DH−20−Ｏ−（フエネチル）デスミコシ
ンの製造：− 20−DH−DO−20−ヨードデスミコシン0.780
ｇ（0.9ミリモル）のフエネチルアルコール35ml
溶液に、硝酸銀0.348ｇ（2.0ミリモル）を加え、
混合物を室温で20時間撹拌する。反応混合物を
過、蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルフラ
ツシユクロマトグラフイーにより、塩化メチレン
１から塩化メチレン：メタノール（85：15）１
への傾斜溶離剤で溶離することにより精製し、
23−Ｏ−ミシノシル−20−ジヒドロ−５，20−Ｏ
−シクロアンヒドロタイロノリド0.105ｇと共に、
20−DH−20−Ｏ−（フエネチル）デスミコシン
0.030ｇを得た。 実施例 28 20−DH−DO−20−〔Ｎ−（エトキシカルボニ
ル）−Ｎ−（エトキシカルボニルアミノ）〕アミ
ノタイロシンの製造：− アルゴン雰囲気下、20−ジヒドロタイロシン
3.0ｇ（3.27ミリモル）とトリフエニルホスフイ
ン1.286ｇ（4.91ミリモル）のジクロロメタン50
ml溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル0.81ml
（4.91ミリモル）を全量一度に添加する。この混
合物を30分間撹拌し、更にトリフエニルホスフイ
ン0.429ｇ（1.64ミリモル）とアゾジカルボン酸
ジエチル0.27ml（1.64ミリモル）を加える。１時
間後、メタノール１mlを加え、反応混合物を蒸発
させ、ガラス様物質を得る。この物質をシリカゲ
ルフラツシユクロマトグラフイーにより、ジクロ
ロメタン１からメタノール／ジクロロメタン
（４：96）１への傾斜溶離剤、次いでメタノー
ル／ジクロロメタン（４：96）１で溶離するこ
とにより精製し、20−DH−DO−20−〔Ｎ−（エ
トキシカルボニル）−Ｎ−（エトキシカルボニルア
ミノ）〕アミノタイロシン2.0ｇ（収率57％）を得
た。 実施例 29 20−DH−DO−20−〔Ｎ−（エトキシカルボニ
ル）−Ｎ−（エトキシカルボニルアミノ）〕アミ
ノデスミコシンの製造：− 前記実施例２と同様の処理により20−DH−
DO−20−〔Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｎ−（エ
トキシカルボニルアミノ）〕アミノタイロシンか
ら、標記化合物を得た。 実施例 30 20−DH−DO−20−フルオロ−タイロシンの
製造：− アルゴン雰囲気下、20−DH−DO−20−Ｏ−
（ｐ−トルエンスルホニル）タイロシン2.125ｇ
（1.98ミリモル）のテトラヒドロフラン75ml溶液
を、テトラブチルアンモニウムフルオリド・二水
和物0.460ｇ（2.5ミリモル）で処理し、加熱還流
する。１時間後、更にテトラブチルアンモニウム
フルオリド・二水和物0.100ｇ（0.54ミリモル）
を加えて３時間還流を続ける。冷反応混合物を
過し、蒸発させてガラス様物質を得る。この物質
をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、過
し、蒸発させてガラス様物質を得る。この物質を
シリカゲルフラツシユクロマトグラフイーに付
し、ジクロロメタン１からメタノール／ジクロ
ロメタン（１：９）１への傾斜溶離剤で溶離す
ることにより精製し、20−DH−DO−20−フル
オロタイロシン1.52ｇ（収率83％）を得た。 実施例 31 20−DH−DO−20−フルオロデスミコシンの
製造：− 20−DH−DO−20−フルオロタイロシンを実
施例２と同様に処理して該化合物から標記化合物
を得た。 実施例 32 20−デホルミルマクロシンの製造：− アルゴン雰囲気下、アセトニトリル60ml中マク
ロシン1.80ｇ（2.0ミリモル）とウイルキンソン
触媒の混合物を1.75時間還流する。反応混合物を
蒸発させ、酢酸エチルで処理して過する。液
を0.1M酢酸溶液で抽出し、酸抽出物を合し、1N
水酸化ナトリウム溶液を加えてPH8.5にする。こ
の混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を合
して硫酸ナトリウムで乾燥、過し、蒸発させて
ガラス様物質を得る。この物質をシリカゲルフラ
ツシユクロマトグラフイーによりジクロロメタ
ン／メタノール／濃水酸化アンモニウム（18：
１：0.1）で溶離して精製し、20−デホルミルマ
クロシン0.450ｇ（収率26％）を得た。 実施例 33 デホルミル−19−（ベンゾチアゾリジン−２−
イル）デスミコシンの製造：− デスミコシン2.0ｇ（2.6ミリモル）のジクロロ
メタン40ml溶液を２−アミノチオフエノール
0.400ｇ（2.9ミリモル）で処理し、水分を排除し
ながら室温で20時間撹拌する。反応混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、過して蒸発させてガラス様物質を得
る。この物質をシリカゲルフラツシユクロマトグ
ラフイーにより、ジクロロメタン１からメタノ
ール／ジクロロメタン（１：９）１への傾斜溶
離剤で溶離して精製し、デホルミル−19−（ベン
ゾチアゾリジン−２−イル）デスミコシン1.8ｇ
（収率79％）を得た。 実施例 34 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ホルミルフエニル）
デスミコシンの製造：− アルゴン雰囲気下、20−DH−デスミコシン
15.4ｇ（19.9ミリモル）、トリフエニルホスフイ
ン10.44ｇ（39.8ミリモル）およびｐ−ヒドロキ
シベンズアルデヒド4.86ｇ（39.8ミリモル）のテ
トラヒドロフラン300ml溶液に、アゾジカルボン
酸ジエチル6.3ml（39.8ミリモル）を全量一度に
添加する。1.3時間後、メタノール15mlを加えて
反応混合物を蒸発させる。生成したガラス様物質
をWaters Prep500上、シリカゲルクロマトグラ
フイーにより最初ジクロロメタン２、次いでジ
クロロメタン４からメタノール／ジクロロメタ
ン（１：７）４への傾斜溶離剤、終りにメタノ
ール／ジクロロメタン（１：７）２で溶離する
ことにより精製し、20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ホ
ルミルフエニル）デスミコシン10.19ｇ（収率58
％）を得た。 実施例 35 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′，4′−ジ−Ｏ
−アセチル−4″，３−ジ−Ｏ−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）デスミコシンの製造：− 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′，4′−ジ−Ｏ
−アセチル−デスミコシン（3.53ミリモル）のジ
クロロメタン50ml溶液を、蒸留したジヒドロピラ
ン3.4ml（37.2ミリモル）とｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジニウム塩1.33ｇ（5.3ミリモル）で処
理し、アルゴン雰囲気下、一夜還流する。反応混
合物を塩化ナトリウム溶液、次いで炭酸水素ナト
リウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、過
後、蒸発させ、ジアステレオマー混合物として定
量的収率で20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′，
4′−ジ−Ｏ−アセチル−4″，３−ジ−Ｏ−（テト
ラヒドロピラン−２−イル）デスミコシンを得
た。 実施例 36 20−DH−20−Ｏ−フエニル−4″，３−ジ−Ｏ
−（テトラヒドロピラン−２−イル）デスミコ
シンの製造：− アルゴン雰囲気下、20−DH−20−Ｏ−フエニ
ル−2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−4″，３−ジ−Ｏ
−（テトラヒドロピラン−２−イル）デスミコシ
ン（3.53ミリモル）のメタノール50ml溶液を、50
℃で一夜加温する。反応混合物を蒸発させ、ジア
ステレオマー混合物として定量的収率で20−DH
−20−Ｏ−フエニル−4″，３−ジ−Ｏ−（テトラ
ヒドロピラン−２−イル）デスミコシンを得た。 実施例 37 20−DH−20−Ｏ−フエニル−4″，３−ジ−Ｏ
−THP−4′−ヨード−デスミコシンの製造：
− アルゴン雰囲気下、20−DH−20−Ｏ−フエニ
ル−4″，３−ジ−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２
−イル）デスミコシン0.660ｇ（0.65ミリモル）
のピリジン溶液を、−35℃に冷却し、ベンジルス
ルホニルクロリド0.191ｇ（1.0ミリモル）で処理
する。１時間後、水0.024mlを加え、５分後、冷
反応混合物を少容量になるまで蒸発させてトルエ
ンにとり、蒸発させて原容量の20％に濃縮する。
この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理
する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、
過し、最終的にトルエンから２回蒸発させ、油
状物を得る（長時間の蒸発を避ける）。油状物を
メチルエチルケトン20mlに溶解し、ヨウ化ナトリ
ウム0.250ｇ（1.67ミリモル）で処理し、アルゴ
ン雰囲気下に25分間還流する。冷混合物を蒸発さ
せ、トルエンに溶解、過する。液を(1)飽和炭
酸水素ナトリウム溶液20mlと0.1Mチオ硫酸ナト
リウム溶液10mlの混合物、(2)水および(3)飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥、過し、蒸発させる。得られた粗生成物を、
シリカゲルフラツシユクロマトグラフイーによ
り、トルエン0.5から酢酸エチル0.5への傾斜
溶離剤で溶離して精製し、ジアステレオマー混合
物として20−DH−20−Ｏ−フエニル−4″，３−
ジ−Ｏ−THP−4′−ヨード−デスミコシン0.470
ｇ（収率64％）を得た。 実施例 38 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′−Ｏ−アセチ
ル−4′−デオキシデスミコシンの製造：− 20−DH−20−Ｏ−フエニル−4″，３−ジ−Ｏ
−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４−ヨード
−デスミコシン0.460ｇ（0.41ミリモル）のベン
ゼン15ml溶液を、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ
（butyltin hydride）0.11ml（0.41ミリモル）およ
び触媒量の２，２−アゾビス（２−メチルプロピ
オニトリル）（AIBN）で処理し、アルゴン雰囲
気下に１時間還流する。反応混合物を蒸発させて
得られた油状物を1N硫酸溶液20ml、ｎ−ヘキサ
ン10mlおよびテトラヒドロフラン30mlで処理す
る。この混合物を２時間撹拌し、次いで蒸発させ
て得られた水性混合物に固体炭酸水素ナトリウム
を加えて飽和させる。この溶液をジクロロメタン
で抽出し、抽出物を合して硫酸ナトリウムで乾
燥、過し、蒸発させて得られた油状物をアセト
ニトリルに溶解し、ｎ−ヘキサンで２回抽出す
る。アセトニトリル溶液を蒸発させてガラス様物
質を得る。クロマトグラフイーによる精製を容易
にするため、このガラス様物質をアセトンに溶解
し、無水酢酸0.2ml（2.12ミリモル）で1.5時間処
理する。反応混合物を実施例15と同様に処理して
得られたガラス様物質0.370ｇをシリカゲルフラ
ツシユクロマトグラフイーに付し、ジクロロメタ
ン0.6からメタノール／ジクロロメタン（１：
９）0.6への溶離剤で溶離して精製し、20−DH
−20−Ｏ−フエニル−2′−Ｏ−アセチル−4′−デ
オキシデスミコシン0.155ｇ（収率43％）を得た。 実施例 39 20−DH−20−Ｏ−フエニル−4′−デオキシデ
スミコシンの製造：− 20−DH−20−Ｏ−フエニル−２−Ｏ−アセチ
ル−４−デオキシデスミコシン0.130ｇ（0.15ミ
リモル）のメタノール溶液を55℃で3.25時間加熱
する。反応混合物を蒸発させ、定量的収率で20−
DH−20−Ｏ−フエニル−4′−デオキシデスミコ
シンを得た。 実施例 40 20−DH−20−Ｏ−〔ｐ−（ヘキサヒドロアゼピ
ン−１−イルメチル）フエニル〕デスミコシン
の製造：− アルゴン雰囲気下、20−DH−20−Ｏ−（ｐ−
ホルミルフエニル）デスミコシン2.43ｇ（2.78ミ
リモル）とヘキサメチレンイミン0.94ml（8.33ミ
リモル）のメタノール25ml溶液を、3Aモレキユ
ラーシーブ３ｇで処理する。30分後、水素化シア
ノホウ素ナトリウム0.623ｇ（9.9ミリモル）を加
え、2.5時間撹拌を続ける。反応混合物を炭酸水
素ナトリウム溶液に注ぎ、得られた溶液を酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、
過し、蒸発させてガラス様物質を得る。この物質
をシリカゲルフラツシユクロマトグラフイーに付
し、ジクロロメタン１からメタノール／ジクロ
ロメタン（１：４）１への傾斜溶離剤で溶離す
ることにより精製し、20−DH−20−Ｏ−〔ｐ−
（ヘキサヒドロアゼピン−１−イルメチル）フエ
ニル〕デスミコシン1.71ｇ（収率64％）を得た。 実施例 41 20−DH−DO−20−アミノデスミコシン・二
酢酸塩の製造：− アルゴン雰囲気下、20−DH−DO−20−アジ
ドデスミコシン2.0ｇ（2.51ミリモル）とトリフ
エニルホスフイン0.690ｇ（2.65ミリモル）のテ
トラヒドロフラン40mlの溶液を、15時間還流し、
水0.2mlを加えて更に４時間還流を続ける。反応
混合物を蒸発させ、得られたガラス様物質を
0.1M酢酸溶液75mlで処理し、２時間強く撹拌す
る。この混合物を過し、液を凍結乾燥する。
ガラス様生成物を最少量の水に溶解し、過して
液を凍結乾燥し、20−DH−DO−20−アミノ
デスミコシン・二酢酸塩2.0ｇ（収率89％）を得
た。 実施例 42 20−DH−DO−20−（Ｎ−フエノキシアセチ
ル）アミノデスミコシンの製造（別法）：− 20−DH−DO−20−アミノデスミコシン・二
酢酸塩1.44ｇ（1.6ミリモル）のアセトン25mlお
よび水10ml溶液を、炭酸カリウム0.234ｇ（1.70
ミリモル）、次いでＮ−（フエノキシアセチルオキ
シ）スクシンイミド0.425ｇ（1.7ミリモル）で処
理する。１時間後、メタノール１mlを加え、10分
後、反応混合物を蒸留させて得られた水性混合物
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液25mlで処理し、ジ
クロロメタンで抽出する。抽出物を合して硫酸ナ
トリウムで乾燥、過し、蒸発させてガラス様物
質を得る。この物質をシリカゲルフラツシユクロ
マトグラフイーに付し、ジクロロメタン１から
メタノール／ジクロロメタン（１：９）１への
傾斜溶離剤で溶離して精製することにより、20−
DH−DO−20−（Ｎ−フエノキシアセチル）アミ
ノデスミコシン0.885ｇ（収率61％）を得た。 実施例 43 20−DH−DO−20−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）デスミコシンの製造：− アルゴン雰囲気下、20−ヨードデスミコシン
5.0ｇ（5.66ミリモル）とｐ−トルエンスルフイ
ン酸テトラブチルアンモニウム塩2.7ｇ（6.8ミリ
モル）のテトラヒドロフラン100ml溶液を、2.5時
間還流する。この反応混合物を蒸発させ、生成し
たガラス様物質をWaters Prep500上、シリカゲ
ルクロマトグラフイーに付し、ジクロロメタン４
からメタノール／ジクロロメタン（18：82）４
への傾斜溶離剤で溶離して精製し、不純物を含
む生成物4.7ｇを得る。更にシリカゲルフラツシ
ユクロマトグラフイーによりジクロロメタン１
からメタノール／ジクロロメタン（７：93）１
への傾斜溶離剤、次いでメタノール／ジクロロメ
タン（７：93）1.5で溶離して精製し、20−DH
−DO−20−（ｐ−トルエンスルホニル）デスミ
コシンの純品1.35ｇ（収率26％）およびわずかの
不純物を含む生成物2.18ｇ（42％）を得た。 実施例 44〜53 前記実施例３と同様に処理して20−DH−DO
−20−（フエニルチオ）タイロシンを得た。また
実施例４と同様に処理して20−DH−DO−20−
（フエニルチオ）デスミコシンを得た。 また実施例７と同様に処理してそれぞれ下記タ
イロシン誘導体を得た： 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ニトロフエニル）タ
イロシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ベンゾイルフエニル）
タイロシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−メトキシフエニル）
タイロシン、 20−DH−20−Ｏ−（３，５−ジクロロフエニ
ル）タイロシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｍ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）フエニル〕タイロシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ホルミルフエニル）
タイロシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−フエニルフエニル）
タイロシン、 20−DH−20−Ｏ−（ピリジン−３−イル）タ
イロシン。 実施例 54 前記実施例３の方法を用いて処理し、20−DH
−20−Ｏ−〔２，２，２−トリフルオロ−１−（ト
リフルオロメチル）エチル〕タイロシンを得た。 実施例 55〜74 前記一般的製造法および実施例の処理と同様の
処理を行なつてそれぞれ下記誘導体を得た。 20−DH−20−Ｏ−（フエニルスルフイニル）
デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−アセチルデスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−〔２，２，２−トリフルオ
ロ−１−（トリフルオロメチル）エチル〕デスミ
コシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ニトロフエニル）デ
スミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−メトキシフエニル）
デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ベンゾイルフエニル）
デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−〔ｐ−（エトキシカルボニ
ル）フエニル〕デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−〔ｍ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）フエニル〕デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（３，５−ジクロロフエニ
ル）デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−フエニルフエニル）
デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−フエノキシフエニル）
デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｍ−フエノキシフエニル）
デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（ピリジン−３−イル）デ
スミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（５，６−ジフエニル−１，
２，４−トリアジン−３−イル）デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（キナゾリン−４−イル）
デスミコシン、 20−DH−DO−20−ヨードマクロシン、 20−DH−20−Ｏ−フエニルマクロシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）
マクロシン、 20−DH−DO−20−ヨードラクテノシン、 20−DH−20−Ｏ−フエニルラクテノシン。 実施例 75 アルゴン雰囲気下、トルエン中、水素化トリ−
ｎ−ブチルスズ（tri−ｎ−butyltin hydride）と
触媒量のAIBNを用い、20−DH−DO−20−ヨー
ドラクテノシンを、約80℃で約２時間還元するこ
とにより、20−DH−DO−ラクテノシンを得た。 実施例 76〜79 前記実施例15と同様の操作により対応する2′−
Ｏ−アシル化合物から次に示す化合物を得た： 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−2′，
4′−ジ−Ｏ−アセチルデスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′，4′−ジ−Ｏ
−プロピオニルデスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ニトロフエニル）２，
４−ジ−Ｏ−プロピオニルデスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−フエニル−２−Ｏ−アセチ
ル−４−Ｏ−プロピオニルデスミコシン。 実施例 80〜102 前記各実施例と同様の処理を行なつて下記誘導
体を得た。 20−DH−DO−マクロシン、 20−デホルミルラクテノシン、 20−DH−DO−20−〔（１−メチルテトラゾー
ル−５−イル）チオ〕DOMM、 20−DH−DO−20−〔（１−メチルテトラゾー
ル−５−イル）チオ〕DOML、 20−DH−DO−20−（クロロ）マクロシン、 20−DH−DO−20−（クロロ）ラクテノシン、 20−DH−DO−20−（フルオロ）DOMM、 20−DH−DO−20−（フルオロ）DOML、 20−DH−DO−20−（フエニルチオ）マクロシ
ン、 20−DH−DO−20−（フエニルチオ）ラクテノ
シン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ニトロフエニル）マ
クロシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ニトロフエニル）ラ
クテノシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−メトキシフエニル）
DOMM、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−メトキシフエニル）
DOML、 20−DH−20−Ｏ−（フエニル）DOMM、 20−DH−20−Ｏ−（フエニル）DOML、 20−DH−DO−20−（アジド）マクロシン、 20−DH−DO−20−（アジド）ラクテノシン、 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−
DOMM、 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−
DOML、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）
ラクテノシン、 20−DH−DO−20−（Ｎ−フエノキシアセチル
−アミノ）ラクテノシン、 20−DH−DO−20−（Ｎ−フエノキシアセチル
−アミノ）−4′−デオキシデスミコシン。 以下の表15〜18に本発明に係る代表的化合物の
物理特性を挙げる。
感染を抑制する方法を提供するものである。この
方法を実施するため、前記化合物〔〕の有効投
与量を、感染した、または感染しやすい温血動物
に非経口的もしくは経口的に投与する。また本発
明化合物を吸入法、すなわち活性化合物を粉末薬
剤として動物または家きん類を保持する囲いをし
た空間もしくは室内に吹込むことにより、投与す
ることができる。動物または家きん類は呼吸によ
り空気中に存在せしめた粉末薬剤を吸入し、また
粉末薬剤は眼を通して体内に取り入れられる（眼
内注入intraocular injectionと呼ばれる方法）。 感染を抑制するのに有効な投与量は感染の重篤
度および動物の年令、体重、状態により変わる。
しかし一般に非経口的に保護するために必要な全
投与量は約１〜100mg／Kg、好ましくは約１〜50
mg／Kgである。経口的投与のために必要な投与量
は一般に約１〜300mg／Kg、好ましくは約１〜100
mg／Kgである。適当な投与量計画をたてることが
できる。 本発明化合物のしばしば最も実際的な投与方法
は、飼料または飲用水中に配合調製する方法であ
る。通常の乾燥飼料、液体飼料およびペレツト飼
料を包含する種々の飼料を使用することができ
る。 本発明はまた、細菌またはマイコプラズマによ
り起こる感染を抑制するのに有用な薬剤組成物を
提供するものである。これらの組成物は、本発明
化合物〔〕を適当な担体と共に含有せしめたも
のが好ましい。組成物は薬学的技術で認められた
方法により非経口的または経口的投与のための薬
剤として製剤することができる。 動物飼料中に薬剤を配合調製する方法はよく知
られている。最も好ましい方法は、薬剤配合した
飼料を調製するための濃厚薬剤プレミツクスを製
造することである。典型的プレミツクスはプレミ
ツクスのポンド当り薬剤約１〜200ｇを含有せし
めることができる。プレミツクスは固体製剤また
は液体製剤のいずれであつてもよい。 動物または家きん類のための最終飼料調製物は
投与すべき薬剤の量に依存してかわる。活性化合
物〔〕を含有する飼料を調製するため、通常の
飼料調製法、混合法およびペレツト製造法を用い
ることができる。 本発明化合物を含有せしめた注射し得る有効な
組成物は懸濁液または溶液のいずれであつてもよ
い。適当な薬剤の製造において、酸付加塩の水溶
性は、遊離塩基の水溶性より大であることは一般
に認められている。塩基類は、中性または塩基性
溶液より、希酸もしくは酸溶液にとけやすい。 溶液型においては、活性化合物を生理学的に許
容される担体中に溶解せしめる。このような担体
は、必要に応じて適当な溶媒、保存剤（たとえば
ベンジルアルコール）および緩衝剤を包含する。
有用な溶媒は、たとえば水および水性アルコール
類、グリコール類および炭酸エステル類（炭酸ジ
エチル）を包含する。かかる水性溶液は一般に有
機溶媒50％（容量）以上を含まない。 注射剤用懸濁液組成物は、補助剤を含有せしめ
るか、もしくは含有せしめることなく、担体とし
て懸濁せしめ得る液体媒体を必要とする。懸濁用
媒体は、たとえば水性ポリビニルピロリドン、不
活性油（たとえば植物油または高度精製鉱油）、
もしくは水性カルボキシメチルセルロースであつ
てよい。 生理学的に許容される適当な補助剤は、懸濁組
成物中に活性化合物を懸濁、保持させるために必
要である。補助剤はカルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ゼラチンおよびアル
ギネート類などのような濃化剤の中から選ぶこと
ができる。また懸濁剤として多くの界面活性剤が
有用である。レシチン、アルキルフエノールポリ
エチレンオキシド付加物、ナフタレンスルホネー
ト類、アルキルベンゼンスルホネート類およびポ
リオキシエチレンソルビタンエステル類は有用な
懸濁剤である。 液体懸濁媒体の親水性、密度および表面張力に
影響を及ぼす多くの物質は、注射用懸濁液製造に
おける個々の場合の助剤となることができる。た
とえばシリコーン消泡剤、ソルビトールおよび糖
類は有用な懸濁剤として使用することができる。 次に製造例および実施例をあげて本発明をより
具体的に説明する。実施例において、20−DHお
よび20−DH−DOという略語はそれぞれ20−ジ
ヒドロおよび20−ジヒドロ−20−デオキシの意味
に用いる。 製造例 １ 20−ジヒドロタイロシン（Relomycin）の製
造：− タイロシン塩基30.0ｇ（32.8ミリモル）の２−
プロパノール300mlと水200ml溶液に、水素化ホウ
素ナトリウム0.315ｇ（8.2ミリモル）少量づつ
を、５分間に渡つて添加処理する。添加終了して
30分後、1N硫酸溶液を加えて反応溶液をPH7.0に
調節する。この中性溶液を減圧下に蒸発させて２
−プロパノールを除き、残留水溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液500mlで処理する。混合物をジ
クロロメタンで（300ml×３回）抽出し、抽出物
を合して飽和塩化ナトリウム溶液で（200ml×１
回）洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。これを
過後、蒸発させて得られたガラス様物質をｎ−
ヘキサン中で破砕し、集、風乾して20−ジヒド
ロタイロシン28.5ｇ（95％）を得た。 製造例 ２ 20−ジヒドロデスミコシンの製造：− デスミコシン10ｇ（13ミリモル）をイソプロパ
ノール：水（１：１）175mlに溶解し、水素化ホ
ウ素ナトリウム0.125ｇ（3.3ミリモル）を加えな
がら室温で撹拌する。0.5時間後、反応混合物を
1N硫酸でPH7.0に調節する。減圧下にアルコール
を除き、水溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を
加え、生成物を塩化メチレンで抽出する。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除
き、白色泡状物質として20−ジヒドロデスミコシ
ン9.65ｇ（12.5ミリモル、収率96％）を得た。 製造例 ３ 20−DH−DO−20−ヨードテスミコシンの製
造（製造法１）：− 塩化メチレン30mlにｓ−コリジン0.6ml（4.5ミ
リモル）を加え、これに20−ジヒドロデスミコシ
ン2.0ｇ（2.6ミリモル）とテトラｎ−ブチルアン
モニウムヨージド1.5ｇ（3.9ミリモル）を溶解す
る。この溶液を窒素雰囲気下、−78℃に冷却し、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物0.6ml（3.9
ミリモル）を注射器で滴加処理する。混合物を−
78℃で５分間撹拌した後、室温になるまで放置す
る（約30分）。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加
え、生成物を塩化メチレンで抽出する。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて得られた赤
色油状物をシリカゲルフラツシユクロマトグラフ
イーにより、最初塩化メチレン400ml、次いで塩
化メチレン：メタノール溶液（98：２）250ml、
（96：４）500ml、（95：５）250ml、（94：６）750
mlおよび（92：８）250mlで順次溶離することに
より精製する。所望の生成物を含む分画をTLC
で確認し、これを合して蒸発乾涸し、白色泡状物
質として20−DH−DO−20−ヨードデスミコシ
ン595mg（0.67ミリモル、収率26％）を得た。 製造例 ４ 20−DH−DO−20−ヨードデスミコシンの製
造（製造法２）：− ジメチルホルムアミド（DMF）10mlに、20−
ジヒドロデスミコシン5.0ｇ（6.5ミリモル）とト
リフエニルホスフイン2.54ｇ（9.70ミリモル）を
溶解する。この混合物を窒素雰囲気下、室温で撹
拌しながらDMF5ml中のヨウ素2.46ｇ（9.70ミリ
モル）を滴加する。混合物を２時間撹拌後、飽和
炭酸水素ナトリウム冷溶液に注ぐ。生成物をクロ
ロホルムで２回抽出し、クロロホルム抽出物を合
して0.1Mチオ硫酸ナトリウムと共に振盪して未
反応ヨウ素を除く。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に蒸発させ、生成した淡黄色油状物
をシリカゲルフラツシユクロマトグラフイーによ
り、最初塩化メチレン500ml、次いで塩化メチレ
ン：メタノール混合物（98：２）、（96：４）、
（95：５）、（94：６）、（92：８）、（88：12）およ
び（86：14）それぞれ250mlで順次溶離して精製
する。所望の生成物を含む分画を製造例２と同様
に確認してこれを合し、白色油状物として20−
DH−DO−20−ヨードデスミコシン1.78ｇ（2.0
ミリモル、収率31％）を得た。 製造例 ５ 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）
タイロシンの製造：− 20−ジヒドロタイロシン10.0ｇ（10.9ミリモ
ル）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
（0.024ｇ）をジクロロメタン100mlおよびピリジ
ン10mlに溶解し、この溶液にｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド2.08ｇ（10.9ミリモル）を添加処理
する。生成した溶液の水分を排除しながら室温で
撹拌する。更にｐ−トルエンスルホニルクロリド
を、３時間後に1.0ｇ（５ミリモル）および22時
間後に0.240ｇ（1.3ミリモル）添加する。27時間
後、メタノール0.8mlを加え、溶液を蒸発させて
ガラス様物質を得る。この物質をジクロロメタン
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を過し、次い
で蒸発させて得られたガラス様物質を、シリカゲ
ルフラツシユクロマトグラフイーにより、ジクロ
ロメタン１のメタノール／ジクロロメタン
（3.5：96.5）１への傾斜溶離剤、次いでメタノ
ール／ジクロロメタン（3.5：96.5）２で溶離
して精製し、20−DH−DO−20−Ｏ−（ｐ−トル
エンスルホニル）タイロシン5.37ｇ（46％）（純
品）およびわずかの不純物を含有する20−DH−
20−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）タイロシン
2.3ｇ（20％）を得た。 実施例 １ 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミドタイロ
シンの製造：− アルゴン雰囲気下、20−ジヒドロタイロシン
3.0ｇ（3.27ミリモル）、トリフエニルホスフイン
1.714ｇ（6.54ミリモル）およびフタルイミド
0.962ｇ（6.54ミリモル）のテトラヒドロフラン
50ml溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル1.03ml
（6.54ミリモル）を、１分間に渡つて滴加処理す
る。滴加終了から30分後、メタノール0.3mlを加
え、10分後、反応混合物を減圧下に蒸発させてガ
ラス様物質を得る。この物質をシリカゲルフラツ
シユクロマトグラフイーに付し、ジクロロメタン
300ml、次いでジクロロメタン１のメタノー
ル／ジクロロメタン（３：97）１への傾斜溶離
剤およびメタノール／ジクロロメタン（３：971
からメタノール／ジクロロメタン（６：94）１
への傾斜溶離剤で溶離して精製し、20−DH−
DO−20−Ｎ−フタルイミドタイロシン2.35ｇ
（70％）を得た。 実施例 ２ 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミドデスミ
コシンの製造：− 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミドタイロ
シン1.04ｇ（1.0ミリモル）の1N硫酸50ml溶液を
室温で１時間撹拌する。この溶液を注意して飽和
炭酸水素ナトリウム100mlに加え、混合物をジク
ロロメタンで（30ml×３回）抽出する。抽出物を
合して硫酸ナトリウムで乾燥する。これを過
し、次いで蒸発させて20−DH−DO−20−Ｎ−
フタルイミドデスミコシン0.890ｇ（99％）を得
た。 実施例 ３ 20−DH−DO−20−〔（１−Ｎ−メチルテトラ
ゾール−５−イル）チオ〕タイロシンの製造：
− アルゴン雰囲気下、20−ジヒドロタイロシン
3.0ｇ（3.27ミリモル）とトリフエニルホスフイ
ン1.714ｇ（6.54ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン50ml溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル1.05ml
（6.54ミリモル）を１分間に渡つて滴加処理する。
滴加終了から１分後、５−メルカプト−１−Ｎ−
メチルテトラゾール0.760ｇ（6.54ミリモル）を
一度で加える。30分後、メタノール１mlを加え、
反応溶液を蒸発させる。残留生成物を酢酸エチル
に溶解し、0.1M酢酸溶液で３回抽出する。酸性
抽出物を合し、固体炭酸水素ナトリウムを注意し
て加えて飽和させる。この混合物をジクロロメタ
ンで３回抽出する。抽出物を合して硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。この溶液を過した後、蒸発させ
てガラス様物質を得る。この物質をシリカゲルフ
ラツシユクロマトグラフイーに付し、初めジクロ
ロメタン300ml、ジクロロメタン１からメタノ
ール／ジクロロメタン（３：97）１への傾斜溶
離剤、次いでメタノール／ジクロロメタン（３：
97）１からメタノール／ジクロロメタン（１：
９）１への傾斜溶離剤で溶離して精製し、20−
DH−DO−20−〔（１−Ｎ−メチルテトラゾル−
５−イル）チオ〕チロシン2.24ｇ（67％）を得
た。 実施例 ４ 20−DH−DO−20−〔（１−Ｎ−メチルテトラ
ゾル−５−イル）チオ〕デスミコシンの製造：
− 20−DH−DO−20−〔（１−Ｎ−メチルテトラ
ゾル−５−イル）チオ〕タイロシン1.2ｇ（1.18
ミリモル）を、実施例２と同様に処理し、20−
DH−DO−20−〔（１−Ｎ−メチルテトラゾール
−５−イル）チオ〕デスミコシン0.920ｇ（89％）
を得た。 実施例 ５ 20−DH−DO−20−クロロタイロシンの製
造：− ジクロロメタン60mlとピリジン６ml中、20−ジ
ヒドロタイロシン3.0ｇ（3.27ミリモル）、トリフ
エニルホスフイン2.57ｇ（9.8ミリモル）および
四塩化炭素0.48ml（4.9ミリモル）の溶液を、ア
ルゴン雰囲気下、室温で64時間撹拌する。混合物
をメタノール１mlで処理して30分間撹拌後、蒸発
させてガラス様物質を得る。この物質をジクロロ
メタンに溶解し、シクロヘキサン等容量で希釈
し、蒸発させる。この操作を数回繰返して行な
う。ピリジンを含まないガラス様生成物をシリカ
ゲルフラツシユクロマトグラフイーに付し、ジク
ロロメタン300ml、次いでジクロロメタン１か
らメタノール／ジクロロメタン（７：93）への傾
斜溶離剤で溶離して精製することにより、20−
DH−DO−20−クロロタイロシン2.06ｇ（67％）
を得た。 実施例 ６ 20−DH−20−DO−クロロデスミコシンの製
造：− 20−クロロタイロシン0.935ｇ（1.0ミリモル）
を、実施２と同様に処理し、20−DH−DO−20
−クロロデスミコシン0.790ｇ（100％）を得た。 実施例 ７ 20−DH−20−Ｏ−フエニルタイロシンの製
造：− 前記実施例１と同様の操作に従つて20−ジヒド
ロタイロシン3.0ｇ（3.27ミリモル）、トリフエニ
ルホスフイン1.714ｇ（6.54ミリモル）、フエノー
ル0.615ｇ（6.54ミリモル）およびアゾジカルボ
ン酸ジエチル1.05ml（6.54ミリモル）を反応さ
せ、粗ガラス様物質を得る。この物質をWaters
Prep500上、シリカゲルクロマトグラフイーに付
し、最初ジクロロメタン１、次いでジクロロメ
タン２からメタノール／ジクロロメタン（５：
95）２への傾斜溶離剤、終りにメタノール／ジ
クロロメタン（５：95）２で溶離して精製する
ことにより、20−DH−20−Ｏ−フエニルタイロ
シン2.07ｇ（64％）を得た。 実施例 ８ 20−DH−20−Ｏ−フエニルデスミコシンの製
造：− 20−DH−20−Ｏ−フエニルタイロシン1.2ｇ
（1.2ミリモル）を実施例２と同様に処理し、20−
DH−20−Ｏ−フエニルデスミコシン1.02ｇ（100
％）を得た。 実施例 ９ 20−DH−20−Ｏ−（フエノキシアセチル）タ
イロシンの製造：− 20−ジヒドロタイロシン5.0ｇ（5.45ミリモル）
のジクロロメタン50mlおよびピリジン３ml溶液
（０℃）に、フエノキシアセチルクロリド0.75ml
（5.45ミリモル）のジクロロメタン５ml溶液を、
15分間に渡つて滴加処理する。更にフエノキシア
セチルクロリドを45分後に0.25ml（1.82ミリモ
ル）および65分後に0.25ml（1.82ミリモル）加え
る。２時間後、メタノール１mlを加える。混合物
を15分間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶
液を過し、蒸発させてガラス様物質を得る。こ
の物質をシリカゲルフラツシユクロマトグラフイ
ーに付し、ジクロロメタン100ml、ジクロロメタ
ン１からメタノール／ジクロロメタン（3.5：
96.5）１への傾斜溶離剤、次いでメタノール／
ジクロロメタン（3.5：96.5）１で溶離して精
製し、20−DH−20−Ｏ−（フエノキシアセチル）
タイロシン3.4ｇ（59％）を得た。 実施例 10 20−DH−20−Ｏ−（フエノキシアセチル）デ
スミコシンの製造：− 20−DH−20−Ｏ−（フエノキシアセチル）タ
イロシン1.4ｇ（1.3ミリモル）を、実施例２と同
様に処理し、20−DH−20−Ｏ−（フエノキシア
セチル）デスミコシン1.0ｇ（83％）を得た。 実施例 11 20−DH−DO−20−アジドタイロシンの製
造：− アルゴン雰囲気下、20−ジヒドロタイロシン
9.17ｇ（10.0ミリモル）とトリフエニルホスフイ
ン5.24ｇ（20.0ミリモル）のテトラヒドロフラン
200ml溶液（０℃）に、アゾジカルボン酸ジエチ
ル3.3ml（20ミリモル）を１分間に渡つて滴加処
理する。滴加終了から５分後、混合物にジフエニ
ルホスホリルアジド4.31ml（20ミリモル）を５分
間に渡つて滴加処理する。滴加終了から10分後、
冷浴を除き、35分後、メタノール２mlを加える。
30分後、反応混合物を蒸発させる。残留生成物を
ジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。この
溶液を過、蒸発させてガラス様物質を得る。こ
の物質をWaters Prep500上、シリカゲルクロマ
トグラフイーにより最初、ジクロロメタン２、
次いでジクロロメタン４からメタノール／ジク
ロロメタン（５：95）４への傾斜溶離剤および
メタノール／ジクロロメタン（５：95）２から
メタノール／ジクロロメタン（7.5：92.5）２
への傾斜溶離剤で溶離して精製し、20−DH−
DO−20−アジドタイロシン5.23ｇ（56％）を得
た。 実施例 12 20−DH−DO−20−アジドデスミコシンの製
造：− 20−DH−DO−20−アジドタイロシン3.25ｇ
（3.45ミリモル）を、実施例２と同様に処理し、
20−DH−DO−20−アジドデスミコシン2.75ｇ
（100％）を得た。 実施例 13 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−2′−Ｏ
−プロピオニルタイロシンの製造：− 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミドタイロ
シン0.600ｇ（0.57ミリモル）のアセトン10ml溶
液をプロピオン酸無水物0.15ml（1.15ミリモル）
で処理し、水分を排除しながら室温で撹拌する。
15分間後、混合物を更にプロピオン酸無水物0.07
ml（0.54ミリモル）で処理する。24時間後、反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぐ。こ
の混合物をジクロロメタンで３回抽出し、抽出物
を合して硫酸ナトリウムで乾燥し、過、蒸発さ
せて定量的収率の20−DH−DO−20−Ｎ−フタ
ルイミド−2′−Ｏ−プロピオニルタイロシンを得
た。 実施例 14 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−2′−Ｏ
−プロピオニルデスミコシンの製造：− 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−2′−Ｏ
−プロピオニルタイロシン0.490ｇ（0.44ミリモ
ル）を1N硫酸10mlとジオキサン１mlに溶解して
この溶液を室温で１時間撹拌する。混合物に注意
して固体炭酸水素ナトリウムを加えて飽和させ、
ジクロロメタンで３回抽出する。抽出物を合して
硫酸ナトリウムで乾燥し、過後、蒸発させ、定
量的収率で20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミ
ド−2′−Ｏ−プロピオニルデスミコシンを得た。 実施例 15 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−2′，
4′−ジ−Ｏ−プロピオニルデスミコシンの製
造：− 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−2′−Ｏ
−プロピオニルデスミコシン0.220ｇ（0.23ミリ
モル）のアセトン８ml溶液を、プロピオン酸無水
物0.06ml（0.46ミリモル）で処理し、水分を排除
しながら室温で１週間撹拌する。反応混合物を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液40mlに注ぎ、この混合
物をジクロロメタンで３回抽出する。抽出物を合
して硫酸ナトリウムで乾燥し、過して蒸発さ
せ、20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−2′，
4′−ジ−Ｏ−プロピオニルデスミコシン0.220ｇ
（94％）を得た。 実施例 16 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′−Ｏ−アセチ
ルタイロシンの製造：− 20−DH−20−Ｏ−フエニルタイロシン5.0ｇ
（5.04ミリモル）のアセトン90ml溶液を無水酢酸
2.0ml（21.2ミリモル）で処理し、水分を排除し
ながら室温で16時間撹拌する。反応混合物を1/2
容に蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液200
mlに注ぐ。この混合物をジクロロメタンで３回抽
出する。抽出物を合して硫酸ナトリウムで乾燥
し、過して蒸発させ、定量的収量の20−DH−
20−Ｏ−フエニル−2′−Ｏ−アセチルタイロシン
を得た。 実施例 17 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′−Ｏ−アセチ
ルデスミコシンの製造：− 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′−Ｏ−アセチ
ルタイロシン4.5ｇ（4.35ミリモル）を、実施例
２と同様の操作に従つて処理し、ガラス様粗生成
物をシリカゲルフラツシユクロマトグラフイーに
付し、ジクロロメタン300ml、次いでジクロロメ
タン１からメタノール／ジクロロメタン（５：
95）１への傾斜溶離剤で溶離することにより精
製し、20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′−Ｏ−ア
セチルデスミコシン2.9ｇ（75％）を得た。 実施例 18 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′，4′−ジ−Ｏ
−アセチルデスミコシンの製造：− 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′−Ｏ−アセチ
ルデスミコシン0.610ｇ（0.69ミリモル）のアセ
トン20ml溶液を無水酢酸0.40ml（4.03ミリモル）
で処理し、水分を排除しながら室温で40時間撹拌
する。反応混合物を実施例15と同様の操作に従つ
て処理し、20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′，
4′−ジ−Ｏ−アセチルデスミコシン0.625ｇ（98
％）を得た。 実施例 19 20−DH−DO−20−クロロ−2′−Ｏ−プロピオ
ニルタイロシンの製造：− 20−DH−DO−20−クロロタイロシン0.770ｇ
（0.82ミリモル）のアセトン20mlの溶液をプロピ
オン酸無水物0.3ml（2.5ミリモル）で処理し、水
分を排除しながら室温で３日間撹拌する。実施例
15と同様の後処理を行なつてガラス様物質を得
る。この物質をシリカゲルフラツシユクロマトグ
ラフイーに付し、ジクロロメタン500mlからメタ
ノール／ジクロロメタン（４：96）500mlへの傾
斜溶離剤で溶離し、20−DH−DO−20−クロロ
−2′−Ｏ−プロピオニルタイロシン0.380ｇ（47
％）を得た。 実施例 20 20−DH−DO−20−クロロ−2′−Ｏ−プロピオ
ニルデスミコシンの製造：− 20−DH−DO−20−クロロ−2′−Ｏ−プロピオ
ニルタイロシン0.250ｇ（0.25ミリモル）の1N硫
酸25ml溶液を室温で１時間撹拌する。実施例17と
同様に後処理し、20−DH−DO−20−クロロ−
2′−Ｏ−プロピオニルデスミコシン0.209ｇ（98
％）を得た。 実施例 21 デホルミル−19−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）デスミコシンの製造：− デスミコシン3.0ｇ（3.89ミリモル）のアセト
ニトリル20mlおよびエチレングリコール15ml溶液
を、粉末4Aモレキユラーシーブとｐ−トルエン
スルホン酸一水和物1.11ｇ（5.84ミリモル）で処
理し、水分を排除しながら室温で１時間撹拌す
る。反応混合物に固体炭酸水素ナトリウム0.600
ｇを加えて中和し、過する。液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液に注ぐ。この溶液をジクロロメ
タンで３回抽出する。抽出物を合して飽和塩化ナ
トリウム溶液、次いで水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、過後、蒸発させてガラス様物質を得
る。この物質をシリカゲルフラツシユクロマトグ
ラフイーに付し、ジクロロメタン１からメタノ
ール／ジクロロメタン（１：９）１への傾斜溶
離剤、次いでメタノール／ジクロロメタン（１：
９）500mlで溶離することにより精製してデホル
ミル−19−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
デスミコシン1.46ｇ（46％）を得た。 実施例 22 20−DH−DO−20−アミノタイロシンの製
造：− 20−DH−DO−20−アジドタイロシン0.728ｇ
（0.77ミリモル）とトリフエニルホスフイン0.213
ｇ（0.81ミリモル）のテトラヒドロフラン25mlお
よび水0.1ml溶液を、室温で１週間撹拌する。混
合物にトリフエニルホスフイン0.150ｇ（0.57ミ
リモル）と水0.1mlを加え、これを５日間撹拌す
る。反応混合物を蒸発させてガラス様物質を得
る。この物質を酢酸エチルに溶解し、0.1M酢酸
で３回抽出する。水性抽出物を合し、注意しなが
ら固形炭酸水素ナトリウムを加えて飽和させ、次
いでジクロロメタンで３回抽出する。抽出物を合
して硫酸ナトリウムで乾燥し、過して蒸発さ
せ、ガラス様物質を得る。これをプレパラテイブ
シリカゲルTLC上で、ジクロロメタン／メタノ
ール／濃水酸化アンモニウム（90：10：２）溶媒
による処理で精製し、20−DH−DO−20−アミ
ノタイロシン0.200ｇ（28％）を得た。 実施例 23 20−DH−DO−20−〔Ｎ−（フエニルアセチル）
アミノ〕タイロシンの製造：− 上記実施例22と同様の操作に従つてテトラヒド
ロフラン40mlと水0.4ml中、20−DH−DO−20−
アジドタイロシン0.975ｇ（1.04ミリモル）とト
リフエニルホスフイン0.465ｇ（1.77ミリモル）
を13日間反応させる。水２mlとＮ−フエニルアセ
トキシスクシンイミド0.253ｇ（1.09ミリモル）
を添加後、混合物を室温で２時間撹拌する。反応
混合物を蒸発させ、実施例22と同様の後処理を行
なつてガラス様物質を得る。この物質をシリカゲ
ルフラツシユクロマトグラフイーに付し、ジクロ
ロメタン300ml、次いでジクロロメタン１から
メタノール／ジクロロメタン（９：91）１への
傾斜溶離剤で溶離し、20−DH−DO−20−〔Ｎ−
（フエニルアセチル）アミノ〕タイロシン0.170ｇ
（16％）および20−DH−DO−20−アジドタイロ
シン0.077ｇ（８％）を得た。 実施例 24 20−DH−DO−20−Ｏ−シノキサシニルタイ
ロシンの製造：− アルゴン雰囲気中、20−ジヒドロタイロシン
3.0ｇ（3.27ミリモル）のジクロロメタン50mlお
よびピリジン0.8ml溶液（０℃）を、シノキサシ
ニルクロリド1.175ｇ（4.2ミリモル）で処理する
（４回に分けて添加する）。最後の添加から１時間
後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、過して蒸発さ
せる。生成した粉末をシリカゲルフラツシユクロ
マトグラフイーに付し、ジクロロメタン１から
メタノール／ジクロロメタン（１：４）１への
傾斜溶離剤で溶離することにより精製し、20−
DH−20−Ｏ−シノキサシニルタイロシン純品1.4
ｇ（37％）とわずかに不純物を含む生成物1.68ｇ
（44％）を得た。 実施例 25 20−DH−20−Ｏ−シノキサシニルデスミコシ
ンの製造：− 20−DH−20−Ｏ−シノキサシニルタイロシン
1.68ｇ（1.45ミリモル）と1N硫酸を、実施例２と
同様の方法で処理し、ガラス様物質を得る。この
物質をシリカゲルフラツシユクロマトグラフイー
に付し、ジクロロメタン１からメタノール／ジ
クロロメタン（17：83）１への傾斜溶離剤で溶
離して精製し、20−DH−20−Ｏ−シノキサシニ
ルデスミコシン1.1ｇ（75％）を得た。 実施例 26 20−DH−20−Ｏ−メチルデスミコシンおよび
20−DH−20−Ｏ−NO2−デスミコシンの製
造：− 20−DH−DO−20−ヨードデスミコシン1.8ｇ
（２ミリモル）のメタノール90ml溶液に、硝酸銀
0.875ｇ（5.3ミリモル）を室温で添加し、混合物
を５時間撹拌する。反応混合物を過し、減圧下
に蒸発乾涸する。得られた固体をジクロロメタン
に再溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出す
る。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して過し、
蒸発乾涸して粗生成物を得る。この生成物をシリ
カゲル（Grace60）上、フラツシユクロマトグラ
フイーに付し、酢酸エチル１から酢酸エチル／
メタノール／水酸化アンモニウム（94：４：２）
１への傾斜溶離剤で溶離して分離し、粗23−Ｏ
−ミシノシル−20−ジヒドロ−５，20−Ｏ−シク
ロアンヒドロタイロノリド0.180ｇと共にやや精
製された生成物0.690ｇを得る。この生成物を前
記同様、クロマトグラフイーに付し、酢酸エチル
１から酢酸エチル／メタノール／水酸化ナトリ
ウム（85：10：５）１への傾斜溶離剤で溶離
し、20−DH−20−Ｏ−NO2−デスミコシン0.128
ｇ、20−DH−20−Ｏ−メチルデスミコシン0.205
ｇおよび20−ジヒドロデスミコシン0.020ｇを得
た。 実施例 27 20−DH−20−Ｏ−（フエネチル）デスミコシ
ンの製造：− 20−DH−DO−20−ヨードデスミコシン0.780
ｇ（0.9ミリモル）のフエネチルアルコール35ml
溶液に、硝酸銀0.348ｇ（2.0ミリモル）を加え、
混合物を室温で20時間撹拌する。反応混合物を
過、蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルフラ
ツシユクロマトグラフイーにより、塩化メチレン
１から塩化メチレン：メタノール（85：15）１
への傾斜溶離剤で溶離することにより精製し、
23−Ｏ−ミシノシル−20−ジヒドロ−５，20−Ｏ
−シクロアンヒドロタイロノリド0.105ｇと共に、
20−DH−20−Ｏ−（フエネチル）デスミコシン
0.030ｇを得た。 実施例 28 20−DH−DO−20−〔Ｎ−（エトキシカルボニ
ル）−Ｎ−（エトキシカルボニルアミノ）〕アミ
ノタイロシンの製造：− アルゴン雰囲気下、20−ジヒドロタイロシン
3.0ｇ（3.27ミリモル）とトリフエニルホスフイ
ン1.286ｇ（4.91ミリモル）のジクロロメタン50
ml溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル0.81ml
（4.91ミリモル）を全量一度に添加する。この混
合物を30分間撹拌し、更にトリフエニルホスフイ
ン0.429ｇ（1.64ミリモル）とアゾジカルボン酸
ジエチル0.27ml（1.64ミリモル）を加える。１時
間後、メタノール１mlを加え、反応混合物を蒸発
させ、ガラス様物質を得る。この物質をシリカゲ
ルフラツシユクロマトグラフイーにより、ジクロ
ロメタン１からメタノール／ジクロロメタン
（４：96）１への傾斜溶離剤、次いでメタノー
ル／ジクロロメタン（４：96）１で溶離するこ
とにより精製し、20−DH−DO−20−〔Ｎ−（エ
トキシカルボニル）−Ｎ−（エトキシカルボニルア
ミノ）〕アミノタイロシン2.0ｇ（収率57％）を得
た。 実施例 29 20−DH−DO−20−〔Ｎ−（エトキシカルボニ
ル）−Ｎ−（エトキシカルボニルアミノ）〕アミ
ノデスミコシンの製造：− 前記実施例２と同様の処理により20−DH−
DO−20−〔Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｎ−（エ
トキシカルボニルアミノ）〕アミノタイロシンか
ら、標記化合物を得た。 実施例 30 20−DH−DO−20−フルオロ−タイロシンの
製造：− アルゴン雰囲気下、20−DH−DO−20−Ｏ−
（ｐ−トルエンスルホニル）タイロシン2.125ｇ
（1.98ミリモル）のテトラヒドロフラン75ml溶液
を、テトラブチルアンモニウムフルオリド・二水
和物0.460ｇ（2.5ミリモル）で処理し、加熱還流
する。１時間後、更にテトラブチルアンモニウム
フルオリド・二水和物0.100ｇ（0.54ミリモル）
を加えて３時間還流を続ける。冷反応混合物を
過し、蒸発させてガラス様物質を得る。この物質
をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、過
し、蒸発させてガラス様物質を得る。この物質を
シリカゲルフラツシユクロマトグラフイーに付
し、ジクロロメタン１からメタノール／ジクロ
ロメタン（１：９）１への傾斜溶離剤で溶離す
ることにより精製し、20−DH−DO−20−フル
オロタイロシン1.52ｇ（収率83％）を得た。 実施例 31 20−DH−DO−20−フルオロデスミコシンの
製造：− 20−DH−DO−20−フルオロタイロシンを実
施例２と同様に処理して該化合物から標記化合物
を得た。 実施例 32 20−デホルミルマクロシンの製造：− アルゴン雰囲気下、アセトニトリル60ml中マク
ロシン1.80ｇ（2.0ミリモル）とウイルキンソン
触媒の混合物を1.75時間還流する。反応混合物を
蒸発させ、酢酸エチルで処理して過する。液
を0.1M酢酸溶液で抽出し、酸抽出物を合し、1N
水酸化ナトリウム溶液を加えてPH8.5にする。こ
の混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を合
して硫酸ナトリウムで乾燥、過し、蒸発させて
ガラス様物質を得る。この物質をシリカゲルフラ
ツシユクロマトグラフイーによりジクロロメタ
ン／メタノール／濃水酸化アンモニウム（18：
１：0.1）で溶離して精製し、20−デホルミルマ
クロシン0.450ｇ（収率26％）を得た。 実施例 33 デホルミル−19−（ベンゾチアゾリジン−２−
イル）デスミコシンの製造：− デスミコシン2.0ｇ（2.6ミリモル）のジクロロ
メタン40ml溶液を２−アミノチオフエノール
0.400ｇ（2.9ミリモル）で処理し、水分を排除し
ながら室温で20時間撹拌する。反応混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、過して蒸発させてガラス様物質を得
る。この物質をシリカゲルフラツシユクロマトグ
ラフイーにより、ジクロロメタン１からメタノ
ール／ジクロロメタン（１：９）１への傾斜溶
離剤で溶離して精製し、デホルミル−19−（ベン
ゾチアゾリジン−２−イル）デスミコシン1.8ｇ
（収率79％）を得た。 実施例 34 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ホルミルフエニル）
デスミコシンの製造：− アルゴン雰囲気下、20−DH−デスミコシン
15.4ｇ（19.9ミリモル）、トリフエニルホスフイ
ン10.44ｇ（39.8ミリモル）およびｐ−ヒドロキ
シベンズアルデヒド4.86ｇ（39.8ミリモル）のテ
トラヒドロフラン300ml溶液に、アゾジカルボン
酸ジエチル6.3ml（39.8ミリモル）を全量一度に
添加する。1.3時間後、メタノール15mlを加えて
反応混合物を蒸発させる。生成したガラス様物質
をWaters Prep500上、シリカゲルクロマトグラ
フイーにより最初ジクロロメタン２、次いでジ
クロロメタン４からメタノール／ジクロロメタ
ン（１：７）４への傾斜溶離剤、終りにメタノ
ール／ジクロロメタン（１：７）２で溶離する
ことにより精製し、20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ホ
ルミルフエニル）デスミコシン10.19ｇ（収率58
％）を得た。 実施例 35 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′，4′−ジ−Ｏ
−アセチル−4″，３−ジ−Ｏ−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）デスミコシンの製造：− 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′，4′−ジ−Ｏ
−アセチル−デスミコシン（3.53ミリモル）のジ
クロロメタン50ml溶液を、蒸留したジヒドロピラ
ン3.4ml（37.2ミリモル）とｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジニウム塩1.33ｇ（5.3ミリモル）で処
理し、アルゴン雰囲気下、一夜還流する。反応混
合物を塩化ナトリウム溶液、次いで炭酸水素ナト
リウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、過
後、蒸発させ、ジアステレオマー混合物として定
量的収率で20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′，
4′−ジ−Ｏ−アセチル−4″，３−ジ−Ｏ−（テト
ラヒドロピラン−２−イル）デスミコシンを得
た。 実施例 36 20−DH−20−Ｏ−フエニル−4″，３−ジ−Ｏ
−（テトラヒドロピラン−２−イル）デスミコ
シンの製造：− アルゴン雰囲気下、20−DH−20−Ｏ−フエニ
ル−2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−4″，３−ジ−Ｏ
−（テトラヒドロピラン−２−イル）デスミコシ
ン（3.53ミリモル）のメタノール50ml溶液を、50
℃で一夜加温する。反応混合物を蒸発させ、ジア
ステレオマー混合物として定量的収率で20−DH
−20−Ｏ−フエニル−4″，３−ジ−Ｏ−（テトラ
ヒドロピラン−２−イル）デスミコシンを得た。 実施例 37 20−DH−20−Ｏ−フエニル−4″，３−ジ−Ｏ
−THP−4′−ヨード−デスミコシンの製造：
− アルゴン雰囲気下、20−DH−20−Ｏ−フエニ
ル−4″，３−ジ−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２
−イル）デスミコシン0.660ｇ（0.65ミリモル）
のピリジン溶液を、−35℃に冷却し、ベンジルス
ルホニルクロリド0.191ｇ（1.0ミリモル）で処理
する。１時間後、水0.024mlを加え、５分後、冷
反応混合物を少容量になるまで蒸発させてトルエ
ンにとり、蒸発させて原容量の20％に濃縮する。
この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理
する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、
過し、最終的にトルエンから２回蒸発させ、油
状物を得る（長時間の蒸発を避ける）。油状物を
メチルエチルケトン20mlに溶解し、ヨウ化ナトリ
ウム0.250ｇ（1.67ミリモル）で処理し、アルゴ
ン雰囲気下に25分間還流する。冷混合物を蒸発さ
せ、トルエンに溶解、過する。液を(1)飽和炭
酸水素ナトリウム溶液20mlと0.1Mチオ硫酸ナト
リウム溶液10mlの混合物、(2)水および(3)飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥、過し、蒸発させる。得られた粗生成物を、
シリカゲルフラツシユクロマトグラフイーによ
り、トルエン0.5から酢酸エチル0.5への傾斜
溶離剤で溶離して精製し、ジアステレオマー混合
物として20−DH−20−Ｏ−フエニル−4″，３−
ジ−Ｏ−THP−4′−ヨード−デスミコシン0.470
ｇ（収率64％）を得た。 実施例 38 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′−Ｏ−アセチ
ル−4′−デオキシデスミコシンの製造：− 20−DH−20−Ｏ−フエニル−4″，３−ジ−Ｏ
−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４−ヨード
−デスミコシン0.460ｇ（0.41ミリモル）のベン
ゼン15ml溶液を、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ
（butyltin hydride）0.11ml（0.41ミリモル）およ
び触媒量の２，２−アゾビス（２−メチルプロピ
オニトリル）（AIBN）で処理し、アルゴン雰囲
気下に１時間還流する。反応混合物を蒸発させて
得られた油状物を1N硫酸溶液20ml、ｎ−ヘキサ
ン10mlおよびテトラヒドロフラン30mlで処理す
る。この混合物を２時間撹拌し、次いで蒸発させ
て得られた水性混合物に固体炭酸水素ナトリウム
を加えて飽和させる。この溶液をジクロロメタン
で抽出し、抽出物を合して硫酸ナトリウムで乾
燥、過し、蒸発させて得られた油状物をアセト
ニトリルに溶解し、ｎ−ヘキサンで２回抽出す
る。アセトニトリル溶液を蒸発させてガラス様物
質を得る。クロマトグラフイーによる精製を容易
にするため、このガラス様物質をアセトンに溶解
し、無水酢酸0.2ml（2.12ミリモル）で1.5時間処
理する。反応混合物を実施例15と同様に処理して
得られたガラス様物質0.370ｇをシリカゲルフラ
ツシユクロマトグラフイーに付し、ジクロロメタ
ン0.6からメタノール／ジクロロメタン（１：
９）0.6への溶離剤で溶離して精製し、20−DH
−20−Ｏ−フエニル−2′−Ｏ−アセチル−4′−デ
オキシデスミコシン0.155ｇ（収率43％）を得た。 実施例 39 20−DH−20−Ｏ−フエニル−4′−デオキシデ
スミコシンの製造：− 20−DH−20−Ｏ−フエニル−２−Ｏ−アセチ
ル−４−デオキシデスミコシン0.130ｇ（0.15ミ
リモル）のメタノール溶液を55℃で3.25時間加熱
する。反応混合物を蒸発させ、定量的収率で20−
DH−20−Ｏ−フエニル−4′−デオキシデスミコ
シンを得た。 実施例 40 20−DH−20−Ｏ−〔ｐ−（ヘキサヒドロアゼピ
ン−１−イルメチル）フエニル〕デスミコシン
の製造：− アルゴン雰囲気下、20−DH−20−Ｏ−（ｐ−
ホルミルフエニル）デスミコシン2.43ｇ（2.78ミ
リモル）とヘキサメチレンイミン0.94ml（8.33ミ
リモル）のメタノール25ml溶液を、3Aモレキユ
ラーシーブ３ｇで処理する。30分後、水素化シア
ノホウ素ナトリウム0.623ｇ（9.9ミリモル）を加
え、2.5時間撹拌を続ける。反応混合物を炭酸水
素ナトリウム溶液に注ぎ、得られた溶液を酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、
過し、蒸発させてガラス様物質を得る。この物質
をシリカゲルフラツシユクロマトグラフイーに付
し、ジクロロメタン１からメタノール／ジクロ
ロメタン（１：４）１への傾斜溶離剤で溶離す
ることにより精製し、20−DH−20−Ｏ−〔ｐ−
（ヘキサヒドロアゼピン−１−イルメチル）フエ
ニル〕デスミコシン1.71ｇ（収率64％）を得た。 実施例 41 20−DH−DO−20−アミノデスミコシン・二
酢酸塩の製造：− アルゴン雰囲気下、20−DH−DO−20−アジ
ドデスミコシン2.0ｇ（2.51ミリモル）とトリフ
エニルホスフイン0.690ｇ（2.65ミリモル）のテ
トラヒドロフラン40mlの溶液を、15時間還流し、
水0.2mlを加えて更に４時間還流を続ける。反応
混合物を蒸発させ、得られたガラス様物質を
0.1M酢酸溶液75mlで処理し、２時間強く撹拌す
る。この混合物を過し、液を凍結乾燥する。
ガラス様生成物を最少量の水に溶解し、過して
液を凍結乾燥し、20−DH−DO−20−アミノ
デスミコシン・二酢酸塩2.0ｇ（収率89％）を得
た。 実施例 42 20−DH−DO−20−（Ｎ−フエノキシアセチ
ル）アミノデスミコシンの製造（別法）：− 20−DH−DO−20−アミノデスミコシン・二
酢酸塩1.44ｇ（1.6ミリモル）のアセトン25mlお
よび水10ml溶液を、炭酸カリウム0.234ｇ（1.70
ミリモル）、次いでＮ−（フエノキシアセチルオキ
シ）スクシンイミド0.425ｇ（1.7ミリモル）で処
理する。１時間後、メタノール１mlを加え、10分
後、反応混合物を蒸留させて得られた水性混合物
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液25mlで処理し、ジ
クロロメタンで抽出する。抽出物を合して硫酸ナ
トリウムで乾燥、過し、蒸発させてガラス様物
質を得る。この物質をシリカゲルフラツシユクロ
マトグラフイーに付し、ジクロロメタン１から
メタノール／ジクロロメタン（１：９）１への
傾斜溶離剤で溶離して精製することにより、20−
DH−DO−20−（Ｎ−フエノキシアセチル）アミ
ノデスミコシン0.885ｇ（収率61％）を得た。 実施例 43 20−DH−DO−20−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）デスミコシンの製造：− アルゴン雰囲気下、20−ヨードデスミコシン
5.0ｇ（5.66ミリモル）とｐ−トルエンスルフイ
ン酸テトラブチルアンモニウム塩2.7ｇ（6.8ミリ
モル）のテトラヒドロフラン100ml溶液を、2.5時
間還流する。この反応混合物を蒸発させ、生成し
たガラス様物質をWaters Prep500上、シリカゲ
ルクロマトグラフイーに付し、ジクロロメタン４
からメタノール／ジクロロメタン（18：82）４
への傾斜溶離剤で溶離して精製し、不純物を含
む生成物4.7ｇを得る。更にシリカゲルフラツシ
ユクロマトグラフイーによりジクロロメタン１
からメタノール／ジクロロメタン（７：93）１
への傾斜溶離剤、次いでメタノール／ジクロロメ
タン（７：93）1.5で溶離して精製し、20−DH
−DO−20−（ｐ−トルエンスルホニル）デスミ
コシンの純品1.35ｇ（収率26％）およびわずかの
不純物を含む生成物2.18ｇ（42％）を得た。 実施例 44〜53 前記実施例３と同様に処理して20−DH−DO
−20−（フエニルチオ）タイロシンを得た。また
実施例４と同様に処理して20−DH−DO−20−
（フエニルチオ）デスミコシンを得た。 また実施例７と同様に処理してそれぞれ下記タ
イロシン誘導体を得た： 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ニトロフエニル）タ
イロシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ベンゾイルフエニル）
タイロシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−メトキシフエニル）
タイロシン、 20−DH−20−Ｏ−（３，５−ジクロロフエニ
ル）タイロシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｍ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）フエニル〕タイロシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ホルミルフエニル）
タイロシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−フエニルフエニル）
タイロシン、 20−DH−20−Ｏ−（ピリジン−３−イル）タ
イロシン。 実施例 54 前記実施例３の方法を用いて処理し、20−DH
−20−Ｏ−〔２，２，２−トリフルオロ−１−（ト
リフルオロメチル）エチル〕タイロシンを得た。 実施例 55〜74 前記一般的製造法および実施例の処理と同様の
処理を行なつてそれぞれ下記誘導体を得た。 20−DH−20−Ｏ−（フエニルスルフイニル）
デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−アセチルデスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−〔２，２，２−トリフルオ
ロ−１−（トリフルオロメチル）エチル〕デスミ
コシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ニトロフエニル）デ
スミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−メトキシフエニル）
デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ベンゾイルフエニル）
デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−〔ｐ−（エトキシカルボニ
ル）フエニル〕デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−〔ｍ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）フエニル〕デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（３，５−ジクロロフエニ
ル）デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−フエニルフエニル）
デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−フエノキシフエニル）
デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｍ−フエノキシフエニル）
デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（ピリジン−３−イル）デ
スミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（５，６−ジフエニル−１，
２，４−トリアジン−３−イル）デスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（キナゾリン−４−イル）
デスミコシン、 20−DH−DO−20−ヨードマクロシン、 20−DH−20−Ｏ−フエニルマクロシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）
マクロシン、 20−DH−DO−20−ヨードラクテノシン、 20−DH−20−Ｏ−フエニルラクテノシン。 実施例 75 アルゴン雰囲気下、トルエン中、水素化トリ−
ｎ−ブチルスズ（tri−ｎ−butyltin hydride）と
触媒量のAIBNを用い、20−DH−DO−20−ヨー
ドラクテノシンを、約80℃で約２時間還元するこ
とにより、20−DH−DO−ラクテノシンを得た。 実施例 76〜79 前記実施例15と同様の操作により対応する2′−
Ｏ−アシル化合物から次に示す化合物を得た： 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−2′，
4′−ジ−Ｏ−アセチルデスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−フエニル−2′，4′−ジ−Ｏ
−プロピオニルデスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ニトロフエニル）２，
４−ジ−Ｏ−プロピオニルデスミコシン、 20−DH−20−Ｏ−フエニル−２−Ｏ−アセチ
ル−４−Ｏ−プロピオニルデスミコシン。 実施例 80〜102 前記各実施例と同様の処理を行なつて下記誘導
体を得た。 20−DH−DO−マクロシン、 20−デホルミルラクテノシン、 20−DH−DO−20−〔（１−メチルテトラゾー
ル−５−イル）チオ〕DOMM、 20−DH−DO−20−〔（１−メチルテトラゾー
ル−５−イル）チオ〕DOML、 20−DH−DO−20−（クロロ）マクロシン、 20−DH−DO−20−（クロロ）ラクテノシン、 20−DH−DO−20−（フルオロ）DOMM、 20−DH−DO−20−（フルオロ）DOML、 20−DH−DO−20−（フエニルチオ）マクロシ
ン、 20−DH−DO−20−（フエニルチオ）ラクテノ
シン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ニトロフエニル）マ
クロシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−ニトロフエニル）ラ
クテノシン、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−メトキシフエニル）
DOMM、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−メトキシフエニル）
DOML、 20−DH−20−Ｏ−（フエニル）DOMM、 20−DH−20−Ｏ−（フエニル）DOML、 20−DH−DO−20−（アジド）マクロシン、 20−DH−DO−20−（アジド）ラクテノシン、 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−
DOMM、 20−DH−DO−20−Ｎ−フタルイミド−
DOML、 20−DH−20−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）
ラクテノシン、 20−DH−DO−20−（Ｎ−フエノキシアセチル
−アミノ）ラクテノシン、 20−DH−DO−20−（Ｎ−フエノキシアセチル
−アミノ）−4′−デオキシデスミコシン。 以下の表15〜18に本発明に係る代表的化合物の
物理特性を挙げる。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 103
注射剤の製造：−
(A) プロピレングリコールに、化合物１の塩基を
加えて混合物を得る。溶液がプロピレングリコ
ール50％（容量）、ベンジルアルコール４％
（容量）および化合物１の塩基200mg／mlを含有
するように上記混合物に水とベンジルアルコー
ルを添加して溶液を製する。 (B) 上記(A)記載のように、化合物１の塩基50mg／
mlを含有する溶液を製する。 (C) 上記(A)記載のように、化合物１の塩基350
mg／mlを含有する溶液を製する。 (D) 上記(A)記載のように、化合物１の酒石酸塩
500mg／mlを含有する溶液を製する。 (E) 懸濁物がそのml当り化合物１の塩基200mgを
含有する様に微粉砕化合物１をカルボキシメチ
ルセルロースに添加して完全に混和することに
より懸濁物を製する。 実施例 104 マイコプラズマ抑制のためのヒヨコ飼料の製
造：− 早い体重増加のための、ヒヨコに適用するバラ
ンスのとれた高エネルギー飼料を、次の処方によ
り調製する：
加えて混合物を得る。溶液がプロピレングリコ
ール50％（容量）、ベンジルアルコール４％
（容量）および化合物１の塩基200mg／mlを含有
するように上記混合物に水とベンジルアルコー
ルを添加して溶液を製する。 (B) 上記(A)記載のように、化合物１の塩基50mg／
mlを含有する溶液を製する。 (C) 上記(A)記載のように、化合物１の塩基350
mg／mlを含有する溶液を製する。 (D) 上記(A)記載のように、化合物１の酒石酸塩
500mg／mlを含有する溶液を製する。 (E) 懸濁物がそのml当り化合物１の塩基200mgを
含有する様に微粉砕化合物１をカルボキシメチ
ルセルロースに添加して完全に混和することに
より懸濁物を製する。 実施例 104 マイコプラズマ抑制のためのヒヨコ飼料の製
造：− 早い体重増加のための、ヒヨコに適用するバラ
ンスのとれた高エネルギー飼料を、次の処方によ
り調製する：
【表】
ン、ビオチン、グルコース増量
剤)
剤)
【表】
これらの成分を標準的飼料混合法に従つて混合
する。上記飼料を与え、必要に応じて水を加えて
飼育したヒヨコはマイコプラズマ感染から保護さ
れる。
する。上記飼料を与え、必要に応じて水を加えて
飼育したヒヨコはマイコプラズマ感染から保護さ
れる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示されるマクロライド類またはその酸付加塩類 ［式中、R1は 【式】または 【式】 R2は水素またはヒドロキシル保護基； R3は水素、置換されていることもあるC1〜C5
アルカノイル、置換されていることもあるベンゾ
イル、置換されていることもあるフエニルアセチ
ルまたは置換されていることもあるフエニルプロ
ピオニル； R4は水素、ヨード、ヒドロキシ、置換されて
いることもあるC1〜C5アルカノイルオキシ、置
換されていることもあるベンゾイルオキシ、置換
されていることもあるフエニルアセトキシ、置換
されていることもあるフエノキシアセトキシまた
は Ｚは【式】あるいは 【式】 で示される基（ここにＸおよびＹは個別にＯ、
Ｓ、NH、NCH3、Ｎ−フエニルまたはＮ−ベン
ジル、R13およびR14は個別に水素、メチル、フ
エニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルまたはフエノキシカルボニル）、または−
CH2Rで示される基である （ここに、Ｒはフルオロ、クロロ、アジド、シア
ノ、 または−OR5（基中、R5は置換されていること
もあるC1〜C4アルキル、シクロヘキシル、フエ
ニル、置換フエニル、置換されていることもある
ベンジル、置換されていることもあるフエネチ
ル、置換されていることもあるフエノキシエチ
ル、置換されていることもあるヘテロアリール基
（ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、
ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イン
ドリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリ
ニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジ
ニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、カルバゾリルまたはア
クリジニルから選ばれる基）、シノキサシニルま
たはNO2を示す）、 または【式】（基中、R5′はフエニル、 誘導されたフエニルまたはナフチルを示す）、 または【式】（基中、R6は置換されてい ることもあるC1〜C4アルキル、フエニル、誘導
されたフエニル、置換されていることもあるフエ
ノキシ、または置換されていることもあるフエニ
ルチオを示す）、 または−OSO2R7（基中、R7はメチル、トリフ
ルオロメチル、またはフエニルを示す）、 または−OSOR8（基中、R8は置換されているこ
ともあるフエニルを示す）、 または−SR9（基中、R9は置換されていること
もあるC1〜C4アルキル、シクロヘキシル、フエ
ニル、誘導されたフエニル、置換されていること
もあるベンジル、置換されていることもあるフエ
ニルアセチル、または置換されていることもある
ヘテロアリール基（ヘテロアリールはイミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルおよびフ
ラニルから選ばれる基である）を示す）、 または−SO2R10（基中、R10は置換されている
こともあるC1〜C4アルキル、フエニル、または
誘導されたフエニルを示す）、 または−NHR11（基中、R11は置換されている
こともあるC1〜C4アルカノイル、置換されてい
ることもあるベンゾイル、置換されていることも
あるフエニルアセチル、置換されていることもあ
るフエノキシアセチル、置換されていることもあ
るフエニルチオアセチルまたはアルコキシカルボ
ニルを示す）、 または【式】（基中、R12はメ チルまたはエチルを示す）、 またはフタルイミドまたはスクシンイミドを表
わす）。但し R4が水素またはヨードである場
合、R1は 【式】であり、R4が水素または ヨードでなければ、R2は水素である。］。 ２ 式： で示されるマクロライド類またはその酸付加塩類 ［式中、R1は 【式】または 【式】 R2は水素またはヒドロキシル保護基； R3は水素、置換されていることもあるC1〜C5
アルカノイル、置換されていることもあるベンゾ
イル、置換されていることもあるフエニルアセチ
ルまたは置換されていることもあるフエニルプロ
ピオニル； R4は水素、ヨード、ヒドロキシ、置換されて
いることもあるC1〜C5アルカノイルオキシ、置
換されていることもあるベンゾイルオキシ、置換
されていることもあるフエニルアセトキシ、置換
されていることもあるフエノキシアセトキシまた
は Ｚは【式】あるいは 【式】 で示される基（ここにＸおよびＹは個別にＯ、
Ｓ、NH、NCH3、Ｎ−フエニルまたはＮ−ベン
ジル、R13およびR14は個別に水素、メチル、フ
エニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルまたはフエノキシカルボニル）、または−
CH2Rで示される基である （ここに、Ｒはフルオロ、クロロ、アジド、シア
ノ、 または−OR5（基中、R5は置換されていること
もあるC1〜C4アルキル、シクロヘキシル、フエ
ニル、置換フエニル、置換されていることもある
ベンジル、置換されていることもあるフエネチ
ル、置換されていることもあるフエノキシエチ
ル、置換されていることもあるヘテロアリール基
（ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、
ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イン
ドリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリ
ニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジ
ニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、カルバゾリルまたはア
クリジニルから選ばれる基）、シノキサシニルま
たはNO2を示す）、 または【式】（基中、R5′はフエニル、 誘導されたフエニルまたはナフチルを示す）、 または【式】（基中、R6は置換されてい ることもあるC1〜C4アルキル、フエニル、誘導
されたフエニル、置換されていることもあるフエ
ノキシ、または置換されていることもあるフエニ
ルチオを示す）、 または−OSO2R7（基中、R7はメチル、トリフ
ルオロメチル、またはフエニルを示す）、 または−OSOR8（基中、R8は置換されているこ
ともあるフエニルを示す）、 または−SR9（基中、R9は置換されていること
もあるC1〜C4アルキル、シクロヘキシル、フエ
ニル、誘導されたフエニル、置換されていること
もあるベンジル、置換されていることもあるフエ
ニルアセチル、または置換されていることもある
ヘテロアリール基（ヘテロアリールはイミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルおよびフ
エニルから選ばれる基である）を示す）、 または−SO2R10（基中、R10は置換されている
こともあるC1〜C4アルキル、フエニル、または
誘導されたフエニルを示す）、 または−NHR11（基中、R11は置換されている
こともあるC1〜C4アルカノイル、置換されてい
ることもあるベンゾイル、置換されていることも
あるフエニルアセチル、置換されていることもあ
るフエノキシアセチル、置換されていることもあ
るフエニルチオアセチルまたはアルコキシカルボ
ニルを示す）、 または【式】（基中、R12はメ チルまたはエチルを示す）、 またはフタルイミドまたはスクシンイミドを表
わす）。但しR4が水素またはヨードである場合、
R1は 【式】であり、R4が水素または ヨードでなければ、R2は水素である。］ を活性成分として含有し、１種ないしそれ以上の
生理学的に許容される媒体もしくは担体を組合わ
せて含有せしめたことを特徴とする抗菌剤組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/417,248 US4443436A (en) | 1982-09-13 | 1982-09-13 | C-20-Modified macrolide derivatives of the macrolide antibiotics tylosin, desmycosin, macrocin, and lactenocin |
| US417248 | 1982-09-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5973599A JPS5973599A (ja) | 1984-04-25 |
| JPH0517240B2 true JPH0517240B2 (ja) | 1993-03-08 |
Family
ID=23653187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58169128A Granted JPS5973599A (ja) | 1982-09-13 | 1983-09-13 | Ｃ−２０−修飾マクロライド誘導体 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4443436A (ja) |
| EP (2) | EP0203621B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5973599A (ja) |
| KR (1) | KR850001952B1 (ja) |
| AT (1) | AT381708B (ja) |
| AU (1) | AU565892B2 (ja) |
| CA (1) | CA1229336A (ja) |
| DE (2) | DE3381289D1 (ja) |
| DK (1) | DK413883A (ja) |
| GB (1) | GB2127018B (ja) |
| GR (1) | GR78989B (ja) |
| HU (1) | HUT35274A (ja) |
| IE (1) | IE55917B1 (ja) |
| IL (1) | IL69667A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ205502A (ja) |
| PH (1) | PH19760A (ja) |
| ZA (1) | ZA836742B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820695A (en) * | 1982-09-13 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics |
| IL71032A0 (en) * | 1983-02-28 | 1984-05-31 | Lilly Co Eli | C-20 and c-23-modified macrolide derivatives |
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