JPH0522714B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なイミダゾピリジン誘導体、さ
らに詳しくは、一般式 ［式中、ＸおよびＹは、一方が＝CH−基で他方
が＝Ｎ−基を示し、R¹およびR²は、同一または
異なつて、それぞれ水素原子、低級アルコキシカ
ルボニル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ア
ミノ基または水酸基、R³、R⁴およびR⁵は、同一
または異なつて、それぞれ水素原子、低級アルコ
キシ基または低級アルキル基、Ａは低級アルキレ
ン基、ｌは０または１を示す。ただし、Ｙが＝
CH−基、Ｘが＝Ｎ−基、ｌが０の場合は、R³、
R⁴およびR⁵は同時に水素原子であることはない］ で表わされるイミダゾピリジン誘導体およびその
塩に関する。 本発明の上記一般式(1)で表わされるイミダゾピ
リジン誘導体は、抗潰瘍作用を有し、例えば胃潰
瘍、十二指腸潰瘍などの消化器系潰瘍の治療剤と
して有用である。） 胃粘膜における塩酸産生は多くの薬理学的因子
により調節されているが、終局的には［H⁺］イ
オン産生の生化学機序が律速段階となる。近年、
胃の壁細胞においてH⁺とK⁺で活性化される性質
を有するATPaseが酸産生をつかさどつているこ
とが見い出された。この酵素は胃壁細胞に特異的
に存在する酵素でプロトンポンプのキー酵素の役
割を果しており、この酵素の阻害剤は有用な酸分
泌抑制剤となりうる。本発明の化合物は、特に酸
分泌抑制作用ならびに細胞保護作用の両面を有
し、攻撃因子と防御因子の両面から潰瘍因子を抑
制し、しかも毒性が少なく、酸分泌抑制作用の持
続時間が長いという特徴を有している。 先行技術 英国特許第1234058号明細書には、下記一般式 ［式中、ＡはC_1-5アルキレンまたは直鎖、Ｘは
NH、０またはＳ、ＹはＳまたは０、ＺはCHま
たはＮ、R₁はＨまたはCH₃、R₂はＨ、Cl、NO₂
またはCH₃、ｎは１〜３の整数］ で示される化合物が抗結核菌作用、殺虫作用、抗
真菌作用、抗ウイルス作用、駆虫作用および抗炎
症作用を示す旨記載されている。 上記化合物は化学構造上本発明の化合物と類似
のものを含むが、本発明の化合物のような抗潰瘍
剤とは異なり、後記薬理試験にも示すように最も
類似した構造の化合物でも抗潰瘍作用はきわめて
弱い。 発明の構成および効果 本明細書において、低級アルコキシ基として
は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルコキシ
基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基などが挙げられ
る。ハロゲン原子としては、フツ素、塩素、臭素
およびヨウ素が挙げられる。低級アルキル基とし
ては炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル
基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基などが挙げられる。低級アルキレン基として
は、炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキレ
ン基、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、メチルメチレン、エチルメチレン、２−メチ
ルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレ
ン、１−メチルトリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン基などが挙げら
れる。 本発明の化合物は種々の方法で製造されるが例
えば、下記反応式に示される方法で製造すること
ができる。 ［反応式−１］ ［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ｘ、Ｙ、および
Ａは前記に同じ。R⁶およびR⁷は、それぞれメル
カプト基、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニ
ルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、また
はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。ただ
し、R⁶がメルカプト基のときは、R⁷はハロゲン
原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリー
ルスルホニルオキシ基、またはアラルキルスルホ
ニルオキシ基を示し、R⁷がメルカプト基のとき
は、R⁶はハロゲン原子、低級アルカンスルホニ
ルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、また
はアラルキルスルホニルオキシ基を示す］ 一般式(2)および(3)において、R⁶および／また
はR⁷で示されるハロゲン原子は上記したものと
同じであり、低級アルカンスルホニルオキシ基と
しては具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオ
キシ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホ
ニルオキシ、tert−ブタンスルホニルオキシ、ペ
ンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオ
キシ基などを例示でき、またアリールスルホニル
オキシ基としては具体的にはフエニルスルホニル
オキシ、４−メチルフエニルスルホニルオキシ、
２−メチルフエニルスルホニルオキシ、４−ニト
ロフエニルスルホニルオキシ、４−メトキシフエ
ニルスルホニルオキシ、３−クロルフエニルスル
ホニルオキシ、α−ナフチルスルホニルオキシ基
などの置換または未置換のアリールスルホニルオ
キシ基を例示でき、またアラルキルスルホニルオ
キシ基としては具体的にはベンジルスルホニルオ
キシ、２−フエニルエチルスルホニルオキシ、４
−フエニルブチルスルホニルオキシ、４−メチル
ベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジル
スルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニ
ルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキ
シ、３−クロルベンジルスルホニルオキシ、α−
ナフチルメチルスルホニルオキシ基などの置換ま
たは未置換のアラルキルスルホニルオキシ基を例
示できる。 一般式(2)と一般式(3)の化合物の反応は、適当な
溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なうことがで
きる。使用される溶媒としては反応に影響を与え
ないものであればいずれも使用可能であり、例え
ば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトロヒドロフラン、ジオキサン、モノグ
ライム、ジグライムなどのエーテル類、アセトン
などのケトン類、メチルアセテート、エチルアセ
テートなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドまたはヘキサメ
チルリン酸トリアミドなどまたはそれらの混合溶
媒を例示できる。使用される塩基性化合物として
は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀な
どの無機塩基、金属ナトリウム、金属カリウムな
どのアルカリ金属、ナトリウムメチラート、ナト
リウムエチラートなどのアルコラート類、トリエ
チルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン、１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］ノ
ネン−５（DBN）、１，８−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデセン−７（DBU）、１，４−ジアザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）などの有
機塩基を例示できる。 該反応は、通常０〜150℃、好ましくは０〜100
℃付近にて、１〜10時間程度で終了する。一般式
(3)の化合物の使用量としては、一般式(2)の化合物
に対して、通常少なくとも等モル、好ましくは等
モル〜1.5倍モル量使用するのがよい。 ［反応式−２］ ［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ａ、ＸおよびＹ
は前記に同じ］ 一般式（1a）の化合物の酸化反応は、適当な
溶媒中、酸化剤の存在下に行なわれる。使用され
る溶媒としては、反応に影響を与えないものであ
ればいずれも使用可能であり、例えば、水、ギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸、メタ
ノール、エタノールなどのアルコール類、クロロ
ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水
素類などを例示できる。酸化剤としては、通常メ
ルカプト基をスルホキシドに酸化する酸化剤はい
ずれも使用可能であり、例えば、過ギ酸、過酢
酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロ
ロ過安息香酸、０−カルボキシ過安息香酸などの
過酸、過酸化水素、クロム酸、クロム酸ナトリウ
ム、クロム酸カリウムなどのクロム酸塩、過マン
ガン酸、過マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸
カリウムなどの過マンガン酸塩などを例示でき
る。酸化剤の使用量としては、一般式（1a）の
化合物に対して、少なくとも等モル、好ましくは
等モル〜1.5倍モル量使用するのがよい。該反応
は、通常−20°〜40℃、好ましくは−20°〜室温付
近にて、５分〜３時間程度で終了する。 ［反応式−３］ ［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ａ、Ｘ、および
Ｙは前記に同じ。R⁸およびR⁹は、それぞれハロ
ゲン原子を示す］ 一般式（2a）の化合物とチオウレア(4)との反
応は、溶媒の存在下または無溶媒にて行なわれ
る。使用される溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール
類、ジエチルエーテル、テトロヒドロフラン、ジ
オキサン、エチレングリコールモノメチルエーテ
ルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、アセトン、メチル
エチルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド（HMPA）などを例示できる。チ
オウレア(4)の使用量としては、一般式（2a）の
化合物に対して、通常少なくとも１モル、好まし
くは１〜２倍モル量程度使用するのがよい。該反
応は、通常室温〜200℃、好ましくは室温〜150℃
程度にて、１〜５時間程度で終了する。 上記反応で得られた中間体と一般式（3a）の
化合物との反応は通常縮合剤の存在下に行なわれ
る。縮合剤としては、通常塩基性化合物が用いら
れる。塩基性化合物としては公知のものを広く使
用でき、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機
塩基、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金
属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエテラー
トなどのアルコラート、トリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、DBN、
DBU、DABCOなどの有機塩基が挙げられる。
該反応は無溶媒でも、溶媒の存在下でも行なわ
れ、溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性
なものがすべて用いられ、例えば、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、エ
チレングリコールなどのアルコール類、ジエチル
エーテル、THF、ジオキサン、モノグライム、
ジグライムなどのエーテル類、アセトン、メチル
エチルケトンなどのケトン類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類、DMF、
DMSO、HMPAなどの非プロトン性極性溶媒ま
たはそれらの混合溶媒などが挙げられる。また該
反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの
金属ヨウ化物の存在下に行なうのが有利である。
上記方法における化合物（2a）に対する化合物
（3a）の使用割合はとくに限定されず、広範囲の
中から適宜に選択されるが、通常前者に対して後
者を0.5モル〜５倍モル程度、好ましくは0.5モル
〜２倍モル量にて用いるのが望ましい。またその
反応温度もとくに限定されないが、通常、−30〜
200℃程度、好ましくは０〜160℃とされ、反応は
通常１〜30時間程度で完結する。 一般式(2)の化合物は一部新規化合物を含み、例
えば下記反応式−４の方法で製造される。 ［反応式−４］ ［式中、R¹、R²、Ｘ、およびＹは前記に同じ。
R¹⁰はハロゲン原子を示す］ 一般式(5)のアミノ化反応は、適当な溶媒中、ア
ミノ化剤と反応させることにより行なわれる。使
用される溶媒としては、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソ
プロパノールなどのアルコール類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、HMPAなど
の極性溶媒が例示できる。 使用されるアミノ化剤としては、アンモニアガ
ス、アンモニア水、ナトリウムアミドなどを例示
できる。アミノ化剤の使用量としては、一般式(5)
の化合物に対して、少なくとも等モル、通常大過
剰量使用するのがよい。該反応は、通常０〜200
℃、好ましくは室温〜150℃付近にて、５分〜10
時間程度で終了する。 一般式(6)の化合物の還元反応は、例えば適当
な溶媒中接触還元触媒を用いて還元するか、また
は適当な不活性溶媒中、金属もしくは金属塩と
酸または金属もしくは金属塩とアルカリ金属水酸
化物、硫化物、アンモニウム塩などとの混合物な
どを還元剤として用いて還元することにより行な
われる。 の接触還元を用いる場合、使用される溶媒と
しては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール類、ヘキ
サン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、
THF、ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢
酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、DMF、
などの非プロトン性極性溶媒またはそれらの混合
溶媒などが挙げられる。接触還元触媒としては、
パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭
素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニツ
ケルなどが用いられる。触媒の使用量としては、
化合物(6)に対して0.02〜1.00倍重量用いるのがよ
い。該反応は、−20〜100℃、好ましくは０〜70
℃、水素圧は１〜10気圧にて一般に0.5〜10時間
程度で終了する。 の方法を用いる場合、鉄、亜鉛、錫もしくは
塩化第一錫と塩酸、硫酸などの鉱酸、または鉄、
硫酸第一鉄、亜鉛もしくは錫もしくは錫と水酸化
ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、硫化ア
ンモニウムなどの硫化物、アンモニア水、塩化ア
ンモニウムなどのアンモニウム塩との混合物を還
元剤として使用する。使用される不活性溶媒とし
ては、水、酢酸、メタノール、エタノール、ジオ
キサンなどを例示できる。上記還元反応の条件
は、用いられる還元剤によつて適宜選択すればよ
く、通常−50〜100℃において反応は進行し、0.5
〜10時間程度で終了する。例えば塩化第一錫と塩
酸とを還元剤として用いる場合、有利には−20〜
70℃付近にて反応を行なうのがよい。還元剤の使
用量としては、原料化合物に対して少なくとも等
モル量、通常は等モル〜３倍モル量用いるのがよ
い。 一般式(7)の化合物と一般式(8)の二酸化炭素の反
応は、適当な溶媒中で行なわれる。溶媒として
は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロ
パノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲ
ン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
HMPAなどの極性溶媒が例示できる。該反応は、
通常０〜100℃、好ましくは０〜50℃付近にて、
１〜24時間程度で終了する。 一般式(1)の化合物中、R¹およびR²の少なくと
も一つがアミノ基を示す化合物は、ジアゾ化する
ことにより、一般式(1)の化合物中、R¹およびR²
の少なくとも一つが水酸基を示す化合物に導くこ
とができる。 該ジアゾ化反応は、適当な溶媒中、酸の存在下
にジアゾ化剤と反応させることにより達成され
る。溶媒としては、水、ジオキサン、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類、またはこれらの混合
溶媒などを例示できる。使用される酸としては、
塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸、酢酸、プロ
ピオン酸などの有機酸が挙げられる。ジアゾ化剤
としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸エチル、亜
硝酸イソアミルなどの亜硝酸アルキルなどを例示
できる。ジアゾ化剤の使用量としては、出発原料
に対して少なくとも等モル、好ましくは１〜1.5
倍モル量使用するのがよい。該反応は、０〜５℃
付近にて、５分〜３時間程度で終了する。 一般式(1)で表わされる化合物のうち、酸性基を
有する化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物
と塩を形成し得る。かかる塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウムなどの金属水酸化物、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属
炭酸塩または重炭酸塩、ナトリウムメチラート、
カリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラ
ートなどが挙げられる。また一般式(1)で表わされ
る化合物のうち、塩基性基を有する化合物は通常
の薬理的に許容し得る酸と容易に塩を形成し得
る。かかる酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩
酸、臭化水素酸などの無機酸、酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、シユウ酸、マ
レイン酸、コハク酸、安息香酸などの有機酸が挙
げられる。 上記の方法で製造される本発明の化合物は、通
常の分離手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラム
クロマトグラフイ、プレパラテイブ薄層クロマト
グラフイ、溶媒抽出法などにより容易に反応系よ
り、単離、精製できる。 本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通
常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どが例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは
二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合
剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ
ール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。
注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げ
ることができる。なお、この場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを抗潰瘍剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有
せしめてもよい。 本発明抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の化
合物の量はとくに限定されず広範囲に選択される
が、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは５
〜50重量％である。 本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の
条件、疾患の程度などに応じた方法で投与され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、およびカプセル剤の場合には経口投与され
る。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内
投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場
合には直腸内投与される。 本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適
宜選択されるが、通常本発明化合物の量は１日当
り体重１Kg当り0.6〜50mgとするのがよい、また、
投与単位形態中に有効成分を10〜1000mg含有せし
めるのがよい。 つぎに製剤例、実施例および実験例を挙げて本
発明をさらに具体的に説明する。 製剤例 １ ２−［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピ
リジル）メチルチオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン 150ｇ アビセル（商標名、旭化成(株)製） 40ｇ コーンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10ｇ ポリエチレングリコール6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇ エタノール 40ｇ 本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよ
びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール−6000、ヒマシ油およびエタノールから
なるフイルムコーテイング剤で被覆を行ないフイ
ルムコーテイング錠を製造する。 製剤例 ２ ５−メチル−２［（３，５−ジメチル−４−メトキ
シ−２−ピリジル）メチルチオ］イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン 150ｇ クエン酸 1.0ｇ ラクトース 33.5ｇ リン酸二カルシウム 70.0ｇ プルロニツクＦ−68 30.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 15.0ｇ ポリビニルピロリドン 15.0ｇ ポリエチレングリコール（カルボワツクス1500）
4.5ｇ ポリエチレングリコール（カルボワツクス6000）
45.0ｇ コーンスターチ 30.0ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇ エタノール 適量 本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニツクＦ−68およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。 上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワツクス1500および6000
を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要
に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状
塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子
が形成されるまで混合を続ける。No.10スクリーン
を通過させ、トレイに入れ100℃のオーブンで12
〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーンで
ふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥
ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機
で所望の形状に圧縮する。 上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し
湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被
覆を行なう。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするた
めにさらに下塗層および平滑被覆が適用される。
所望の色合が得られるまで着色被覆を行なう。乾
燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にす
る。 製剤例 ３ ５−クロロ−２［（３，５−ジメチル−４−メトキ
シ−２−ピリジル）メチルチオ］イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン ５ｇ ポリエチレングリコール（分子量：4000） 0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラベン 0.18ｇ プロピル−パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 10.0ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを攪拌しながら80℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃ま
で冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレング
リコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートをその溶液中に溶解する。次にその
溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製
し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌過
することにより滅菌して、注射剤を調製する。 参考例 １ ６−クロル−５−ニトロニコチン酸メチルエス
テル23ｇをジオキサン200mlに溶解する。これに
室温で攪拌しながらアンモニアガスを導入する。
10分後、折出結晶を取し、ジメチルホルムアミ
ド（DMF）より再結晶して黄色針状の６−アミ
ノ−５−ニトロニコチン酸メチルエステル18ｇを
得る。mp195〜196℃ 参考例 ２ ６−アミノ−５−ニトロニコチン酸メチルエス
テル１ｇをメタノール10mlに溶解する。５％Pd
−C0.1ｇを加えて室温、常圧で水素ガスを吸収さ
せる。理論量の水素を吸収したところで触媒を
去し、溶媒を留去する。残渣をエタノールから再
結晶して黄色針状の５，６−ジアミノニコチン酸
メチルエステル0.8ｇを得る。mp154〜155℃ 参考例 ３ ５，６−ジアミノニコチン酸メチルエステル
0.2ｇをDMF5mlに溶解する。これに二硫化炭素
1.2mlを加えて室温で18時間攪拌する。溶媒を減
圧留去し、残渣をDMFから再結晶して黄色粉末
の２−メルカプト−５−メトキシカルボニルイミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.2ｇを得る。
mp233〜234℃ 参考例 ４〜９ 参考例３と同様にして適当な出発原料を用いて
以下の表に示す下記式の化合物を得る。

【表】 実施例 １ ２−メルカプト−イミタゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン1.5ｇをDMF50mlに溶解し、これに氷冷攪拌
下、60％油性水素化ナトリウム0.88ｇを添加し、
同温度で30分間攪拌する。つぎに、２−クロロメ
チル−３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン
塩酸塩2.2ｇを加え、70〜80℃で３時間加熱攪拌
する。反応終了後、DMFを留去し、得りれた残
渣に水を加え、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム溶液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去後、残留物をエタノール
から再結晶して、白色粉末状の２−［（３，５−ジ
メチル−４−メトキシ−２−ピリジン）メチルチ
オ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン1.3ｇを得
る。mp186〜188℃ 実施例 ２〜15 実施例１と同様にして適当な出発原料を用いて
以下の表に示す一般式(1)（ｌ＝０）の化合物を得
る。

【表】

【表】 実施例 15 ２−［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−
ピリジン）メチルチオ］イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン0.4ｇをクロロホルム40mlに溶解する。
これに氷冷攪拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（85
％）0.27ｇを添加し、同温度で20分間攪拌する。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテ
ルで洗浄する。エタノールより再結晶して、淡褐
色粉末状の２−［（３，５−ジメチル−４−メトキ
シ−２−ピリジル）メチルスルフイニル］イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン1.15ｇを得る。mp169
〜170℃ 実施例 16〜26 実施例15と同様にして適当な出発原料を用いて
以下の表に示す一般式(1)（ｌ＝１）の化合物を得
る。

【表】

【表】 実施例 27 ２−クロロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
737mg、チオウレア0.4ｇおよびエタノール20mlを
２時間加熱還流する。これに、２−クロロメチル
−３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン塩酸
塩666mgを加え、５時間加熱還流する。反応終了
後、エタノールを留去し、得られた残渣に水を加
え、クロロホルムで抽出する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、クロロホルムを留去する。得られた残
渣をエタノールから再結晶して、白色粉末状の２
−［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリ
ジル）メチルチオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン450mgを得る。mp186〜188℃ 上記実施例27と同様にして適当な出発原料を用
いて前記実施例２−14の化合物を得る。 実施例 28 ６−アミノ−２［（３，５−ジメチル−４−メト
キシ−２−ピリジル）メチルチオ］イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン0.2ｇを水３mlと濃硫酸
0.1mlとの混液に溶解する。０℃で攪拌しながら
亜硝酸ナトリウム59mgを加え、同温度で１時間攪
拌する。4N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、
折出する結晶を取する。エタノールから再結晶
して黄色粉末状の６−ヒドロキシ−２−［（３，５
−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル）メチ
ルチオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.2ｇ
を得る。mp178〜179.5℃ 薬理試験 ブタ胃より調製したH⁺＋Ｋ＋ATPase（アデノ
シイントリフオスフアターゼ）（タンパク量：
10μｇ）を２ｍＭピペラジンＮ，N′−ビス（２−
エタンスルホン酸）を含むパイプス−トリス［２
−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プ
ロパンジオール緩衝液（Pipes−Trisbuffer）（PH
6.1）に加え、室温にて放置する。供試化合物を
ジメチルホルムアミドに溶解し、最終濃度が１％
になるように先のH⁺＋Ｋ＋ATPas緩衝液に加
え、室温で30分間反応させる。次に、１mlの75ｍ
Ｍパイプス−トリス緩衝液（PH7.4）（４ｍＭ
MgCl₂、４ｍＭ Na₂ATP、および20ｍMKCl含
有）および１mlの75ｍＭパイプス−トルリ緩衝液
（PH7.4）（４ｍＭ MgCl₂および４ｍＭ
Na₂ATP含有）を別々に加えて、二種類のサン
プルを作り、それぞれ37℃で30分間反応させる。
それぞれに40％トリクロロ酢酸0.3mlを加え、反
応を終了させる。つぎに10分間遠心分離
（3000rpm）し、上澄み液をとり、生成した無機
リン酸をFiske and Subbarowの方法［J.Biol.
Chem.、vol.66、375（1925）］で測定する。 20ｍMKCLを含むパイプス−トリス緩衝液よ
り求めた無機リン酸の量より、2mMKCLを含ま
ないパイプス−トリス緩衝液より求めた無機リン
酸の量を差し引いた値を単位蛋白、単位時間当り
に換算して表わし、酵素活性値とした。コントロ
ール値と各投与量における酵素活性値から各投与
量の抑制値（％）を求め、得られた抑制値（％）
よりIC₅₀（50％抑制する各供試化合物の投与量）
値を求めた。その結果を次表に示す。 供試化合物： 1.5−ブロモ−２−［（３，５−ジメチル−４−
メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフイニル］
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 2.2−［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２
−ピリジル）メチルスルフイニル］イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン 3.2−（２−ピリジルメチルチオ）イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン（英国特許第1234058号に
開示の化合物）

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、ＸおよびＹは、一方が＝CH−基で他方
   が＝Ｎ−基を示し、R¹およびR²は、同一または
   異なつて、それぞれ水素原子、低級アルコキシカ
   ルボニル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ア
   ミノ基または水酸基、R³、R⁴およびR⁵は、同一
   または異なつて、それぞれ水素原子、低級アルコ
   キシ基または低級アルキル基、Ａは低級アルキレ
   ン基、ｌは０または１を示す。ただし、Ｙが＝
   CH−基、Ｘが＝Ｎ−基、ｌが０の場合は、R³、
   R⁴およびR⁵は同時に水素原子であることはない］ で表わされるイミダゾピリジン誘導体およびその
   塩。