JPH0524906B2

JPH0524906B2 -

Info

Publication number: JPH0524906B2
Application number: JP61017700A
Authority: JP
Inventors: Reiteru Yoojefu; Hongoo Raasuroo; Guerugeenii Furijeshu; Kuraichii Peeteru; Barukoochii Yoojefu
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1985-01-29
Filing date: 1986-01-29
Publication date: 1993-04-09
Also published as: AR240046A1; PT81935A; PT81935B; DE3602648A1; DK42986D0; SE8600385L; SE8600385D0; HU193253B; JPS61176576A; CN86100724A; FI860432A7; IT8619218A0; GB8602136D0; GB2170805A; ATA21086A; DE3602648C2; HUT40632A; DD242807A5; ES551388A0; CS253739B2

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、３，５−ジアミノ−1H−１，２，
４−トリアゾール誘導体およびその塩の新規な製
造方法に関する。

本発明によれば、一般式（）（式中、R₁およびR₂はそれぞれ、水素、アル
キル基、アルケニル基、アラルキル基、およびシ
クロアルキル基からなる群より選ばれた基を表わ
し、また、R₁およびR₂は、これらが結合してい
る隣接窒素原子とともに複素環をつくり得る。
R₃は、水素またはアルキル基を表わす。）で示される３，５−ジアミノ−1H−１，２，４
−トリアゾール誘導体、および製薬的に利用しう
るその酸性付加塩類の製造方法が提供される。

（従来の技術）一般式（）で示される化合物は、持続効果の
ある公知のヒスタミンH₂−ブロツカーである。
これらの化合物は、ヒスタミンによる胃酸分泌の
亢進作用を中和することができ、かつ、抗潰瘍治
療に有用である。

一般式（）で示される化合物の製造方法に
は、公知のものがいくつかある。

ベルギー国特許第875846号明細書によると、一
般式（）（式中、R₁およびR₂は、前記した基と同一で
ある。）で示されるアミンを、一般式（）（式中、R₄およびR₅は、アルキルチオ基また
はアルコキシ基を表わす。）で示されるシアノイミノ誘導体と反応させる。

このようにして得られた一般式（）（式中、R₁およびR₂は、前記した基と同一で
ある。）で示されるイソユリア若しくはイソチオユリア誘
導体を、一般式（） R₃−NH−Ｎ＝Ｚ（）（式中、R₃は、前述した基と同一であり、か
つ、Ｚは、２つの水素原子を表わす。）で示される置換ヒドラジンと反応させる。

反応中、一般式（）、および一般式（）（式中、R₁，R₂およびR₃は、前述した基と同
一である。）で示される異性化合物の混合物が得られる。一般
式（）で示される化合物は、結晶化によつて混
合物から分離される。

この方法の重大な欠点は、R₃置換基の位置が
互いに異なる一般式（）および（）で示され
る異性体が、合成の最終段階でしか形成されず、
そのため、一般式（）で示される所望の異性体
が、僅かしか得られないということである。この
ような大きなロスは、数段階からなる長い合成過
程の最終段階で発生するため、この方法を用いる
と、製造費が非常に高くなる。

一般式（）で示される異性化合物の生成をな
くすため、前記ベルギー国特許明細書に記載の別
の方法によれば、一般式（）で示されるイソチ
オユリアを、一般式（）（式中、R₃は、前述し
た基と同一であり、かつＺは、保護基を表わす。）
で示される保護ヒドラジン誘導体と反応させる。

このようにして得られた一般式（）（式中、R₁，R₂，R₃およびＺは、前述した基
と同一である。）で示される保護シアノグアニジン誘導体から、保
護基を除去すると、一般式（XI）（式中、R₁，R₂およびR₃は、前述した基と同
一である。）で示されるシアノグアニジン誘導体は、自然に環
化されて、一般式（）で示される化合物にな
る。

前記ベルギー国特許によれば、一般式（）で
示されるキー中間体も、一般式（）で示される
保護ヒドラジン誘導体を一般式（）で示される
シアノイミノ誘導体と反応させてつくることがで
きる。一般式（）（式中、R₃およびR₄は、前述した基と同一で
あり、かつＺは、保護基を表わす。）で示される保護シアノグアニジン誘導体は、一般
式（）で示されるアミンと結合し、一般式
（）で示される所望の中間体を生成する。

上記の方法にはいずれも、トリアゾール環を閉
環する段階において、一般式（）で示されるト
リアゾール異性誘導体の離脱を助ける保護基を使
用しなければならないという共通の欠点がある。
即ち、文献〔ジヤーナル・オブ・オーガニツクケ
ミストリー（J.Org.Chem.）39、1522ページ、
1974年〕を参照すれば分かるように、ジメチル−
Ｎ−シアノイミノ−ジチオカルバメイトおよびＮ
−メチル−ヒドラジンの類似の反応が、一般式
（）および（）で示されるような異性体を生
成してしまう。

前述のベルギー国特許明細書に開示されている
更に別の反応によれば、一般式（）（式中、R₁およびR₂は、前述した基と同一で
あり、かつR₈は、C_1〜10のアルキル基を表わす。）で示されるイソチオユリア誘導体を、一般式（
）（式中、Ｙは、−NH−、酸素、および硫黄か
らなる群より選ばれた基を表わし、かつR₃は、
前述した基と同一である。）で示されるアミノグアニジンのセミカルバジド若
しくはチオセミカルバジドと反応させる。

このようにして得られた一般式（）（式中、R₁，R₂，R₃およびＹは、前述した基
と同一であり、かつＱは、−NH−基を表わす。）で示される化合物を、閉環させて、一般式（）
で示されるトリアゾール誘導体に変えるようにな
つている。

また、前記ベルギー国特許明細書に開示されて
いる方法によれば、一般式（）（式中、R₁およびR₂は、前述した基と同一で
あり、かつＰは、酸素または硫黄である。）で示されるイソシアネイトと、一般式（）
（式中、R₃は、前述した基と同一であり、かつＹ
は、−NH−基を表わす。）で示される化合物との間の付加反応を行なわせる
と、一般式（）で示される化合物は環化し、
一般式（）で示される所望のトリアゾール誘導
体になる。

上記の方法にはいずれも、反応物の調製が複雑
であり、最後の縮合段階で、長時間にわたる労力
をかける割に、収率がさほど良くないという共通
の欠点がある。

前記ベルギー国特許明細書に開示されている別
の反応によれば、一般式（）で示されるイソ
チオユリアを、一般式（）で示される保護ヒド
ラジンと反応させて、保護基を除去するようにな
つている。

一般式（）（式中、R₁，R₂およびR₃は、前述した基と同
一である。）で示されるアミノグアニジン誘導体と、液化カル
バモイルとを反応させると、一般式（）で示さ
れる所望の化合物が得られる。

この方法には、一般式（）で示される不要の
異性体の生成をなくすため、一般式（）（式中、
Ｚは、保護基を表わす。）で示される保護ヒドラ
ジン誘導体を使用すること、反応物の調製が複雑
であることのほか、合成の最終的縮合段階で、長
時間にわたる労力を費やさなければならない、と
いう欠点がある。

前記ベルギー国特許明細書に開示されている別
の反応によれば、それは、一般式（）で示され
るアミノ化合物の代わりに、一般式（）（式中、R₁およびR₂は、前述した基と同一で
ある。）で示される酸アミド、若しくは一般式（）（式中、R₆は、アルキル基を表わす。つまり、
（R₆O）₂CH−基が環式アセタールを表わす。）で示されるアセタール、即ち環式アセタールを使
用するところが、上段で説明した反応と異なつて
いる点である。この合成の最終段階は、一般式
（）で示される化合物を合成する際に使用され
る公知の方法によつて得られる一般式（）お
よび（XI）（式中、R₁，R₂，R₃およびR₆は、前述した基
と同一である。）で示される中間体から、一般式R₁R₂N−CH₂−
で示される基を生成するようになつている。

また、前記ベルギー国特許明細書に開示されて
いる方法によれば、一般式（XII）（式中、R₃は、前述した基と同一であり、か
つＸは、ハロゲンを表わす。）で示されるキー中間体は、一般式R₁R₂NH（式
中、R₁およびR₂は、前述した基と同一である。）
で示されるアミンと縮合される。

ヨーロツパ特許出願番号第29303号明細書によ
れば、一般式（）で示される化合物は、一般式
（）（式中、R₃は、前述した基と同一である。）で示されるアルデヒドと、一般式R₁R₂NH（式
中、R₁およびR₂は、前述した基と同一である。）
で示されるアミンとを、還元状態の下でアミノ化
して作られている。

また、前記ヨーロツパ特許出願明細書に記載の
反応によれば、一般式（）（式中、R₂およびR₃は、前述した基と同一で
ある。）で示される第２アミンを、一般式R₇CHO（この場
合、R₇CHOを還元すると直ぐつくられるR₇−
CH₂−基は、R₁基である）で示されるアルデヒ
ドにより還元縮合されるか、或いは、一般式R₇
−CH₂−Ｘ（式中、R₇−CH₂−は、前述した通り
であり、かつＸは、ハロゲンを表わす。）で示さ
れる化合物によりアルキル化される出発物質とし
て使用し、一般式（）で示される所望の化合物
を作つている。

最後の４つの反応タイプでは、同じ反応段階
が、既に周知の方法を用いて行なわれ、単に、順
序を変えているだけである。そのため、前記４つ
の操作には、既に述べた方法と全く同じ欠点が介
入する。

前記ベルギー国特許明細書に開示されている方
法によれば、一般式（）で示される化合物の更
に狭いサブグループは、一般式（）（式中、R₃は、前述した基と同一である。）で示されるフエノキシアルキル誘導体を、一般式
（）（CH₃）₂ Ｎ＝CH₂ Ｃｌ（）で示される塩化アンモニウムと反応させて作るよ
うになつている。

このようにして、一般式（）で示される化合
物が得られる。その場合、R₁およびR₂はいずれ
もメチル基である。

前記の方法には、狭い化合物グループのものを
つくることにしか適用できないという欠点がある
とともに、一般式（）で示される化合物の
生成や反応自体も複雑で、しかも手間がかかる。

更に、前記ベルギー国特許明細書に開示されて
いる方法によれば、一般式（）（式中、R₃
は、前述した基と同一であり、かつＹは、イミノ
を表わす。）で示されるアミノグアニジンを、一
般式（）（式中、R₈およびR₉は、適当な保護基を表わ
す。）で示される塩化カルバモイルと反応させ、それに
よつて得られる一般式（）（式中、R₃，R₈およびR₉は、前述した基と同
一である。）で示される３，５−ジアミノ−1H−１，２，４
−トリアゾール誘導体を、一般式（）（式中、R₁およびR₂は、前述した基と同一で
ある。）で示されるアルデヒドと反応させることにより得
られる一般式（）（式中、R₁，R₂，R₃，R₈およびR₉は、前述し
た基と同一である。）で示されるシツフ塩基を還元し、最後に、保護基
を除去するようになつている。

前記方法の変法によれば、一般式（）で
示されるアミノトリアゾールを、一般式（
XI）（式中、R₁およびR₂は、前述した基と同一で
あり、かつＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコ
キシ、およびアシルオキシからなる群より選ばれ
た基を表わす。）で示される活性化酸性誘導体と反応させ、それに
よつて得られる一般式（XII）（式中、R₁，R₂，R₃，R₈、およびR₉は、前述
した基と同一である。）で示される酸アミドを還元すれば、一般式（）
で示される所望の化合物となる。

また、上記方法の変法によれば、一般式（
）で示されるアミノトリアゾールを、一般式
（）（式中、R₁およびR₂は、前述した基と同一で
あり、かつＢはメシルオキシ基またはトキシルオ
キシ基を表わす。）で示される活性エステルと反応させて、一般式
（）で示される所望の化合物をつくつている。

上記の方法には、トリアゾール環を生成するの
に、前段で説明したような複雑な方法を用いなけ
ればならないことや、保護基R₈およびR₉の適切
な選択と除去とが問題になり、かつ不都合が生ず
るという欠点を免れ得ないことになる。

（発明の目的）本発明の目的は、一般式（）で示される化合
物を、経済的でしかも簡単な操作で製造しうる方
法を提供することにより、従来の方法に係わる上
記問題点を解決することである。

（問題点を解決するための手段）本発明によれば、一般式（）（式中、R₁およ
びR₂はそれぞれ、水素、アルキル基、アルケニ
ル基、アラルキル基、およびシクロアルキル基か
らなる群より選ばれた基を表わし、かつ、R₁お
よびR₂は、これらが結合している隣接窒素原子
とともに複素環をつくり得る。R₃は、水素また
はアルキル基を表わす。）で示される化合物、お
よび製薬的に利用しうるその酸付加塩類を製造す
るため、 (a) 一般式（）（式中、R₃は、前述した基と同一である。）で示されるヒドロキシ化合物を、一般式（）（式中、R₃は、前述した基と同一であり、
かつＸは、ハロゲンを表わす。）で示されるハロゲン化合物に変え、かつ、この
ようにして得られた化合物を、一般式（）（式中、R₁およびR₂は、前述した基と同一
である。）で示されるフエノール誘導体のアルカリ金属若
しくはアルカリ土類金属の塩と反応させるか、 (b) 一般式（）で示されるハロゲン化合物を、
一般式（）で示されるフエノール誘導体のア
ルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の塩と反
応させる段階と、必要に応じ、以上のようにして得られた一般
式（）で示される化合物を、製薬的に利用し
うるその酸付加塩類に変換する段階とからなる方法が提供される。

一般式（）で示されるヒドロキシ化合物は、
公知の方法によつて、一般式（）で示されるハ
ロゲン誘導体に変えられる。好ましくは、一般式
（）で示される化合物を、不活性溶媒中で、適
当なハロゲン化剤（例えば、特に好ましくは、塩
化チオニルのようなハロゲン化チオニル）と反応
させる。過剰のハロゲン化チオニルは、反応媒体
として作用する。例えば、ベンゼン、トルエン、
若しくはキシレンのような芳香族炭化水素も、反
応媒体として使用できる。反応は、室温か、例え
ば、20℃乃至80℃の範囲の加熱状態で行なわれ
る。

次に、一般式（）で示されるハロゲン誘導体
を、一般式（）で示されるフエノール化合物の
アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム、
またはリチウム）若しくはアルカリ土類金属（例
えば、カルシウムまたはマグネシウム）塩と反応
させる。この反応は、例えば、ジメチルホルムア
ミドのような双極性非プロトン溶媒中で行なわれ
る。

一般式（）で示される化合物のアルカリ金属
若しくはアルカリ土類金属塩は、双極性非プロト
ン溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、
一般式（）で示されるフエノール誘導体を、対
応するアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の
ヒドリド若しくはアルコラート（例えば、ナトリ
ウムヒドリド、カルシウムヒドリド、または第三
ブチルカリウム）と反応させることにより、反応
混合物中につくられる。

このようにして得られた一般式（）で示され
る化合物を、公知の方法によつて分離する。

塩は、前述のようにして有機溶媒中に得られた
一般式（）で示される化合物を、対応する無機
酸若しくは有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸など）と通常
の方法で反応させることによつてつくられる。

一般式（）および（）で示される出発物質
は、既知化合物であり、簡単に入手できる。

一般式（）で示される化合物は、従来技術に
は全くなかつた新規なものである。

「アルキル基」なる用語は、１乃至５個の炭素
原子を有する直鎖若しくは分枝型の脂肪族飽和炭
化水素基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基など）を意味する。

「アルケニル基」なる用語は、２乃至５個の炭
素原子を有する直鎖若しくは分枝型のオレフイン
族炭化水素基（例えば、アリル基、プロペニル基
など）を意味する。

「アラルキル基」なる用語は、アリール基によ
つて置換されているアルキル基（例えば、ベンジ
ル基、β−フエニルエチル基など）を意味する。

「シクロアルキル基」なる用語は、３乃至８個
の炭素原子を有する脂肪族飽和環状炭化水素基
（例えば、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基など）を意味する。

「ハロゲン」なる用語は、弗素、塩素、臭素、
および沃素を含むが、好ましくは、塩素または臭
素を、特に好ましくは塩素を表わす。

R₁およびR₂、ならびに隣接する窒素原子によ
つて形成される「複素環基」は、５員環または６
員環を有し、しかも一つ若しくは２つの窒素、酸
素及び／又は硫黄原子を含み、かつ選択的置換が
行なわれる。好適な複素環基は、ピロリジニル
基、ピペリジニル基、モルホルニル基、およびピ
ペラジニル基である。

好ましくは、R₁およびR₂は、メチル基を表わ
し、また好ましくは、隣接の窒素原子とともに、
ピロリジノ基とか、ピペリジノ基をつくる。好ま
しくは、R₃はメチル基を表わす。

本発明による方法は、１−チメル−N⁵−｛３−
（３−（１−ピペリジニル）−メチル）−フエノキシ
−プロピル｝−1H−１，２，４−トリアゾール−
３，５−ジアミン、およびその塩をつくるのに適
当である。

次に、本発明による方法の利点を要約する。

(a) 工業的に、簡単な操作で行なうことができ
る。

(b) 特別な装置器具類を必要としない。

(c) 出発材料も、大量に簡単に入手できる。

(d) 一般式（）で示される異性化合物の生成が
なく、しかも、一般式（）で示される所望化
合物の合成が、段階的でなく、ほぼ同じ大きさ
の２つのキー中間体を作ることによつて行なわ
れるので、合成物の全収量が、従来の方法より
はるかに勝つている。

（実施例）以下、本発明による好適実施例を説明する。し
かし、本発明は、それらの保護範囲に限定される
ものではない。

実施例１ N⁵−（３−クロロプロピル）−1H−１，２，４
−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩５ｇ（0.032モル）のN⁵−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−1H−１，２，４−トリアゾール−３，
５−ジアミンを、15mlのベンゼンに溶解する。こ
の溶液に、4.2ｇ（0.035モル）の塩化チオニル
を、10℃に冷却し、撹拌しながら加える。反応混
合物を徐々に温め、室温にする。この反応混合物
を30分間撹拌する。沈殿した結晶を濾過し、ベン
ゼンで洗浄する。このようにして、6.3ｇの所望
の化合物を得た。収率は92.8％。吸湿性の高い白
色の結晶質を得た。これは、空気に触れると液状
化する。融点130乃至132℃。

実施例２ N⁵−（３−クロロプロピル）−1H−１，２，４
−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩ベンゼンを使用せず、10.6ml（0.15モル）の塩
化チオニルを加える以外、実施例１と同じ操作を
行なう。過剰の塩化チオニルは、反応媒体として
の役目を果たす。このようにして、6.8ｇの所望
の化合物を得た。収率は94.4％。生成物は、実施
例１の方法に基づいてつくられた化合物と一致し
た。

実施例３１−メチル−N⁵−（３−クロロプロピル）−1H
−１，２，４−トリアゾール−ジアミン塩酸塩出発材料として、8.6ｇ（0.05モル）の１−メ
チル−N⁵−（３−ヒドロキシプロピル）−1H−
１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを
使用し、かつ、反応混合物を60℃に加熱し、この
温度で15分間撹拌した以外、実施例２と同じ操作
を行なう。このようにして、10.7ｇの所望の化合
物を得た。収率は94.7％、融点170乃至172℃（分
解）。

実施例４１−チメル−N⁵−｛３−〔３−〔（１−ピペリジ
ニル）−メチル〕−フエノキシ〕−プロピル｝−
1H−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジ
アミン 80％水素化ナトリウム1.0ｇ（0.033モル）を、
20mlの無水ジメチルホルムアミドに懸濁させた油
状溶液に、5.7ｇ（0.03モル）の３−（１−ピペリ
ジニルメチル）−フエノールをゆつくり加え、そ
の混合物を室温で30分間撹拌する。

分離フラスコを用い、8.1ｇ（0.036モル）の１
−メチル−N⁵−（３−クロロプロピル）−1H−
１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩
酸塩を含む15mlの無水ジメチルホルムアミド溶液
に、3.04ｇ（0.03モル）のトリエチルアミンを、
室温で撹拌しながら加える。沈殿したトリエチル
アミン塩酸塩を濾過し、適量の無水ジメチルホル
ムアミドで洗浄する。

このようにして得られた溶液を、先につくられ
たフエノラートのジメチルホルムアミド溶液に、
室温で撹拌しながら加える。その反応混合物を、
室温で72時間撹拌し、30mlの水を加えてから、毎
回20mlのクロロホルムを用いて３回抽出する。

結合した有機相を、毎回20mlの水で３回抽出
し、クロロホルム相を無水硫酸マグネシウムで脱
水してから、クロロホルムを真空蒸溜する。残つ
た褐色の油（9.6ｇ）は、放置しておくと徐々に
結晶化し、酢酸エチルとシクロヘキサンの１：４
混合物を用いて再結晶を行なう。このようにし
て、5.6ｇの所望の化合物が得られた。収率は
54.4％、融点93乃至94℃。

実施例５１−チメル−N⁵−｛３−〔３−〔（１−ピペリジ
ニル）−メチル〕−フエノキシ〕−プロピル｝−
1H−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジ
アミン−フマレート実施例４の操作によりつくられた油状の粗生成
物を、30mlのエタノールに溶解し、50℃にしてか
ら、それに3.5ｇ（0.03モル）のフマル酸を加え
る。溶解後、反応混合物を冷却し、一晩冷蔵庫に
入れておく。沈殿した結晶を濾過し、適量のエタ
ノールで洗浄する。このようにして、7.8ｇの所
望の化合物を得た。収率は56.4％、融点142乃至
145℃。

実施例６１−チメル−N⁵−｛３−〔３−〔（１−ピペリジ
ニル）−メチル〕−フエノキシ〕−プロピル｝−
1H−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジ
アミン 10.2ｇ（0.045モル）の１−メチル−N⁵−（３−
クロロプロピル）−1H−１，２，４−トリアゾー
ル−３，５−ジアミン塩酸塩を使用する以外、実
施例４と同じ操作を行なう。このようにして、
5.3ｇの所望の化合物を得た。収率は51.4％。生
成物は、実施例４の方法に基づいてつくられた化
合物と一致した。

実施例７１−チメル−N₅−｛３−〔３−〔（１−ピペリジ
ニル）−メチル〕−フエノキシ〕−プロピル｝−
1H−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジ
アミン出発材料として、6.8ｇ（0.03モル）の１−メ
チル−N⁵−（３−クロロプロピル）−1H−１，
２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩
を使用する以外、実施例４と同じ操作を行なう。
このようにして、4.9ｇの所望の化合物を得た。
収率は47.6％。生成物は、実施例４の方法に基づ
いてつくられた化合物と一致した。

実施例８１−チメル−N⁵−｛３−〔３−〔（１−ピロリジ
ニル）−メチル〕−フエノキシ〕−プロピル｝−
1H−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジ
アミン水素化ナトリウムの代わりに、1.4ｇ（0.033モ
ル）の水素化カルシウムを使用する以外、実施例
４と同じ操作を行なう。このようにして、5.1ｇ
の所望の化合物を得た。収率は49.5％。生成物
は、実施例４の方法に基づいてつくられた化合物
と一致した。

実施例９１−チメル−N⁵−｛３−〔３−〔（１−ピロリジ
ニル）−メチル〕−フエノキシ〕−プロピル｝−
1H−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジ
アミンフマレート実施例９の方法に基づいてつくられた化合物を
出発材料として使用する以外、実施例５と同じ操
作を行なう。このようにして、7.2ｇの所望の化
合物を得た。収率は53.7％、融点140乃至142℃。

実施例 11 １−チメル−N⁵−｛３−〔３−〔（ジメチルアミ
ノ）−メチル〕−フエノキシ〕−プロピル｝−1H
−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミ
ン出発材料として、4.5ｇ（0.03モル）の３−ジ
メチルアミノメチル−フエノールを使用する以
外、実施例４と同じ操作を行なう。このようにし
て、4.1ｇの所望の化合物を得た。収率は44.9％、
融点95乃至96℃。

実施例 12 N⁵−｛３−〔３−〔（１−ピペリジニル）−メチ
ル〕−フエノキシ〕−プロピル｝−1H−１，２，
４−トリアゾール−３，５−ジアミン出発材料として、7.6ｇ（0.036モル）のN⁵−
（３−クロロプロピル）−1H−１，２，４−トリ
アゾール−３，５−ジアミン塩酸塩を使用する以
外、実施例４と同じ操作で行なう。このようにし
て、4.7ｇの所望の化合物を得た。収率は47.4％、
融点100乃至101℃。

実施例 13 N⁵−｛３−〔３−〔（ジメチルアミノ）−メチル〕
−フエノキシ〕−プロピル｝−1H−１，２，４
−トリアゾール−３，５−ジアミン出発材料として、4.5ｇ（0.03モル）の３−ジ
メチルアミノメチル−フエノールと7.6ｇ（0.036
モル）のN⁵−（３−クロロプロピル）−1H−１，
２，４−トリアゾール−３，５−ジアミノ塩酸塩
を用いる以外、実施例４と同じ操作で行なう。こ
のようにして、4.2ｇの所望の化合物を得た。収
率は48.2％、融点91乃至93℃。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、R₁およびR₂はそれぞれ、水素、アル
キル基、アルケニル基、アラルキル基、およびシ
クロアルキル基からなる群より選ばれた基を表わ
し、また、R₁およびR₂は、これらが結合してい
る隣接窒素原子とともに複素環をつくり得る。
R₃は、水素またはアルキル基を表わす。）で示される３，５−ジアミノ−1H−１，２，４
−トリアゾール誘導体と、製薬的に利用しうるそ
の酸付加塩を製造する方法であつて、 (a) 一般式（）（式中、R₃は前述した基と同一である。）で示されるヒドロキシ化合物を、一般式（）（式中、R₃は、前述した基と同一であり、
かつＸは、ハロゲンを表わす。）で示されるハロゲン化合物に変え、かつ、この
ようにして得られた化合物を、一般式（）（式中、R₁およびR₂は、前述した基と同一
である。）で示されるフエノール誘導体のアルカリ金属若
しくはアルカリ土類金属の塩と反応させるか、 (b) 一般式（）で示されるハロゲン化合物を、
一般式（）で示されるフエノール誘導体のア
ルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の塩と反
応させる段階と、必要に応じ、このようにして得られた一般式
（）で示される化合物を、製薬的に利用しう
るその酸付加塩に変える段階とからなることを特徴とする３，５−ジアミノ−
1H−１，２，４−トリアゾール誘導体およびそ
の酸付加塩の製造方法。２一般式（）で示される化合物を、ハロゲン
化チオニル、好ましくは、塩化チオニルと反応さ
せることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
載の３，５−ジアミノ−1H−１，２，４−トリ
アゾール誘導体およびその酸付加塩の製造方法。３反応を、過剰のハロゲン化チオニルか、また
は、不活性有機溶媒を用いて行なうことを特徴と
する特許請求の範囲第２項に記載の３，５−ジア
ミノ−1H−１，２，４−トリアゾール誘導体お
よびその酸付加塩の製造方法。４溶媒として、芳香族炭化水素、好ましくは、
トルエン、ベンゼン、またはキシレンを使用する
ことを特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の
３，５−ジアミノ−1H−１，２，４−トリアゾ
ール誘導体およびその酸付加塩の製造方法。５一般式（）で示される化合物のナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウ
ム塩、好ましくは、ナトリウム塩を使用すること
を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の３，
５−ジアミノ−1H−１，２，４−トリアゾール
誘導体およびその酸付加塩の製造方法。６反応混合物中に、一般式（）で示される化
合物のアルカリ若しくはアルカリ土類の金属塩を
つくることを特徴とする特許請求の範囲第１項ま
たは第５項に記載の３，５−ジアミノ−1H−１，
２，４−トリアゾール誘導体およびその酸付加塩
の製造方法。７反応を、不活性の双極性非プロトン有機溶媒
中で行なうことを特徴とする特許請求の範囲第５
項乃至第６項のいずれかに記載の３，５−ジアミ
ノ−1H−１，２，４−トリアゾール誘導体およ
びその酸付加塩の製造方法。８溶媒として、ジメチルホルムアミドを用いる
ことを特徴とする特許請求の範囲第７項に記載の
３，５−ジアミノ−1H−１，２，４−トリアゾ
ール誘導体およびその酸付加塩の製造方法。９１−メチル−N⁵−｛３−〔３−〔（１−ピペリ
ジニル）−メチル〕−フエノキシ〕−プロピル｝−
1H−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジア
ミンおよび製薬的に利用しうるその酸付加塩を製
造するため、出発材料として、一般式（）およ
び（）（式中、R₁およびR₂は、隣接する窒素原
子とともにピペリジン環をつくり、かつR₃は、
メチル基を表わす。）で示される化合物を用いる
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第８
項のいずれかに記載の３，５−ジアミノ−1H−
１，２，４−トリアゾール誘導体およびその酸付
加塩の製造方法。１０ハロゲン化剤として、塩化チオニルを使用
することを特徴とする特許請求の範囲第９項に記
載の３，５−ジアミノ−1H−１，２，４−トリ
アゾール誘導体およびその酸付加塩の製造方法。