JPH0527615B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は活性成分としての４−〔２−（６−（２
−フエニルエチルアミノ）ヘキシルアミノ）−エ
チル〕−１，２−ベンゼンジオールまたは４−〔２
−（６−（２−（４−クロロフエニル）エチルアミ
ノ）ヘキシルアミノ）−エチル〕−１，２−ベンゼ
ンジオールまたはそのいずれかの薬学的に受容し
うる酸付加塩と生理学的に受容しうる酸とを含有
する溶液に関する。

活性成分が酸付加塩の形態であるのが好まし
い。適当な塩には鉱酸例えば塩化水素酸または臭
化水素酸のようなハロゲン化水素酸、または蟻
酸、酢酸または乳酸のような有機酸の塩が包含さ
れる。酸は多塩基性酸例えば硫酸、フマル酸また
はクエン酸であることもできる。活性成分として
は最初にあげたものが好ましい。

活性成分は例１および２に記載された方法によ
り製造されうる。例１および２に記載された以外
の塩は例１または２に記載された塩からかまたは
イオン交換クロマトグラフイーのような慣用の方
法を用いて遊離塩基から製造されうる。

溶液は水溶液が好ましくそして3.5より低いPH
を有するのが好ましくそしてより好ましくは3.0
以下である。溶液はまた1.5より大きいPH値を有
するのが好ましくそしてより好ましくは２以上で
ある。溶液がPH２〜３、例えば約2.5を有するの
が特に好ましい。

驚くべきことに、活性成分の酸性溶液が中性ま
たは塩基性溶液より安定であることが見出され
た。

溶液が実質上溶解酸素を含有しないのが好まし
い。また溶液が周期律表の第ａ族以外の金属イ
オンを実質上含有しないことも好ましい。溶液が
遷移金属イオン、特に銅、クロムおよび鉄を実質
上含有しないのが特に好ましい。実質上含有しな
いとはその金属イオンが20ppm以下、好ましくは
10ppm以下、そして特に5ppm以下であることを
意味する。

直前に記載された溶液は一般に身体に直接投与
するには酸性が強過ぎるが、しかし例えば注射用
の水または等張食塩溶液で適当に希釈して例えば
PH４〜８を有する生理学的に受容しうるPHの溶液
となしうる。

溶液中における活性成分の濃度は使用される活
性成分および個々の塩と共に変動しよう。しかし
ながら（塩酸塩として測定して）活性成分濃度
0.5〜10％（ｗ／ｖ）、例えば1.0〜5.0％（ｗ／ｖ）
そして特に約2.0％（ｗ／ｖ）が好ましい。

溶液中の酸の濃度は所望のPHを生ずる程度であ
ろう。

生理学的に受容しうる酸は任意の適当な有機酸
または無機酸でありうる。これらの酸は注射また
は注入による投与に適するのが好ましい。こうし
た酸には塩酸、アスコルビン酸、酒石酸、りんご
酸、マレイン酸およびクエン酸が包含される。

活性成分および生理学的に受容しうる酸の混合
物を含有する溶液は、所望の場合は例えば凍結乾
燥または噴霧乾燥により蒸発させて固体組成物と
なしうる。溶液は蒸発に先立ち滅菌過および／
または圧熱滅菌するのが好ましい。固体組成物は
それらが大容量の水の輸送を必要とせず、そして
使用直前に調製されうるという点で好都合であ
る。

驚くべきことに、本発明による水溶液は凍結乾
燥されて活性成分の中性または塩基性溶液の凍結
乾燥により得られたものより活性成分の分解生成
物含量がより少ない固体組成物を生成しうること
が見出された。

従つて、本発明によれば、前記に定義された混
合物の水溶液を凍結乾燥することにより得られる
前記定義された活性成分の固体形態の組成物が提
供される。

蒸発のための溶液は揮発性の酸例えば塩酸また
は不揮発性の酸例えばアスコルビン酸を含有しう
る。蒸発により生成される固体組成物は例えば滅
菌等張食塩水または注射用の水を用いて再構成さ
れうる。かかる再構成された溶液は、必要なら
ば、直接静脈注入するに適当なPH、例えばPH４〜
８特に4.5〜7.5に緩衝化するか、またはPH1.5〜
3.5に緩衝化し続いて例えば等張食塩水を用いて
希釈することができる。あるいはまた、酸が不揮
発性である場合固体組成物は適当量の水、好まし
くは滅菌脱ミネラル水の添加により再構成しても
との溶液にほぼ相当するPHを有する水溶液となす
こともできる。

本発明による溶液を蒸発させることにより調製
される再構成しうる固体組成物は適当に適合され
た薬学的適用装置例えば注射器、注入バツグまた
はアンプル中に包装でき、これが滅菌等張食塩溶
液の添加により患者の直接投与するのに適した形
態の活性成分水溶液をその場で生成しうる。

水性配合物は活性成分および酸に加えて他の付
形剤をも含有しうる。特にあげられるのは酸化防
止剤例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、キレート化
剤例えばエデト酸モノまたはジナトリウム、塩化
ナトリウムおよび緩衝剤例えばクエン酸ナトリウ
ムである。燐酸塩緩衝液は水溶液中における活性
成分の分解を高めることが見出されたのでこれら
の使用を避けるのが好ましい。溶液はまた、所望
の場合は、還元糖例えば葡萄糖をも含有しうる。
溶液を蒸発させて再構成しうる粉末となす意図が
ある場合は、その溶液はまた生理学的に受容しう
る不活性充填剤例えばマンニトールをも含有しう
る。

本発明の溶液は活性成分および任意の付形剤を
水、好ましくは脱酸素水中に溶解させ、そして好
ましい酸または酸の混合物を添加することにより
所望のPH値に調整することにより製造されうる。
溶液は例えば過により、または圧熱滅菌により
滅菌でき、そして所望ならば慣用の操作を用いて
蒸発例えば凍結乾燥させることにより固体となし
うる。この固体状組成物は例えば必要に応じて脱
酸素水または注射用水（英国薬局方）を用いて再
構成して溶液配合物となしうる。

活性成分および好ましい酸が不揮発性固体であ
る場合例えば酸がアスコルビン酸でありそして活
性成分が塩酸塩である場合、その固体混合物は構
成分を混合例えば粉砕することにより調製されう
る。

金属イオンによる汚染を減少させるために表面
処理された中性ガラス製アンプル中に本発明の溶
液を保存するのが好ましい。特に適当な処理操作
はアンプルをはじめに酸水溶液で洗い、続いて３
％（ｗ／ｖ）硫酸アンモニウム水溶液で洗浄する
ことである。あるいはまたアンプルを酸性化した
硫酸アンモニウム溶液で洗うこともできる。固体
状組成物は中性ガラス製バイアル中に保存するの
が好ましい。

水性配合物を0.5〜25ml、好ましくは１〜10ml、
特に２〜５mlの表面処理されたアンプル中に封入
するのが好ましい。活性成分の２％（ｗ／ｖ）水
性配合物を容量１〜10mlのアンプル、例えば２ま
たは５mlのアンプル中に封入するのが特に好まし
い。アンプルは窒素気流下に充填するのが好まし
い。

溶液または凍結乾燥組成物は周囲温度で保存し
そして光線から保護するのが好ましい。

本発明によれば、包装物が本発明による活性成
分10〜500mg（ジ塩酸塩として測定）を含有する
ことからなる前記定義された溶液または凍結乾燥
組成物を含有する単位包装物も提供される。

活性成分はそれらが動物において薬理学的作用
を有するので有用である。すなわちそれら化合物
は末梢および／または中枢ドーパミン受容体に作
用する。それらは、それら自体で血圧を低下さ
せ、心搏度数を減少させそしてある種の血管床、
例えば腎床への血流を増大させる。これら化合物
はまた他の副腎受容体（アドレノレセプター）に
も作用し、そして心臓刺激および気管支拡張作用
も示す。これら化合物の活性は下記の検定系によ
り観察される。

(a) 犬の腎血流〔McNayおよびGoldberg氏らの
「J.Pharmac.Exp.Ther.」第151巻第23〜31頁
（1966年）参照〕、 (b) ウサギの単離された耳動脈〔McCullogh、
RandおよびStory氏らの「Br.J.Pharmac.」第
49巻第141〜142頁（1973年）参照〕、および (c) 猫の瞬目膜〔GyorgyおよびDoda氏らの
「Arch.Int.Pharmacodyn.」第226巻第194〜206
頁（1977年）参照〕。

これら化合物はうつ血性心不全、腎不全、狭心
症、虚血性心疾患、高血圧および可逆性閉塞性気
道疾患、過プロラクチン血症およびまたパーキン
ソン氏病および他の神経障害の治療における使用
が指示される。

投与される薬量は当然使用される活性成分、投
与の様式および所望される効果の如何によるであ
ろう。しかしながら一般に化合物が１日当り
0.05μｇ〜50mg／Kgの量で投与された場合に満足
できる結果が得られる。人間には、指示される総
１日量は2.5μｇ〜3.5ｇの範囲であり、これを例
えば1μｇ〜750mgの量に分割して投与できる。

活性成分はある種の薬理学的モデルにおいてよ
り効力があるかまたは望ましからぬ副作用がより
少ないか、または同様の構造の化合物より長期持
続性であるという利点を有する。

本発明の溶液または凍結乾燥組成物は多種類の
経路により投与できそして全身的または局所的に
作用しうる。従つて化合物は口または鼻からの吸
入により肺および口腔へ、食道から、直腸からお
よび局所的に皮膚または身体の他の利用しうる表
面に投与しうるが、好ましくは溶液として例えば
静脈からの注入により投与される。

活性成分が静脈注入により投与される場合、人
間への指示される注入速度は毎分活性成分（塩酸
塩として測定して）0.1〜20μｇ／体重Kg好ましく
は0.5〜10μｇ／体重Kgの範囲である。活性性分は
必要に応じて連続的にまたは間欠的に例えば0.5
〜48時間投与されうる。

本発明によれば、本発明による混合物の有効量
を投与することからなる人間を含む動物の心臓収
縮力を増強する方法も提供される。

本発明を下記の例により説明するが、本発明は
それらに限定されるものではない。温度はすべて
摂氏（℃）によるものとする。

例 １ ４−〔２−（６−（２−フエニルエチルアミノ）
ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼン
ジオール (a) Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル〕−N′−〔２−フエニルエチル〕−ヘキサン
−１，６−ジアミド 乾燥ジクロロメタン（300ml）中の６−オキ
ソ−６−（２−（３，４−ジメトキシフエニル）
エチルアミノヘキサン酸（9.3ｇ）およびＮ，
N′−カルボニルジイミダゾール（4.90ｇ）の溶
液を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタン
（50ml）中の２−フエニルエチルアミン（3.8
ml）の溶液を加えそしてこの混合物を室温で３
時間撹拌した。

この溶液を2N HCl、水、５％重炭酸ナトリ
ウム水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、過しそして蒸発させ
て固体を得、これをエタノールから結晶化させ
た（11.38ｇ）。融点183〜184℃。

(b) Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル〕−N′−〔２−フエニルエチル〕−ヘキサン
−１，６−ジアミンジ塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（150ml）中の工程
１(a)のジアミド生成物（4.94ｇ）の溶液を窒素
気流下に撹拌しその間にテトラヒドロフラン中
のジボラン（1M溶液48ml）を加えた。この溶
液を還流下に24時間加熱した。

冷却した溶液にメタノール（100ml）を添加
しそしてこの混合物を蒸発乾固させた。残留物
をメタノール性HCl（100ml）中に溶解させそし
て還流下に１時間加熱した。この溶液を蒸発さ
せそして固体をメタノールから結晶化させた
（4.90ｇ）。融点283〜285℃。

(c) ４−〔２−（６−（２−フエニルエチルアミノ）
ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼン
ジオールジ臭化水素酸塩 48％臭化水素酸水溶液（70ml）中の工程(b)の
ジアミン生成物（4.75ｇ）の溶液を窒素気流下
に還流しつつ３時間半加熱した。冷却に際して
形成される固体を過しそしてエタノールから
結晶化させて標記化合物をジ臭化水素酸塩とし
て得た（3.1ｇ）。融点227〜228℃。

例 ２ ４−〔２−（６−（２−（４−クロロフエニル）エ
チルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，
２−ベンゼンジオール (a) Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル〕−N′−〔２−（４−クロロフエニル）エチ
ル〕−ヘキサン−１，６−ジアミド この化合物は例１(a)に記載の方法により調製
した。融点167〜169℃。

(b) Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル〕−N′−〔２−（４−クロロフエニル）エチ
ル〕−ヘキサン−１，６−ジアミン この化合物は例１(b)に記載の方法により調製
した。融点260℃。

(c) ４−〔２−（６−（２−４−クロロフエニル）
エチルアミノ）−ヘキシルアミノ）−エチル〕−
１，２−ベンゼンジオールジ臭化水素酸塩 この化合物は例１(c)に記載の方法によりジ臭
化水素酸塩として調製した。融点172〜174℃。

例 ３ ４−〔２−〔６−〔：−（４−クロロフエニル）エ
チルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕−１，
２−ベンゼンジオールジ塩酸塩 ４−〔２−〔６−〔２−（４−クロロフエニル）エ
チルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕−１，２
−ベンゼンジオールジ臭化水素酸塩（3.0ｇ）を
最小量の水に溶解させそして溶液のPHが約８とな
るまで飽和重炭酸ナトリウムを添加した。沈殿し
た遊離塩基を氷冷した水で洗いそして次に濃塩酸
中に懸濁しそしてすべての粘着性物質が微細な白
色固体に置き換わるまで穏やかに加温しながら撹
拌した。この懸濁液を氷中で冷却しそして過し
そして沈殿をエタノールから再結晶して標記ジ塩
酸塩（2.0ｇ）を白色結晶として得た。融点186〜
188℃。

ジ塩酸塩としての元素分析値： 計算値：Cl 22.93％ 実測値：Cl 23.02％ 例 ４ ４−〔２−〔６−（２−フエニルエチルアミノ）
ヘキシルアミノ〕エチル〕−１，２−ベンゼン
ジオールジ塩酸塩 この化合物は例３に記載の方法により相当する
ジ臭化水素酸塩から調製した。融点219〜219.5
℃。

例 Ａ 静脈配合物 脱ミネラルしたパイロジエン不含の水を窒素を
用いて脱酸素しそして活性成分および付形剤に加
えた。所望のPHとなすに充分な酸をこの溶液に加
え、窒素気流下に表面処理した２または５mlの中
性ガラスアンプル中にこの溶液を滅菌充填した。
次にアンプルを密封しそして光線から保護して周
囲温度で保存する。滅菌過に代えて、密封した
アンプルを121℃において15分間圧熱滅菌するこ
ともできる。

アンプルは6M塩酸でPH２に酸性化した３％
（ｗ／ｖ）硫酸アンモニウムで洗うことにより表
面処理する。配合１ ％ ｗ／ｖ 例４の化合物 2.0 エデト酸ジナトリウム 0.01 6M塩酸 PH2.5となす量 水 100％となす量配合２ ％ ｗ／ｖ 例３の化合物 2.0 エデト酸ジナトリウム 0.01 6M塩酸 PH2.5となす量 水 100％となす量配合３ ％ ｗ／ｖ 例４の化合物 2.0 エデト酸ジナトリウム 0.01 葡萄糖 5.0 6M塩酸 PH2.5となす量 水 100％となす量配合４ ％ ｗ／ｖ 例４の化合物 2.0 メタ重亜硫酸ナトリウム 1.0 葡萄糖 5.0まで 6M塩酸 PH2.5となす量 水 100％となす量 処方４はアンプル中に直接滅菌充填するかまた
はアンプル中に２圧熱滅菌するのが好ましい。

凍結乾燥配合物 上記のようにして混合物の水溶液を調製する。
次にこの溶液を滅菌過しそして凍結乾燥して固
体組成物となす。固体組成物を密封容器例えば隔
壁を備えたひだのある容器、または適当に適合さ
れた注射器パツクまたは注入バツグ中に包装しう
る。配合５ ％ ｗ／ｖ 凍結乾燥のための溶液： 例４の化合物 2.0 マンニトール 3.0 エデト酸ジナトリウム 0.01 6M塩酸 PH3.0となす量 水 100％となす量 凍結乾燥により下記組成を有する固体が得られ
る。

例４の化合物 39.92％ ｗ／ｗ マンニトール 59.88％ ｗ／ｗ エデト酸ジナトリウム 0.20％ ｗ／ｗ配合６ ％ ｗ／ｖ 凍結乾燥のための溶液： 例４の化合物 2.0 アスコルビン酸 0.2 水 100％となす量 凍結乾燥により下記組成を有する固体が得られ
る。

例４の化合物 90.91％ ｗ／ｗ アスコルビン酸 9.09％ ｗ／ｗ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 活性成分としての４−〔２−（６−（２−フエ
   ニルエチルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−
   １，２−ベンゼンジオールまたは４−〔２−（６−
   （２−（４−クロロフエニル）エチルアミノ）ヘキ
   シルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジオー
   ルまたはそのいずれかの薬学的に受容しうる酸付
   加塩0.5〜10％および生理学的に受容しうる酸を
   含有し、1.5〜3.5のPHを有する水溶液。 ２ 活性成分が酸付加塩の形態である特許請求の
   範囲第１項記載の溶液。 ３ 活性成分が４−〔２−（６−（２−フエニルエ
   チルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−１，２
   −ベンゼンジオール二塩酸塩である特許請求の範
   囲第１または２項記載の溶液。 ４ 活性成分10〜500mg（塩酸塩として測定）を
   含有する単位包装物形態の特許請求の範囲第１〜
   ３項のいずれかに記載の溶液。 ５ 活性成分としての４−〔２−（６−（２−フエ
   ニルエチルアミノ）ヘキシルアミノ）エチル〕−
   １，２−ベンゼンジオールまたは４−〔２−（６−
   （２−（４−クロロフエニル）エチルアミノ）ヘキ
   シルアミノ）エチル〕−１，２−ベンゼンジオー
   ルまたはそのいずれかの薬学的に受容しうる酸付
   加塩0.5〜10％および生理学的に受容しうる酸を
   含有する1.5〜3.5のPHを有する水溶液を凍結乾燥
   して得られる固形活性成分含有組成物。 ６ 活性成分10〜500mg（塩酸塩として測定）を
   含有する単位包装物形態の特許請求の範囲第５項
   記載の組成物。