JPH0541638B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な17β−アシル−４−アザ−5α
−アンドロスター１−エン−３−オン化合物、及
びそのような化合物のテストステロン−5α−リ
ダクターゼ阻害剤としての使用に関するものであ
る。 尋常性座瘡、脂漏、女性の粗毛症、男性様の粗
暴さ、及び前立腺肥大等のある種の好ましからざ
る生理学的な症状は、代謝系におけるテストステ
ロン又は類似のアンドロゲンホルモンの過剰によ
る高アンドロゲン性刺戟蓄積の結果であるという
ことが当業者には良く知られている。アンドロゲ
ン過剰による好ましからぬ結果を治療するための
化学療法剤を調製する初期の試みは、それ自身好
ましくないホルモン活性を有する数種のステロイ
ド性抗アンドロゲンの発見となつた。例えばエス
トロゲンは、アンドロゲンの効果を抑えるだけで
なく、同時に女性化させる効果も有している。非
ステロイド性抗アンドロゲン類、例えば4′−ニト
ロ−3′−トリフロロメチルイソブチルアニリドな
ども開発された。例えばNeriら、Endo.，91巻、
２号（1972年）を参照のこと。しかしこれらの製
品はホルモン効果を有してはいないものの、末梢
的に活性であり、天然のアンドロゲンとその受容
器官が同じであり、従つて男性患者や男の胎児を
女性化させる傾向があつた。 より最近になり、或る種の標的器官に於るアン
ドロゲン活性の主な媒介物は5α−ジヒドロテス
トステロンであること、またこの化合物はテスト
ステロン−5α−レダクターゼの作用により標的
器官内で局所的に形成されるということが当業者
に知られているようになつてきた。従つて、テス
トステロン−5α−レダクターゼの阻害剤は、ア
ンドロゲン過剰性の症状を阻止又は軽減するもの
であると仮定され、実際にその通りであることが
示されている。Nayfe等（ステロイド、14巻、
269頁、（1969年））は、試験管内に於てメチル４
−アンドロステン−３−オン17β−カルボキシレ
ートはテストステロン−5α−リダクターゼの阻
害剤であることを示した。次いでVoigtとHaia
（Endocrinology、92巻、1216頁（1973年）、カナ
ダ特許第970692号）は上記エステルとその元の遊
離酸、４−アンドロステン−３−オン−17β−カ
ルボン酸、はともに試験管内に於てテストステロ
ン−5α−レダクターゼの活性な阻害剤であるこ
とを示した。彼らは更に、テストステロン又は
5α−ジヒドロテストステロンの局所的施用は、
アンドロゲン依存性の皮脂構造であるメスのハム
スターの側腹器管の巨大化の原因となることを示
した。しかし４−アンドロステン−３−オン−
17β−カルボン酸又はそのメチルエステルを同時
に投与するとテストステロンによつて生ずる応答
を阻止したが、5α−ジヒドロテストステロンに
よつて生ずる応答は阻止しなかつた。これらの結
果は、これらの化合物がテストステロン−5α−
レダクターゼを阻害する能力を有しているが故に
抗アンドロゲン性である、ということを示したも
のであると説明されている。 多数の４−アザステロイド化合物が知られてい
る。例えば、米国特許第2227876号、3239417号、
3264301号、及び3285918号、フランス特許第
1465544号、Doorenbos及びSolomons、J.
Pharm.Sci、62巻、４号、638−640頁（1973
年）；Doorenbos及びBrown、J.Pharm.Sci.60巻、
８号、1234−1235頁（1971年）；Doorenbos及び
Kim、J.Pharm.Sci、63巻、４号、620−622頁
（1974年）を参照のこと。 更に、Rasmussen等の米国特許第4377584号及
び4220775号に、アンドロゲン過剰症の治療に有
用であると云われている４−アザ−17β−置換−
5α−アンドロスタン−３−オンの一群が記載さ
れている。しかし、これらの引用文献のどれ一つ
として、本発明の新規17β−アシル−４−アザ−
5α−アンドロステン−１−エン−３−オンが強
力なテストステロン−5α−レダクターゼ阻害剤
であるということを示してはいない。 本発明は構造式 の新規な17β−アシル−４−アザ−5α−アンドロ
スタ−１−エン−３−オン化合物に関するもので
ある。但し、式中Ｒは水素又は低級アルキル、特
にエチルであり、R³は１−12の炭素からなる直
鎖又は分枝鎖のアルキルである。 本発明の新規17β−アシル化合物の好ましい具
体例はＲが水素、メチル、エチルであり、R³が
４−８の炭素からなる分枝鎖アルキルの化合物で
ある。 本発明の代表的な化合物として以下のものがあ
げられる。 17β−（ｔ−ブチルカルボニル）−４−アザ−４
−メチル−5α−アンドロスタ−１−エン−３−
オン、 17β−（イソブチルカルボニル）−４−アザ−４
−メチル−5α−アンドロスタ−１−エン−３−
オン、 17β−（イソオクチルカルボニル）−４−アザ−
４−メチル−5α−アンドロスタ−１−エン−３
−オン、 17β−（ｎ−オクチルカルボニル）−４−アザ−
４−メチル−5α−アンドロスタ−１−エン−３
−オン、 17β−（１，１−ジエチルブチルカルボニル）−
４−アザ−４−メチル−5α−アンドロスタ−１
−エン−３−オン、 17β−（ネオペンチルカルバモイル）−４−アザ
−４−メチル−5α−アンドロスタ−１−エン−
３−オン、 17β−（３級−アミルカルボニル）−４−アザ−
４−メチル−5α−アンドロスタ−１−エン−３
−オン、 17β−（３級−ヘキシルカルボニル）−４−アザ
−４−メチル−5α−アンドロスタ−１−エン−
３−オン、 17β−（５−ブチルカルボニル）−４−アザ−４
−メチル−5α−アンドロスタ−１−エン−３−
オン、 及び上記化合物中の４−メチル基が水素又はエチ
ル基によつて置き代えられた相当する化合物。 更に代表的な化合物としては、アルキルカルボ
ニル置換基のアルキルがメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル又はブチルで置き代えられた上
記化合物があげられる。 本発明の式の新規化合物は、構造式 17β−（カルボメトキシ）−４−アザ−5α−アン
ドロスタン−３−オン を有する既知ステロイドエステルから出発する方
法によつて調製される。この方法は、(1)該出発物
質を脱水素して、Ａ環の１，２−位の二重結合を
有する相当する化合物を調製し、(2)17−カルボメ
トキシ置換基を17β−アシル置換基に変換し、そ
してもし所望するならば(3)Ａ環の窒素をアルキル
化してＡ環に４−メチル又は４−エチルを導入す
る諸段階からなる。本発明の工程を実行する場
合、段階(1)のステロイドＡ−環の１，２−位の脱
水素は、Ａ−環の窒素に水素以外の置換基をもた
ない４−アザ−5α−アンドロステン−３−オン
化合物を用いて実行することが必須である。段階
(2)は１段階又は多段階の反応からなつていてもよ
く、もし所望するならば段階(1)の前、或は(1)の
後、或は段階(3)の後で実行してもよい。 本発明の工程に従えば、本発明の製品は、(1)還
流しているクロロベンゼン中17β−アルコオキシ
カルボニル−４−アザ−5α−アンドロスタン−
３−オン化合物を、無水ベンゼンセレン酸のよ
うな脱水素剤と加熱して17β−アルコオキシカル
ボニル−４−アザ−5α−アンドロスタ−１−エ
ン−３−オンを形成させ、(2)段階(1)において生
成した5α−アンドロスタ−１−エン−３−オン
化合物をジメチルホルムアミドのような中性溶媒
中、無水条件下で水素化ナトリウムと反応させ、
(3)この反応混合物を沃化アルキル、（例えばメチ
ル又はエチル）と反応させて、相当する17β−ア
ルコオキシカルボニル−４−アルキル−４−アザ
−5α−アンドロスタ−１−エン−３−オン（）
を形成させ、(4)次いで当該17β−アルコオキシカ
ルボニル−４−アルキル−４−アザ−5α−アン
ドロスタ−１−エン−３−オンを、水性メタノー
ル性水酸化カリウムのような強塩基で還流温度に
て加水分解し、次いで酸性化し、生成したステロ
イド酸、17β−カルボキシ−４−アルキル−４−
アザ−5α−アンドロスタ−１−エン−３−オン
（）を単離し、(5)次いでこのステロイドをトル
エンのような不活性な溶媒中で、トリフエニルホ
スフインおよび２，2′−ジピリジルジスルフイド
と還流することにより、その相当する２−ピリジ
ルチオエステルに変換し、生成物17β−（２−ピ
リジルチオカルボニル）−４−アルキル−４−ア
ザ−5α−アンドロスタ−１−エン−３−オン
（）をシリカゲルクロマトグラフイーにより単
離し、(6)次いでこのピリジルチオエステルをテト
ラヒドロフラン中、R²−Li又は２級−ブチルマ
グネシウムクロリドのようなR²MgX（Ｘ−Cl、
Br）化合物と反応させ、所望する生成物17β−
（２級−ブチルカルボニル）−４−アルキル−４−
アザ−5α−アンドロスタ−１−エン−３−オン
（）をつくり、シリカゲルクロマトグラフイー
により単離する。上述の反応を、２級−ブチルマ
グネシウムクロリドの代りにR²MgX、又はR²−
Li化合物を用いて実行すると、アシル基がR²カ
ルボニルである相当する17β−（アシル）−４−ア
ルキル−４−アザ−5α−アンドロスタ−１−エ
ン−３−オンが調製される。 本発明の方法に従えば、上述の一連の反応を繰
り返すことにより17β−（アルコオキシカルボニ
ル）−４−アザ−5α−アンドロステン−３−オン
（）から相当する17β−アシル−４−アザ−5α
−アンドロスタ−１−エン−３−オン（）が
容易に調製される。但し段階２の反応、つまり４
−アザ−5α−アンドロスタ−１−エン−３−オ
ンをナトリウムアミドで、次いで沃化メチル又は
沃化エチルで処理する反応は省略する。 Ａ環の窒素上に置換基として水素のみを有する
本発明の化合物を調製する更に別の方法に従え
ば、Ａ−環への二重結合の導入は工程の最終段階
で行う。例えば、17β−アルコキシカルボニル−
４−アザ−5α−アンドロスタン−３−オン（）
を相当するステロイド酸、17β−カルボキシ−４
−アザ−5α−アンドロスタン−３−オン（）
に加水分解し、次いでこれを相当するチオーピリ
ジルエステル、17β−（２−ピリジルチオカルボ
ニル）−４−アザ−5α−アンドロスタン−１−オ
ン（）に変換し、次いでこのエステルを
R²MgX又はR²Li（R²は上で定義した通りである）
で処理して、17β−（アシル）−４−アザ−5α−ア
ンドロスタン−３−オン（XI）を生成させ、これ
を上述したようにして脱水素して化合物XN、
17β−（アシル）−４−アザ−5α−アンドロスタ−
１−エン−３−オンを生成させる。 上述の反応は以下の略図に示してある。 Ｘは２−ピリジルチオである。 式中Ｘは２−チオカルボニル置換基であり、
R²は上で定めた通りである。 上述の方法に基づいて調製された本発明の化合
物は、既に説明したように、特異的にテストステ
ロン−5α−レダクターゼを阻害するというその
能力の故に強力な抗アンドロゲン物質である。 従つて、本発明は特に、本発明の新規化合物を
尋常性座瘡、脂漏及び女性の粗毛症のようなアン
ドロゲン過剰症に局所的に投与することによつて
治療する方法、及び上述したすべての病状及び前
立腺肥大症に非経口的方法によつて治療する方法
に関するものである。 従つて本発明は、本発明の新しい治療法で使用
するための局所用及び非経口用の薬学的調合物に
関するものでもある。 本発明の化合物を活性成分として含有する良性
前立腺肥大症の治療用の組成物は、系統的に投与
するための常用の賦形剤と調合した広範囲の治療
用投薬形、例えば経口投与用の錠剤、カプセル、
溶液、又は静脈注射用の懸濁液として投与するこ
とが可能である。本製品の１日当りの投薬量は、
50ないし2000mgの広範囲にわたつて変えられるで
あろう。組成物は治療する患者の症状に合せて変
えられるように、５、10、25、50、100、150、
250、500mgの活性成分を含有する数字を表示した
錠剤として供給することが好ましい。この薬剤の
有効量は、通常体重１Kg当り１日約１mgから約50
mgの投薬量水準である。好ましい範囲は体重１Kg
当り、１日約１mgから７mgである。これらの投薬
量は本製品の毒性を示す量をかなり下まわつてい
る。本発明の化合物を含有するカプセルは、本発
明の活性化合物を乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、デンプン、タル
ク、又は他の担体と混合し、この混合物をゼラチ
ンカプセル中に入れることによつて調製すること
ができる。有効成分を例えばリン酸カルシウム、
乳糖、コーンスターチあるいはステアリン酸マグ
ネシウムなどの錠剤化剤と混合して錠剤とするこ
ともできる。液状形態としては適当に香味をつけ
た懸濁剤又は分散剤、例えばトラガカントやアラ
ビアゴムのような合成及び天然ゴム、メチルセル
ロース等、に溶解したものがあげられる。使用し
得る他の分散剤としてグリセリンなどがあげられ
る。非経口投与用には、滅菌懸濁液及び溶液が望
ましい。静脈内投与が望ましい時は、一般に適当
な保存剤を含有する等張性の調合物が採用され
る。 尋常性座瘡、脂漏、女性の粗毛症を治療する場
合、本発明の化合物は、非経口投与用に適した薬
理学的に許容される担体と組合せた活性成分から
なる薬学的組成物の形にして投与される。これら
非経口的薬学的粗成物は、皮膚投与に適したクリ
ーム、軟こう、ゲル又はエアロゾルとすることが
できる。本発明の化合物を含有するこれら局所用
薬学的組成物は、約0.1％から15％、好ましくは
約５％の活性化合物と約95％の媒体を通常含有す
る。 本発明の新規化合物の調製方法は、既に一般的
な形として記載したが、以下の実施例でより詳細
に説明される。 実施例 １ 22−メチル−４−アザ−21−ノル−5α−コル
−１−エン−３，20−ジオン 288mlのテトラヒドロフラン中の7.2gのＳ−（２
−ピリジン）−３−オキソ−４−アザ−5α−アン
ドロスタ−１−エン−17β−チオカルボキシレー
トの溶液に、−78℃に於て33.6mlの1.3M Ｓ−ブ
チルマグネシウムクロリドを加えた。−78℃で30
分経過した後、この溶液を室温にもどし、飽和食
塩水で処理した。生成物を塩化メチレンで抽出
し、飽和食塩水、10％のNaOH水で洗い、次い
で乾燥、濃縮した。残渣を430gのシリカゲルの
クロマトグラフイーにかけ、塩化メチレン−アセ
トン（９：１）で溶出すると4.5gの生成物、融点
246−249℃が得られた。 以下の試薬を用いて同じ操作法を繰り返すと、
記載してある生成物が得られる。

【表】 キシレート

【表】 ルボキシレート
実施例 ２ 22−メチル−４−アザ−21−ノル−5α−コル
−１−エン−３，20−ジオン 別の経路 552mlのクロルベンゼン中の21gの22−メチル
−４−アザ−21−ノル−5α−コラン−３，20−
ジオン（段階１）及び29.49gの無水ベンゼンセレ
ン酸の溶液を、水を分離しながら４時間還流し
た。濃縮後、残渣を塩化メチレンに再溶解した。
10％の水酸化ナトリウム水、10％の塩酸水、次い
で飽和食塩水で洗つた後、この溶液を乾燥し、濃
縮すると45gの黄色の残渣が得られた。これを塩
化メチレンで詰めた1.5Kgのシリカゲルでクロマ
イトグラフイーを行い、酢酸エチルで溶出すると
10.6gの生成物、融点248−251℃、が得られた。 出発物質として23−メチル−４−アザ−21−ノ
ル−5α−コラン−３，20−ジオンを用いて同じ
操作方法を繰り返すと、得られる生成物は23−メ
チル−４−アザ−21−ノル−5α−コル−１−エ
ン−３，20−ジオン、融点283−286℃、である。 比較例 本発明の代表的化合物（化合物Ａ）と構造的に
本発明の化合物に似ている２種の化合物（化合物
Ｂ、Ｃ）とのヒト前立腺の５−α−リダクターゼ
のインビトロ阻害の比較アツセイを行つた。 化合物Ａ 23−メチル−４−アザ−21−ノル−５−α−
コル−１−エン−３，20−ジオン 化合物Ｂ 17−β−アセトキシ−４−メチル−４−アザ
−５−α−アンドロスタン−３−オン 化合物Ｃ 17−β−アセトキシ−４−アザ−５−α−ア
ンドロスタン−３−オン 以下に示すように化合物Ａは５−α−リダクタ
ーゼ阻害活性の点で化合物Ｂ、Ｃに対し予期し得
ない効果を有していた。即ち化合物Ｂ、Ｃは非常
に弱い活性しか示さなかつたのである。IC₅₀の値
は表のデータから計算したものである。 化合物 IC₅₀（ng／tube） Ａ 6.5 Ｂ ＞＞100 Ｃ ＞＞100 アツセイ手順 ヒト前立腺の700mgのスライスを、溶かし、砕
き、そして0.5Mシユークロース緩衝液でホモジ
ナイズした。そのホモジナートを、10分2000rpm
で遠心分離し、その上澄みを捨てた。緩衝液で２
回洗浄した後、１ml中に200mgのホモジナート化
組織を含むように緩衝液に懸濁した。その懸濁液
0.1mlを、0.01mlの阻害材、³［Ｈ］−テストステロ
ン、非ラベル化テストステロンとジヒドロテスト
ステロン、グリコース−６−ホスフエート、グル
コース−６−ホスフエートジヒドロゲナーゼおよ
びNADPと共に37℃で60分間培養した。培養後、
それらのステロイドを3.0mlの酢酸エチルで抽出
し、有機層を分離し、窒素雰囲気下で乾燥した。
この抽出物をTLCプレートに適用した。酢酸エ
チル：シクロヘキサン＝１：１で展開後³［Ｈ］−
DHTゾーンをプレートから取り、カウントした。
この結果を以下の表に示す。

【表】 本発明の別の態様を例示すれば以下のとおりで
ある。 １ 構造式 の化合物 （式中、Ｒは水素、メチル又はエチルであ
り、 R²は１−12の炭素原子からなる直鎖又は分
枝鎖のアルキル、随意に１−２の炭素原子から
なる単数又は複数のアルキル置換基、及び／或
は単数又は複数のハロゲン置換基を有する単環
性のアリールから選ばれる炭化水素の基であ
り、 R′は水素又はメチルであり、 R″は水素又はβ−メチルであり、 Ｒは水素、α−メチル、β−メチルであ
り、 或はR′、R″、Ｒはそれぞれ水素又はメチ
ルから選ばれる）、 又は 構造式 の化合物 （式中、Ｒは水素、メチル及びエチルであ
り、 R²は１−12の炭素原子からなる直鎖、又は分
枝鎖のアルキル、随意に１−２の炭素原子から
なる単数又は複数のアルキル置換基、及び／或
は単数又は複数のハロゲン（Cl、Ｆ又はBr）
置換基を有する単環性のアリール、ベンジル及
びフエネチルから選ばれるアラアルキル、 及び２−又は４−ピリジル、２−ピロリル、
２−フリル又はチオフエニルから選ばれるヘテ
ロ環から選ばれる１価の基であり、R′、R″、
Ｒはそれぞれ水素及びメチルから選ばれ
る。）。 ２ 構造式 又は 構造式 前記第１項に記載の化合物を有する。 （式中 Ｒは水素、メチル、またはエチルであり、 R³は４−８の炭素原子を有する分枝鎖アルキ
ル又はシクロアルキルである）。 ３ 化合物が17β（Ｎ−エチルカルバモイル）−４
−メチル−４−アザ−5α−アンドロスタ−１
−エン−３−オンである前記第１項に記載の化
合物。 ４ 化合物が17β（Ｎ−エチルカルバモイル）−４
−アザ−5α−アンドロスタ−１−エン−３−
オンである前記第１項に記載の化合物。 ５ 化合物が17β（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）
−４−メチル−４−アザ−アンドロスタ−１−
エン−３−オンである前記第１項に記載の化合
物。 ６ 化合物が17β（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）
−４−アザ−アンドロスタ−１−エン−３−オ
ンである前記第１項に記載の化合物。 ７ 化合物が22−メチル−４−アザ−21−ノル−
5α−コル−１−エン−３，20−ジオンである
前記第１項に記載の化合物。 ８ 化合物が17β−ピロリルカルボニル−４−ア
ザ−5α−アンドロスタ−１−エン−３−オン
である前記第１項に記載の化合物。 ９ 化合物が４，22−ジメチル−４−アザ−21−
ノル−5α−コル−１−エン−３−オンである
前記第１項に記載の化合物。 10 化合物が４−メチル−17β−（２−ピロリル
カルボニル）−４−アザ−5α−アンドロスタ−
１−エン−３−オンである前記第１項に記載の
化合物。 11 構造式 の化合物 （式中、Ｒは水素、メチル又はエチルであ
り、 R²は１−12の炭素原子からなる直鎖又は分枝
鎖のアルキル、又は随意に１−２個の炭素原子
からなる単数又は複数の低級アルキル置換基又
は単数又は複数のハロゲン置換基を含有する単
環性のアリールから選ばれる炭化水素の基であ
り、 R′は水素又はメチルであり、 R″は水素又はβ−メチルであり、 Ｒは水素、α−メチル又はβ−メチルであ
る。） 又は、構造式 の化合物 （式中、Ｒは水素、メチル、またはエチルで
あり、 R²は１−12の炭素原子からなる直鎖又は分
枝鎖アルキル、又は随意に１−２の炭素原子か
らなる単数又は複数の置換基及び／或は単数又
は複数のハロ（Cl、Ｆ又はBr）置換基を含有
する単環性のアリール、ベンジル及びフエネチ
ルから選ばれるアルアルキル、２−又は４−ピ
リジル、２−ピロリル、２−フリル又はチオフ
エニルから選ばれるヘテロ環から選ばれる１価
の基であり、R′、R″、Ｒはそれぞれ水素及
びメチルから選ばれる。） の治療上の有効量を、尋常性座瘡、脂漏、女性
粗毛症及び良性の前立腺肥大などのアンドロゲ
ン過剰状態の治療を必要としている患者に、非
経口的に投与することからなるそのような病気
を治療する方法。 12 薬学的に許容される担体と、前記第１項に記
載の化合物。 （式中、Ｒは水素、メチル、エチルであり、
R³は４−８の炭素原子からなる分枝したアル
キルである） からなる薬学的組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 の化合物 （式中、Ｒは水素又は低級アルキルであり、
   R³は１−12の炭素原子からなる直鎖、又は分枝
   鎖のアルキルである）。 ２ Ｒが水素、メチル、又はエチルであり、R³
   が４−８の炭素原子を有する分枝鎖アルキルであ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 化合物が22−メチル−４−アザ−21−ノル−
   5α−コル−１−エン−３，20−ジオンである特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ 化合物が４，22−ジメチル−４−アザ−21−
   ノル−5α−コル−１−エン−３−オンである特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ 化合物が23−メチル−４−アザ−21−ノル−
   5α−コル−１−エン−３，20−ジオンである特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。