JPH0547529B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

技術分野 本発明は化学と生物学の分野、そしてさらに具
体的には、フルオロカーボン化学と血液代替物の
分野にある。 背景技術 いくつかの合成フルオロカーボン化合物は血液
代替物として有用であることが知られている。こ
のような化合物は米国特許第3911138号（クラー
ク、1957年）に記載されており、この特許はパー
弗素化環状炭化水素を含むエマルジヨンを記載
し、そしてまたパーフルオロテトラメチルペンタ
ンを含むエマルジヨンを記載している米国特許第
4110474号および第4187252号（Lagowら、1978
年および1980年）においても、この種の化合物が
記載されている。しかし、血液代替物、潅流媒
体、呼吸用液体として好適でもあり、他の生物学
的および化学的目的に好適である他の化合物をつ
くり出し同定する継続的研究がなされつつある。
このような化合物は、酸素の親和性と放出、各種
媒体中の溶解性または乳化性、低毒性、長貯蔵寿
命、体内での適切な安定性、生体器官内での低保
持性、および低製造コスト、を含む関連特性の一
つあるいはそれより多くに関するすぐれた品質を
もつようである。 ここで用いるように、前につける「パーフルオ
ロー」および「パー弗素化」という用語は、化合
物中の置換可能原子（水素のような）のすべてあ
るいは本質上すべてが弗素原子によつて置換され
てしまつていることを示す。ここで用いるよう
に、用語「炭化水素」は、酸素、弗素、その他の
原子も含むかどうかに関係なく、水素原子と炭素
原子を含む分子のことをいう。 本発明の開示 本発明は合成血液代替物および潅流媒体として
有用であり、他の目的に対しても有用である、新
規な有機化合物に関するものである。本発明はま
たこのような化合物を含むエマルジヨンおよび他
の混合物、並びにこの種の化合物を製造する方法
に関連する。 さらに具体的には、本発明は次の一般式 をもつパー弗素化分枝状エーテル化合物に関する
ものであり、この式において、Rf₁からRf₆はす
べてパー弗素化有機成分または弗素原子を表わ
す。当業においてよく理解されている「分枝状合
の概念は、分子中の炭素原子の全部が連続した序
列をなして（ときにはノルマルまたは線状とよ
ぶ）いるというわけではないことを意味する。例
えば、ネオペンタン

【式】とイソペン タン

【式】は分枝状であり、ｎ− ペンタン

【式】は分枝状ではない。 本発明の方法によつてつくられる化合物は次の
構造を含む： パー弗素化−ジネオペンチルエーテル パー弗素化−ジイソプロ パー弗素化−イソ ピルエーテル（参考例） ブチルエーテル パー弗素化−ジイソペンチルエーテル（参考例） パー弗素化−ビス〔ターシヤリブチル）エーテル
（参考例） これらの化合物の製法は少くとも二段階から成
り、そして好ましくは、精製の少くとも一つの追
加工程を含む。第一段階は、合成または選択によ
つて、炭素と酸素の原子を所望の形態でもつ分枝
状炭化水素エーテル化合物を得ることから成る。
このようにして得た炭化水素エーテルが著しい量
の不純物、副生成物、あるいは他の望ましくない
化合物を含む場合には、精製工程が好ましいかも
しれない。必要な第三段階は炭化水素エーテル化
合物をパー弗素化することを含む。所望の場合に
は、パー弗素化後に別の精製工程を実施してよ
い。所望ならば、得られるパー弗素化分枝状エー
テルは溶剤、食塩溶液あるいは水溶液；あるいは
血液代替物、潅流媒体、あるいは呼吸用液体とし
て、あるいは他の生物学的または化学的目的に対
して、その有用性を増すその他の流体；と混合し
てよい。 ここでのべる生成物は化学的技法によつてつく
られ分析された。生物学的試験は未だ完了してい
ないが、これらの化合物が比較的非毒性であり血
液代替物として有用である。 図面の簡単な説明 第１図は多重帯パー弗素化系の単純化した一つの
表現である。 発明実施の最良様式 本発明の製造方法において、分枝状炭化水素エ
ーテル化合物を合成する反応は、分枝状スルホン
酸エステル（トシレート）化合物
（tosylatecompound）を次の式 に従つてアルコールの塩と反応させることを含
み、この式においてR₁とR₂は分枝状炭化水素基
を表わす。特定的化合物を含むこの反応のいくつ
かの説明が刊行されている。 所望ならば、合成または選択した分枝状炭化水
素エーテル化合物を精製してよい。このエーテル
化合物の関連性質が既知でありあるいは測定でき
る場合には、経済的最適度までの精製は、各種タ
イプの蒸溜およびクロマトグラフを含む慣用的技
法によつて、当業熟練者によつて通常は達成でき
る。 本発明の本質的な工程は分枝状炭化水素エーテ
ル化合物のパー弗素化から成る。これは多重帯の
冷却された反応系において直接弗素化を注意深く
応用することによつてなされ得る。炭化水素の直
接弗素化はきわめて発熱的な反応であり、弗素化
されつつある分子の切断を避けるよう注意をせね
ばならない。切断を減らすには、弗素をゆつくり
と低温で導入する。この方法は簡単には、第１図
に示す通りの代表的反応系を用いて、次のように
まとめられる。系のこのタイプは米国特許第
4113345号、第4187252号、および第4281119号
（Lagowら）に記載されている。 第１図の部分Ａは主反応室である。それはニツ
ケル、モネル合金、あるいは弗素の攻撃に耐え得
るその他の物質でつくつた一つのシリンダーから
成る。それには銅の削り屑を詰めてガスあるいは
他の反応剤の凝縮用の広い内部表面積を提供させ
てもよい。部分Ａは絶縁用ブロツクＢを貫通し、
これはその中に切り込んだ１、２、３、４と名付
ける４個の竪穴をもつていた。液体窒素（これは
−196℃で蒸発する）のような冷物質を竪穴１の
中に注ぐとき、それは反応帯の領域をその液体と
ほぼ同じ温度へ冷却する。各竪穴を異なる冷物質
を以て充たし、各帯域の温度を他の帯域と独立に
制御させることができる。所望ならば、各竪穴を
自動的装置によつて温度制御してよい。例えば、
熱電対を各竪穴の反応器表面上に置いてよい。竪
穴中の温度に応じて電気信号を発生させ、これを
冷物質の竪穴中への流速を調節するよう処理し使
用することができる。 ヘリウムのような不活性ガスを反応開始前に反
応室Ａからすべての酸素および他の反応性分子を
洗い出すために使用する。ヘリウムは流量計Ｃ
（例えばマチエソン ガス モデル600流量計）と
計量バルブＤを通して室に入る。室を完全に洗い
出したのち、ヘリウムの流れを安定化させ、反応
帯の一つまたはそれより多くを１から４の竪穴の
一つまたはそれより多くの冷物質を添加すること
によつて冷却する。弗素化されるべき物質（ここ
では以後、反応剤とよぶ）を嵌合部Ｈを通して系
の中に注入する。ある反応剤は液状で注入してよ
く；あるものは液状で注入し、加熱コイルによ
つて揮発されて、反応室Ａの内部の銅削り屑の表
面で凝縮せしめられてよい。または、反応剤が固
体または液体である場合には、それを時には「ボ
ート」とよばれる小さい浅皿の中に装填し容器内
側に置き、この場合には、銅削り屑を反応室から
とり出してよい。 室をヘリウムで洗い出し、冷却し、反応剤を装
填したのち、次に弗素を流量計Ｅ（例えばハステ
イングス モデルLF50X流量計）と計量バルブ
Ｆによつて室へ添加する。ヘリウムと弗素はそれ
らが反応剤と接触する前に混合室Ｇの中で一緒に
まじる。弗素の流れを段階的または徐々に増し、
ヘリウムの流れを濃厚または純粋の弗素が室Ａの
中を流れるまで減少させる。所望ならば、室の温
度は竪穴１から４の一つまたはそれより多くの中
に熱液を置くことによつて上昇させてよい。所望
ならば、系は昇圧を備えるよう設計することがで
きる。 弗素化反応が完了すると、弗素流を止め、室Ａ
は望むならばヘリウムで以て洗い出す。室Ａを次
に所望温度へあたため、これはパー弗素化化合物
の揮発性を増す。化合物は揮発し、ヘリウム流を
継続することによつて室Ａからとり出される。系
にはトラツプＪをとりつけてよく、これには流出
する流からHFを除くために弗化ナトリウム
（NaF）のような物質を充填してよい。 流出するガス流は凝縮トラツプＫ中を通る。揮
発性パー弗素化化合物が室Ａを出つつあるとき、
トラツプＫは液体窒素またはドライアイス−イソ
プロパノール軟泥のような冷液内に浸してトラツ
プを冷凍する。化合物はトラツプ内で凝縮し、こ
れは嵌合具ＬおよびＭによつて系からとり出すこ
とができる。 系には未反応弗素を除くためにアルミナ
（Al₂O₃）のような吸着化合物を含むトラツプＮ
をとりつけてよい。この系はまた、酸素が系に入
らないことを保証する手段、冷えば窒素のような
不活性ガスを微圧で系に入らせるためのバルブＯ
を備えてよい。トラツプＮを出るガスは鉱油のよ
うな物質中を通してよく、これはガスが弗素を含
む場合には黒変する。このことがトラツプＮ中の
アルミナを取り換えるべきことを示す。 反応の第四段および最終段階はパーフルオロエ
ーテルを精製することから成る。化合物の諸特性
が決定されたのちには、この精製段階は蒸溜また
はガスクロマトグラフのような慣用的手段を用い
てしばしば行なうことができる。 パー弗素化とは理想的にはすべての水素および
他の置換可能原子が弗素原子によつて置換された
ことを示す。しかし、実際の状況では、すべての
置換原子を置換すること、あるいはすべての置換
原子が実際に置換されたかどうかを検定すること
は困難であるか不可能であるかもしれない。それ
故、パー弗素化とはここでは化合物内の大部分あ
るいは実質上すべての水素原子あるいは他の置換
可能原子を弗素原子で以て置換するという目的と
実際的効果で以て広範な弗素化が実施されたこと
を示す、理想ではなく機能的な意味において使用
される。例えば、分析では、ある与えられた用途
に対して経済的に最適な物質が、弗素化反応を多
少短縮することによつて得られ、それによつて、
たとえ少量の残留水素原子がその化合物内に残つ
ていることがわかつていても、ある与えられた弗
素化水準において経費が節約されることを示すか
もしれない。このような残留水素原子の存在にも
かかわらず、この性質の高度弗素化化合物は「パ
ー弗素化された」と見做すべきであり；本発明の
方法によつてつくる場合、それは本発明の領域内
にあるものである。 ここで用いるように、用語「エーテル」はエー
テル結合（−Ｃ−Ｏ−Ｃ−）をもつ分子を包括
し、このような分子が硫黄結合あるいはメルカプ
タン基のような他の有機または無機の基をも含む
かどうかは無関係である。 フルオロカーボンは血液と通常は混合せず；も
し体内に注入する場合には、フルオロカーボンは
滴状に凝集しこれが血管を閉塞させる。これを防
ぐために、人工血液として使用するフルオロカー
ボンは通常はエマルジヨンとして水と混合され
る。ここで用いるエマルジヨンとは乳化剤をまた
含有する二つの非混合性液体の混合物から成る。
一般には、乳化剤はエマルジヨン中の滴がより大
きい滴に凝集することを防ぐ化合物である。この
ような乳化剤は、生体中で無害であることが知ら
れている卵黄燐脂質、および血液中のプロテイン
間で反応をおこさせるおそれのある各種タイプの
ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン
を含む。調節可能の滴または粒径をもつエマルジ
ヨンは慣用的な高剪断乳化機例えばマントン−ゴ
ーリンホモジナイザーによつてつくることができ
る。各種の形態の塩をエマルジヨンへ添加して細
胞膜を通しての適切な滲透圧バランス保持するこ
とができる。 実施例 １ −ジネオペンチルエーテル ジネオペンチルエーテルをV.Cosh.J.Org.
Chem.37No.13、ｐ（1972）に記載されている方法
によつて合成した。その方法の簡単な要約は次の
通りである。0.23モル（20ｇ）のネオペンチルア
ルコール（Aldrich Chemical Co.、Milwaukee.
WI）を150mlの試薬級トルエンに溶解した。元素
状ナトリウムの化学量論的量（5.3ｇ）を添加し
た。この混合物を次の反応に従つて全部の金属ナ
トリウムが溶解してしまうまで、トルエンの沸点
（109℃）よりやや高い温度において攪拌および還
流させた。 別の容器の中で、ネオペンチルアルコールとｐ
−トルエンスルホニルクロライド（Matheson、
Coleman ＆ Bell、Cincinnati、OH）をトル
エン中で反応させて、次の反応により、ネオペン
チルトシレートを形成させた。 0.23モル（56ｇ）のネオペンチルトシレート
を、トルエンに溶かして、第一の溶液へ添加し
た。混合物を７日間還流させてジネオペンチルエ
ーテルをつくり、これは次の構造をもつている。 各種副生成物が一緒に生成する。 ジネオペンチルエーテルを次の方法によつて精
製した。すべての揮発性生成物を約10^-3トールの
絶対圧力の真空を用いることにより、還流室から
真空蒸溜した。それらを液体窒素によつて約−
196℃へ冷却したトラツプ中に捕集した。捕集生
成物は室温へあたため、次いで加熱して分溜塔に
入れた。122℃から129℃の温度範囲の沸点の粗溜
カツトを集めた。このカツトを次に再び蒸溜し、
精溜カツトを127℃から129℃の範囲で集めた。こ
のカツトをガスクロマトグラフによつて分析し、
約90％から95％の純度をもつジネオペンチルエー
テルであることが示された。 銅削り屑を詰めた多重帯反応容器をヘリウムで
以て洗い出した。各種帯域を、反応器シリンダー
をとりかこむいくつかの竪穴にドライアイスを入
れることによつて約−80℃へ冷凍した。ジネオペ
ンチルエーテルを系の中に注入し、加熱コイルに
よつて蒸発させた。それはヘリウムの流れによつ
て冷凍銅削り屑へ運ばれ、そこで凝縮した。弗素
とヘリウムを第１表に特定した速度に従つて反応
室中に通した。弗素含量を徐々に増加させ、比較
的純粋な弗素がエーテルと接触するようになるま
でヘリウムの流れを減らした。弗素化反応を適切
な時間の間進行させたのち、弗素の流れを止め、
ヘリウムの流れを開始させた。反応室を次に室温
へあたためて、Ｆ−ジネオペンチルエーテル（こ
れは約68℃以下では固体である）を昇華させた。
蒸気をヘリウムの流れによつて室から運び出し、
ドライアイスによつて冷却するトラツプ中に捕集
した。それをガスクロマトグラフにより精製し、
分析して次の結果が得られた。 ¹⁹F NMR（核磁気共鳴）は内部標準CFCl₃から
下方領域で−64.2ppmにおける五重線（５個の多
重線）から成り、CF₃基に相当する。¹⁹F NMRは
またCFCl₃に関して−67.5に中心を置く10の多重
線を示し、CF₂基に相当する。共鳴下の面積の積
分から得られる相対比は4.3対１の比であり、期
待される比率4.5対１と比較される。マススペク
トルは適切と見做されるピークを含んでいた。最
高ｍ／ｅ（497において）でのピークは３個の弗素
原子を除いた化合物の分子量に相当した。

【表】

【表】 第２表 パーフルオロ−ジネオペンチルエーテル （CH₃）₃CCH₂OCH₂C（CH₃）₃F₂ ――――――――→ −78℃−室温（CF₃）₃CCF₂OCF₂C（CF₃）₃ 融点 68〜68.5℃¹⁹ F NMR：（CFCl₃内部標準） ［（CF₃）₃C−CF₂−］₂O Ｊ＝5.58Hz −64.2 −67.5 強度比 理論値 ４：５：１ 実測 ４：５：１ マススペクトル 535（Ｐ−Ｆ）、497（Ｐ−F₃）、269［（CF₃）
CCF₂］スペクトル中のベースピーク、219
［（CF₃）₃C］、69（CF₃） IRcm^-1 1270（vs、br）、1220(s)、1085（ｓ、sh）、988(s)
、
729(m) クロモソープＰ上の10％フルオロシリコーン
QF−１−0065による3/8インチ×25フイートのカ
ラムを使用するGC分離。45℃における保持時間
は、100c.c.／分のHe流において16分15秒である。 参考例 １ パー弗素化ジイソプロピルエーテル ジイソプロピルエーテルをAldrich Chemical
Co（ワイオミング州ミルウオーキー）から購入し
た。これを第１−１表に規定するヘリウムと弗素
のガス流および温度用いて実施例１にのべた方法
によつてパー弗素化した。生成物分析の結果は第
２−１表に示す。

【表】

【表】 第２−１表 パーフルオロ−ジイソプロピルエーテル （CH₃）₂CHOCH（CH₃）₂F₂ ――――――――→ −90゜−室温（CF₃）₂CFOCF（CF₃）₂ ¹⁹ F NMR：（CFCl₃ 内部標準） ［（CF₃）₂−CF−］₂O Ｊ＝5.07Hz −83.0 −143.0 強度比 理論値 ６：１ 実測 ６：１ マススペクトル 335（Ｐ−Ｆ）、285（Ｐ−CF₃）、235（Ｐ−C₂F₅）。 169［（CF₃）₂CF］ベースピーク、69（CF₃） IRcm^-1 1362(m)、1290(s)、1230（ｓ、br）、1130（ｓ、br）、
992(m) クロモソーブＰ上の10％フルオロシリコーン
QF−１−0065による3/8″×25′のカラムを使用す
るGC分離。０℃における保持時間は100c.c.／分の
He流において７分30秒である。 実施例 ２ パー弗素化ジイソブチルエーテル ジイソブチルエーテルをTridom−FlukaAG
（Hauppauge、N.Y）から購入した。これを第３
表に規定するヘリウムおよび弗素のガス流と温度
を用いて実施例１にのべた方法によつてパー弗素
化した。生成物分析の結果は第４表に示す。

【表】 第４表 パーフルオロ−ジイソブチルエーテル （CH₃）₃CHCH₂OCH₂CH（CH₃）₂F₂ ――――――――→ −90℃−室温（CF₃）₂CFCF₂OCF₂CF（CF₃）₃ ¹⁹ N NMR：（CFCl₃外部標準、生試料） ［（CF₃）₂−CF−CF₂−］₂O CF共鳴観察されず。 −75.5 −78.2 強度比 理論値 ６：１：２ 実際 ６： ：２ CF共鳴観察されず。 マススペクトル 435（Ｐ−Ｆ）、397（Ｐ−F₃）、366（Ｐ−CF₄）、
219［（CF₃）₂CFCF₂］ベースピーク、69（CF₃） IRcm^-1 1270（vs、br）、1165(s)、990(s)、840（ｍ、sh）、
705(m) クロモソーブＰ上の10％フルオロシリコーン
QF−１−0065による3/8インチ×25フイートのカ
ラムを使用するGC分離。30℃における保持時間
は100c.c.／分のHe流において５分である。 参考例 ２ パー弗素化ジイソペンチルエーテル ジイソペンチルエーテルをPfaultz＆Bauer
（Stamgord、Conn.）から購入した。これを第５
表に規定するヘリウムと弗素のガス流と温度を用
いて実施例１にのべた方法によつてパー弗素化し
た。生成物分析の結果は第６表に示す。

【表】

【表】 分 分
24 5 3.0 室温 室温 −80 −80
12 0 3.0 室温 室温 −80 −80
12 0 3.0 室温 室温 室温 −80
12 0 3.0 室温 室温 室温 室温
第６表 パーフルオロ−ジイソペンチルエーテル （CH₃）₂CHCH₂CH₂OCH₂CH₂CH（CH₃）₂F₂ ――――――――→ −90°−室温（CF₃）₂CFCF₂CF₂OCF₂CF₂CF（CF₃）₂ ¹⁹ F NMR：（CFCl₃外部標準、生試料） ［（CF₃）₂−CF−CF₂−CF₂−］₂O CF共鳴観察さ
れず。 −74.0 −120−84.4 強度比 理論値 ６：１：２：２ 実測 ６： ：２：２ マススペクトル 535（Ｐ−Ｆ）、497（Ｐ−F₃）、269
［（CF₃）₂CFCF₂CF₂］ベースピーク、219
［（CF₃）₂CFCF₂］、69（CF₃） IRcm^-1 1250（vs、br）、1150(m)、982（ｍ、sh）、880(w)、
722(m) クロモソーブＰ上の10％フルオロシリコーン
QF−１−0065による3/8インチ×25フイートのカ
ラムを使用するGC分離。40℃における保持時間
は100c.c.／分のHe流において21分15秒である。 参考例 ３ −ジ（ターシヤリブチル）エーテル ジ（ターシヤリブチル）エーテルをJ.Erickson
とWilliam H.AshtonによりJ.Am.Chem.、Soc.、
63 p.1769（1941）に記載されている方法によつて
合成した。その方法の要約は次の通りである。ジ
エチルエーテル400ml中の炭酸銀（Aldrich
Chemical Co.、Milwaukee、WI.）0.5モル（137
ｇ）をターシヤリブチルクロライド（Eastman
Organic Co.、Rochester、NY）1.0モル（93ｇ）
と組合わせて、０℃とした。この溶液を、光を排
除して、24時間攪拌した。この後、エーテル層を
傾瀉、蒸溜し、ジ（ターシヤリブチル）エーテル
（沸点106℃）をジエチルエーテル（沸点32℃）か
ら分離した。このビス−ターシヤリブチルエーテ
ルを次にナトリウム上で乾燥を確かめるまで蒸溜
した。それを第７表に規定するヘリウムと弗素の
ガス流と温度を用いて実施例１に述べた方法によ
つてパー弗素化した。生成物分析の結果は第８表
に示す。

【表】

【表】 分 分
12 0 2.0 室温 室温 室温 〓100
12 0 3.0 室温 室温 室温 〓78
12 0 3.0 室温 室温 室温 室温
12 60 0 室温 室温 室温 室温
第８表 パーフルオロ−ジ（ターシヤリブチル）エーテ
ル （CH₃）₃COC（CH₃）₃F₂ ――――――――→ −100−室温（CF₃）₃COC（CF₃）₃ ¹⁹ F NMR（CFCl₃内部標準） ［（CF₃）₃C］₂O −62.5 マススペクトル 435（Ｐ−Ｆ）、397（Ｐ−F₃）、385（Ｐ−CF₃）、
219（（CF₃）₃C）ベースピーク、69（CF₃） IRcm^-1 1260（vs、br）、1170(s)、985(m)、730(m) クロモソーブＰ上の10％フルオロシリコーン
QF−１−0065をもつ3/8インチ×25フイートのカ
ラム上のGC分離。 等価様式 当業熟練者は異なる日常的実験を行なうのみ
で、本明細書にのべた特定具体化と等価の数多く
のものを認めあるいは確認することができる。こ
のような等価様式は特許請求の範囲に含まれる。 さらに、本発明によつて製造されたパー弗素化
分枝状エーテル化合物の利用態様を示す。 (1) 少くとも一つのパー弗素化分枝状エーテル化
合物、水、および乳化剤から成るエマルジヨ
ン。 (2) 上記パー弗素化分枝状エーテル化合物が次の
群：パー弗素化ジネオペンチルエーテル；及び
パー弗素化ジイソブチルエーテルから選ばれ
る、前項に記載のエマルジヨン。

【図面の簡単な説明】

添付図は多重帯域のパー弗素化系を単純化した
ものである。 Ａ：主反応室、Ｂ：絶縁ブロツク、１，２，
３，４：竪穴、Ｃ，Ｅ：流量計、Ｇ：混合室、
Ｊ，Ｋ，Ｎ：トラツプ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 但し、Rf₁〜Rf₆はパー弗素化炭化水素基又は
   弗素原子を表わし、前記式はパー弗素化ジネオペ
   ンチルエーテル及びパー弗素化ジイソブチルエー
   テルからなる群から選択されるパー弗素化分枝状
   エーテル化合物。 ２ (a) アルコールの塩を含む混合物を分枝状ス
   ルホン酸エステルと少くとも一つの分枝状エー
   テル化合物の形成をおこさせる条件下で反応さ
   せ； (b) 一つあるいはそれより多くの所望の分枝状エ
   ーテル化合物を濃縮し；そして (c) 上記所望の分枝状エーテル化合物を不活性ガ
   スで以て稀釈された弗素ガスと、上記弗素によ
   つておこされる切断量を減らすのに十分低い一
   つまたはそれより多くの温度において接触させ
   る； 諸工程から成る、パー弗素化分枝状エーテル化合
   物の製造方法。