JPH0556345B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0556345B2 JPH0556345B2 JP8444220A JP4422084A JPH0556345B2 JP H0556345 B2 JPH0556345 B2 JP H0556345B2 JP 8444220 A JP8444220 A JP 8444220A JP 4422084 A JP4422084 A JP 4422084A JP H0556345 B2 JPH0556345 B2 JP H0556345B2
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- JP
- Japan
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- group
- salt
- fluorobenzoyl
- piperidinyl
- ethyl
- Prior art date
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、カルボキサミド、特に、Ｎ−（ピペ
リジニル−アルキル）−カルボキサミド及びその
塩を含有した向精神病薬に関する。
リジニル−アルキル）−カルボキサミド及びその
塩を含有した向精神病薬に関する。
本発明は、特に、次ぎの一般式：
（式中、Ｒは低級アルコキシ基又はハロゲン原
子を表し；Ar1はフエニレン基又はピリジレン基
を表し、これらの基の各々が非置換であるか、又
は低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロゲン、
低級アルコキシ、シアノ、カルバモイル、Ｎ−低
級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキ
ルカルバモイル、低級アルコキシカルボニル、Ｎ
−低級アルキルアミノ、スルフアモイル、Ｎ−低
級アルキルスルフアモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アル
キルスルフアモイル、低級アルカンスルフイニル
及び／又は低級アルカンスルホニルによつて一置
換もしくは多置換されており；alkは２〜７個の
炭素原子を有し、２もしくは３個の炭素原子によ
つて２個の窒素原子を隔てているアルキレン基を
表し；Ｘはカルボニル基又はヒドロキシメチレン
基を表し；かつ、Ar2はハロゲンにより置換され
たフエニル基又はフエニル基を表すが、但しAr1
の置換基としてのＮ−低級アルキルアミノは−
CONH−に対してオルト位には位置しない）で
示されるＮ−（ピペリジニル−アルキル）−カルボ
キサミド、又はその塩並びにそれを含有する向精
神病薬に関する。
子を表し；Ar1はフエニレン基又はピリジレン基
を表し、これらの基の各々が非置換であるか、又
は低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロゲン、
低級アルコキシ、シアノ、カルバモイル、Ｎ−低
級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキ
ルカルバモイル、低級アルコキシカルボニル、Ｎ
−低級アルキルアミノ、スルフアモイル、Ｎ−低
級アルキルスルフアモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アル
キルスルフアモイル、低級アルカンスルフイニル
及び／又は低級アルカンスルホニルによつて一置
換もしくは多置換されており；alkは２〜７個の
炭素原子を有し、２もしくは３個の炭素原子によ
つて２個の窒素原子を隔てているアルキレン基を
表し；Ｘはカルボニル基又はヒドロキシメチレン
基を表し；かつ、Ar2はハロゲンにより置換され
たフエニル基又はフエニル基を表すが、但しAr1
の置換基としてのＮ−低級アルキルアミノは−
CONH−に対してオルト位には位置しない）で
示されるＮ−（ピペリジニル−アルキル）−カルボ
キサミド、又はその塩並びにそれを含有する向精
神病薬に関する。
フエニレン基Ar1は、基Ｒ及びCO（カルボニ
ル）基に加えてさらに一もしくは多置換されたフ
エニレン、特に１，２−フエニレン、１，３−フ
エニレン又は１，４−フエニレンである。
ル）基に加えてさらに一もしくは多置換されたフ
エニレン、特に１，２−フエニレン、１，３−フ
エニレン又は１，４−フエニレンである。
ピリジニレン基Ar1は１個以上の位置でさらに
置換されたピリジレン、特にそのカルバモイル基
がピリジレン環の３位に、また基Ｒがその２位に
それぞれ結合しているピリジレン、例えば２，３
−、３，２−、２，４−、２，５−、２，６−、
３，４−もしくは３，５−ピリジレンを表わす。
フエニレン基ないしピリジレン基において、好ま
しくは、カルバモイル基が、基Ｒに隣接したＣ原
子に結合している。
置換されたピリジレン、特にそのカルバモイル基
がピリジレン環の３位に、また基Ｒがその２位に
それぞれ結合しているピリジレン、例えば２，３
−、３，２−、２，４−、２，５−、２，６−、
３，４−もしくは３，５−ピリジレンを表わす。
フエニレン基ないしピリジレン基において、好ま
しくは、カルバモイル基が、基Ｒに隣接したＣ原
子に結合している。
前述したフエニレン基又はピリジレン基の更な
る置換基の例としては、低級アルキル、低級アル
コキシ、シアノ、置換されていないか又は低級ア
ルキルにより一置換もしくは二置換されたカルバ
モイル、置換アルキルにより一置換されたアミ
ノ、置換されていないか又は低級アルキルにより
一置換もしくは二置換されたスルフアモイルもし
くはスルフイニル、ハロ低級アルキル、低級アル
コキシカルボニルである。低級アルキルにより１
置換又は二置換されたカルバモイル又はスルフア
モイルの例としては、Ｎ−低級アルキル−もしく
はＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、Ｎ−低
級アルキル−もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルス
フアモイルが挙げられる。
る置換基の例としては、低級アルキル、低級アル
コキシ、シアノ、置換されていないか又は低級ア
ルキルにより一置換もしくは二置換されたカルバ
モイル、置換アルキルにより一置換されたアミ
ノ、置換されていないか又は低級アルキルにより
一置換もしくは二置換されたスルフアモイルもし
くはスルフイニル、ハロ低級アルキル、低級アル
コキシカルボニルである。低級アルキルにより１
置換又は二置換されたカルバモイル又はスルフア
モイルの例としては、Ｎ−低級アルキル−もしく
はＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、Ｎ−低
級アルキル−もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルス
フアモイルが挙げられる。
両方のＮ原子を少なくとも２個のＣ原子により
隔てているアルキレン基alkは、両方のＮ原子を
２ないし３個のＣ原子により隔てている、例えば
２〜７個、特に、２もしくは３個のＣ原子を有す
るアルキレンである。
隔てているアルキレン基alkは、両方のＮ原子を
２ないし３個のＣ原子により隔てている、例えば
２〜７個、特に、２もしくは３個のＣ原子を有す
るアルキレンである。
本発明において用いられる種々の用語は、特に
定義されていない限り、次の意味を有する。
定義されていない限り、次の意味を有する。
「低級」という表現は、当該有機基又は化合物
が、好ましくは、７個以下、特に４個以下の炭素
原子を有することを意味する。
が、好ましくは、７個以下、特に４個以下の炭素
原子を有することを意味する。
ハロゲンは、特に、原子番号35までのハロゲ
ン、例えば、フツ素、塩素又は臭素あるいはヨウ
素を意味する。
ン、例えば、フツ素、塩素又は臭素あるいはヨウ
素を意味する。
低級アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、
ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブ
チルオキシ、tert−ブチルオキシであり、更に、
対応したペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基及
びヘプチルオキシ基をも意味する。
シ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、
ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブ
チルオキシ、tert−ブチルオキシであり、更に、
対応したペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基及
びヘプチルオキシ基をも意味する。
低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルであり、更に
対応のペンチル基及びヘプチル基も意味する。
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルであり、更に
対応のペンチル基及びヘプチル基も意味する。
ハロ低級アルキルは、例えば、トリフルオロメ
チル、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエ
チル又はクロロメチルである。
チル、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエ
チル又はクロロメチルである。
低級アルコキシカルボニルは、例えば、メトキ
シ−、エトキシ−、プロピルオキシ−もしくはピ
バリルオキシ−カルボニルである。
シ−、エトキシ−、プロピルオキシ−もしくはピ
バリルオキシ−カルボニルである。
Ｎ−低級アルキル−カルバモイルは、例えば、
Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−（ｎ−プロピ
ル）−もしくはＮ−イソプロピル−カルバモイル
であり、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル
は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−もしくはＮ，Ｎ
−ジエチル−カルバモイルを意味する。
Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−（ｎ−プロピ
ル）−もしくはＮ−イソプロピル−カルバモイル
であり、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル
は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−もしくはＮ，Ｎ
−ジエチル−カルバモイルを意味する。
Ｎ−低級アルキル−アミノは、例えば、Ｎ−メ
チル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−（ｎ−プロピル）−又
はＮ−イソプロピル−アミノである。
チル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−（ｎ−プロピル）−又
はＮ−イソプロピル−アミノである。
Ｎ−低級アルキル−スルフアモイルは、例え
ば、Ｎ−メチル−もしくはＮ−エチルスルフアモ
イル、そして、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル−スルフ
アモイルは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−もしく
はＮ，Ｎ−ジエチル−スルフアモイルである。
ば、Ｎ−メチル−もしくはＮ−エチルスルフアモ
イル、そして、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル−スルフ
アモイルは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−もしく
はＮ，Ｎ−ジエチル−スルフアモイルである。
低級アルカンスルフイニルもしくは−スルホニ
ルは、例えば、メタン−、エタン−、ｎ−プロパ
ン−もしくはイソプロパン−スルフイニルもしく
は−スルホニルである。
ルは、例えば、メタン−、エタン−、ｎ−プロパ
ン−もしくはイソプロパン−スルフイニルもしく
は−スルホニルである。
２〜７個、特に２個もしくは３個のＣ原子を有
する２もしくは３員環のアルキレンは、例えば、
エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピ
レン又は２−メチル−１，２−プロピレンであ
る。
する２もしくは３員環のアルキレンは、例えば、
エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピ
レン又は２−メチル−１，２−プロピレンであ
る。
式（）の化合物の塩は、特に、医薬に使用可
能な塩である。式（）の化合物は、その１個以
上の塩基性基により、例えば、酸付加塩を形成す
ることができる。酸付加塩は、例えば、無機強酸
（例えば、硫酸、燐酸又はハロゲン化水素酸のよ
うな鉱酸）、有機強酸（例えば、酢酸のような低
級アルカンカルボン酸、場合により不飽和でもよ
いジカルボン酸、例えば、シユウ酸、マロン酸、
マレイン酸もしくはフマル酸、酒石酸もしくはク
エン酸のようなオキシカルボン酸、安息香酸のよ
うなアリール（芳香族）カルボン酸）によつて形
成される。同様に、酸付加塩を生成させるには、
スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸のような
低級アルカンスルホン酸又は場合によつて置換さ
れたベンゼンスルホン酸（例、ｐ−トルエンスル
ホン酸））も適切である。医薬としての使用に適
さない塩も、例えば式（）を有する対応した遊
離化合物及びその医薬として使用可能な塩の単離
ないしは生成に使用できるので、本発明に含まれ
る。
能な塩である。式（）の化合物は、その１個以
上の塩基性基により、例えば、酸付加塩を形成す
ることができる。酸付加塩は、例えば、無機強酸
（例えば、硫酸、燐酸又はハロゲン化水素酸のよ
うな鉱酸）、有機強酸（例えば、酢酸のような低
級アルカンカルボン酸、場合により不飽和でもよ
いジカルボン酸、例えば、シユウ酸、マロン酸、
マレイン酸もしくはフマル酸、酒石酸もしくはク
エン酸のようなオキシカルボン酸、安息香酸のよ
うなアリール（芳香族）カルボン酸）によつて形
成される。同様に、酸付加塩を生成させるには、
スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸のような
低級アルカンスルホン酸又は場合によつて置換さ
れたベンゼンスルホン酸（例、ｐ−トルエンスル
ホン酸））も適切である。医薬としての使用に適
さない塩も、例えば式（）を有する対応した遊
離化合物及びその医薬として使用可能な塩の単離
ないしは生成に使用できるので、本発明に含まれ
る。
本発明による化合物は構造異性体の形であつて
もよい。例えば、式（）の化合物がキラリテイ
を示すＣ原子すなわち不斉炭素原子を有する場
合、例えば、式（）のＸが遊離ヒドロキシメチ
レンを表わす場合には、本発明による化合物は、
例えば、純粋なエナンチオマー又はエナンチオマ
ー混合物（例えば、セラミ化合物）の形であつて
もよく、また少なくとも１つのキラリテイを示す
中心ないしは不斉中心が存在すれば、ジアステレ
オマー又はジアステレオマー混合物の形であつて
もよい。
もよい。例えば、式（）の化合物がキラリテイ
を示すＣ原子すなわち不斉炭素原子を有する場
合、例えば、式（）のＸが遊離ヒドロキシメチ
レンを表わす場合には、本発明による化合物は、
例えば、純粋なエナンチオマー又はエナンチオマ
ー混合物（例えば、セラミ化合物）の形であつて
もよく、また少なくとも１つのキラリテイを示す
中心ないしは不斉中心が存在すれば、ジアステレ
オマー又はジアステレオマー混合物の形であつて
もよい。
式（）の化合物及びその医薬として使用可能
な塩は、例えば、精神病治療薬などの医薬とし
て、又は人及び動物の身体の予防又は治療のため
の処置に使用することができる。即ち、式（）
の化合物は、特に有用な薬理学的特性を備えてい
る。これらは、特にすぐれた精神病治癒作用を発
揮する。一例として、式（）の化合物は、B.
CostallほかのBrain Research123、89−111
（1977）の実験によつて示されたように、約１
mg／Kg以上の用量の腹腔内投与によつて、アンフ
エタミン（Amphetamin）により惹き起された
ラツトの常同症に対する拮抗作用を示す。
な塩は、例えば、精神病治療薬などの医薬とし
て、又は人及び動物の身体の予防又は治療のため
の処置に使用することができる。即ち、式（）
の化合物は、特に有用な薬理学的特性を備えてい
る。これらは、特にすぐれた精神病治癒作用を発
揮する。一例として、式（）の化合物は、B.
CostallほかのBrain Research123、89−111
（1977）の実験によつて示されたように、約１
mg／Kg以上の用量の腹腔内投与によつて、アンフ
エタミン（Amphetamin）により惹き起された
ラツトの常同症に対する拮抗作用を示す。
P.C.Waldmeier，Experientia36、1092−４
（1980）の試験装置を用いて、約0.1〜約100mg／
Kgの用量範囲で活性物質をラツトに対し腹腔内投
与した実験によつて、式（）の化合物が、すぐ
れた抗ドーパミン活性をもつことが示された。こ
れは神経伝達物質ドーパミン（DA）の代謝物質
の生成速度によつて確かめられる。それは、DA
変換の上昇はドーパミン−レセプターのブロツキ
ングの指標と見ることができるためである。
（1980）の試験装置を用いて、約0.1〜約100mg／
Kgの用量範囲で活性物質をラツトに対し腹腔内投
与した実験によつて、式（）の化合物が、すぐ
れた抗ドーパミン活性をもつことが示された。こ
れは神経伝達物質ドーパミン（DA）の代謝物質
の生成速度によつて確かめられる。それは、DA
変換の上昇はドーパミン−レセプターのブロツキ
ングの指標と見ることができるためである。
式（）の化合物によるDA−レセプターブロ
ツキングは、ラツトのアンモン角における［3H］
スピペローン結合の生体内抑止によつても直接に
確かめられる。S.Bischoffほか、European J.
Pharmacol.，68、305−315（1980）による放射線
レセプター試験により、ラツトに対する約0.01〜
約100mg／Kgの用量の腹腔内投与によつて、すぐ
れたドーパミン−レセプター抑止作用が確かめら
れた。
ツキングは、ラツトのアンモン角における［3H］
スピペローン結合の生体内抑止によつても直接に
確かめられる。S.Bischoffほか、European J.
Pharmacol.，68、305−315（1980）による放射線
レセプター試験により、ラツトに対する約0.01〜
約100mg／Kgの用量の腹腔内投与によつて、すぐ
れたドーパミン−レセプター抑止作用が確かめら
れた。
これに対応して、式（）の化合物及びその塩
は、例えば、その強い抗ドーパミン活性のため、
例えば、精神病治癒薬として、特にアンモン角ド
ーパミン系に対する作用によつて使用することが
できる。式（）の化合物を用いた場合に、錐体
外路系の副作用がほとんどか又は全く認められな
いことは、特に好都合である。
は、例えば、その強い抗ドーパミン活性のため、
例えば、精神病治癒薬として、特にアンモン角ド
ーパミン系に対する作用によつて使用することが
できる。式（）の化合物を用いた場合に、錐体
外路系の副作用がほとんどか又は全く認められな
いことは、特に好都合である。
式（）の化合物の使用には、治療及び予防の
ための使用のほかに、活性物質の産業への適合も
含まれる。
ための使用のほかに、活性物質の産業への適合も
含まれる。
本発明は特に、式（）の化合物（式（）に
おいて、Ｒは低級アルコキシ基又はハロゲン原子
を表わし、Ar1がフエニレン基を表わすときは、
それは置換されていないか又はハロ低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、カルバ
モイル、Ｎ−低級アルキル−アミノ、スルフアモ
イル及び／又はＮ，Ｎ−ジ低級アルキル−スルフ
アモイルによつて一置換もしくは多置換されてお
り、Ar1がピリジニレン基を表わすときは、それ
は低級アルコキシ及び／又はハロゲンによつて一
置換もしくは多置換されており；alkはエチレン
基又は１，３−プロピレン基を表わし、Ｘはカル
ボニル基又はヒドロキシメチレン基を表わし、
Ar2は、置換れていないか又はハロゲンにより置
換されたフエニル基を表わす）及びその塩、並び
にそれを含む向精神病薬を提供する。
おいて、Ｒは低級アルコキシ基又はハロゲン原子
を表わし、Ar1がフエニレン基を表わすときは、
それは置換されていないか又はハロ低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、カルバ
モイル、Ｎ−低級アルキル−アミノ、スルフアモ
イル及び／又はＮ，Ｎ−ジ低級アルキル−スルフ
アモイルによつて一置換もしくは多置換されてお
り、Ar1がピリジニレン基を表わすときは、それ
は低級アルコキシ及び／又はハロゲンによつて一
置換もしくは多置換されており；alkはエチレン
基又は１，３−プロピレン基を表わし、Ｘはカル
ボニル基又はヒドロキシメチレン基を表わし、
Ar2は、置換れていないか又はハロゲンにより置
換されたフエニル基を表わす）及びその塩、並び
にそれを含む向精神病薬を提供する。
本発明は特に、式（）の化合物（式（）に
おいて、Ｒは低級アルコキシ基を表わし、Ar1
は、置換されていないか又はハロ低級アルキル、
ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、カルバモイ
ル、Ｎ−低級アルキル−アミノ、スルフアモイル
及び／又はＮ，Ｎ−ジ低級アルキル−スルフアモ
イルによつて一置換もしくは多置換のフエニレン
基を表わし；alkはエチレン又は１，３−プロピ
レン基を表わし；Ｘはカルボニル基又はヒドロキ
シメチレン基を表わし、Ar2は置換されていない
か又はハロゲンにより置換されたフエニル基を表
わす）及びその塩、並びにそれを含む向精神病薬
を提供する。
おいて、Ｒは低級アルコキシ基を表わし、Ar1
は、置換されていないか又はハロ低級アルキル、
ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、カルバモイ
ル、Ｎ−低級アルキル−アミノ、スルフアモイル
及び／又はＮ，Ｎ−ジ低級アルキル−スルフアモ
イルによつて一置換もしくは多置換のフエニレン
基を表わし；alkはエチレン又は１，３−プロピ
レン基を表わし；Ｘはカルボニル基又はヒドロキ
シメチレン基を表わし、Ar2は置換されていない
か又はハロゲンにより置換されたフエニル基を表
わす）及びその塩、並びにそれを含む向精神病薬
を提供する。
本発明は、特に、式（）の化合物（式（）
においてＲは、低級アルコキシ、特に、４個以下
のＣ原子を有する低級アルコキシ（例えば、メト
キシ）又はハロゲン、特に、原子番号が35までの
ハロゲン（例えば、フツ素）を表わし、Ar1は置
換されていないか、又は、ハロ低級アルキル、特
に、原子番号が35以下でＣ原子数が４個以下のハ
ロ低級アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
ハロゲン、特に、原子番号が35以下のハロゲン
（例えば、臭素）、低級アルコキシ、特に、４個以
下のＣ原子を有する低級アルコキシ（例えば、メ
トキシ）、シアノ、カルバモイル、低級アルキル
アミノ、特に、４個以下のＣ原子を有する低級ア
ルキルアミノ（例えば、メチルアミノ）、スルフ
アモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルスルフアモイ
ル、特に、低級アルキル部に４個以下のＣ原子を
有するＮ，Ｎ−ジ低級アルキルスルフアモイル
（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルフアモイル）
により１以上の位置においてさらに置換された
（一置換もしくは多置換された）フエニレンを表
わすか、あるいはまた、他方において、Ｒは低級
アルコキシ、特に、４個以下のＣ原子を有する低
級アルコキシ（例えば、メトキシ）を表わし、
Ar1は置換されていないか又は低級アルコキシ、
特に、４個以下のＣ原子を有する低級アルコキシ
（例えば、メトキシ）により置換されたピリジレ
ン、特に、３，２−ピリジレンを表わし、alkは
エチレン又は１，３−プロピレン基を表わし、Ｘ
はカルボニル基又はヒドロキシメチレン基を表わ
し、Ar2はハロゲン、特に、原子番号が35以下の
ハロゲン（例えば、フツ素）により置換されたフ
エニルを表わす）及びその塩を含む向精神病薬を
提供する。
においてＲは、低級アルコキシ、特に、４個以下
のＣ原子を有する低級アルコキシ（例えば、メト
キシ）又はハロゲン、特に、原子番号が35までの
ハロゲン（例えば、フツ素）を表わし、Ar1は置
換されていないか、又は、ハロ低級アルキル、特
に、原子番号が35以下でＣ原子数が４個以下のハ
ロ低級アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
ハロゲン、特に、原子番号が35以下のハロゲン
（例えば、臭素）、低級アルコキシ、特に、４個以
下のＣ原子を有する低級アルコキシ（例えば、メ
トキシ）、シアノ、カルバモイル、低級アルキル
アミノ、特に、４個以下のＣ原子を有する低級ア
ルキルアミノ（例えば、メチルアミノ）、スルフ
アモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルスルフアモイ
ル、特に、低級アルキル部に４個以下のＣ原子を
有するＮ，Ｎ−ジ低級アルキルスルフアモイル
（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルフアモイル）
により１以上の位置においてさらに置換された
（一置換もしくは多置換された）フエニレンを表
わすか、あるいはまた、他方において、Ｒは低級
アルコキシ、特に、４個以下のＣ原子を有する低
級アルコキシ（例えば、メトキシ）を表わし、
Ar1は置換されていないか又は低級アルコキシ、
特に、４個以下のＣ原子を有する低級アルコキシ
（例えば、メトキシ）により置換されたピリジレ
ン、特に、３，２−ピリジレンを表わし、alkは
エチレン又は１，３−プロピレン基を表わし、Ｘ
はカルボニル基又はヒドロキシメチレン基を表わ
し、Ar2はハロゲン、特に、原子番号が35以下の
ハロゲン（例えば、フツ素）により置換されたフ
エニルを表わす）及びその塩を含む向精神病薬を
提供する。
本発明は、特に、式（）の化合物（式（）
において、Ｒは、メトキシのような、例えば、４
個以下のＣ原子を有する低級アルコキシを表わ
し、Ar1は置換されていないか又はハロ低級アル
キル、例えば、４個以下のＣ原子を有するハロ低
級アルキル（例えば、トリフルオロメチル）ハロ
ゲン、例えば、フツ素、塩素もしくは臭素のよう
な原子番号が35以下のハロゲン、低級アルコキ
シ、例えば、メトキシのような４個以下のＣ原子
を有する低級アルコキシ、シアノ、カルバモイ
ル、Ｎ−低級アルキルアミノ、例えば、メチルア
ミノのような４個以下のＣ原子を有するＮ−低級
アルキルアミノ、スルフアモイル及び／又はＮ，
Ｎ−ジ低級アルキルスルフアモイル、例えば、ジ
メチルスルフアモイルのような４個以下のＣ原子
を有するＮ，Ｎ−ジ低級アルキル−スルフアモイ
ルより１以上の位置においてさらに置換された
（−置換もしくは多置換）のフエニル基を表わし、
alkはエチレン又は１，３−プロピレン基を表わ
し、Ｘはカルボニル基又はヒドロキシメチレン基
を表わし、Af2は、ハロゲン、例えば、フツ素の
ような原子番号が35以下のハロゲンにより置換さ
れたフエニル基を表わす）及びその塩を含有した
向精神病薬を提供する。
において、Ｒは、メトキシのような、例えば、４
個以下のＣ原子を有する低級アルコキシを表わ
し、Ar1は置換されていないか又はハロ低級アル
キル、例えば、４個以下のＣ原子を有するハロ低
級アルキル（例えば、トリフルオロメチル）ハロ
ゲン、例えば、フツ素、塩素もしくは臭素のよう
な原子番号が35以下のハロゲン、低級アルコキ
シ、例えば、メトキシのような４個以下のＣ原子
を有する低級アルコキシ、シアノ、カルバモイ
ル、Ｎ−低級アルキルアミノ、例えば、メチルア
ミノのような４個以下のＣ原子を有するＮ−低級
アルキルアミノ、スルフアモイル及び／又はＮ，
Ｎ−ジ低級アルキルスルフアモイル、例えば、ジ
メチルスルフアモイルのような４個以下のＣ原子
を有するＮ，Ｎ−ジ低級アルキル−スルフアモイ
ルより１以上の位置においてさらに置換された
（−置換もしくは多置換）のフエニル基を表わし、
alkはエチレン又は１，３−プロピレン基を表わ
し、Ｘはカルボニル基又はヒドロキシメチレン基
を表わし、Af2は、ハロゲン、例えば、フツ素の
ような原子番号が35以下のハロゲンにより置換さ
れたフエニル基を表わす）及びその塩を含有した
向精神病薬を提供する。
本発明は式（）の化合物（式（）において
基Ｒ−Ar1が式： （式中、一方において、Raが４個以下の炭素
原子を有する低級アルコキシ（例えばメトキシ）
である基Ｒを表し；RbとReが水素を表し；Rcが
４個以下の炭素原子を有する低級アルキルアミノ
（例えば、メチルアミノ）を表し、かつRdが原子
番号35以下のハロゲン（例えば、塩素）を表す
か、又はRcが水素又は原子番号35以下のハロゲ
ン（例えば、塩素）を表し、Rdがシアノを表す
か；あるいは、他方において、Ra、Rd及びびRe
が水素を表し、Rbが原子番号35以下のハロゲン
（例えば、臭素）を表し、かつ、Rcが４個以下の
炭素原子を有する低級アルコキシ（例えば、メト
キシ）である基Ｒを表し；かつ、それぞれの場合
において、alkはエチレン基を表し；Ｘがカルボ
ニル基もしくはヒドロキシメチレン基を表し；か
つ、Ar2が４−フルオロフエニル基を表す）の構
造単位を表す）及びその塩を含有した向精神病薬
に提供する。
基Ｒ−Ar1が式： （式中、一方において、Raが４個以下の炭素
原子を有する低級アルコキシ（例えばメトキシ）
である基Ｒを表し；RbとReが水素を表し；Rcが
４個以下の炭素原子を有する低級アルキルアミノ
（例えば、メチルアミノ）を表し、かつRdが原子
番号35以下のハロゲン（例えば、塩素）を表す
か、又はRcが水素又は原子番号35以下のハロゲ
ン（例えば、塩素）を表し、Rdがシアノを表す
か；あるいは、他方において、Ra、Rd及びびRe
が水素を表し、Rbが原子番号35以下のハロゲン
（例えば、臭素）を表し、かつ、Rcが４個以下の
炭素原子を有する低級アルコキシ（例えば、メト
キシ）である基Ｒを表し；かつ、それぞれの場合
において、alkはエチレン基を表し；Ｘがカルボ
ニル基もしくはヒドロキシメチレン基を表し；か
つ、Ar2が４−フルオロフエニル基を表す）の構
造単位を表す）及びその塩を含有した向精神病薬
に提供する。
本発明は、特に式（）の化合物（式（）に
おいて、基Ｒ−Ar1が式ｂ（式中、Ra及びRbの
一方が、水素又は原子番号35以下のハロゲン（例
えば、臭素）を表し、他方が水素原子を表し、
Rcが原子番号35以下のハロゲン（例えば、フツ
素）である基Ｒを表し；Rd及びReのそれぞれが
水素を表し；alkがエチレン基を表し；Ｘがカル
ボニル基を表し；かつAr2が４−フルオロフエニ
ル基を表す）の構造単位を表す）及びその塩を含
有した向精神病薬を提供する。
おいて、基Ｒ−Ar1が式ｂ（式中、Ra及びRbの
一方が、水素又は原子番号35以下のハロゲン（例
えば、臭素）を表し、他方が水素原子を表し、
Rcが原子番号35以下のハロゲン（例えば、フツ
素）である基Ｒを表し；Rd及びReのそれぞれが
水素を表し；alkがエチレン基を表し；Ｘがカル
ボニル基を表し；かつAr2が４−フルオロフエニ
ル基を表す）の構造単位を表す）及びその塩を含
有した向精神病薬を提供する。
本発明は、特に、実施例に示された化合物、そ
の塩及び異性体に関する。
の塩及び異性体に関する。
式（）を有する化合物及びその塩は、例え
ば、 ａ） 式 Ｒ−Ar1−X1 (a) （上式において、X1はカルボキシ又は反応可
能に機械的に変換された（反応性）カルボキシを
表わす）を、式 又はその塩と縮合させるか、又は ｂ） 式 及び を有する化合物（上式において、X2は水素を表
わし、基X3、X4のうちの一方は水素を表わし、
他方は式−alk−X5を有する基を表わし、X5は反
応性エステル化ヒドロキシ基を表わす）を有する
化合物を、分子間縮合させるか、又は、alkが’
２〜７個のＣ原子を有する２もしくは３員アルキ
レンを表わす式（）の化合物を製造するため
に、X2、X3が共通にalk′を表わし、alk′は２〜７
個のＣ原子を有する２もしくは３員アルキレンを
表わし、X4は水素を表わす式（ａ）及び（
ｂ）の化合物又はその塩を、分子間縮合させる
か、又は、式 （上式において、X5は反応性エステル化ヒド
ロキシを表わす）を有する化合物を分子内縮合さ
せ、又は ｃ） alkが２〜７個のＣ原子を有し両方のＮ−
原子を２個もしくは３個のＣ原子により隔ててい
るアルキレン基を表わす式（）の化合物を製造
するために、式 （式中、alk′は、２〜７個のＣ原子を有しＣ原
子及びＮ原子を２もしくは３個のＣ原子により隔
てているアルキレン基を表わす） を有する化合物を、式 を有する化合物と反応させるか、又は ｄ） 式 を有する化合物又はその塩（上式においてX7は
Ｒに転化させ得る基を表わす）において、X7を
Ｒに転化させ、 所望ならば、本発明方法もしくは他の方法に従
つて得た化合物を本発明に従う別の化合物に転化
させ、及び／又は、本発明方法に従つて得た塩を
遊離化合物又は別の塩に転化させ、及び／又は、
本発明方法に従つて得た塩形成能を有する化合物
を塩に転化させ、及び／又は、本発明方法に従つ
て得た異性体混合物を別々の異性体に分離したり
することにより、それ自体としては既知の方法に
よつて製造される。
ば、 ａ） 式 Ｒ−Ar1−X1 (a) （上式において、X1はカルボキシ又は反応可
能に機械的に変換された（反応性）カルボキシを
表わす）を、式 又はその塩と縮合させるか、又は ｂ） 式 及び を有する化合物（上式において、X2は水素を表
わし、基X3、X4のうちの一方は水素を表わし、
他方は式−alk−X5を有する基を表わし、X5は反
応性エステル化ヒドロキシ基を表わす）を有する
化合物を、分子間縮合させるか、又は、alkが’
２〜７個のＣ原子を有する２もしくは３員アルキ
レンを表わす式（）の化合物を製造するため
に、X2、X3が共通にalk′を表わし、alk′は２〜７
個のＣ原子を有する２もしくは３員アルキレンを
表わし、X4は水素を表わす式（ａ）及び（
ｂ）の化合物又はその塩を、分子間縮合させる
か、又は、式 （上式において、X5は反応性エステル化ヒド
ロキシを表わす）を有する化合物を分子内縮合さ
せ、又は ｃ） alkが２〜７個のＣ原子を有し両方のＮ−
原子を２個もしくは３個のＣ原子により隔ててい
るアルキレン基を表わす式（）の化合物を製造
するために、式 （式中、alk′は、２〜７個のＣ原子を有しＣ原
子及びＮ原子を２もしくは３個のＣ原子により隔
てているアルキレン基を表わす） を有する化合物を、式 を有する化合物と反応させるか、又は ｄ） 式 を有する化合物又はその塩（上式においてX7は
Ｒに転化させ得る基を表わす）において、X7を
Ｒに転化させ、 所望ならば、本発明方法もしくは他の方法に従
つて得た化合物を本発明に従う別の化合物に転化
させ、及び／又は、本発明方法に従つて得た塩を
遊離化合物又は別の塩に転化させ、及び／又は、
本発明方法に従つて得た塩形成能を有する化合物
を塩に転化させ、及び／又は、本発明方法に従つ
て得た異性体混合物を別々の異性体に分離したり
することにより、それ自体としては既知の方法に
よつて製造される。
方法形態ａ）
反応性の、機能的に変更されたカルボキシX1
は、例えばエステル化、特に反応性エステル化カ
ルボキシ、無水物化されたカルボキシ又はアミド
化カルボキシを表わす。
は、例えばエステル化、特に反応性エステル化カ
ルボキシ、無水物化されたカルボキシ又はアミド
化カルボキシを表わす。
エステル化カルボキシの例としては、場合によ
り置換された低級アルコキシカルボニル（例え
ば、エトキシカルボニル）、特に、反応性エステ
ル化カルボキシ、例えば必要ならば低級アルコキ
シにより、あるいは、置換されていることのある
カルバモイルによつてさらに活性化されたビニル
オキシカルボニル（例えば、１−エトキシビニル
オキシカルボニルのような１−低級アルコキシビ
ニルオキシカルボニル又は２−（Ｎ−エチルカル
バモイル）−ビニルオキシカルボニルのような２
−（Ｎ−低級アルキル−カルバモイル）、必要なら
ば、例えば、ニトロ、ハロゲン、低級アルカンス
ルホニル又はフエニルアゾにより置換されたフエ
ノキシカルボニル又はチオフエノキシカルボニル
（例えば、４−ニトロ−、２，４，５−トリクロ
ロ−、ペンタクロロ−、４−メタンスルホニル
−、４−フエニルアゾ−フエノキシカルボニル、
チオフエノキシ−又は４−ニトロチオフエノキシ
カルボニル）、並びに、同様に活性化され、例え
ば、シアノにより置換され、またエステル化され
ていることのあるカルボキシにより置換された、
メトキシカルボニル、特に、シアノメトキシカル
ボニルがある。反応性エステル化カルボキシは、
１，１−もしくは１，３−二置換２−イソウレイ
ドカルボニル、例えば、１，１−ジ低級アルキル
−、１，１−ジアリール−もしくは１，１−ジア
リール低級アルキル−２−イソウレイドカルボニ
ル（例えば、１，１−ジエチル−、１，１−ジフ
エニル−もしくは１，１−ジベンジル−２−イソ
ウレイドカルボニル）、１，３−ジシクロアルキ
ル−例えば、１，３−ジシクロヘキシル−２−イ
ソウレイド−カルボニル、Ｎ−アルキレンアミノ
オキシカルボニル、例えば、Ｎ−ピペリジニル−
オキシカルボニル、並びにＮ−イミド−オキシカ
ルボニル、例えば、Ｎ−スクシンイミド−オキシ
−もしくはＮ−フタルイミド−オキシ−カルボニ
ルであつてもよい。
り置換された低級アルコキシカルボニル（例え
ば、エトキシカルボニル）、特に、反応性エステ
ル化カルボキシ、例えば必要ならば低級アルコキ
シにより、あるいは、置換されていることのある
カルバモイルによつてさらに活性化されたビニル
オキシカルボニル（例えば、１−エトキシビニル
オキシカルボニルのような１−低級アルコキシビ
ニルオキシカルボニル又は２−（Ｎ−エチルカル
バモイル）−ビニルオキシカルボニルのような２
−（Ｎ−低級アルキル−カルバモイル）、必要なら
ば、例えば、ニトロ、ハロゲン、低級アルカンス
ルホニル又はフエニルアゾにより置換されたフエ
ノキシカルボニル又はチオフエノキシカルボニル
（例えば、４−ニトロ−、２，４，５−トリクロ
ロ−、ペンタクロロ−、４−メタンスルホニル
−、４−フエニルアゾ−フエノキシカルボニル、
チオフエノキシ−又は４−ニトロチオフエノキシ
カルボニル）、並びに、同様に活性化され、例え
ば、シアノにより置換され、またエステル化され
ていることのあるカルボキシにより置換された、
メトキシカルボニル、特に、シアノメトキシカル
ボニルがある。反応性エステル化カルボキシは、
１，１−もしくは１，３−二置換２−イソウレイ
ドカルボニル、例えば、１，１−ジ低級アルキル
−、１，１−ジアリール−もしくは１，１−ジア
リール低級アルキル−２−イソウレイドカルボニ
ル（例えば、１，１−ジエチル−、１，１−ジフ
エニル−もしくは１，１−ジベンジル−２−イソ
ウレイドカルボニル）、１，３−ジシクロアルキ
ル−例えば、１，３−ジシクロヘキシル−２−イ
ソウレイド−カルボニル、Ｎ−アルキレンアミノ
オキシカルボニル、例えば、Ｎ−ピペリジニル−
オキシカルボニル、並びにＮ−イミド−オキシカ
ルボニル、例えば、Ｎ−スクシンイミド−オキシ
−もしくはＮ−フタルイミド−オキシ−カルボニ
ルであつてもよい。
無水物化カルボキシの例としては、場合により
分枝を有する低級アルコキシカルボニルオキシカ
ルボニル（例えば、エトキシ−もしくはイソブチ
ルオキシカルボニル）、ハロカルボニル（例えば、
クロロカルボニル）、アジドカルボニル、ハロホ
スホリルオキシカルボニル（例えば、ジクロロホ
スホリルオキシカルボニル）、ハロゲンもしくは
アリールにより置換されていることのある低級ア
ルカノイルオキシカルボニル（例えば、ピバロイ
ルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ−もしく
はフエニルアセトキシカルボニル）がある。また
脱水（無水物化）カルボキシは、対称に無水物化
された式Ｒ−Ar1−CO−Ｏ−CO−を有するカル
ボキシでもよい。
分枝を有する低級アルコキシカルボニルオキシカ
ルボニル（例えば、エトキシ−もしくはイソブチ
ルオキシカルボニル）、ハロカルボニル（例えば、
クロロカルボニル）、アジドカルボニル、ハロホ
スホリルオキシカルボニル（例えば、ジクロロホ
スホリルオキシカルボニル）、ハロゲンもしくは
アリールにより置換されていることのある低級ア
ルカノイルオキシカルボニル（例えば、ピバロイ
ルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ−もしく
はフエニルアセトキシカルボニル）がある。また
脱水（無水物化）カルボキシは、対称に無水物化
された式Ｒ−Ar1−CO−Ｏ−CO−を有するカル
ボキシでもよい。
反応性アミド化カルボキシの例は、必要ならば
例えば低級アルキルにより置換された１−イミダ
ゾリル−もしくは１−ピラゾリルカルボニル（例
えば、３，５−ジメチル−ピラゾリルカルボニ
ル）である。
例えば低級アルキルにより置換された１−イミダ
ゾリル−もしくは１−ピラゾリルカルボニル（例
えば、３，５−ジメチル−ピラゾリルカルボニ
ル）である。
本発明方法による縮合（Ｎ−アシル化）は、必
要ならば、特に、塩基性縮合剤の存在下に、それ
自体として既知の方法で行われる。塩基には、例
えば、アルカリ金属の水酸化物、水素化物、アミ
ド、アルカノラート（アルコラート）、炭酸塩、
トリフエニルメチリド、ジ低級アルキルアミド、
アミノアルキルアミド又は低級アルキルシリルア
ミド、ナフタリンアミン、低級アルキルアミン、
塩基性複素環式化合物、水酸化アンモニウム、並
びに炭素環式アミンがある。特に、好適な例とし
ては、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナ
トリウムアミド、カリウム第３級ブチラート、炭
酸カリウム、リチウムトリフエニルメチリド、リ
チウムジイソプロピルアミド、カリウム−３−
（アミノプロピル）−アミド、カリウム−ビス−
（トリメチルシリル）−アミド、ジメチルアミノナ
フタリン、ジ−もしくはトリエチルアミン、エチ
ル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−ピペリ
ジン、ピリジン、水酸化ベンジル−トリメチル−
アンモニウム、１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］
ノネン−５（DBN）並びに、１，８−ジアザ−ビ
シクロ［5.4.0］ウンデセン−７（DBU）、ホスフ
イン（例えば、トリフエニルホスフイン）、ハロ
シラン（例えば、テトラクロロシラン）がある。
X1がカルボキシを表わす場合、最初に対応のア
ンモニウム塩が生成し、このものは、加熱又は適
当な脱水剤、例えばカルボジイミド（例えば、
Ｎ，N′−ジエチル−、Ｎ，N′−ジイソプロピル
−もしくはＮ，N′−ジシクロヘキシル−カルボ
ジイミド）のようなＮ，N′−ジ低級アルキル−
又はＮ，N′−ジシクロアルキル−カルボジイミ
ドによる処理により、有利にはＮ−ヒドロキシス
クシンイミド、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ
ール（ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキ
ルで置換されていてもよい）、Ｎ−ヒドロキシ−
５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド、
又はＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの添加の
下に脱水することができる。カルボジイミドによ
り中間的に例えば対応する１−イソウレイドカル
ボニル化合物も生成し得る。親水性縮合剤とし
て、そのほかに、Ｎ−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ホスホリ
ルシアンアミドもしくは−アジド（例えば、ジエ
チルホスホリルシアンアミド又はジフエニルホス
ホリルアジド）、トリフエニルホスフイン−ジス
ルフイド又は１−低級アルキル−２−ハロ−ピペ
リジニウム−ハライド（例えば、ニヨウ化１−メ
チル−２−クロロ−ピペリジニウム）を用いても
よい。
要ならば、特に、塩基性縮合剤の存在下に、それ
自体として既知の方法で行われる。塩基には、例
えば、アルカリ金属の水酸化物、水素化物、アミ
ド、アルカノラート（アルコラート）、炭酸塩、
トリフエニルメチリド、ジ低級アルキルアミド、
アミノアルキルアミド又は低級アルキルシリルア
ミド、ナフタリンアミン、低級アルキルアミン、
塩基性複素環式化合物、水酸化アンモニウム、並
びに炭素環式アミンがある。特に、好適な例とし
ては、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナ
トリウムアミド、カリウム第３級ブチラート、炭
酸カリウム、リチウムトリフエニルメチリド、リ
チウムジイソプロピルアミド、カリウム−３−
（アミノプロピル）−アミド、カリウム−ビス−
（トリメチルシリル）−アミド、ジメチルアミノナ
フタリン、ジ−もしくはトリエチルアミン、エチ
ル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−ピペリ
ジン、ピリジン、水酸化ベンジル−トリメチル−
アンモニウム、１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］
ノネン−５（DBN）並びに、１，８−ジアザ−ビ
シクロ［5.4.0］ウンデセン−７（DBU）、ホスフ
イン（例えば、トリフエニルホスフイン）、ハロ
シラン（例えば、テトラクロロシラン）がある。
X1がカルボキシを表わす場合、最初に対応のア
ンモニウム塩が生成し、このものは、加熱又は適
当な脱水剤、例えばカルボジイミド（例えば、
Ｎ，N′−ジエチル−、Ｎ，N′−ジイソプロピル
−もしくはＮ，N′−ジシクロヘキシル−カルボ
ジイミド）のようなＮ，N′−ジ低級アルキル−
又はＮ，N′−ジシクロアルキル−カルボジイミ
ドによる処理により、有利にはＮ−ヒドロキシス
クシンイミド、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ
ール（ハロゲン、低級アルコキシ又は低級アルキ
ルで置換されていてもよい）、Ｎ−ヒドロキシ−
５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド、
又はＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの添加の
下に脱水することができる。カルボジイミドによ
り中間的に例えば対応する１−イソウレイドカル
ボニル化合物も生成し得る。親水性縮合剤とし
て、そのほかに、Ｎ−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ホスホリ
ルシアンアミドもしくは−アジド（例えば、ジエ
チルホスホリルシアンアミド又はジフエニルホス
ホリルアジド）、トリフエニルホスフイン−ジス
ルフイド又は１−低級アルキル−２−ハロ−ピペ
リジニウム−ハライド（例えば、ニヨウ化１−メ
チル−２−クロロ−ピペリジニウム）を用いても
よい。
Ｎ−アシル化は、例えば、適宜の溶剤、希釈剤
又は対応する混合物の不在下、通常は、その存在
下で、例えば、約−20℃〜約150℃、好ましくは
約０℃〜約100℃の温度範囲に、冷却、又は加熱
し、又は室温で、必要ならば密閉容器内におい
て、また要すれば圧力下及び／又は不活性ガス雰
囲気中において、それ自体としては既知の方法で
行われる。
又は対応する混合物の不在下、通常は、その存在
下で、例えば、約−20℃〜約150℃、好ましくは
約０℃〜約100℃の温度範囲に、冷却、又は加熱
し、又は室温で、必要ならば密閉容器内におい
て、また要すれば圧力下及び／又は不活性ガス雰
囲気中において、それ自体としては既知の方法で
行われる。
この方法形態ａ）に用いる出発物質は、現在知
られている物質でもよく、またそれ自体として既
知の方法により製造することもできる。
られている物質でもよく、またそれ自体として既
知の方法により製造することもできる。
式（ａ）を有する化合物（式においてX1は、
場合により置換された低級アルコキシカルボニル
を表わす）を製造するには、通常は、遊離酸
（X1はカルボニルを表わす）又は酸無水物（X1は
例えば、ハロカルボニルを表わす）を出発物質と
して使用し、このものを、例えば、必要なら反応
性の形になつている対応したアルコール、例え
ば、低級アルキルハロゲニドと反応させる。式
（ａ）を有する化合物（式においてX1は必要な
らばさらに活性化されたビニルオキシカルボニル
を表わす）の製造は、例えば、低級アルキルエス
テルと酢酸ビニルとの反応（活性化ビニルエステ
ル法）、式（ａ）の化合物の遊離酸と低級アル
コキシアセチレン（例えば、エトキシアセリレン
法）又は、例えば、ウツドワード法に準じて１，
２−オキサゾリウム塩との反応によつて遂行し得
る。必要ならば置換されたフエノキシ−もしくは
チオフエノキシカルボニルを含む式（ａ）の化
合物は、例えば、カルボジイミド法により、遊離
酸を出発物質として、このものを対応の（チオ
−）フエノールと反応させることによつて製造し
得る。同様に、式（ａ）の遊離酸を出発物質と
して、このものを、例えば、ハロアセトニトリル
（例えば、クロロアセトニトリル）（シアノメチル
エステル法）又はカルボジイミドもしくはシアン
アミド（カルボジイミド法もしくはシアンアミド
法）と反応させることにより、式（ａ）の化合
物（式中X1は活性化メトキシカルボニル、ない
しは１，１−もしくは１，３−ジ置換２−イソウ
レイドカルボニルを表わす）が取得される。式
（ａ）のＮ−アルキレンアミノオキシカルボニ
ル−ないしはＮ−イミド−オキシカルボニル化合
物の製造は、一例として、対応のＮ−ヒドロキシ
化合物から式（ａ）の遊離酸を用いて、活性化
Ｎ−ヒドロキシエステル法に従つてカルボジイミ
ドのより遂行し得る。式（ａ）の化合物（式中
のX1は、分枝を有し得る低級アルコキシカルボ
ニルオキシカルボニル、ハロホスホリルオキシカ
ルボニル、ないしは置換されていてもよい置換ア
ルカノイルオキシカルボニルを表わす）を製造す
るには、例えば、式（ａ）の遊離酸を出発物質
として使用してもよく、この遊離酸は、例えば、
対応のハロゲン化物（例えば、置換されていても
よい低級アルキル炭酸ハロゲン化物）（混合ｏ−
無水炭酸法）で、又はホスホリルオキシハライド
（例えば、ホスホロキシクロリド法）で、又は置
換されていてもよい低級アルカノイルハロゲン化
物（混合カルボン酸ハロゲン化物法）で、それぞ
れ処理することができる。式（ａ）のアジド化
合物は、例えば、対応したヒドラジドを硝酸処理
することによつて取得し得る（アジド法）。式
（ａ）の化合物（式中、Ｘは、置換されていて
もよい１−イミダゾリル−カルボニルないしは１
−ピラゾリル−カルボニルを表わす）を製造する
には、式（ａ）の遊離酸を例えばジ−（１−イ
ミダゾリル）−カルボニルと反応させるか（イミ
ダゾリド法）又は関連したヒドラジドを、例え
ば、対応の１，３−ジケトンと反応させる（ピラ
ゾリド法）。
場合により置換された低級アルコキシカルボニル
を表わす）を製造するには、通常は、遊離酸
（X1はカルボニルを表わす）又は酸無水物（X1は
例えば、ハロカルボニルを表わす）を出発物質と
して使用し、このものを、例えば、必要なら反応
性の形になつている対応したアルコール、例え
ば、低級アルキルハロゲニドと反応させる。式
（ａ）を有する化合物（式においてX1は必要な
らばさらに活性化されたビニルオキシカルボニル
を表わす）の製造は、例えば、低級アルキルエス
テルと酢酸ビニルとの反応（活性化ビニルエステ
ル法）、式（ａ）の化合物の遊離酸と低級アル
コキシアセチレン（例えば、エトキシアセリレン
法）又は、例えば、ウツドワード法に準じて１，
２−オキサゾリウム塩との反応によつて遂行し得
る。必要ならば置換されたフエノキシ−もしくは
チオフエノキシカルボニルを含む式（ａ）の化
合物は、例えば、カルボジイミド法により、遊離
酸を出発物質として、このものを対応の（チオ
−）フエノールと反応させることによつて製造し
得る。同様に、式（ａ）の遊離酸を出発物質と
して、このものを、例えば、ハロアセトニトリル
（例えば、クロロアセトニトリル）（シアノメチル
エステル法）又はカルボジイミドもしくはシアン
アミド（カルボジイミド法もしくはシアンアミド
法）と反応させることにより、式（ａ）の化合
物（式中X1は活性化メトキシカルボニル、ない
しは１，１−もしくは１，３−ジ置換２−イソウ
レイドカルボニルを表わす）が取得される。式
（ａ）のＮ−アルキレンアミノオキシカルボニ
ル−ないしはＮ−イミド−オキシカルボニル化合
物の製造は、一例として、対応のＮ−ヒドロキシ
化合物から式（ａ）の遊離酸を用いて、活性化
Ｎ−ヒドロキシエステル法に従つてカルボジイミ
ドのより遂行し得る。式（ａ）の化合物（式中
のX1は、分枝を有し得る低級アルコキシカルボ
ニルオキシカルボニル、ハロホスホリルオキシカ
ルボニル、ないしは置換されていてもよい置換ア
ルカノイルオキシカルボニルを表わす）を製造す
るには、例えば、式（ａ）の遊離酸を出発物質
として使用してもよく、この遊離酸は、例えば、
対応のハロゲン化物（例えば、置換されていても
よい低級アルキル炭酸ハロゲン化物）（混合ｏ−
無水炭酸法）で、又はホスホリルオキシハライド
（例えば、ホスホロキシクロリド法）で、又は置
換されていてもよい低級アルカノイルハロゲン化
物（混合カルボン酸ハロゲン化物法）で、それぞ
れ処理することができる。式（ａ）のアジド化
合物は、例えば、対応したヒドラジドを硝酸処理
することによつて取得し得る（アジド法）。式
（ａ）の化合物（式中、Ｘは、置換されていて
もよい１−イミダゾリル−カルボニルないしは１
−ピラゾリル−カルボニルを表わす）を製造する
には、式（ａ）の遊離酸を例えばジ−（１−イ
ミダゾリル）−カルボニルと反応させるか（イミ
ダゾリド法）又は関連したヒドラジドを、例え
ば、対応の１，３−ジケトンと反応させる（ピラ
ゾリド法）。
式（ｂ）の出出発物質（Ｘはカルボニル基を
表わす）は、一例として、式Ar2−Ｈ（ｃ）の
化合物をピリジン−４−カルボン酸又はその反応
性誘導体とフリーデルクラフツ反応と同様にして
ルイス酸の存在下にアシル化することによつて取
得される。式 によつて示されるこの取得された化合物は、式
Hal−alk−NH2（ｅ）（式中、Halはハロゲン、
例えば臭素を表わす）と塩基の存在下に反応さ
せ、式（ｂ）の対応の化合物に変換させること
ができる。カルボニル基Ｘを還元してヒドロキシ
メチレン基とすることは、式（ｄ）又は（
ｂ）の化合物を出発物質として、例えば、適切な
金属水素化物、例えば、水素化アルミニウムリチ
ウム又は水素化ホウ素ナトリウムにより、またカ
ルボニル基をオキシメチル基を経てメチレン基に
還元的に変換させることは、例えば、水素化触媒
の存在下において接触水素化によりそれぞれ行う
ことができる。
表わす）は、一例として、式Ar2−Ｈ（ｃ）の
化合物をピリジン−４−カルボン酸又はその反応
性誘導体とフリーデルクラフツ反応と同様にして
ルイス酸の存在下にアシル化することによつて取
得される。式 によつて示されるこの取得された化合物は、式
Hal−alk−NH2（ｅ）（式中、Halはハロゲン、
例えば臭素を表わす）と塩基の存在下に反応さ
せ、式（ｂ）の対応の化合物に変換させること
ができる。カルボニル基Ｘを還元してヒドロキシ
メチレン基とすることは、式（ｄ）又は（
ｂ）の化合物を出発物質として、例えば、適切な
金属水素化物、例えば、水素化アルミニウムリチ
ウム又は水素化ホウ素ナトリウムにより、またカ
ルボニル基をオキシメチル基を経てメチレン基に
還元的に変換させることは、例えば、水素化触媒
の存在下において接触水素化によりそれぞれ行う
ことができる。
式（ｂ）の化合物においてカルボニル基を、
例えば、接触水素化によりメチレン基に変換さ
せ、クロロアセトニトリルのようなハロニトリル
を有する生成化合物を塩基、例えばエチル−ジイ
ソプロピルアミンの存在下に縮合させ、次に、例
えば、接触水素化によつてシアノ基をアミノ基に
変換させることによつても、式（ｂ）の化合物
（式中、Ｘはメチレン基を表わす）を取得するこ
とができる。
例えば、接触水素化によりメチレン基に変換さ
せ、クロロアセトニトリルのようなハロニトリル
を有する生成化合物を塩基、例えばエチル−ジイ
ソプロピルアミンの存在下に縮合させ、次に、例
えば、接触水素化によつてシアノ基をアミノ基に
変換させることによつても、式（ｂ）の化合物
（式中、Ｘはメチレン基を表わす）を取得するこ
とができる。
方法形態ｂ）
反応性エステル化ヒドロキシX5は、特に、無
機又は有機の強酸によつてエステル化されたヒド
ロキシ、例えば、塩素、臭素又はヨウ素のような
ハロゲン、スルホニルオキシ（例えば、ヒドロキ
シスルホニルオキシ）、ハロスルホニルオキシ
（例えば、フルオロスルホニルオキシ）、要すれ
ば、例えば、ハロゲンにより置換された低級アル
カンスルホニルオキシ（例えば、メタン−もしく
はトリフルオロメタン−スルホニルオキシ）、シ
クロアルカンスルホニルオキシ（例えば、シクロ
ヘキサンスルホニルオキシ）、要すれば、例えば、
低級アルキルもしくはハロゲンにより置換された
ベンゼンスルホニルオキシ（例えば、ｐ−ブロロ
フエニル−もしくはｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）、要すれば、例えば、ハロゲンにより置換さ
れた低級アルカノイルオキシ（例えば、アセチル
−もしくはトリフルオロアセチルオキシ）、又は
要すれば、例えば、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン及び／又はニトロにより置換された
ベンゾイルオキシを表わす。
機又は有機の強酸によつてエステル化されたヒド
ロキシ、例えば、塩素、臭素又はヨウ素のような
ハロゲン、スルホニルオキシ（例えば、ヒドロキ
シスルホニルオキシ）、ハロスルホニルオキシ
（例えば、フルオロスルホニルオキシ）、要すれ
ば、例えば、ハロゲンにより置換された低級アル
カンスルホニルオキシ（例えば、メタン−もしく
はトリフルオロメタン−スルホニルオキシ）、シ
クロアルカンスルホニルオキシ（例えば、シクロ
ヘキサンスルホニルオキシ）、要すれば、例えば、
低級アルキルもしくはハロゲンにより置換された
ベンゼンスルホニルオキシ（例えば、ｐ−ブロロ
フエニル−もしくはｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）、要すれば、例えば、ハロゲンにより置換さ
れた低級アルカノイルオキシ（例えば、アセチル
−もしくはトリフルオロアセチルオキシ）、又は
要すれば、例えば、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン及び／又はニトロにより置換された
ベンゾイルオキシを表わす。
本発明の方法に従つた縮合（Ｎ−アルキル化）
は、そね自体としては既知の方法で、必要なら
ば、塩基の存在下に行われる。塩基には例えばア
ルカリ金属の水酸化物、水素化物、アミド、アル
カノラート（アルコラート）、炭酸塩、トリフエ
ニルメチリド、ジ低級アルキルアミド、アミノア
ルキルアミド又は低級アルキルシリルアミド、ナ
フタリンアミン、低級アルキルアミン、塩基性の
複素環式化合物、水酸化アンモニウム並びに炭素
環式アミンを使用し得る。塩基の、例には、水酸
化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムア
ミド、カリウム第３級ブチラート、炭酸カリウ
ム、リチウム−トリフエニルメチリド、リチウム
−トリフエニルメチリド、リチウム−ジイソプロ
ピルアミド、カリウム−３−（アミノプロピル）−
アミド、カリウム−ビス−（トリメチルシリル）−
アミド、ジメチルアミノナフタリン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピル
アミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、水酸
化ベンジル−トリメチル−アンモニウム、１，５
−ジアザ−ビシクロ−［4.3.0］ノネン−５
（DBN）、１，８−ジアザ−ビシクロ［5.4.0］ウ
ンデセン−７（DBU）、ホスフイン（例えば、ト
リフエニルホスフイン）、ハロゲンシラン（例え
ば、テトラクロロシラン）がある。
は、そね自体としては既知の方法で、必要なら
ば、塩基の存在下に行われる。塩基には例えばア
ルカリ金属の水酸化物、水素化物、アミド、アル
カノラート（アルコラート）、炭酸塩、トリフエ
ニルメチリド、ジ低級アルキルアミド、アミノア
ルキルアミド又は低級アルキルシリルアミド、ナ
フタリンアミン、低級アルキルアミン、塩基性の
複素環式化合物、水酸化アンモニウム並びに炭素
環式アミンを使用し得る。塩基の、例には、水酸
化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムア
ミド、カリウム第３級ブチラート、炭酸カリウ
ム、リチウム−トリフエニルメチリド、リチウム
−トリフエニルメチリド、リチウム−ジイソプロ
ピルアミド、カリウム−３−（アミノプロピル）−
アミド、カリウム−ビス−（トリメチルシリル）−
アミド、ジメチルアミノナフタリン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピル
アミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、水酸
化ベンジル−トリメチル−アンモニウム、１，５
−ジアザ−ビシクロ−［4.3.0］ノネン−５
（DBN）、１，８−ジアザ−ビシクロ［5.4.0］ウ
ンデセン−７（DBU）、ホスフイン（例えば、ト
リフエニルホスフイン）、ハロゲンシラン（例え
ば、テトラクロロシラン）がある。
Ｎ−アルキル化は、例えば、適当な溶剤又は希
釈剤又は対応する混合物の不在下で、あるいは、
通常はその存在下で、室温又は加熱下に、例えば
約０℃〜約200℃の温度で、好ましくは室温から
約150℃の温度で、必要ならば、密閉容器内で、
また必要ならば、加圧下及び／又は不活性ガスの
下に行われる。
釈剤又は対応する混合物の不在下で、あるいは、
通常はその存在下で、室温又は加熱下に、例えば
約０℃〜約200℃の温度で、好ましくは室温から
約150℃の温度で、必要ならば、密閉容器内で、
また必要ならば、加圧下及び／又は不活性ガスの
下に行われる。
この方法形態に使用する出発物質は、既知のも
のでもよく、またそれ自体として既知の方法に従
つて製造してもよい。
のでもよく、またそれ自体として既知の方法に従
つて製造してもよい。
例えば、式（ａ）（式中、X2は水素、X3は基
−alk−X5をそれぞれ表わす）の出発物質は、式
Ｒ−Ar1−COOH（ｄ）のカルボン酸又はその
反応性酸誘導体、特に、ハロゲン化カルボン酸を
出発物質として、このものを、式X5−alk−NH2
（ｅ）のアミンで処理することにより取得され
る。式（ａ）の出発物質（式中、X2及びX3は
共にalk′を表わし、alk′は２〜７個のＣ原子を有
する２もしくは３員のアルキレン、特に、エチレ
ンを表わす）は、一例として、対応のアジリジン
又はアゼチジンを式（ａ）の化合物又はその反
応性酸誘導体で、例えば、塩基（例えば、トリエ
チルアミン）の存在下に、N.アシル化すること
によつて取得される。式（ａ）の出発物質（式
中、X2及びX3は水素を表わす）は、式（ｄ）
の対応の化合物又はその反応性誘導体をアンモニ
アと反応させることにより取得される。
−alk−X5をそれぞれ表わす）の出発物質は、式
Ｒ−Ar1−COOH（ｄ）のカルボン酸又はその
反応性酸誘導体、特に、ハロゲン化カルボン酸を
出発物質として、このものを、式X5−alk−NH2
（ｅ）のアミンで処理することにより取得され
る。式（ａ）の出発物質（式中、X2及びX3は
共にalk′を表わし、alk′は２〜７個のＣ原子を有
する２もしくは３員のアルキレン、特に、エチレ
ンを表わす）は、一例として、対応のアジリジン
又はアゼチジンを式（ａ）の化合物又はその反
応性酸誘導体で、例えば、塩基（例えば、トリエ
チルアミン）の存在下に、N.アシル化すること
によつて取得される。式（ａ）の出発物質（式
中、X2及びX3は水素を表わす）は、式（ｄ）
の対応の化合物又はその反応性誘導体をアンモニ
アと反応させることにより取得される。
式（ｂ）の出発物質又はその塩（式中、X4
は基−alk−X5を表わす）を生成させるには、例
えば、式（ｂ）の化合物（式中のX4は水素を
表わす）を出発物質として使用し、通常のＮ−ア
ルキル化条件の下に、例えば、塩基（例えば、ト
リエチルアミン）の存在下に、酸化エチレン、酸
化プロピレン又は式X5−alk−OH（式ｆ）の化
合物で処理し、最初に−alk−OH基を導入し、
次にこの基の水酸基を反応性のエステル化とす
る。
は基−alk−X5を表わす）を生成させるには、例
えば、式（ｂ）の化合物（式中のX4は水素を
表わす）を出発物質として使用し、通常のＮ−ア
ルキル化条件の下に、例えば、塩基（例えば、ト
リエチルアミン）の存在下に、酸化エチレン、酸
化プロピレン又は式X5−alk−OH（式ｆ）の化
合物で処理し、最初に−alk−OH基を導入し、
次にこの基の水酸基を反応性のエステル化とす
る。
式（ｃ）の出発物質は、例えば、式
Ｒ−Ar1−CO−NH−alk−NH2 (g)
及び
を有する化合物を、Ｎ−アルキル化に慣用される
前記の塩基、例えば、ピリジンの存在下に当量の
Ｈ−X5の開裂下に反応させることにより取得さ
れる。反応条件、例えば、縮合条件の選択に従つ
て、Ｎ−アルキル化により、当量の別のＨ−X5
の開裂下に、式（）の対応する目的化合物にそ
のまま直接に導くことができる。
前記の塩基、例えば、ピリジンの存在下に当量の
Ｈ−X5の開裂下に反応させることにより取得さ
れる。反応条件、例えば、縮合条件の選択に従つ
て、Ｎ−アルキル化により、当量の別のＨ−X5
の開裂下に、式（）の対応する目的化合物にそ
のまま直接に導くことができる。
式（ｇ）の化合物又はその塩は、式（ｄ）
の化合物又はその反応性酸誘導体を、式H2N−
alk−NH2（ｈ）の化合物の過剰量と通常の条
件下にアミド化することにより取得し得る。式
（ｉ）の化合物は、一例として、式CH2−CH2
−CO−Ar2（ｊ）（式中、X6は、例えば、アル
コキシを表わす）を有する化合物を塩基触媒の存
在下、例えば、ナトリウムアミドの存在下で酸化
エチレンと反応させ、次にエーテルを開裂させる
ことによつて製造し得る。エーテル開裂は、例え
ば、三フツ化ホウ素のようなルイス酸又は臭化水
素酸もしくはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水
素酸によつて行うことができる。過剰量に使用す
るハロゲン化水素酸の選択により、Ｘはカルボニ
ル基、X5はハロゲンを表わす式（ｉ）の化合
物が取得される。所望ならばカルボニル基を常法
により還元的にヒドロキシメチレン基又はメチレ
ン基に転換させてもよい。
の化合物又はその反応性酸誘導体を、式H2N−
alk−NH2（ｈ）の化合物の過剰量と通常の条
件下にアミド化することにより取得し得る。式
（ｉ）の化合物は、一例として、式CH2−CH2
−CO−Ar2（ｊ）（式中、X6は、例えば、アル
コキシを表わす）を有する化合物を塩基触媒の存
在下、例えば、ナトリウムアミドの存在下で酸化
エチレンと反応させ、次にエーテルを開裂させる
ことによつて製造し得る。エーテル開裂は、例え
ば、三フツ化ホウ素のようなルイス酸又は臭化水
素酸もしくはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水
素酸によつて行うことができる。過剰量に使用す
るハロゲン化水素酸の選択により、Ｘはカルボニ
ル基、X5はハロゲンを表わす式（ｉ）の化合
物が取得される。所望ならばカルボニル基を常法
により還元的にヒドロキシメチレン基又はメチレ
ン基に転換させてもよい。
方法形態ｃ）
この方法形態による反応は、それ自体として既
知の方法により、必要ならば塩基の存在下で遂行
される。塩基には、例えば、アルカリ金属の水酸
化物、水素化物、アミド、アルカノラート、（ア
ルコラート）、炭酸塩、トリフエニルメチリド、
ジ低級アルキルアミド、アミノアルキルアミド又
は低級アルキルシリルアミド、ナフタリンアミ
ン、低級アルキルアミン、塩基性の複素環式化合
物、水酸化アンモニウム又は炭素環式アミンを用
いてもよい。塩基の例には、水酸化ナトリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム
第３級ブチラート、炭酸カリウム、リチウムトリ
フエニルメチリド、リチウムジイソプロピルアミ
ド、カリウム−３−（アミノプロピル）−アミド、
−ビス−（トリメチルシリル）−アミド、ジメチル
アミノナフタリン、ジエチルアミン、トリエチル
アミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチ
ル−ピペリジン、ピリジン、水酸化ベンジル−ト
リメチル−アンモニウム、１，５−ジアザ−ビシ
クロ［4.3.0］ノネン−５（DBN）、１，８−ジア
ザ−ビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７（DBU）、
ホスフイン（例えば、トリフエニルホスフイン）、
ハロゲンシラン（例えば、テトラクロロシラン）
がある。
知の方法により、必要ならば塩基の存在下で遂行
される。塩基には、例えば、アルカリ金属の水酸
化物、水素化物、アミド、アルカノラート、（ア
ルコラート）、炭酸塩、トリフエニルメチリド、
ジ低級アルキルアミド、アミノアルキルアミド又
は低級アルキルシリルアミド、ナフタリンアミ
ン、低級アルキルアミン、塩基性の複素環式化合
物、水酸化アンモニウム又は炭素環式アミンを用
いてもよい。塩基の例には、水酸化ナトリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム
第３級ブチラート、炭酸カリウム、リチウムトリ
フエニルメチリド、リチウムジイソプロピルアミ
ド、カリウム−３−（アミノプロピル）−アミド、
−ビス−（トリメチルシリル）−アミド、ジメチル
アミノナフタリン、ジエチルアミン、トリエチル
アミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチ
ル−ピペリジン、ピリジン、水酸化ベンジル−ト
リメチル−アンモニウム、１，５−ジアザ−ビシ
クロ［4.3.0］ノネン−５（DBN）、１，８−ジア
ザ−ビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７（DBU）、
ホスフイン（例えば、トリフエニルホスフイン）、
ハロゲンシラン（例えば、テトラクロロシラン）
がある。
適当な溶剤又は希釈剤ないしはその対応する混
合物の不在下に、あるいは、通常はその存在下
に、冷却又は加熱下、又は室温で、例えば、約−
20℃ないし約200℃、好ましくは室温から約150℃
の温度範囲で、必要ならば密閉容器内において、
場合によつては圧力下及び／又は不活性ガスの雰
囲気下に、それ自体としては既知の方法で反応を
行わせる。
合物の不在下に、あるいは、通常はその存在下
に、冷却又は加熱下、又は室温で、例えば、約−
20℃ないし約200℃、好ましくは室温から約150℃
の温度範囲で、必要ならば密閉容器内において、
場合によつては圧力下及び／又は不活性ガスの雰
囲気下に、それ自体としては既知の方法で反応を
行わせる。
この方法形態に用いる出発物質は既知のもので
あり、又はそれ自体として既知の方法で製造する
ことができる。
あり、又はそれ自体として既知の方法で製造する
ことができる。
即ち、式（ａ）の出発物質は、例えば、式Ｒ
−Ar1−COOH（ｄ）のカルボン酸又はその反
応性酸誘導体に、特に、酸ハライドを出発物質と
し、このものを、式X5−alk−NH2（ｃ）（式中
のX5は反応性エステル化ヒドロキシを表わす）
のアミンで処理し、次に、得られた、式 （式中、X2は水素を表わし、X3は基−alk′−
X5を表わす） で示されるカルボン酸アミドを、塩基、例えば、
トリエチルアミン又はエチル−ジイソプロピルア
ミンで処理することにより取得される。
−Ar1−COOH（ｄ）のカルボン酸又はその反
応性酸誘導体に、特に、酸ハライドを出発物質と
し、このものを、式X5−alk−NH2（ｃ）（式中
のX5は反応性エステル化ヒドロキシを表わす）
のアミンで処理し、次に、得られた、式 （式中、X2は水素を表わし、X3は基−alk′−
X5を表わす） で示されるカルボン酸アミドを、塩基、例えば、
トリエチルアミン又はエチル−ジイソプロピルア
ミンで処理することにより取得される。
方法形態ｄ）
Ｒに変換可能な基X7は、一例として、式N2
Ａ （式中、Ａ は、強プロトン酸のアニオン、
例えば、塩化物イオン、過塩素酸塩イオン、硫酸
塩イオン、テトラフルオロホウ酸塩イオンもしく
はヘキサクロロアンチモン酸塩イオンのような鉱
酸もしくは複合（錯）金属酸のアニオンを表わ
す）のジアゾニウム基を表わす。
Ａ （式中、Ａ は、強プロトン酸のアニオン、
例えば、塩化物イオン、過塩素酸塩イオン、硫酸
塩イオン、テトラフルオロホウ酸塩イオンもしく
はヘキサクロロアンチモン酸塩イオンのような鉱
酸もしくは複合（錯）金属酸のアニオンを表わ
す）のジアゾニウム基を表わす。
式（）の化合物中のジアゾニウム基X7のヒ
ドロキシによる置換は、「フエノール濃縮
（Phenolverkochung）」と同様に、水性媒体中に
おいて行うことができるが、式（）のジアゾニ
ウム塩を脂肪族アルコール、特に、低級アルカノ
ールで処理することにより、式（）の化合物
（式（）のＲは脂肪族アルコールでエーテル化
されたヒドロキシを表わす）が誘導される。
ドロキシによる置換は、「フエノール濃縮
（Phenolverkochung）」と同様に、水性媒体中に
おいて行うことができるが、式（）のジアゾニ
ウム塩を脂肪族アルコール、特に、低級アルカノ
ールで処理することにより、式（）の化合物
（式（）のＲは脂肪族アルコールでエーテル化
されたヒドロキシを表わす）が誘導される。
式（）の化合物中のX7を塩素、臭素又はヨ
ウ素に置換することは、一例として、対応のハロ
ゲン化物、例えば、アルカリ金属のハロゲン化物
との反応によつて行い得る。この場合、当該ハロ
ゲン原子に対応するハロゲン化物がアニオンＡ
として存在する。
ウ素に置換することは、一例として、対応のハロ
ゲン化物、例えば、アルカリ金属のハロゲン化物
との反応によつて行い得る。この場合、当該ハロ
ゲン原子に対応するハロゲン化物がアニオンＡ
として存在する。
この反応には、例として、サンドマイヤー反応
に従つてCu（）イオンを、またガツターマン反
応に従つて銅粉末を、またケルナー−コンタルデ
イ反応に従つてCu（）イオンをそれぞれ触媒と
して用いることができる。式（）の対応する化
合物にフツ素を導入するには、シーマン反応に従
つて、式（）のジアゾニウム塩を出発物質とし
て使用し、このものをホウフツ化水素酸又はその
塩、特に、アルカリ金属塩と反応させたり、この
反応の変形に従つて、対応のペンタフルオロ硅酸
塩又はヘキサフルオロ燐酸塩と反応させる。この
際に生成した、対応するジアゾニウムフツ素錯体
を有する塩は、特に乾燥状態で熱分解し、式
（）（式中、Ｒはフツ素を表わす）の化合物とす
ることができる。
に従つてCu（）イオンを、またガツターマン反
応に従つて銅粉末を、またケルナー−コンタルデ
イ反応に従つてCu（）イオンをそれぞれ触媒と
して用いることができる。式（）の対応する化
合物にフツ素を導入するには、シーマン反応に従
つて、式（）のジアゾニウム塩を出発物質とし
て使用し、このものをホウフツ化水素酸又はその
塩、特に、アルカリ金属塩と反応させたり、この
反応の変形に従つて、対応のペンタフルオロ硅酸
塩又はヘキサフルオロ燐酸塩と反応させる。この
際に生成した、対応するジアゾニウムフツ素錯体
を有する塩は、特に乾燥状態で熱分解し、式
（）（式中、Ｒはフツ素を表わす）の化合物とす
ることができる。
基X7の置換は、必要ならば溶剤又は希釈剤の
存在下に、低温又は高温において、例えば、約40
℃〜120℃の温度範囲で、必要ならば密閉容器内
において、それ自体としては既知の方法によつて
行うことができる。
存在下に、低温又は高温において、例えば、約40
℃〜120℃の温度範囲で、必要ならば密閉容器内
において、それ自体としては既知の方法によつて
行うことができる。
式（）の出発物質（式中のX7はイオン性の
基−N2 Ａ を表わす）を製造するには、式 X8−Ar1−X1 (a) 及び （上式において、X1は、前記の意味を有し、
X8は必要ならば有利には易開裂性アシル基によ
り保護されたアミノ基を表わす） によつて示される化合物を出発物質として使用
し、この化合物を例えば方法形態ａ）に説明した
ようにして縮合し、依存していることのあるアミ
ノ保護基を再度開裂させる。このようにして取得
された式 により示される化合物において、それ自体として
既知のように酸の存在下に、例えば、硝酸又は亜
硝酸塩と共に慣用の方法でジアゾ化して、アミノ
基を対応のイオン性の基X7に変換させることが
できる。
基−N2 Ａ を表わす）を製造するには、式 X8−Ar1−X1 (a) 及び （上式において、X1は、前記の意味を有し、
X8は必要ならば有利には易開裂性アシル基によ
り保護されたアミノ基を表わす） によつて示される化合物を出発物質として使用
し、この化合物を例えば方法形態ａ）に説明した
ようにして縮合し、依存していることのあるアミ
ノ保護基を再度開裂させる。このようにして取得
された式 により示される化合物において、それ自体として
既知のように酸の存在下に、例えば、硝酸又は亜
硝酸塩と共に慣用の方法でジアゾ化して、アミノ
基を対応のイオン性の基X7に変換させることが
できる。
芳香族アミノ化合物（ｂ）のジアゾ化と、式
（）を有する取得された化合物を、次に、式
（）の化合物に変換させるには、式（）の対
応する化合物を単離せずにそのまま行うことが望
ましい。しかしこの方法形態において、シーマン
反応と同様に単離を行つてもよい。
（）を有する取得された化合物を、次に、式
（）の化合物に変換させるには、式（）の対
応する化合物を単離せずにそのまま行うことが望
ましい。しかしこの方法形態において、シーマン
反応と同様に単離を行つてもよい。
Ｒに変換可能な基X7は、有機カルボン酸から
誘導されるアシルオキシ基を表わしてもよく、こ
のアシルオキシ基は、例えば、必要ならば、ハロ
ゲン又はアリールにより置換された低級アルカノ
イルオキシ又はアロイルオキシ、例えば、必要な
らば置換されたベンゾイルオキシを表わしてもよ
い。
誘導されるアシルオキシ基を表わしてもよく、こ
のアシルオキシ基は、例えば、必要ならば、ハロ
ゲン又はアリールにより置換された低級アルカノ
イルオキシ又はアロイルオキシ、例えば、必要な
らば置換されたベンゾイルオキシを表わしてもよ
い。
式（）の対応する化合物は、酸又は塩基の存
在下に、例えば、加水分解又はエステル化により
式（）の化合物（式中のＲはヒドロキシを表わ
す）に変換させる。その場合、脂肪族アルコール
でエステル化されたヒドロキシ基は、芳香族系
Ar1、Ar2の置換基である限り、同時に、対応し
て加水分解又はエステル化される。
在下に、例えば、加水分解又はエステル化により
式（）の化合物（式中のＲはヒドロキシを表わ
す）に変換させる。その場合、脂肪族アルコール
でエステル化されたヒドロキシ基は、芳香族系
Ar1、Ar2の置換基である限り、同時に、対応し
て加水分解又はエステル化される。
式（）を有する対応の化合物を出発材料と
し、この化合物を脂肪族アルコールの反応性エス
テル、例えば、低級アルキルのハロゲン化物又は
硫酸塩と反応させることにより、式（）の化合
物（式中のＲは脂肪族アルコールによつてエーテ
ル化されたヒドロキシを表わす）が取得される。
この場合有利には塩基の存在下に操作される。芳
香族基Ar1、Ar2の置換基としての、有機カルボ
ン酸によりエステル化されたヒドロキシ基は、前
記反応の際に、同時に、脂肪族アルコールでエー
テル化されたヒドロキシ基に変換させることがで
きる。
し、この化合物を脂肪族アルコールの反応性エス
テル、例えば、低級アルキルのハロゲン化物又は
硫酸塩と反応させることにより、式（）の化合
物（式中のＲは脂肪族アルコールによつてエーテ
ル化されたヒドロキシを表わす）が取得される。
この場合有利には塩基の存在下に操作される。芳
香族基Ar1、Ar2の置換基としての、有機カルボ
ン酸によりエステル化されたヒドロキシ基は、前
記反応の際に、同時に、脂肪族アルコールでエー
テル化されたヒドロキシ基に変換させることがで
きる。
Ｒに変換させ得る基X7は、この技術的分野の
文献に多く記載されているヒドロキシ保護基によ
つて保護されたヒドロキシ基を表わしてもよく、
これらの保護基としては、例えば、１−アリール
低級アルコキシカルボニルオキシ（例えば、必要
ならば、フエニル環において、例えば、ハロゲン
により置換されたベンジルオキシカルボニルオキ
シ）、１−アリール低級アルコキシ（例えば、必
要ならば、そのフエニル部において、例えば、ハ
ロゲン又は低級アルコキシにより置換されたベン
ジルオキシ）又はシリルオキシ（例えば、必要な
らば置換されたトリ低級アルキルシリルオキシ）
がある。対応の好ましい基の例には、ベンジル
−、２−もしくは４−ブロモベンジルオキシカル
ボニルオキシ、ベンジルオキシ、３−ブロモ−、
２，６−ジクロロ−もしくは４−メトキシベンジ
ルオキシ又はトリメチルシリルオキシがある。
文献に多く記載されているヒドロキシ保護基によ
つて保護されたヒドロキシ基を表わしてもよく、
これらの保護基としては、例えば、１−アリール
低級アルコキシカルボニルオキシ（例えば、必要
ならば、フエニル環において、例えば、ハロゲン
により置換されたベンジルオキシカルボニルオキ
シ）、１−アリール低級アルコキシ（例えば、必
要ならば、そのフエニル部において、例えば、ハ
ロゲン又は低級アルコキシにより置換されたベン
ジルオキシ）又はシリルオキシ（例えば、必要な
らば置換されたトリ低級アルキルシリルオキシ）
がある。対応の好ましい基の例には、ベンジル
−、２−もしくは４−ブロモベンジルオキシカル
ボニルオキシ、ベンジルオキシ、３−ブロモ−、
２，６−ジクロロ−もしくは４−メトキシベンジ
ルオキシ又はトリメチルシリルオキシがある。
これらの基X7は、それ自体としては既知の方
法で、例えば、加水分解、アシドリシス又は還元
によりヒドロキシＲに変換させることができる。
法で、例えば、加水分解、アシドリシス又は還元
によりヒドロキシＲに変換させることができる。
加水分解によるヒドロキシ保護基の開裂は必要
ならば加水分解を促進する塩基又は酸の存在下に
行つてもよく、これらの塩基としては例えばアル
カリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭
酸塩、また酸としては、有機又は無機のプロトン
酸が適切である。
ならば加水分解を促進する塩基又は酸の存在下に
行つてもよく、これらの塩基としては例えばアル
カリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭
酸塩、また酸としては、有機又は無機のプロトン
酸が適切である。
１−アリール低級アルコキシカルボニルオキシ
−又はシリルオキシ基は、加水分解によりヒドロ
キシル基に変換させるのが好ましい。
−又はシリルオキシ基は、加水分解によりヒドロ
キシル基に変換させるのが好ましい。
アシドリシスには強酸、例えば、鉱酸（例え
ば、ハロゲン化水素酸）、過塩素酸、必要ならば、
適宜置換された低級アルカンカルボン酸又はスル
ホン酸（例えば、必要に応じて置換されたベンゼ
ンスルホン酸）又はこれらの酸の混合物が、通
常、使用される。
ば、ハロゲン化水素酸）、過塩素酸、必要ならば、
適宜置換された低級アルカンカルボン酸又はスル
ホン酸（例えば、必要に応じて置換されたベンゼ
ンスルホン酸）又はこれらの酸の混合物が、通
常、使用される。
好ましい酸としては、例えば、フツ化水素酸、
臭化水素酸／氷酢酸又はトリフルオロ酢酸があ
る。
臭化水素酸／氷酢酸又はトリフルオロ酢酸があ
る。
ヒドロキシＲに変換可能な対応する基の例に
は、１−アリール低級アルコキシカルボニルオキ
シ又は１−アリール低級アルコキシがある。
は、１−アリール低級アルコキシカルボニルオキ
シ又は１−アリール低級アルコキシがある。
これらの基は、金属成分と水素供与成分とから
成る金属系例えばナトリウム／アンモニア系によ
る還元の他に、水素化触媒、例えば、１−アリー
ル低級アルコキシカルボニルオキシの存在下に水
素による水素化分解によつて、ヒドロキシに、還
元的に転化させることもできる。
成る金属系例えばナトリウム／アンモニア系によ
る還元の他に、水素化触媒、例えば、１−アリー
ル低級アルコキシカルボニルオキシの存在下に水
素による水素化分解によつて、ヒドロキシに、還
元的に転化させることもできる。
これらの反応はそれ自体としては既知の方法
で、必要ならば、溶剤又は希釈剤の存在下に低温
又は高温で、約50℃〜約150℃の温度範囲におい
て、密閉容器内において、また必要ならば、不活
性ガス雰囲気下で行うことができる。
で、必要ならば、溶剤又は希釈剤の存在下に低温
又は高温で、約50℃〜約150℃の温度範囲におい
て、密閉容器内において、また必要ならば、不活
性ガス雰囲気下で行うことができる。
式（）の出発物質（式中、X7はアシルオキ
シ基又は保護されたヒドロキシを表わす）は、式 X7−Ar1−X1 (d) を有する化合物を方法形態ａ）に示した方法と同
様にして、式（ａ）を有する化合物と縮合させ
ることによつて得られる。
シ基又は保護されたヒドロキシを表わす）は、式 X7−Ar1−X1 (d) を有する化合物を方法形態ａ）に示した方法と同
様にして、式（ａ）を有する化合物と縮合させ
ることによつて得られる。
本発明方法もしくは他の方法に従つて得られた
本発明による化合物は、それ自体として既知の方
法により、本発明による別の化合物に変換させる
ことができる。
本発明による化合物は、それ自体として既知の方
法により、本発明による別の化合物に変換させる
ことができる。
例えば、遊離ヒドロキシ基及び／又はヒドロキ
シメチレン基を有する本発明の化合物において、
オキシメチル基を、有機カルボン酸、例えば、低
級アルカンカルボン酸とエステル化させることが
できる。このエステル化は、必要ならば酸、例え
ば、プロトン酸（例えば、鉱酸もしくはスルホン
酸）又はルイス酸（例えば、第３主族又は対応し
た亜族の元素の対応したハロゲン化物）の存在下
に、所望のカルボン酸又は反応性誘導体、例え
ば、酸無水物又はハロゲン化物で処理することに
より、それ自体としては既知の方法で行わせる。
シメチレン基を有する本発明の化合物において、
オキシメチル基を、有機カルボン酸、例えば、低
級アルカンカルボン酸とエステル化させることが
できる。このエステル化は、必要ならば酸、例え
ば、プロトン酸（例えば、鉱酸もしくはスルホン
酸）又はルイス酸（例えば、第３主族又は対応し
た亜族の元素の対応したハロゲン化物）の存在下
に、所望のカルボン酸又は反応性誘導体、例え
ば、酸無水物又はハロゲン化物で処理することに
より、それ自体としては既知の方法で行わせる。
塩基、例えば、アルカリ金属の水酸化物もしく
は炭酸塩、アミンないしは環式有機窒素含有塩
基、又は脱水剤、例えば、慣用のカルボジイミド
の存在下にエステル化を行わせてもよい。その逆
に、エステル化ヒドロキシを有する基においてヒ
ドロキシ基を、例えば、塩基触媒を用いて加溶媒
分解によつて遊離させることもできる。
は炭酸塩、アミンないしは環式有機窒素含有塩
基、又は脱水剤、例えば、慣用のカルボジイミド
の存在下にエステル化を行わせてもよい。その逆
に、エステル化ヒドロキシを有する基においてヒ
ドロキシ基を、例えば、塩基触媒を用いて加溶媒
分解によつて遊離させることもできる。
これらの反応は、必要ならば冷却又は加熱下
に、例えば約０℃〜約100℃の温度で、溶媒又は
希釈剤の存在下又は不在下に、不活性ガス及び／
又は圧力下に、場合によつては密閉容器内におい
て行うことができる。
に、例えば約０℃〜約100℃の温度で、溶媒又は
希釈剤の存在下又は不在下に、不活性ガス及び／
又は圧力下に、場合によつては密閉容器内におい
て行うことができる。
ヒドロキシを含有する本発明による化合物は、
それ自体として既知の方法によつてエーテル化す
ることができる。このエーテル化は、例えば、ア
ルコール（例えば、必要に応じ置換された低級ア
ルカノール）又はその反応性エステルにより行わ
せてもよい。所望のアルコールの反応性エステル
としては、有機又は無機の強酸のエステル、例え
ば、対応したハロゲン化物、硫酸塩、低級アルカ
ンスルホン酸塩、必要に従つて置換されたベンゼ
ンスルホン酸塩（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ
化物、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩）などがある。
エーテル化は、例えば、塩基、アルカリ金属の水
素化物、水酸化物もしくは炭酸塩、又は塩基性ア
ミンの存在下に行わせてもよい。その逆に、強酸
例えば、鉱酸（臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸
のようなハロゲン化水素酸、好ましくはハロゲン
化ピリジンの形で存在させる）又はルイス酸、例
えば、第３主族又は対応した亜族の元素のハロゲ
ン化物）によつて、対応のエーテル、例えば、低
級アルコキシ化合物を分解することができる。こ
れらの反応は、必要ならば冷却又は加熱下に、例
えば、約−20℃〜約100℃の温度で、溶剤又は希
釈剤の不在下又は存在下に、不活性ガス及び／又
は圧力の下に、必要ならば、密閉容器内において
行わせることができる。
それ自体として既知の方法によつてエーテル化す
ることができる。このエーテル化は、例えば、ア
ルコール（例えば、必要に応じ置換された低級ア
ルカノール）又はその反応性エステルにより行わ
せてもよい。所望のアルコールの反応性エステル
としては、有機又は無機の強酸のエステル、例え
ば、対応したハロゲン化物、硫酸塩、低級アルカ
ンスルホン酸塩、必要に従つて置換されたベンゼ
ンスルホン酸塩（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ
化物、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩）などがある。
エーテル化は、例えば、塩基、アルカリ金属の水
素化物、水酸化物もしくは炭酸塩、又は塩基性ア
ミンの存在下に行わせてもよい。その逆に、強酸
例えば、鉱酸（臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸
のようなハロゲン化水素酸、好ましくはハロゲン
化ピリジンの形で存在させる）又はルイス酸、例
えば、第３主族又は対応した亜族の元素のハロゲ
ン化物）によつて、対応のエーテル、例えば、低
級アルコキシ化合物を分解することができる。こ
れらの反応は、必要ならば冷却又は加熱下に、例
えば、約−20℃〜約100℃の温度で、溶剤又は希
釈剤の不在下又は存在下に、不活性ガス及び／又
は圧力の下に、必要ならば、密閉容器内において
行わせることができる。
ヒドロキシ低級アルキル基を有する本発明によ
る化合物において、ヒドロキシ基は、適切なハロ
ゲン化剤、例えば、塩化チオニルで処理すること
により、ハロゲン例えば、塩素に変換させること
ができる。
る化合物において、ヒドロキシ基は、適切なハロ
ゲン化剤、例えば、塩化チオニルで処理すること
により、ハロゲン例えば、塩素に変換させること
ができる。
アリール基Ar1、Ar2が置換基としてシアノ基
を有する場合、このシアノ基は、例えば、加水分
解により、好ましくは酸性又は塩基性条件の下
に、例えば、アルカリ金属水酸化物の存在下に、
また所望ならば、水−アルコール系溶剤中の過酸
化水素の存在下に、カルバモイル基に変換させる
ことができる。これらの反応は、必要ならば冷却
又は加熱の下に、例えば、約０℃〜約150℃の温
度範囲で、時にはこれよりも更に温度を高くし
て、溶剤又は希釈剤の存在下又は不在下に、不活
性ガス及び／又は圧力の下に、必要ならば密閉容
器内において行わせることができる。
を有する場合、このシアノ基は、例えば、加水分
解により、好ましくは酸性又は塩基性条件の下
に、例えば、アルカリ金属水酸化物の存在下に、
また所望ならば、水−アルコール系溶剤中の過酸
化水素の存在下に、カルバモイル基に変換させる
ことができる。これらの反応は、必要ならば冷却
又は加熱の下に、例えば、約０℃〜約150℃の温
度範囲で、時にはこれよりも更に温度を高くし
て、溶剤又は希釈剤の存在下又は不在下に、不活
性ガス及び／又は圧力の下に、必要ならば密閉容
器内において行わせることができる。
本発明の化合物中、Ar1もしくはAr2が置換基
としてシアノを含む場合には、これらの化合物
は、例えば、酸（例えば、塩酸）の存在下、アル
コール（例えば、低級アルコール）によつて処理
し、例えば、アルコキシカルボニルに変換せしめ
ることができる。
としてシアノを含む場合には、これらの化合物
は、例えば、酸（例えば、塩酸）の存在下、アル
コール（例えば、低級アルコール）によつて処理
し、例えば、アルコキシカルボニルに変換せしめ
ることができる。
式（）の化合物（式中、Ar1もしくはAr2は
エステル化又はアミド化カルボキシ基を置換基と
して有する）において、この基は、例えば、加水
分解により、無機塩基、例えば、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化カル
シウム）のような塩基性の試薬の存在下で、また
鉱酸のような酸性の試薬の存在下で、遊離カルボ
ニル基に変換させることができる。
エステル化又はアミド化カルボキシ基を置換基と
して有する）において、この基は、例えば、加水
分解により、無機塩基、例えば、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化カル
シウム）のような塩基性の試薬の存在下で、また
鉱酸のような酸性の試薬の存在下で、遊離カルボ
ニル基に変換させることができる。
また、式（）のの化合物（式中のAr1もしく
はAr2は置換基としてカルボキシ基を有する）に
おいて、適切なエステル化剤、例えば、酸性の試
薬（例えば、塩化水素酸、トリフルオロ酢酸もし
くはｐ−トルエンスルホン酸のような有機及び無
機の酸、又は塩化亜鉛のようなルイス酸）又は親
水性縮合剤（例えば、Ｎ，N′−ジクロロヘキシ
ル−カルボジイミドのようなカルボジイミド）の
存在下に、例えば、低級アルカノールのようなア
ルコールで処理するか、あるいはまたジアゾ試薬
（例えば、ジアゾメタンのようなジアゾ低級アル
カン）で処理するかして、カルボキシ基を、エス
テル化カルボキシ基に変換させることができる。
このエステル化カルボキシ基は、式（）の化合
物（式において、Ar1もしくはAr2には、アンモ
ニウム塩形又は金属塩形（例えば、ナトリウム塩
形もしくはカリウムム塩形のようなアルカリ金属
塩形）の如き塩形又は遊離形のカルボキシ基が置
換基として存在する）を、アルコールの反応性エ
ステル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、臭化
メチル、臭化エチル、ヨウ化メチルもしくはヨウ
化エチルのような低級アルキルハロゲン化物）
で、又は有機スルホン酸エステル（例えば、メタ
ンスルホン酸−もしくはｐ−トルエンスルホン酸
メチルエステルもしくは−エチルエステル）で処
理することによつても取得される。
はAr2は置換基としてカルボキシ基を有する）に
おいて、適切なエステル化剤、例えば、酸性の試
薬（例えば、塩化水素酸、トリフルオロ酢酸もし
くはｐ−トルエンスルホン酸のような有機及び無
機の酸、又は塩化亜鉛のようなルイス酸）又は親
水性縮合剤（例えば、Ｎ，N′−ジクロロヘキシ
ル−カルボジイミドのようなカルボジイミド）の
存在下に、例えば、低級アルカノールのようなア
ルコールで処理するか、あるいはまたジアゾ試薬
（例えば、ジアゾメタンのようなジアゾ低級アル
カン）で処理するかして、カルボキシ基を、エス
テル化カルボキシ基に変換させることができる。
このエステル化カルボキシ基は、式（）の化合
物（式において、Ar1もしくはAr2には、アンモ
ニウム塩形又は金属塩形（例えば、ナトリウム塩
形もしくはカリウムム塩形のようなアルカリ金属
塩形）の如き塩形又は遊離形のカルボキシ基が置
換基として存在する）を、アルコールの反応性エ
ステル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、臭化
メチル、臭化エチル、ヨウ化メチルもしくはヨウ
化エチルのような低級アルキルハロゲン化物）
で、又は有機スルホン酸エステル（例えば、メタ
ンスルホン酸−もしくはｐ−トルエンスルホン酸
メチルエステルもしくは−エチルエステル）で処
理することによつても取得される。
式（）の化合物（式において、Ar1もしくは
Ar2はエステル化カルボキシ基を置換基として有
する）は、適当なエステル化剤、例えば、塩基性
試薬（酢酸ナトリウム、ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート、ナトリウムtertブチラー
トもしくはシアン化ナトリウムのようなアルカリ
金属低級アルコラート）の存在下に又は適当な酸
性試薬の存在下に、アルコール（通常は出発物質
中のエステル化すべきカルボキシ基のものに対応
するアルコールよりも高級のアルコール）で処理
しエステル化することにより、必要ならば対応の
アルコールを、例えば、蒸留分離して、式（）
の別のエステル化合物に変換させることができ
る。式（）を有する対応のいわゆる活性化エス
テル（式中のAr1もしくはAr2は下記のように置
換基として活性化されたエステル化カルボキシ基
を有する）（下記を参照）を出発物質とし、この
ものをアルコール、例えば、置換アルカノールで
処理することにより、別のエステルに変換させる
ことも可能である。
Ar2はエステル化カルボキシ基を置換基として有
する）は、適当なエステル化剤、例えば、塩基性
試薬（酢酸ナトリウム、ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート、ナトリウムtertブチラー
トもしくはシアン化ナトリウムのようなアルカリ
金属低級アルコラート）の存在下に又は適当な酸
性試薬の存在下に、アルコール（通常は出発物質
中のエステル化すべきカルボキシ基のものに対応
するアルコールよりも高級のアルコール）で処理
しエステル化することにより、必要ならば対応の
アルコールを、例えば、蒸留分離して、式（）
の別のエステル化合物に変換させることができ
る。式（）を有する対応のいわゆる活性化エス
テル（式中のAr1もしくはAr2は下記のように置
換基として活性化されたエステル化カルボキシ基
を有する）（下記を参照）を出発物質とし、この
ものをアルコール、例えば、置換アルカノールで
処理することにより、別のエステルに変換させる
ことも可能である。
式（）の化合物（式中、Ar1もしくはAr2は
置換基としてアミド化カルボキシ基を有する）
は、式（）（式中、Ar1もしくはAr2は、必要な
らばエステル化されたカルボキシ基を置換基とし
て有する）に対応する酸又はエステル化合物から
も有利に取得される。例えば、遊離カルボキシ基
を有する式（）の化合物を、例えば、200〜240
℃の高温で尿素と反応させるか、又は適当な縮合
剤、例えば、五酸化燐の存在下にホルムアミド、
例えば、ジメチルホルムアミドと高温で反応させ
るか、又は適当な縮合剤、例えば、Ｎ，N′−ジ
エチル−カルボジイミドのようなカルボジイミ
ド、（例えば、ビス−２−ピリジル−ジスルフイ
ドと共に）ホスフイン、例えば、トリフエニルホ
スフイン、又は（例えば、ピリジンと共に）シラ
ン、例えば、トリクロロシランの存在下にアミン
と反応させるかして、式（）の対応したアミド
化合物（式中、Ar1もしくはAr2はアミド化カル
ボキシ基を置換基として有する）を生成させるこ
とができる。更に、対応するアンモニウム塩を、
例えば、五酸化燐のような脱水剤で処理するか、
又は対応したアルカリ金属塩、例えば、ナトリウ
ム塩を、好ましくは、適当な縮合剤、例えば、二
塩化フエニルホスフイン酸の存在下にアミンと反
応させることによつても、式（）の化合物（式
中、Ar1もしくはAr2は塩形として存在するカル
ボキシ基を置換基として有する）が生成される。
置換基としてアミド化カルボキシ基を有する）
は、式（）（式中、Ar1もしくはAr2は、必要な
らばエステル化されたカルボキシ基を置換基とし
て有する）に対応する酸又はエステル化合物から
も有利に取得される。例えば、遊離カルボキシ基
を有する式（）の化合物を、例えば、200〜240
℃の高温で尿素と反応させるか、又は適当な縮合
剤、例えば、五酸化燐の存在下にホルムアミド、
例えば、ジメチルホルムアミドと高温で反応させ
るか、又は適当な縮合剤、例えば、Ｎ，N′−ジ
エチル−カルボジイミドのようなカルボジイミ
ド、（例えば、ビス−２−ピリジル−ジスルフイ
ドと共に）ホスフイン、例えば、トリフエニルホ
スフイン、又は（例えば、ピリジンと共に）シラ
ン、例えば、トリクロロシランの存在下にアミン
と反応させるかして、式（）の対応したアミド
化合物（式中、Ar1もしくはAr2はアミド化カル
ボキシ基を置換基として有する）を生成させるこ
とができる。更に、対応するアンモニウム塩を、
例えば、五酸化燐のような脱水剤で処理するか、
又は対応したアルカリ金属塩、例えば、ナトリウ
ム塩を、好ましくは、適当な縮合剤、例えば、二
塩化フエニルホスフイン酸の存在下にアミンと反
応させることによつても、式（）の化合物（式
中、Ar1もしくはAr2は塩形として存在するカル
ボキシ基を置換基として有する）が生成される。
式（）の化合物（式中、Ar1もしくはAr2置
換基としてカルボキシ基を有する）において、こ
のカルボキ基は、（例えば、塩化チオニルのよう
なハロゲン化チオニルで処理することにより）混
合無水物を含む無水物、例えば、酸ハロゲン化物
（例えば、塩化物）の如き反応性誘導体に、又は
（クロロ蟻酸エステルのようなハロゲン蟻酸エス
テル、例えば、低級アルキルエステルで塩、例え
ば、アンモニウム塩もしくはアルカリ金属塩を処
理することにより）蟻酸エステル、例えば、蟻酸
低級アルキルエステルを含む無水物の如き反応性
誘導体に、あるいはまた（適当な縮合剤例えば、
Ｎ，N′−ジシクロヘキシル−カルボジイミドの
存在下に対応のヒドロキシ化合物で処理すること
により）活性化エステル、例えば、シアンメチル
エステル、ニトロフエニルエステル（例えば、４
−ニトロ−フエニルエステル）又はポリハロゲン
フエニル（例えば、ペンタクロロフエニルエステ
ル）に、それぞれ変換させることができる。この
反応性誘導体は次に（必要ならば誘導体形の）ア
ンモニア又はアミンと反応させ、式（）のアミ
ド化合物（式中、Ar1もしくはAr2はアミド化カ
ルボキシ基を置換基として有する）とすることが
できる。この化合物は直接にも、中間体を介して
も取得される。即ち、カルボキシ基を有する式
（）の化合物の活性化エステル（例えば、４−
ニトロフエニルエステル）を先ず、１−非置換イ
ミダゾールと反応させて得た１−イミダゾリルカ
ルボニル化合物を、アンモニア又はアミンと反応
させてもよい。また式（）（式中、Ar1もしく
はAr2は置換基として、例えば、低級アルコキシ
カルボニルを有する）の化合物の他の活性化され
ていないエステル、例えば、低級アルキルエステ
ルを、アンモニア又はアミンと反応させてもよ
い。
換基としてカルボキシ基を有する）において、こ
のカルボキ基は、（例えば、塩化チオニルのよう
なハロゲン化チオニルで処理することにより）混
合無水物を含む無水物、例えば、酸ハロゲン化物
（例えば、塩化物）の如き反応性誘導体に、又は
（クロロ蟻酸エステルのようなハロゲン蟻酸エス
テル、例えば、低級アルキルエステルで塩、例え
ば、アンモニウム塩もしくはアルカリ金属塩を処
理することにより）蟻酸エステル、例えば、蟻酸
低級アルキルエステルを含む無水物の如き反応性
誘導体に、あるいはまた（適当な縮合剤例えば、
Ｎ，N′−ジシクロヘキシル−カルボジイミドの
存在下に対応のヒドロキシ化合物で処理すること
により）活性化エステル、例えば、シアンメチル
エステル、ニトロフエニルエステル（例えば、４
−ニトロ−フエニルエステル）又はポリハロゲン
フエニル（例えば、ペンタクロロフエニルエステ
ル）に、それぞれ変換させることができる。この
反応性誘導体は次に（必要ならば誘導体形の）ア
ンモニア又はアミンと反応させ、式（）のアミ
ド化合物（式中、Ar1もしくはAr2はアミド化カ
ルボキシ基を置換基として有する）とすることが
できる。この化合物は直接にも、中間体を介して
も取得される。即ち、カルボキシ基を有する式
（）の化合物の活性化エステル（例えば、４−
ニトロフエニルエステル）を先ず、１−非置換イ
ミダゾールと反応させて得た１−イミダゾリルカ
ルボニル化合物を、アンモニア又はアミンと反応
させてもよい。また式（）（式中、Ar1もしく
はAr2は置換基として、例えば、低級アルコキシ
カルボニルを有する）の化合物の他の活性化され
ていないエステル、例えば、低級アルキルエステ
ルを、アンモニア又はアミンと反応させてもよ
い。
基Ar1もしくはAr2が遊離アミノ基、カルバモ
イル基又はスルフアモイル基を有する本発明によ
る化合物において、それぞれのアミノ基を、方法
形態ｂ）に関連して前述したように、一置換体又
は二置換体とすることができる。同様に、ルツカ
ート−ワラツハ反応（ないしはエシユバイラー−
クラーク反応）と同様にして、蟻酸を還元剤とし
て用いて、カルボニル化合物から第１級又は第２
級アミノ基を還元的にアルキル化することも可能
である。
イル基又はスルフアモイル基を有する本発明によ
る化合物において、それぞれのアミノ基を、方法
形態ｂ）に関連して前述したように、一置換体又
は二置換体とすることができる。同様に、ルツカ
ート−ワラツハ反応（ないしはエシユバイラー−
クラーク反応）と同様にして、蟻酸を還元剤とし
て用いて、カルボニル化合物から第１級又は第２
級アミノ基を還元的にアルキル化することも可能
である。
Ｘがカルボニル基を表わす本発明の化合物にお
いて、周期律表の第１及び第３主族の元素から生
成させた適当な水素化物（錯水素化物でもよい）
例えば、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化シア
ノホウ素ナトリウムで処理して還元することによ
り、カルボニル基をオキシメチル基Ｘに変換させ
ることができる。オキシメチル基Ｘ自身は例えば
水素化触媒を用いて例えば水素で還元しメチレン
基とすることができる。
いて、周期律表の第１及び第３主族の元素から生
成させた適当な水素化物（錯水素化物でもよい）
例えば、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化シア
ノホウ素ナトリウムで処理して還元することによ
り、カルボニル基をオキシメチル基Ｘに変換させ
ることができる。オキシメチル基Ｘ自身は例えば
水素化触媒を用いて例えば水素で還元しメチレン
基とすることができる。
Ｘがカルボニル基を表わす本発明の化合物にお
いて、この基は、酸例えば鉱酸（例えば、硫酸又
は塩化水素酸）又はスルホン酸（例えば、ｐ−ト
ルエンスルホン酸）の存在下に、アルコール例え
ば低級アルカノール又は低級アルカンジオール
（例えば、エタノール又はグリコールによつてア
セタール化することができ、またアセタール化さ
れたカルボニル基Ｘを逆に前記の種類の酸により
加水分解することができる。
いて、この基は、酸例えば鉱酸（例えば、硫酸又
は塩化水素酸）又はスルホン酸（例えば、ｐ−ト
ルエンスルホン酸）の存在下に、アルコール例え
ば低級アルカノール又は低級アルカンジオール
（例えば、エタノール又はグリコールによつてア
セタール化することができ、またアセタール化さ
れたカルボニル基Ｘを逆に前記の種類の酸により
加水分解することができる。
芳香環Ar1が低級アルキルチオにより置換され
ている場合、このものを常法に従つて酸化し、対
応の低級アルカンスルフイニル又は−スルホニル
とすることができる。スルホキシドの段階まで酸
化させるうえに適切な酸化剤の例は、無機過酸、
例えば、鉱酸の過酸（例えば、過ヨウ素酸又は過
硫酸）、有機の過酸例えば対応の過カルボン酸又
は過スルホン酸（例えば、過蟻酸、過酢酸、トリ
フルオロ過酢酸、過安息香酸又はｐ−トルエン過
スルホン酸、又は過酸化水素と酸との混合物、例
えば、過酸化水素と酢酸との混合物である。
ている場合、このものを常法に従つて酸化し、対
応の低級アルカンスルフイニル又は−スルホニル
とすることができる。スルホキシドの段階まで酸
化させるうえに適切な酸化剤の例は、無機過酸、
例えば、鉱酸の過酸（例えば、過ヨウ素酸又は過
硫酸）、有機の過酸例えば対応の過カルボン酸又
は過スルホン酸（例えば、過蟻酸、過酢酸、トリ
フルオロ過酢酸、過安息香酸又はｐ−トルエン過
スルホン酸、又は過酸化水素と酸との混合物、例
えば、過酸化水素と酢酸との混合物である。
酸化は適切な触媒の存在下に行うことが多く、
この場合の触媒として適当な酸の例としては、必
要に応じて置換されたカルボン酸例えば酢酸又は
トリフルオロ酢酸又は遷移金属の酸化物例えば第
亜族の元素の酸化物（例えば、バナジウム、モ
リブデン又はタングステンの各酸化物）がある。
酸化は緩和な条件の下に、例えば約−50℃から約
＋100℃の温度で行う。
この場合の触媒として適当な酸の例としては、必
要に応じて置換されたカルボン酸例えば酢酸又は
トリフルオロ酢酸又は遷移金属の酸化物例えば第
亜族の元素の酸化物（例えば、バナジウム、モ
リブデン又はタングステンの各酸化物）がある。
酸化は緩和な条件の下に、例えば約−50℃から約
＋100℃の温度で行う。
スルホン段階への酸化は、低級アルキルチオを
低級アルカンスルホニルに直接酸化する場合と同
様に、触媒として四酸化二窒素を用いて酸素の存
在下に対応の低温で行うことができる。しかしこ
の場合には過剰量の酸化剤が通常用いられる。
低級アルカンスルホニルに直接酸化する場合と同
様に、触媒として四酸化二窒素を用いて酸素の存
在下に対応の低温で行うことができる。しかしこ
の場合には過剰量の酸化剤が通常用いられる。
芳香環Ar1もしくはAr2が置換基として水素原
子を有する場合、この水素原子は常法によりハロ
ゲン化剤を用いて、ハロゲン原子と交換し、例え
ば、臭素、次亜臭素酸、アシル次亜臭素酸又は他
の有機臭素化合物（例えばＮ−ブロモスクシンイ
ミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモフタ
ルイミド、過臭化ピリジン、二臭化ジオキサン、
１，３−ジブロマ−５，５−ジメチルヒダントイ
ン、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シ
クロヘキサジエン−１−オン）により臭素化し、
ないしは、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、
クロロホルム）中の塩素元素によつて、例えば約
−10℃〜約＋10℃の温度まで冷却しつつ塩素化す
る。
子を有する場合、この水素原子は常法によりハロ
ゲン化剤を用いて、ハロゲン原子と交換し、例え
ば、臭素、次亜臭素酸、アシル次亜臭素酸又は他
の有機臭素化合物（例えばＮ−ブロモスクシンイ
ミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモフタ
ルイミド、過臭化ピリジン、二臭化ジオキサン、
１，３−ジブロマ−５，５−ジメチルヒダントイ
ン、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シ
クロヘキサジエン−１−オン）により臭素化し、
ないしは、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、
クロロホルム）中の塩素元素によつて、例えば約
−10℃〜約＋10℃の温度まで冷却しつつ塩素化す
る。
またシアノ化合物例えばアルカリ金属のシアン
化物（例えば、シアン化カリウム）又は特にシア
ン化銅（）と、好ましくは約60℃から約250℃
の加熱下に、溶剤又は希釈剤の存在下又は不在下
に、また好ましくは不活性ガス中において反応さ
せて、例えばハロゲン原子（特にヨウ素又は臭
素）をシアノ基と交換することにより、芳香環
Ar1にシアノ基を導入することができる。
化物（例えば、シアン化カリウム）又は特にシア
ン化銅（）と、好ましくは約60℃から約250℃
の加熱下に、溶剤又は希釈剤の存在下又は不在下
に、また好ましくは不活性ガス中において反応さ
せて、例えばハロゲン原子（特にヨウ素又は臭
素）をシアノ基と交換することにより、芳香環
Ar1にシアノ基を導入することができる。
本発明の化合物中において、芳香族基Ar1もし
くはAr2がアミノ基を有する場合、反応温度を好
ましくは約５℃以下に保つて、適当なプロトン酸
例えば鉱酸の存在下に亜硝酸塩例えば亜硝酸ナト
リウムで処理することにより、常法に従つてアミ
ノ基をジアゾ化することができる。かくして得ら
れた塩形の前述のジアゾニウム基は、例えば同様
の方法により、フエノール濃縮と同様にして、水
の存在下に、ヒドロキシ基によつて置換したり、
対応のアルコールで処理して、アルコキシ基によ
つて置換したり（エネルギーの供給下に）、対応
のジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩を熱分解
するためのシーマン反応と同様にして、フツ素原
子により置換したり、対応の銅（）塩との反応
のサンドマイヤー反応と同様に、最初は約５℃ま
で冷却し、次に約60℃から約150℃まで加熱する
ことにより、ハロゲン元素例えば塩素、臭素又は
ヨウ素並びにシアノ基により置換したりできる。
くはAr2がアミノ基を有する場合、反応温度を好
ましくは約５℃以下に保つて、適当なプロトン酸
例えば鉱酸の存在下に亜硝酸塩例えば亜硝酸ナト
リウムで処理することにより、常法に従つてアミ
ノ基をジアゾ化することができる。かくして得ら
れた塩形の前述のジアゾニウム基は、例えば同様
の方法により、フエノール濃縮と同様にして、水
の存在下に、ヒドロキシ基によつて置換したり、
対応のアルコールで処理して、アルコキシ基によ
つて置換したり（エネルギーの供給下に）、対応
のジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩を熱分解
するためのシーマン反応と同様にして、フツ素原
子により置換したり、対応の銅（）塩との反応
のサンドマイヤー反応と同様に、最初は約５℃ま
で冷却し、次に約60℃から約150℃まで加熱する
ことにより、ハロゲン元素例えば塩素、臭素又は
ヨウ素並びにシアノ基により置換したりできる。
本発明による化合物がアリール基Ar1もしくは
Ar2にニトロ基を有する場合、この基は、それ自
体公知の方法で、例えば接触水素化により還元し
てアミノ基とすることができる。
Ar2にニトロ基を有する場合、この基は、それ自
体公知の方法で、例えば接触水素化により還元し
てアミノ基とすることができる。
また芳香環Ar1もしくはAr2は、低級アルカノ
ール、もしくは低級アルキルのハロゲン化物又は
燐酸低級アルキルエステルによりルイス酸の存在
下にアルキル化することができる（フリーデル−
クラフツ−アルキル化反応）。芳香環が臭素を有
する式（）の化合物において、臭素は、アルカ
リ金属の存在下に低級アルキルの臭化物と反応さ
せることにより、低級アルキルと交換することが
できる。
ール、もしくは低級アルキルのハロゲン化物又は
燐酸低級アルキルエステルによりルイス酸の存在
下にアルキル化することができる（フリーデル−
クラフツ−アルキル化反応）。芳香環が臭素を有
する式（）の化合物において、臭素は、アルカ
リ金属の存在下に低級アルキルの臭化物と反応さ
せることにより、低級アルキルと交換することが
できる。
芳香環が水素原子を置換基として有する場合、
この原子は、それ自体としては既知の方法によ
り、アシル基と交換することができる。ルイス酸
例えば塩化アルミニウム、塩化アンチモン（）
又は（）、塩化鉄（）、塩化亜鉛（）又は三
フツ化ホウ素の存在下に、有機カルボン酸のハロ
ゲン化物又は無水物のような反応性のアシルル官
能誘導体の反応によつて、フリーデル−クラフツ
−アシル化反応（G.A.Olah，Friedel−Crafts
and Related Reactions、vol.1、Interscience，
New York、1963−1965参照）と同様にして、
アシル基を挿入することができる。
この原子は、それ自体としては既知の方法によ
り、アシル基と交換することができる。ルイス酸
例えば塩化アルミニウム、塩化アンチモン（）
又は（）、塩化鉄（）、塩化亜鉛（）又は三
フツ化ホウ素の存在下に、有機カルボン酸のハロ
ゲン化物又は無水物のような反応性のアシルル官
能誘導体の反応によつて、フリーデル−クラフツ
−アシル化反応（G.A.Olah，Friedel−Crafts
and Related Reactions、vol.1、Interscience，
New York、1963−1965参照）と同様にして、
アシル基を挿入することができる。
式（）の化合物が低級アルケニル基又は低級
アルカジエニル基のような不飽和基を含有する場
合、これらの基は、それ自体として既知のよう
に、飽和基に変換させることができる。例えば水
素化触媒の存在下に接触水素化を行うことによ
り、多重結合を水素化することができる。このた
めには、ニツケル、ラネーニツケル、パラジウ
ム、酸化白金のような、貴金属又はその誘導体例
えば酸化物が適切であり、これらは必要ならば担
体物質例えば炭素又は炭酸カルシウム上に被着さ
せてもよい。水素化は特に１〜約100気圧の圧力
と約−80℃〜約200℃、特に、室温から約100℃の
温度で行い得る。また好ましくは溶剤例えば水、
低級アルカノール（例えば、エタノール、イソプ
ロパノールもしくはｎ−ブタノール）、エーテル
（例えば、ジオキサン）、又は低級アルカンカルボ
ン酸（例えば、酢酸）中において適宜反応を行
う。
アルカジエニル基のような不飽和基を含有する場
合、これらの基は、それ自体として既知のよう
に、飽和基に変換させることができる。例えば水
素化触媒の存在下に接触水素化を行うことによ
り、多重結合を水素化することができる。このた
めには、ニツケル、ラネーニツケル、パラジウ
ム、酸化白金のような、貴金属又はその誘導体例
えば酸化物が適切であり、これらは必要ならば担
体物質例えば炭素又は炭酸カルシウム上に被着さ
せてもよい。水素化は特に１〜約100気圧の圧力
と約−80℃〜約200℃、特に、室温から約100℃の
温度で行い得る。また好ましくは溶剤例えば水、
低級アルカノール（例えば、エタノール、イソプ
ロパノールもしくはｎ−ブタノール）、エーテル
（例えば、ジオキサン）、又は低級アルカンカルボ
ン酸（例えば、酢酸）中において適宜反応を行
う。
本発明は、特に、各実施例に示された方法を提
供する。
供する。
出発物質が塩基中心を有する場合、例えば、酸
付加塩も生成可能であり、酸性基を有する出発物
質は塩基との塩を一例として形成する。
付加塩も生成可能であり、酸性基を有する出発物
質は塩基との塩を一例として形成する。
反応条件の選択に依存して出発物質を遊離形又
は塩として用いてもよく、また塩形成性を有する
本発明の化合物は、遊離形としても、また塩の形
でも取得し得る。
は塩として用いてもよく、また塩形成性を有する
本発明の化合物は、遊離形としても、また塩の形
でも取得し得る。
即ち、取得された酸付加塩は、それ自体として
既知の方法で、例えば、塩基（例えば、アルカリ
金属の水酸化物）で処理することによつて遊離化
合物に、また適当な酸又はその誘導体で処理する
ことによつて別の塩に、それぞれ、変換させるこ
とができる。塩形成性で、かつ、塩基性を有する
取得された遊離化合物は、例えば酸又は対応する
陰イオン交換体で処理することによつてその塩に
変換させることができる。
既知の方法で、例えば、塩基（例えば、アルカリ
金属の水酸化物）で処理することによつて遊離化
合物に、また適当な酸又はその誘導体で処理する
ことによつて別の塩に、それぞれ、変換させるこ
とができる。塩形成性で、かつ、塩基性を有する
取得された遊離化合物は、例えば酸又は対応する
陰イオン交換体で処理することによつてその塩に
変換させることができる。
塩形成性化合物のうち塩形になつたものと遊離
形のものとの間に、密接な関係が存在することか
ら、本明細書の記載において、遊離化合物又は塩
という表現には、対応する塩又は遊離化合物が本
発明の意味及び目的に従つて包含されるものとす
る。医薬用として不適切な塩も、本発明による遊
離化合物及びその医薬用に使用可能な塩の単離な
いし精製に使用できるため、前記の塩に包含され
る。
形のものとの間に、密接な関係が存在することか
ら、本明細書の記載において、遊離化合物又は塩
という表現には、対応する塩又は遊離化合物が本
発明の意味及び目的に従つて包含されるものとす
る。医薬用として不適切な塩も、本発明による遊
離化合物及びその医薬用に使用可能な塩の単離な
いし精製に使用できるため、前記の塩に包含され
る。
本発明による化合物は、対応する塩形成性の化
合物の塩を含めて、その水和物の形でも取得で
き、その結晶は、例えば晶出に用いた溶剤を含有
していてもよい。
合物の塩を含めて、その水和物の形でも取得で
き、その結晶は、例えば晶出に用いた溶剤を含有
していてもよい。
本発明による新規な化合物は、出発物質及び操
作形態の選択に従つて、可能な異性体の形で、又
はその混合物として、更に、例えば不斉炭素原子
の数に従つて、純粋な光学的異性体例えば対掌体
として、あるいはまた異性体混合物例えばラセミ
体、ジアステレオマー混合物又はラセミ体混合物
として存在してもよい。
作形態の選択に従つて、可能な異性体の形で、又
はその混合物として、更に、例えば不斉炭素原子
の数に従つて、純粋な光学的異性体例えば対掌体
として、あるいはまた異性体混合物例えばラセミ
体、ジアステレオマー混合物又はラセミ体混合物
として存在してもよい。
取得されたジアステレオマー混合物及びラセミ
体混合物は、例えば、キラリテイーを示す吸着剤
を用いたクロマトグラフイー及び／又は分別蒸留
によつて、その成分の物理化学的な差異に基づい
て、純粋な異性体、ジアステレオマー又はラセミ
体に既知の方法で分割することができる。また取
得得されたラセミ体は、さらに、既知の方法に従
つて、例えば、光学活性溶剤からの再結晶、微生
物の助け、例えば、キラリテイーを示すクラウン
エーテルを用いた、包接化合物を介する、特異的
不溶化酵素による分割（この際にエナンチオマー
が錯体を形成する）、或いはラセミ体塩基と共に
塩を形成する光学活性の酸又は光学活性のカルボ
ン酸又はその反応性誘導体と塩基性のラセミ体目
的物質との反応と、このようにして生成されたジ
アステレオマー混合物をその溶解度の差に基づい
て個別のジアステレオマーに分離し、それから適
当な試薬を作用させて所望のエナンチオマーを遊
離させることによる、ジアステレオマーの塩又は
エステルへの変換によつて、光学対掌体に分解さ
れる。好ましくは、活性のエナンチオマーを単離
する。
体混合物は、例えば、キラリテイーを示す吸着剤
を用いたクロマトグラフイー及び／又は分別蒸留
によつて、その成分の物理化学的な差異に基づい
て、純粋な異性体、ジアステレオマー又はラセミ
体に既知の方法で分割することができる。また取
得得されたラセミ体は、さらに、既知の方法に従
つて、例えば、光学活性溶剤からの再結晶、微生
物の助け、例えば、キラリテイーを示すクラウン
エーテルを用いた、包接化合物を介する、特異的
不溶化酵素による分割（この際にエナンチオマー
が錯体を形成する）、或いはラセミ体塩基と共に
塩を形成する光学活性の酸又は光学活性のカルボ
ン酸又はその反応性誘導体と塩基性のラセミ体目
的物質との反応と、このようにして生成されたジ
アステレオマー混合物をその溶解度の差に基づい
て個別のジアステレオマーに分離し、それから適
当な試薬を作用させて所望のエナンチオマーを遊
離させることによる、ジアステレオマーの塩又は
エステルへの変換によつて、光学対掌体に分解さ
れる。好ましくは、活性のエナンチオマーを単離
する。
本発明は、適宜の工程段階において中間体とし
て得られた化合物を出発物質として使用し、その
後の工程を実施し、或いはまた誘導体もしくは塩
及び／又はそのラセミ体ないしは対掌体を使用
し、特に反応条件の下に生成させることを含む、
本発明方法の実施態様も提供する。
て得られた化合物を出発物質として使用し、その
後の工程を実施し、或いはまた誘導体もしくは塩
及び／又はそのラセミ体ないしは対掌体を使用
し、特に反応条件の下に生成させることを含む、
本発明方法の実施態様も提供する。
本発明の方法には、先に特に有用として挙げた
化合物を生成させるに至る出発物質が特に用いら
れる。本発明による化合物の製造のために特に開
発された新規な出発物質、例えば中間体ないしは
医薬用活性物質としてその使用並びにその製造方
法も、本発明の範囲に含まれ、ここにＲ、AR1、
alk、Ｘ及びAr2などの記号は、式（）のそれ
ぞれの好ましい化合物群について好ましい意味を
有する。
化合物を生成させるに至る出発物質が特に用いら
れる。本発明による化合物の製造のために特に開
発された新規な出発物質、例えば中間体ないしは
医薬用活性物質としてその使用並びにその製造方
法も、本発明の範囲に含まれ、ここにＲ、AR1、
alk、Ｘ及びAr2などの記号は、式（）のそれ
ぞれの好ましい化合物群について好ましい意味を
有する。
活性物質（単独でか又は慣用される担体物質及
び補助物質と共に投与される）の用量は、処置す
べき種、その年令、個体条件並びに投与形態に依
存する。個別の用量は、例えば、体重約70Kgの人
に、例えば、経口投与する場合、疾病の種類、個
体の状態及び年令に従つて、好ましくは約0.5〜
100mgもしくは約0.7〜70mgの範囲とする。
び補助物質と共に投与される）の用量は、処置す
べき種、その年令、個体条件並びに投与形態に依
存する。個別の用量は、例えば、体重約70Kgの人
に、例えば、経口投与する場合、疾病の種類、個
体の状態及び年令に従つて、好ましくは約0.5〜
100mgもしくは約0.7〜70mgの範囲とする。
本発明は、式（）の化合物又は塩形成性のこ
れら化合物の、医薬用に使用可能な塩を作用物質
として含有する医薬用調製物の製造方法も更に提
供する。
れら化合物の、医薬用に使用可能な塩を作用物質
として含有する医薬用調製物の製造方法も更に提
供する。
本発明による医薬用調製物は、温血動物に腸内
投与、例えば経口又は直腸内投与、並びに非経口
投与されるようにしたものであり、特に経口投与
のための対応の用量単位形態、例えば糖衣丸、錠
剤又はカプセルは、式（）の化合物又はそのう
ち塩形成能力をもつものの医薬用に使用可能な塩
を、好ましくは、約１〜約100mg特に約１〜約25
mg、医薬用に使用可能な担体物質と共に含有して
いる。
投与、例えば経口又は直腸内投与、並びに非経口
投与されるようにしたものであり、特に経口投与
のための対応の用量単位形態、例えば糖衣丸、錠
剤又はカプセルは、式（）の化合物又はそのう
ち塩形成能力をもつものの医薬用に使用可能な塩
を、好ましくは、約１〜約100mg特に約１〜約25
mg、医薬用に使用可能な担体物質と共に含有して
いる。
好ましい担体物質は、特に充填剤、例えば、糖
（例えば、ラクトース、サツカロース、マンニツ
トもしくはソルビツト）、セルロース調製物及
び／又は燐酸カルシウム（例えば、トリ燐酸カル
シウムもしくは燐酸水素カルシウム）、結合剤、
例えば、澱粉糊（とうもろこし澱粉、小麦澱粉、
米澱粉もしくは、ばれいしよ澱粉を用いたもの）、
ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース及
び／又は、望ましい場合は崩壊剤、例えば、前記
の澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニル
−ピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはその塩
（例えば、アルギン酸ナトリウム）である。補助
剤は第１に潤滑剤及び滑沢剤、例えば、硅酸、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩（例えば、ステア
リン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシ
ウム）、及び／又はポリエチレングリコールであ
る。糖衣丸の芯部には適宜の、必要ならば、抗胃
液性の被覆を形成することができ、この被覆には
特に濃糖溶液（必要ならば、アラビアゴム、タル
ク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ
ール、及び／又は二酸化チタンを含有し得る）又
は適宜の有機溶剤もしくは溶剤混合物に溶かした
ラツカー溶液、又は（抗胃液性の被覆の場合は）
適当なセルロース調製物（例えば、アセチルセル
ロースフタレートもしくはオキシプロピルメチル
セルロースフタレート）の溶液が用いられる。錠
剤又は糖衣丸の被覆には、例えば、種々の活性物
質用量を識別ないしは特定するための色素ないし
は顔料を添加してもよい。
（例えば、ラクトース、サツカロース、マンニツ
トもしくはソルビツト）、セルロース調製物及
び／又は燐酸カルシウム（例えば、トリ燐酸カル
シウムもしくは燐酸水素カルシウム）、結合剤、
例えば、澱粉糊（とうもろこし澱粉、小麦澱粉、
米澱粉もしくは、ばれいしよ澱粉を用いたもの）、
ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース及
び／又は、望ましい場合は崩壊剤、例えば、前記
の澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニル
−ピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはその塩
（例えば、アルギン酸ナトリウム）である。補助
剤は第１に潤滑剤及び滑沢剤、例えば、硅酸、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩（例えば、ステア
リン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシ
ウム）、及び／又はポリエチレングリコールであ
る。糖衣丸の芯部には適宜の、必要ならば、抗胃
液性の被覆を形成することができ、この被覆には
特に濃糖溶液（必要ならば、アラビアゴム、タル
ク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ
ール、及び／又は二酸化チタンを含有し得る）又
は適宜の有機溶剤もしくは溶剤混合物に溶かした
ラツカー溶液、又は（抗胃液性の被覆の場合は）
適当なセルロース調製物（例えば、アセチルセル
ロースフタレートもしくはオキシプロピルメチル
セルロースフタレート）の溶液が用いられる。錠
剤又は糖衣丸の被覆には、例えば、種々の活性物
質用量を識別ないしは特定するための色素ないし
は顔料を添加してもよい。
経口的に投与可能なその他の医薬用調製物に
は、ゼラチン製の差込みカプセル並びにゼラチン
及び軟化剤（例えば、グリセリンもしくはソルビ
ツト）製の閉カプセルがある。差込みカプセル
は、充填剤、例えば、ラクトース、結合剤、例え
ば、澱粉及び／又は潤滑剤、例えば、タルクもし
くはステアリン酸マグネシウム、及び必要なら
ば、安定剤から成る混合物として粒状物の形で活
性物質を含有してもよい。軟カプセルには活性物
質を適宜の液、例えば、油脂、パラフイン油又は
液状ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁させ
てもよく、これには更に安定剤を添加してもよ
い。容易に噛み砕けるだけでなく噛まずに飲みこ
めるものもカプセルとして特に好適である。
は、ゼラチン製の差込みカプセル並びにゼラチン
及び軟化剤（例えば、グリセリンもしくはソルビ
ツト）製の閉カプセルがある。差込みカプセル
は、充填剤、例えば、ラクトース、結合剤、例え
ば、澱粉及び／又は潤滑剤、例えば、タルクもし
くはステアリン酸マグネシウム、及び必要なら
ば、安定剤から成る混合物として粒状物の形で活
性物質を含有してもよい。軟カプセルには活性物
質を適宜の液、例えば、油脂、パラフイン油又は
液状ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁させ
てもよく、これには更に安定剤を添加してもよ
い。容易に噛み砕けるだけでなく噛まずに飲みこ
めるものもカプセルとして特に好適である。
直腸投与用に使用可能な医薬用調製物として
は、活性物質と坐薬用基剤との組合せから成る坐
薬があり、坐薬用基剤には、例えば、天然もしく
は合成のトリグリセリド、パラフイン系炭化水
素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノー
ルが適切である。活性物質と基剤との結合剤を含
有したゼラチン−直腸カプセルを用いてもよく、
この基材としては、例えば、液状トリグリセリ
ド、ポリエチレングリコール又はパラフイン系炭
化水素がある。
は、活性物質と坐薬用基剤との組合せから成る坐
薬があり、坐薬用基剤には、例えば、天然もしく
は合成のトリグリセリド、パラフイン系炭化水
素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノー
ルが適切である。活性物質と基剤との結合剤を含
有したゼラチン−直腸カプセルを用いてもよく、
この基材としては、例えば、液状トリグリセリ
ド、ポリエチレングリコール又はパラフイン系炭
化水素がある。
非経口投与に適しているのは、第１に、水溶
形、例えば、水溶塩形の活性物質の水溶液、さら
には、対応する油性注射用懸濁体のような活性物
質の懸濁体であり、この場合適当な親油性溶剤又
は賦形剤、例えば、油脂（例えば、胡麻油）、合
成脂肪酸エステル（例えば、油酸エチル）又はト
リグリセリドが、また増粘剤、例えば、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、ソルビツト及
び／又はデキストラン及び場合によつては、安定
剤を含有する水性の注射用懸濁体が用いられる。
形、例えば、水溶塩形の活性物質の水溶液、さら
には、対応する油性注射用懸濁体のような活性物
質の懸濁体であり、この場合適当な親油性溶剤又
は賦形剤、例えば、油脂（例えば、胡麻油）、合
成脂肪酸エステル（例えば、油酸エチル）又はト
リグリセリドが、また増粘剤、例えば、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、ソルビツト及
び／又はデキストラン及び場合によつては、安定
剤を含有する水性の注射用懸濁体が用いられる。
本発明による医薬用調製物は、それ自体として
は既知の方法で、例えば、慣用の混合、顆粒化、
糖衣、溶解又は親油化などの方法によつて製造さ
れる。即ち、経口用の医薬用調製物は、活性物質
を固体の担体と結合し、得られた混合物を必要な
らば顆粒化し、所望ないしは所望ならば適宜の補
助薬を添加した後に混合物ないしは顆粒を錠剤又
は糖衣丸の芯部に加工することによつて製造され
る。
は既知の方法で、例えば、慣用の混合、顆粒化、
糖衣、溶解又は親油化などの方法によつて製造さ
れる。即ち、経口用の医薬用調製物は、活性物質
を固体の担体と結合し、得られた混合物を必要な
らば顆粒化し、所望ないしは所望ならば適宜の補
助薬を添加した後に混合物ないしは顆粒を錠剤又
は糖衣丸の芯部に加工することによつて製造され
る。
次に、本発明を具体的な例について説明する
が、これらの例は、本発明を限定するものでな
い。温度は摂氏（℃）で示されている。
が、これらの例は、本発明を限定するものでな
い。温度は摂氏（℃）で示されている。
例 １
４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジン
41.4ｇ（0.2モル）をジオキサン120mlに溶かし、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−５−シアノ−２−メト
キシ−ベンズアミド28.3ｇ（0.1モル）を添加し、
60時間室温で撹拌した。次に反応混合物に炭酸カ
リウム溶液を添加し塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン溶液を水で中性に洗浄し、水流による
減圧下で濃縮した。残留した淡黄色の結晶を200
mlのエタノールに懸濁させ、２時間撹拌した。次
に固体の生成物を瀘過し、氷点温度のエタノール
20mlで洗浄した。瀘過物より５−シアノ−Ｎ−
［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジ
ニル］−エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
を、融点167〜169℃の白色粉末として得た。
41.4ｇ（0.2モル）をジオキサン120mlに溶かし、
Ｎ−（２−ブロモエチル）−５−シアノ−２−メト
キシ−ベンズアミド28.3ｇ（0.1モル）を添加し、
60時間室温で撹拌した。次に反応混合物に炭酸カ
リウム溶液を添加し塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン溶液を水で中性に洗浄し、水流による
減圧下で濃縮した。残留した淡黄色の結晶を200
mlのエタノールに懸濁させ、２時間撹拌した。次
に固体の生成物を瀘過し、氷点温度のエタノール
20mlで洗浄した。瀘過物より５−シアノ−Ｎ−
［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジ
ニル］−エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
を、融点167〜169℃の白色粉末として得た。
次に、塩酸塩に変換させるために、塩化メチレ
ン中に遊離塩基を溶かし、コンゴー指示薬が酸性
を示すまで、塩化水素酸のエーテル溶液と反応さ
せた。次に結晶化が開始されるまでエーテルを添
加した。これにより、５−シアノ−Ｎ−［２−［４
−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−
エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド−ヒドロ
クロリド（融点193〜194℃）を得た。
ン中に遊離塩基を溶かし、コンゴー指示薬が酸性
を示すまで、塩化水素酸のエーテル溶液と反応さ
せた。次に結晶化が開始されるまでエーテルを添
加した。これにより、５−シアノ−Ｎ−［２−［４
−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−
エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド−ヒドロ
クロリド（融点193〜194℃）を得た。
出発物質は次のように調製した。
フランス国特許第1525M／72CAMに従つて製
造した粗５−シアノ−２−メトキシ−安息香酸ク
ロリド39.1ｇ（0.2モル）と２−ブロモエチルア
ミン−ヒドロブロミド45ｇ（0.22モル）とを塩化
メチレン300mlに溶かし、このものをエチルジイ
ソプロピルアミン64.6ｇ（0.5モル）と室温で撹
拌下に滴下した。取得した明澄な溶液を２時間室
温で撹拌した。次に塩化メチレン溶液を2N塩酸
で２回、次に水と１回振とうし、硫酸マグネシウ
ム上において乾燥後、蒸発濃縮した。取得したＮ
−（２−ブロモエチル）−５−シアノ−２−メトキ
シ−ベンズアミドを精製のため塩化メチレン−エ
ーテルから１回再結晶させた。融点119〜120℃。
造した粗５−シアノ−２−メトキシ−安息香酸ク
ロリド39.1ｇ（0.2モル）と２−ブロモエチルア
ミン−ヒドロブロミド45ｇ（0.22モル）とを塩化
メチレン300mlに溶かし、このものをエチルジイ
ソプロピルアミン64.6ｇ（0.5モル）と室温で撹
拌下に滴下した。取得した明澄な溶液を２時間室
温で撹拌した。次に塩化メチレン溶液を2N塩酸
で２回、次に水と１回振とうし、硫酸マグネシウ
ム上において乾燥後、蒸発濃縮した。取得したＮ
−（２−ブロモエチル）−５−シアノ−２−メトキ
シ−ベンズアミドを精製のため塩化メチレン−エ
ーテルから１回再結晶させた。融点119〜120℃。
例 ２
例１と同様にして、４−（ｐ−フルオロベンゾ
イル）−ピペリジン41.4ｇ（0.2モル）とＮ−（２
−ブロモエチル）−４−クロロ−５−シアノ−２
−メトキシ−ベンズアミド31.8ｇ（0.1モル）を
ジオキサン240mlに溶かして得た溶液から、融点
170〜180℃の４−クロロ−５−シアノ−Ｎ−［２
−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニ
ル］−エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド−メ
タンスルホン酸塩を得た。
イル）−ピペリジン41.4ｇ（0.2モル）とＮ−（２
−ブロモエチル）−４−クロロ−５−シアノ−２
−メトキシ−ベンズアミド31.8ｇ（0.1モル）を
ジオキサン240mlに溶かして得た溶液から、融点
170〜180℃の４−クロロ−５−シアノ−Ｎ−［２
−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニ
ル］−エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド−メ
タンスルホン酸塩を得た。
出発物質は次のように調製した。
４−クロロ−２−メトキシ安息香酸37.3ｇ
（0.2モル）を酢酸500ml及び水500mlに溶かして得
た溶液に臭素10.7ml（33.6ｇ；0.21モル）を撹拌
下に室温で添加した。次に更に１時間撹拌を続
け、水500mlを添加し、析出した５−ブロモ−４
−クロロ−２−メトキシ−安息香酸を瀘取し、瀘
過物を水で洗浄した。
（0.2モル）を酢酸500ml及び水500mlに溶かして得
た溶液に臭素10.7ml（33.6ｇ；0.21モル）を撹拌
下に室温で添加した。次に更に１時間撹拌を続
け、水500mlを添加し、析出した５−ブロモ−４
−クロロ−２−メトキシ−安息香酸を瀘取し、瀘
過物を水で洗浄した。
５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−安息
香酸26.5ｇ（0.1モル）をエタノール150mlに溶か
して得た溶液を塩化水素ガスで飽和させ、15時間
放置した。次に水流による減圧下で蒸発させ、残
留物を塩化メチレンに吸収させ、重炭酸ナトリウ
ムで洗浄した。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた後、水流による減圧下で蒸発
させた。残留物として５−ブロモ−４−クロロ−
２−メトキシ−安息香酸−エチルエステル（融点
79℃〜81℃）を得た。
香酸26.5ｇ（0.1モル）をエタノール150mlに溶か
して得た溶液を塩化水素ガスで飽和させ、15時間
放置した。次に水流による減圧下で蒸発させ、残
留物を塩化メチレンに吸収させ、重炭酸ナトリウ
ムで洗浄した。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた後、水流による減圧下で蒸発
させた。残留物として５−ブロモ−４−クロロ−
２−メトキシ−安息香酸−エチルエステル（融点
79℃〜81℃）を得た。
５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−安息
香酸−エチルエステル14.7ｇ（0.05モル）、シア
ン化銅（）5.4ｇ（0.06モル）及びジメチルホ
ルムアミド８mlを撹拌下に窒素ガス雰囲気中にお
いて３時間190℃に加熱した。冷却後に反応混合
物を塩化メチレン250ml及び2N塩酸250mlと共に
よく撹拌した。次に不溶性部分を去し、分液ロ
ート中で層を分離した。塩化メチレン溶液を水で
中性になるまで洗浄し蒸発させた。残留物として
得た４−クロロ−５−シアノ−２−メトキシ−安
息香酸−エチルエステルは、塩化メチレン−ヘキ
サンから再結晶後に、102〜103℃で融解した。
香酸−エチルエステル14.7ｇ（0.05モル）、シア
ン化銅（）5.4ｇ（0.06モル）及びジメチルホ
ルムアミド８mlを撹拌下に窒素ガス雰囲気中にお
いて３時間190℃に加熱した。冷却後に反応混合
物を塩化メチレン250ml及び2N塩酸250mlと共に
よく撹拌した。次に不溶性部分を去し、分液ロ
ート中で層を分離した。塩化メチレン溶液を水で
中性になるまで洗浄し蒸発させた。残留物として
得た４−クロロ−５−シアノ−２−メトキシ−安
息香酸−エチルエステルは、塩化メチレン−ヘキ
サンから再結晶後に、102〜103℃で融解した。
けん化するために、メタノール500ml、水100ml
及び1N苛性ソーダに溶かした４−クロロ−５−
シアノ−２−メトキシ−安息香酸−エチルエステ
ル24ｇ（0.1モル）を15時間撹拌した。次にメタ
ノールを水流による減圧下で吸引除去し、希硫酸
を加えることにより、残留液から４−クロロ−５
−シアノ−２−メトキシ−安息香酸を析出させ
た。このものを瀘取し、ジオキサンから再結晶さ
せた。融点191〜192℃の４−クロロ−５−シアノ
−２−メトキシ−安息香酸を得た。
及び1N苛性ソーダに溶かした４−クロロ−５−
シアノ−２−メトキシ−安息香酸−エチルエステ
ル24ｇ（0.1モル）を15時間撹拌した。次にメタ
ノールを水流による減圧下で吸引除去し、希硫酸
を加えることにより、残留液から４−クロロ−５
−シアノ−２−メトキシ−安息香酸を析出させ
た。このものを瀘取し、ジオキサンから再結晶さ
せた。融点191〜192℃の４−クロロ−５−シアノ
−２−メトキシ−安息香酸を得た。
実施例３と同様にして、クロロホルム120mlに
溶かした４−クロロ−５−シアノ−２−メトキシ
−安息香酸8.5ｇ（0.04モル）及び塩化チオニル
12ml（19ｇ；0.16ml）から４−クロロ−５−シア
ノ−２−メトキシ−安息香酸クロリドを得た。
溶かした４−クロロ−５−シアノ−２−メトキシ
−安息香酸8.5ｇ（0.04モル）及び塩化チオニル
12ml（19ｇ；0.16ml）から４−クロロ−５−シア
ノ−２−メトキシ−安息香酸クロリドを得た。
実施例１と同様にして、４−クロロ−５−シア
ノ−２−メトキシ−安息香酸クロリド23ｇ（0.1
モル）、２−ブロモエチルアミン−ヒドロブロミ
ド20.5ｇ（0.1モル）及びエチル−ジイソプロピ
ルアミン27.1ｇ（0.21モル）から、融点127〜129
℃のＮ−（２−ブロモエチル）−４−クロロ−５−
シアノ−２−メトキシ−ベンズアミドを得た。
ノ−２−メトキシ−安息香酸クロリド23ｇ（0.1
モル）、２−ブロモエチルアミン−ヒドロブロミ
ド20.5ｇ（0.1モル）及びエチル−ジイソプロピ
ルアミン27.1ｇ（0.21モル）から、融点127〜129
℃のＮ−（２−ブロモエチル）−４−クロロ−５−
シアノ−２−メトキシ−ベンズアミドを得た。
例 ３
例１と同様にしてｐ−フルオロベンゾイル−ピ
ペリジン43.5ｇ（0.21モル）、Ｎ−（２−ブロモエ
チル）−５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ
−ベンズアミド37.1ｇ（0.1モル）とをジオキサ
ン200mlに溶かして得た溶液から、５−ブロモ−
４−クロロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベン
ゾイル）−ピペリジニル］エチル］−２−メトキシ
−ベンズアミド（融点166〜168℃）を得た。
ペリジン43.5ｇ（0.21モル）、Ｎ−（２−ブロモエ
チル）−５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ
−ベンズアミド37.1ｇ（0.1モル）とをジオキサ
ン200mlに溶かして得た溶液から、５−ブロモ−
４−クロロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベン
ゾイル）−ピペリジニル］エチル］−２−メトキシ
−ベンズアミド（融点166〜168℃）を得た。
出発物質は次のようにして製造した。
クロロホルム10ml及び塩化チオニル6.6ml
（10.7ｇ；0.09モル）に溶かした５−ブロモ−４
−クロロ−２−メトキシ−安息香酸13.6ｇ（0.05
モル）を２時間加熱沸騰させた。次に回転蒸発器
中において蒸発させ、白色粒末として、５−ブロ
モ−４−クロロ−２−メトキシ−安息香酸クロリ
ド残留物を得た。
（10.7ｇ；0.09モル）に溶かした５−ブロモ−４
−クロロ−２−メトキシ−安息香酸13.6ｇ（0.05
モル）を２時間加熱沸騰させた。次に回転蒸発器
中において蒸発させ、白色粒末として、５−ブロ
モ−４−クロロ−２−メトキシ−安息香酸クロリ
ド残留物を得た。
実施例と同様にして、塩化メチレン30mlに溶か
した５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−安
息香酸クロリド5.7ｇ（0.02モル）、２−ブロモエ
チルアミン−ヒドロブロミド4.1ｇ（0.02モル）
及びエチル−ジイソプロピルアミン5.2ｇ（0.04
モル）から、融点99〜100℃のＮ−（２−ブロモエ
チル）−５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ
−ベンズアミドを得た。
した５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−安
息香酸クロリド5.7ｇ（0.02モル）、２−ブロモエ
チルアミン−ヒドロブロミド4.1ｇ（0.02モル）
及びエチル−ジイソプロピルアミン5.2ｇ（0.04
モル）から、融点99〜100℃のＮ−（２−ブロモエ
チル）−５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ
−ベンズアミドを得た。
例 ４
例１と同様にして、ジオキサン120ml中に溶か
した４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジン
41.4ｇ（0.2モル）及びＮ−（２−ブロモエチル）
−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド
27.6ｇ（0.1モル）から、融点211℃（分解）のＮ
−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリ
ジニル］−エチル］−４−フルオロ−２−メトキシ
−ベンズアミド−ヒドロクロリドを得た。
した４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジン
41.4ｇ（0.2モル）及びＮ−（２−ブロモエチル）
−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド
27.6ｇ（0.1モル）から、融点211℃（分解）のＮ
−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリ
ジニル］−エチル］−４−フルオロ−２−メトキシ
−ベンズアミド−ヒドロクロリドを得た。
例１と同様にして、（米国特許第3177252号に従
つて製造した）４−フルオロ−２−メトキシ−安
息香酸クロリド18.9ｇ（0.1モル）、２−ブロモエ
チルアミン−ヒドロブロミド20.5ｇ（0.1モル）
及びエチル−ジイソプロピルアミン27.1ｇ（0.21
モル）から、融点92〜94℃のＮ−（２−ブロモエ
チル）−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズア
ミドを得た。
つて製造した）４−フルオロ−２−メトキシ−安
息香酸クロリド18.9ｇ（0.1モル）、２−ブロモエ
チルアミン−ヒドロブロミド20.5ｇ（0.1モル）
及びエチル−ジイソプロピルアミン27.1ｇ（0.21
モル）から、融点92〜94℃のＮ−（２−ブロモエ
チル）−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズア
ミドを得た。
例 ５
例１と同様にして、ジオキサン200mlに溶かし
た４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジン
45.5ｇ（0.22モル）及びＮ−（２−ブロモエチル）
−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−ベ
ンズアミド35.5ｇ（0.1モル）から、融点152〜
153℃の５−ブロモ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオ
ロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−４−
フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドを得た。
た４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジン
45.5ｇ（0.22モル）及びＮ−（２−ブロモエチル）
−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−ベ
ンズアミド35.5ｇ（0.1モル）から、融点152〜
153℃の５−ブロモ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオ
ロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−４−
フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドを得た。
出発物質は次のようにして調製した。
例２と同様にして、酢酸90ml及び水140mlに溶
かした４−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸
3.4ｇ（0.02モル）及び臭素1.07ml（3.35ｇ；0.21
モル）から、融点176〜178℃の５−ブロモ−４−
フルオロ−２−メトキシ−安息香酸を得た。
かした４−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸
3.4ｇ（0.02モル）及び臭素1.07ml（3.35ｇ；0.21
モル）から、融点176〜178℃の５−ブロモ−４−
フルオロ−２−メトキシ−安息香酸を得た。
例３と同様にして、５−ブロモ−４−フルオロ
−２−メトキシ−安息香酸5.0ｇ（0.02モル）、塩
化チオニル4.3ml（7.1ｇ；0.06モル）及びクロロ
ホルム15mlから５−ブロモ−４−フルオロ−２−
メトキシ−安息香酸クロリドを白色粉末として得
た。
−２−メトキシ−安息香酸5.0ｇ（0.02モル）、塩
化チオニル4.3ml（7.1ｇ；0.06モル）及びクロロ
ホルム15mlから５−ブロモ−４−フルオロ−２−
メトキシ−安息香酸クロリドを白色粉末として得
た。
例１と同様にして、塩化メチレン30mlに溶かし
た５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−安
息香酸クロリド5.4ｇ（0.02モル）、２−ブロモエ
チルアミン−ヒドロブロミド4.1ｇ（0.02モル）
及びエチル−ジイソプロピルアミン5.2ｇ（0.04
モル）から、融点91〜95℃のＮ−（２−ブロモエ
チル）−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキ
シ−ベンズアミドを得た。
た５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−安
息香酸クロリド5.4ｇ（0.02モル）、２−ブロモエ
チルアミン−ヒドロブロミド4.1ｇ（0.02モル）
及びエチル−ジイソプロピルアミン5.2ｇ（0.04
モル）から、融点91〜95℃のＮ−（２−ブロモエ
チル）−５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキ
シ−ベンズアミドを得た。
例 ６
ジオキサン180mlに溶かした４−（ｐ−フルオロ
ベンゾイル）−ピペリジン41.4ｇ（0.2モル）とＮ
−（２−ブロモエチル）−２−メトキシ−５−トリ
フルオロメチル−ベンズアミド32.6ｇ（0.1モル）
から、融点212℃（分解）のＮ−［２−［４−（ｐ−
フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］
−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベン
ズアミド−ヒドロクロリドを得た。
ベンゾイル）−ピペリジン41.4ｇ（0.2モル）とＮ
−（２−ブロモエチル）−２−メトキシ−５−トリ
フルオロメチル−ベンズアミド32.6ｇ（0.1モル）
から、融点212℃（分解）のＮ−［２−［４−（ｐ−
フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］
−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベン
ズアミド−ヒドロクロリドを得た。
出発物質は例１と同様に、（フランス国特許第
1472025号に従つて製造した）−２−メトキシ−５
−トリフルオロメチル−安息香酸クロリド23.9ｇ
（0.1モル）、２−ブロモエチルアミン−ヒドロブ
ロミド20.5ｇ（0.1モル）及びエチル−ジイソプ
ロピルアミン27.1ｇ（0.21モル）から、融点85〜
86℃のＮ−（２−ブロモエチル）−２−メトキシ−
５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得た。
1472025号に従つて製造した）−２−メトキシ−５
−トリフルオロメチル−安息香酸クロリド23.9ｇ
（0.1モル）、２−ブロモエチルアミン−ヒドロブ
ロミド20.5ｇ（0.1モル）及びエチル−ジイソプ
ロピルアミン27.1ｇ（0.21モル）から、融点85〜
86℃のＮ−（２−ブロモエチル）−２−メトキシ−
５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得た。
例 ７
例１と同様にして、ジメチルホルムアミド250
mlに溶かした４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピ
ペリジン45.5ｇ（0.22モル）、Ｎ−（２−ブロモエ
チル）−２−メトキシ−５−スルフアモイル−ベ
ンズアミド33.7ｇ（0.1モル）から、融点183〜
185℃の２−メトキシ−５−スルフアモイル−Ｎ
−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリ
ジニル］−エチル］−ベンズアミドを得た。
mlに溶かした４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピ
ペリジン45.5ｇ（0.22モル）、Ｎ−（２−ブロモエ
チル）−２−メトキシ−５−スルフアモイル−ベ
ンズアミド33.7ｇ（0.1モル）から、融点183〜
185℃の２−メトキシ−５−スルフアモイル−Ｎ
−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリ
ジニル］−エチル］−ベンズアミドを得た。
出発物質は、例１と同様にして、次のように製
造した。
造した。
２−メトキシ−５−スルフアモイル−安息香酸
クロリド（フランス国特許第1472025号に従つて
製造）26.5ｇ（0.1モル）、２−ブロモエチルアミ
ン−ヒドロブロミド20.5ｇ及びトリエチルアミン
21.2ｇ（0.21モル）から、融点179℃（分解）の
Ｎ−（２−ブロモエチル）−２−メトキシ−５−ス
ルフアモイル−ベンズアミドを得た。
クロリド（フランス国特許第1472025号に従つて
製造）26.5ｇ（0.1モル）、２−ブロモエチルアミ
ン−ヒドロブロミド20.5ｇ及びトリエチルアミン
21.2ｇ（0.21モル）から、融点179℃（分解）の
Ｎ−（２−ブロモエチル）−２−メトキシ−５−ス
ルフアモイル−ベンズアミドを得た。
例 ８
２−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル
アミノフエニル）−２−オキサゾリン24.1ｇ（0.1
モル）、４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリ
ジン22.8ｇ（0.11モル）及びジオキサン120mlを
窒素雰囲気中において18時間加熱沸騰させた。取
得した暗褐色の溶液を水流による減圧下で蒸発さ
せた。取得した粘稠な油状物をアセトン300mlに
溶かし、塩化水素のエーテル溶液をコンゴー指示
薬が酸性を示すまで撹拌下に添加した。この際に
生成物の再結晶が開始された。析出した５−クロ
ロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−
ピペリジニル］−エチル］−２−メトキシ−４−メ
チルアミノ−ベンズアミド−ヒドロクロリドを瀘
取した。このものは230℃で融解（分解）した。
アミノフエニル）−２−オキサゾリン24.1ｇ（0.1
モル）、４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリ
ジン22.8ｇ（0.11モル）及びジオキサン120mlを
窒素雰囲気中において18時間加熱沸騰させた。取
得した暗褐色の溶液を水流による減圧下で蒸発さ
せた。取得した粘稠な油状物をアセトン300mlに
溶かし、塩化水素のエーテル溶液をコンゴー指示
薬が酸性を示すまで撹拌下に添加した。この際に
生成物の再結晶が開始された。析出した５−クロ
ロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−
ピペリジニル］−エチル］−２−メトキシ−４−メ
チルアミノ−ベンズアミド−ヒドロクロリドを瀘
取した。このものは230℃で融解（分解）した。
出発物質は次のように製造した。
塩化メチレン250ml中に溶かした５−クロロ−
２−メトキシ−４−メチルアミノ−安息香酸21.6
ｇ（0.1モル）（J.Med.Chem.1981、（24）、1224、
エス・イワナミ等により製造）の溶液に撹拌しつ
つ窒素雰囲気中においてトリエチルアミン11.2ｇ
（0.11モル）を滴下した。取得した溶液に−10℃
でクロロ蟻酸エチルエステル10.9ｇ（0.1モル）
を添加した。この温度で更に30分間２−ブロモエ
チルアミン−ヒドロブロミド20.5ｇ（0.1モル）
及びトリエチルアミン10.1ｇ（0.1モル）と共に
撹拌した。次に冷却浴を除去し、室温で４時間反
応混合物を撹拌した。後処理のために、塩化メチ
レン１及び水１と反応させ、2N塩酸で水相
をPH５に調節し、分液ロートを用いて層分離を行
つた。
２−メトキシ−４−メチルアミノ−安息香酸21.6
ｇ（0.1モル）（J.Med.Chem.1981、（24）、1224、
エス・イワナミ等により製造）の溶液に撹拌しつ
つ窒素雰囲気中においてトリエチルアミン11.2ｇ
（0.11モル）を滴下した。取得した溶液に−10℃
でクロロ蟻酸エチルエステル10.9ｇ（0.1モル）
を添加した。この温度で更に30分間２−ブロモエ
チルアミン−ヒドロブロミド20.5ｇ（0.1モル）
及びトリエチルアミン10.1ｇ（0.1モル）と共に
撹拌した。次に冷却浴を除去し、室温で４時間反
応混合物を撹拌した。後処理のために、塩化メチ
レン１及び水１と反応させ、2N塩酸で水相
をPH５に調節し、分液ロートを用いて層分離を行
つた。
水相を重炭酸ナトリウムと混合し、塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレンを蒸発させた後、融
点159〜161℃の２−（５−クロロ−２−メトキシ
−４−メチルアミノ−フエニル）−２−オキサゾ
リンを得た。
ンで抽出した。塩化メチレンを蒸発させた後、融
点159〜161℃の２−（５−クロロ−２−メトキシ
−４−メチルアミノ−フエニル）−２−オキサゾ
リンを得た。
例 ９
例８と同様にして、２−（５−ジメチルスルフ
アモイル−２−メトキシ−フエニル）−２−オキ
サゾリン28.4ｇ（0.1モル）、４−（ｐ−フルオロ
ベンゾイル）−ピペリジン20.7ｇ（0.1モル）及び
ジオキサン140mlから、融点172℃（分解）のＮ−
［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジ
ニル］−エチル］−２−メトキシ−５−ジメチルス
ルフアモイル−ベンズアミド−ヒドロクロリドを
得た。
アモイル−２−メトキシ−フエニル）−２−オキ
サゾリン28.4ｇ（0.1モル）、４−（ｐ−フルオロ
ベンゾイル）−ピペリジン20.7ｇ（0.1モル）及び
ジオキサン140mlから、融点172℃（分解）のＮ−
［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジ
ニル］−エチル］−２−メトキシ−５−ジメチルス
ルフアモイル−ベンズアミド−ヒドロクロリドを
得た。
出発物質は、例８と同様に、次のようにして製
造した。
造した。
５−ジメチルスルフアモイル−２−メトキシ−
安息香酸24.3ｇ（0.1モル）、トリエチルアミン
21.3ｇ（0.21モル）、クロロ蟻酸−エチルエステ
ル10.9ｇ（0.1モル）及び２−ブロモエチルアミ
ンヒドロブロミド20.5ｇ（0.1モル）から、融点
135〜138℃の２−（５−ジメチルスルフアモイル
−２−メトキシ−フエニル）−２−オキサゾリン
を得た。
安息香酸24.3ｇ（0.1モル）、トリエチルアミン
21.3ｇ（0.21モル）、クロロ蟻酸−エチルエステ
ル10.9ｇ（0.1モル）及び２−ブロモエチルアミ
ンヒドロブロミド20.5ｇ（0.1モル）から、融点
135〜138℃の２−（５−ジメチルスルフアモイル
−２−メトキシ−フエニル）−２−オキサゾリン
を得た。
例 10
Ｎ−（５−シアノ−２−メトキシ−ベンゾイル）
−アジリジン20.2ｇ（0.1モル）、４−（ｐ−フル
オロベンゾイル）−ピペリジン22.8ｇ（0.11モル）
及びトルエン250mlを５時間撹拌しつつ80℃に加
熱した。冷却後に析出した５−シアノ−Ｎ−［２
−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニ
ル］−エチル］−２−メトキシ−ベンズアミドを瀘
取し、少量のトルエンで洗浄した。融点は167〜
169℃であつた。
−アジリジン20.2ｇ（0.1モル）、４−（ｐ−フル
オロベンゾイル）−ピペリジン22.8ｇ（0.11モル）
及びトルエン250mlを５時間撹拌しつつ80℃に加
熱した。冷却後に析出した５−シアノ−Ｎ−［２
−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニ
ル］−エチル］−２−メトキシ−ベンズアミドを瀘
取し、少量のトルエンで洗浄した。融点は167〜
169℃であつた。
出発物質は次のようにして製造した。
トルエン30ml中に溶かした0.5N苛性ソーダ100
mlとアジリジン2.3ｇ（0.53モル）との混合物に、
塩化メチレン50mlに溶かした５−シアノ−２−メ
トキシ−塩化ベンゾイル9.8ｇ（0.05モル）の溶
液を３〜５℃の反応温度で十分に撹拌しながら滴
下し、次に反応混合物を更に１時間５℃で撹拌し
た。次に分液ロートを用いて層分離し、有機相を
水50mlと共に振とうし硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、水流による減圧下で蒸発させた。融点99〜
101℃のＮ−（５−シアノ−２−メトキシ−ベンゾ
イル）−アジリジンが残留物として得られた。
mlとアジリジン2.3ｇ（0.53モル）との混合物に、
塩化メチレン50mlに溶かした５−シアノ−２−メ
トキシ−塩化ベンゾイル9.8ｇ（0.05モル）の溶
液を３〜５℃の反応温度で十分に撹拌しながら滴
下し、次に反応混合物を更に１時間５℃で撹拌し
た。次に分液ロートを用いて層分離し、有機相を
水50mlと共に振とうし硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、水流による減圧下で蒸発させた。融点99〜
101℃のＮ−（５−シアノ−２−メトキシ−ベンゾ
イル）−アジリジンが残留物として得られた。
例 11
例８と同様にして、２−（３−ブロモ−４−メ
トキシ−フエニル）−２−オキサゾリン25.6ｇ
（0.1モル）及び４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−
ピペリジン20.7ｇ（0.1モル）をトルエン75ml中
に溶かして得た溶液から、融点125℃の３−ブロ
モ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−
ピペリジニル］−エチル］−４−メトキシ−ベンズ
アミド−メタンスルホネートを得た。
トキシ−フエニル）−２−オキサゾリン25.6ｇ
（0.1モル）及び４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−
ピペリジン20.7ｇ（0.1モル）をトルエン75ml中
に溶かして得た溶液から、融点125℃の３−ブロ
モ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−
ピペリジニル］−エチル］−４−メトキシ−ベンズ
アミド−メタンスルホネートを得た。
出発物質は例８と同様に次のように製造した。
３−ブロモ−４−メトキシ−安息香酸15.2ｇ
（0.1モル）、トリエチルアミン21.3ｇ（0.21モル）、
クロロ蟻酸−エチルエステル10.9ｇ（0.1モル）
及び２−ブロモエチルアミン−ヒドロブロミド
20.5ｇ（0.1モル）から、融点95℃の２−（３−ブ
ロモ−４−メトキシ−フエニル）−２−オキサゾ
リンを得得た。
（0.1モル）、トリエチルアミン21.3ｇ（0.21モル）、
クロロ蟻酸−エチルエステル10.9ｇ（0.1モル）
及び２−ブロモエチルアミン−ヒドロブロミド
20.5ｇ（0.1モル）から、融点95℃の２−（３−ブ
ロモ−４−メトキシ−フエニル）−２−オキサゾ
リンを得得た。
例 12
例８と同様にして、２−（２−メトキシ−フエ
ニル）−２−オキサゾリン17.7ｇ（0.1モル）、４
−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジン10.7ｇ
（0.1モル）及びジオキサン40mlから、融点205℃
（分解）のＮ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイ
ル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メトキシ−
ベンズアミド−ヒドロクロリドを得た。
ニル）−２−オキサゾリン17.7ｇ（0.1モル）、４
−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジン10.7ｇ
（0.1モル）及びジオキサン40mlから、融点205℃
（分解）のＮ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイ
ル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メトキシ−
ベンズアミド−ヒドロクロリドを得た。
出発物質は例８と同様にして次のように製造し
た。
た。
２−メトキシ−安息香酸15.2ｇ（0.1モル）、ト
リエチルアミン21.3ｇ（0.21モル）、クロロ蟻酸
−エチルエステル10.9ｇ（0.1モル）及び２−ブ
ロモエチルアミン−ヒドロブロミド20.5ｇ（0.1
モル）から、融点35〜38℃の２−（２−メトキシ
−フエニル）−２−オキサゾリンを得た。
リエチルアミン21.3ｇ（0.21モル）、クロロ蟻酸
−エチルエステル10.9ｇ（0.1モル）及び２−ブ
ロモエチルアミン−ヒドロブロミド20.5ｇ（0.1
モル）から、融点35〜38℃の２−（２−メトキシ
−フエニル）−２−オキサゾリンを得た。
例 13
エタノール50mlに懸濁させた５−シアノ−Ｎ−
［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジ
ニル］−エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
4.1ｇ（0.01モル）に水素化ホウ素ナトリウム0.38
ｇ（0.01モル）を撹拌下に添加し、１時間室温で
撹拌した。取得した明澄な溶液をアセトン１mlと
混合した後、水流による減圧下で蒸発させた。残
留物を塩化メチレン及び水に吸収させ、分液ロー
ト中で層分離し、有機相を硫酸マグネシウム上に
おいて乾燥後、蒸発乾固させた。残留物として融
点135〜137℃の５−シアノ−Ｎ−［２−［４−［（４
−フルオロフエニル）−ヒドロキシメチレン］−ピ
ペリジニル］−エチル］−２−メトキシ−ベンズア
ミドを得た。
［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジ
ニル］−エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
4.1ｇ（0.01モル）に水素化ホウ素ナトリウム0.38
ｇ（0.01モル）を撹拌下に添加し、１時間室温で
撹拌した。取得した明澄な溶液をアセトン１mlと
混合した後、水流による減圧下で蒸発させた。残
留物を塩化メチレン及び水に吸収させ、分液ロー
ト中で層分離し、有機相を硫酸マグネシウム上に
おいて乾燥後、蒸発乾固させた。残留物として融
点135〜137℃の５−シアノ−Ｎ−［２−［４−［（４
−フルオロフエニル）−ヒドロキシメチレン］−ピ
ペリジニル］−エチル］−２−メトキシ−ベンズア
ミドを得た。
例 14
塩化メチレン250mlに溶かしたＮ−（２−アミノ
エチル）−４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペ
リジンヒドロクロリド32.3ｇ（0.1モル）と３−
ブロモ−４−フルオロベンゾイル24ｇとの混合物
に撹拌しつつ窒素雰囲気中において−10℃〜０℃
でジイソプロピルエチルアミン45ｇ（0.35モル）
を滴下した。次に反応混合物を室温に加熱し、こ
の温度に４時間保持した。次に1N苛性ソーダ200
mlと混合し、層分離し、有機相を水で中性になる
まで洗浄し、硫酸マグネシウム上において乾燥さ
せ、水流による減圧下で蒸発させた。融点135℃
の３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−
（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エ
チル］−ベンズアミドが残留物として得られた。
エチル）−４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペ
リジンヒドロクロリド32.3ｇ（0.1モル）と３−
ブロモ−４−フルオロベンゾイル24ｇとの混合物
に撹拌しつつ窒素雰囲気中において−10℃〜０℃
でジイソプロピルエチルアミン45ｇ（0.35モル）
を滴下した。次に反応混合物を室温に加熱し、こ
の温度に４時間保持した。次に1N苛性ソーダ200
mlと混合し、層分離し、有機相を水で中性になる
まで洗浄し、硫酸マグネシウム上において乾燥さ
せ、水流による減圧下で蒸発させた。融点135℃
の３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−
（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エ
チル］−ベンズアミドが残留物として得られた。
次にこの塩基を塩酸塩（ヒドロクロリド）に変
換させるため、塩化メチレンに溶かし、塩化水素
のエーテル溶液を添加した。この塩酸塩の融点は
189〜190℃であつた。
換させるため、塩化メチレンに溶かし、塩化水素
のエーテル溶液を添加した。この塩酸塩の融点は
189〜190℃であつた。
出発物質として用いたＮ−（２−アミノエチル）
−４−（フルオロベンゾイル）−ピペリジン−ヒド
ロクロリドは、次のようにして製造した。
−４−（フルオロベンゾイル）−ピペリジン−ヒド
ロクロリドは、次のようにして製造した。
塩化メチレン50mlに懸濁させた４−（ｐ−フル
オロベンゾイル）−ピペリジン−ヒドロクロリド
24.4ｇ（0.1モル）及びクロロアセトニトリル8.3
ｇ（0.11モル）にエチル−ジイソプロピルアミン
29.5ｇ（0.23モル）を撹拌下に滴下した。反応混
合物を５時間室温で撹拌した。次にエーテル150
mlを添加し、2N塩酸と共に振とうした。この酸
抽出液を2N苛性ソーダでアルカリ性とし、分離
した塩基をエーテル−塩化メチレンの３：１混合
液と共に振とうした。得られた生成物を中性にな
るまで洗浄し、硫酸マグネシウム上において乾燥
蒸発させた。残留物として融点133〜134℃のＮ−
（シアノ−メチル）−４−（ｐ−フルオロベンゾイ
ル）−ピペリジンが得られた。
オロベンゾイル）−ピペリジン−ヒドロクロリド
24.4ｇ（0.1モル）及びクロロアセトニトリル8.3
ｇ（0.11モル）にエチル−ジイソプロピルアミン
29.5ｇ（0.23モル）を撹拌下に滴下した。反応混
合物を５時間室温で撹拌した。次にエーテル150
mlを添加し、2N塩酸と共に振とうした。この酸
抽出液を2N苛性ソーダでアルカリ性とし、分離
した塩基をエーテル−塩化メチレンの３：１混合
液と共に振とうした。得られた生成物を中性にな
るまで洗浄し、硫酸マグネシウム上において乾燥
蒸発させた。残留物として融点133〜134℃のＮ−
（シアノ−メチル）−４−（ｐ−フルオロベンゾイ
ル）−ピペリジンが得られた。
Ｎ−（シアノメチル）−４−（ｐ−フルオロベン
ゾイル）−ピペリジン14.1ｇ（0.05モル）を酢酸
1.51及び濃塩酸30mlに溶かし、酸化白金２ｇと共
に水素雰囲気中において水素化した。６時間後に
理論量2.25の水素が吸収された。次に触媒を瀘
過し、液を水流による減圧下で約30mlまで濃縮
した。生成した晶泥をイソプロパノール５ml及び
エーテル15mlと混合して瀘過した。瀘過及び乾燥
後に得られたＮ−（２−アミノエチル）−４−（ｐ
−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−ヒドロク
ロリドは、メタノールから再結晶後に、265℃で
融解（分解）した。
ゾイル）−ピペリジン14.1ｇ（0.05モル）を酢酸
1.51及び濃塩酸30mlに溶かし、酸化白金２ｇと共
に水素雰囲気中において水素化した。６時間後に
理論量2.25の水素が吸収された。次に触媒を瀘
過し、液を水流による減圧下で約30mlまで濃縮
した。生成した晶泥をイソプロパノール５ml及び
エーテル15mlと混合して瀘過した。瀘過及び乾燥
後に得られたＮ−（２−アミノエチル）−４−（ｐ
−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−ヒドロク
ロリドは、メタノールから再結晶後に、265℃で
融解（分解）した。
出発物質として用いた３−ブロモ−４−フルオ
ロ−塩化ベンゾイルは、例３と同様にして、３−
ブロモ−４−フルオロ安息香酸21.9ｇ（0.1モル）
（J.Indian Chem.Soc.21、115（1944）に従つて製
造）及び塩化チオニル10mlから製造した。
ロ−塩化ベンゾイルは、例３と同様にして、３−
ブロモ−４−フルオロ安息香酸21.9ｇ（0.1モル）
（J.Indian Chem.Soc.21、115（1944）に従つて製
造）及び塩化チオニル10mlから製造した。
例 15
例14と同様にして、塩化メチレン25mlに溶かし
たＮ−（２−アミノエチル）−４−（ｐ−フルオロ
ベンゾイル）−ピペリジン−ヒドロクロリド3.23
ｇ（0.01モル）、２−ブロモ−４−フルオロ−塩
化ベンゾイル2.6ｇ（0.01モル）及びエチル−ジ
イソプロピルアミン4.5ｇ（0.035モル）から、融
点123〜125℃の２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−
［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジ
ニル］−エチル］−ベンズアミドを得た。
たＮ−（２−アミノエチル）−４−（ｐ−フルオロ
ベンゾイル）−ピペリジン−ヒドロクロリド3.23
ｇ（0.01モル）、２−ブロモ−４−フルオロ−塩
化ベンゾイル2.6ｇ（0.01モル）及びエチル−ジ
イソプロピルアミン4.5ｇ（0.035モル）から、融
点123〜125℃の２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−
［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジ
ニル］−エチル］−ベンズアミドを得た。
塩化メチレン200mlに溶かしたＮ−（２−アミノ
エチル）−４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペ
リジン−ヒドロクロリド32.3ｇ（0.1モル）、２，
６−ジメトキシ−塩化ベンゾイル20ｇ及びエチル
−ジイソプロピルアミン45ｇ（0.35モル）から、
融点232〜234℃（分解）のＮ−［２−［４−（ｐ−
フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］
−２，６−ジメトキシ−ベンズアミド−ヒドロク
ロリドを得た。
エチル）−４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペ
リジン−ヒドロクロリド32.3ｇ（0.1モル）、２，
６−ジメトキシ−塩化ベンゾイル20ｇ及びエチル
−ジイソプロピルアミン45ｇ（0.35モル）から、
融点232〜234℃（分解）のＮ−［２−［４−（ｐ−
フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］
−２，６−ジメトキシ−ベンズアミド−ヒドロク
ロリドを得た。
例 16
例１と同様にして、ジメチルホルムアミド25ml
に溶かした４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペ
リジン6.2ｇ（0.03モル）及びＮ−（２−ブロモエ
チル）−４−フルオロベンズアミド7.4ｇ（0.03モ
ル）から、融点240〜242℃の４−フルオロ−Ｎ−
［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジ
ニル］−エチル］−ベンズアミド−ヒドロクロリド
を得た。
に溶かした４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペ
リジン6.2ｇ（0.03モル）及びＮ−（２−ブロモエ
チル）−４−フルオロベンズアミド7.4ｇ（0.03モ
ル）から、融点240〜242℃の４−フルオロ−Ｎ−
［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジ
ニル］−エチル］−ベンズアミド−ヒドロクロリド
を得た。
例 17
例10と同様にして、トルエン16mlに溶かしたＮ
−（５−ブロモ−２−メトキシベンゾイル）−アジ
リジン5.2ｇ（0.02モル）及び４−（ｐ−フルオロ
ベンゾイル）−ピペリジン4.4ｇ（0.021モル）か
ら、融点213℃（分解）の５−ブロモ−Ｎ−［２−
［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］
−エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド−ヒド
ロクロリドを得た。
−（５−ブロモ−２−メトキシベンゾイル）−アジ
リジン5.2ｇ（0.02モル）及び４−（ｐ−フルオロ
ベンゾイル）−ピペリジン4.4ｇ（0.021モル）か
ら、融点213℃（分解）の５−ブロモ−Ｎ−［２−
［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］
−エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド−ヒド
ロクロリドを得た。
出発物質は例10と同様にして次のように製造し
た。
た。
アジリジン９ｇ（0.21モル）、エチル−ジイソ
プロピルアミン27.1ｇ（0.21モル）及び５−ブロ
モ−２−メトキシ−塩化ベンゾイル50ｇ（0.02モ
ル）を塩化メチレン300mlに溶かして得た溶液か
ら、Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイ
ル）−アジリジンを得た。
プロピルアミン27.1ｇ（0.21モル）及び５−ブロ
モ−２−メトキシ−塩化ベンゾイル50ｇ（0.02モ
ル）を塩化メチレン300mlに溶かして得た溶液か
ら、Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイ
ル）−アジリジンを得た。
実施例10に記載された方法と同様の方法によ
り、Ｎ−（３−シアノ−４−メトキシベンゾイル）
−アジリジン20.2ｇ（0.1モル）及び４−（ｐ−フ
ルオロベンゾイル）−ピペリジン22.8ｇ（0.11モ
ル）をトルエン120mlに溶かして得た溶液から、
融点230℃（分解）の３−シアノ−Ｎ−［２−［４
−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−
エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド−ヒドロ
クロリドが得られた。
り、Ｎ−（３−シアノ−４−メトキシベンゾイル）
−アジリジン20.2ｇ（0.1モル）及び４−（ｐ−フ
ルオロベンゾイル）−ピペリジン22.8ｇ（0.11モ
ル）をトルエン120mlに溶かして得た溶液から、
融点230℃（分解）の３−シアノ−Ｎ−［２−［４
−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−
エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド−ヒドロ
クロリドが得られた。
アジリジン4.52ｇ（0.105モル）、エチルジイソ
プロピルアミン12.9ｇ（0.1モル）及び３−シア
ノ−４−メトキシ−塩化ベンゾイル19.6ｇ（0.1
モル）を塩化メチレン150mlに溶かして得た溶液
から、融点176〜177℃のＮ−（３−シアノ−４−
メトキシ−ベンゾイル）−アジリジンを得た。
プロピルアミン12.9ｇ（0.1モル）及び３−シア
ノ−４−メトキシ−塩化ベンゾイル19.6ｇ（0.1
モル）を塩化メチレン150mlに溶かして得た溶液
から、融点176〜177℃のＮ−（３−シアノ−４−
メトキシ−ベンゾイル）−アジリジンを得た。
例 18
例14と同様にして、塩化メチレン25ml中のＮ−
（２−アミノエチル）−４−（ｐ−フルオロベンゾ
イル）−ピペリジン−ヒドロクロリド3.23ｇ
（0.01モル）、３，５−ジクロロ−２−メトキシ−
４−メチル−ベンゾイルクロイド2.54ｇ（0.01モ
ル）及びエチル−ジイソプロピルアミン4.5ｇ
（0.035モル）から融点112〜114℃の３，５−ジク
ロロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）
−ピペリジニル］−エチル］−２−メトキシ−４−
メチル−ベンズアミド−メタンスルホネートを得
た。
（２−アミノエチル）−４−（ｐ−フルオロベンゾ
イル）−ピペリジン−ヒドロクロリド3.23ｇ
（0.01モル）、３，５−ジクロロ−２−メトキシ−
４−メチル−ベンゾイルクロイド2.54ｇ（0.01モ
ル）及びエチル−ジイソプロピルアミン4.5ｇ
（0.035モル）から融点112〜114℃の３，５−ジク
ロロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）
−ピペリジニル］−エチル］−２−メトキシ−４−
メチル−ベンズアミド−メタンスルホネートを得
た。
塩化メチレン30ml中のＮ−（２−アミノエチル）
−４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−
ヒドロクロリド3.23ｇ（0.01モル）、２−メトキ
シ−５−メチルメルカプト−塩化ベンゾイル2.17
ｇ（0.01モル）及びエチル−ジイソプロピルアミ
ン4.5ｇ（0.035モル）から、融点209℃（分解）
のＮ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピ
ペリジニル］−エチル］−２−メトキシ−５−メチ
ルメルカプト−ベンズアミド−ヒドロクロリドが
得られた。
−４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−
ヒドロクロリド3.23ｇ（0.01モル）、２−メトキ
シ−５−メチルメルカプト−塩化ベンゾイル2.17
ｇ（0.01モル）及びエチル−ジイソプロピルアミ
ン4.5ｇ（0.035モル）から、融点209℃（分解）
のＮ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピ
ペリジニル］−エチル］−２−メトキシ−５−メチ
ルメルカプト−ベンズアミド−ヒドロクロリドが
得られた。
塩化メチレン50ml中のＮ−（２−アミノエチル）
−４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−
ヒドロクロリド6.5ｇ（0.02モル）、２−メトキシ
−５−メタンスルホニル−塩化ベンゾイル4.99ｇ
（0.02モル）及びエチルジイソプロピルアミン９
ｇ（0.07モル）から、融点163〜164℃のＮ−［２
−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニ
ル］−エチル］−２−メトキシ−５−メタンスルホ
ニル−ベンズアミド−ヒドロクロリドを得た。
−４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−
ヒドロクロリド6.5ｇ（0.02モル）、２−メトキシ
−５−メタンスルホニル−塩化ベンゾイル4.99ｇ
（0.02モル）及びエチルジイソプロピルアミン９
ｇ（0.07モル）から、融点163〜164℃のＮ−［２
−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニ
ル］−エチル］−２−メトキシ−５−メタンスルホ
ニル−ベンズアミド−ヒドロクロリドを得た。
例 19
例14と同様にして、塩化メチレン35ml中のＮ−
（２−アミノエチル）−４−（ｐ−フルオロベンゾ
イル）−ピペリジン−ジヒドロクロリド4.6ｇ
（0.015モル）、５−シアノ−２−メトキシ−塩化
ベンゾイル2.93ｇ（0.015モル）及びエチルジイ
ソプロピルアミン6.4ｇ（0.05モル）から、融点
147〜148℃の５−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−
フルオロベンジル）−ピペリジニル］−エチル］−
２−メトキシ−ベンズアミド−ヒドロクロリドを
得た。
（２−アミノエチル）−４−（ｐ−フルオロベンゾ
イル）−ピペリジン−ジヒドロクロリド4.6ｇ
（0.015モル）、５−シアノ−２−メトキシ−塩化
ベンゾイル2.93ｇ（0.015モル）及びエチルジイ
ソプロピルアミン6.4ｇ（0.05モル）から、融点
147〜148℃の５−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−
フルオロベンジル）−ピペリジニル］−エチル］−
２−メトキシ−ベンズアミド−ヒドロクロリドを
得た。
出発物質として使用したＮ−（２−アミノエチ
ル）−４−（ｐ−フルオロベンジル）−ピペリジン
−ヒドロクロリドは次のようにして製造した。
ル）−４−（ｐ−フルオロベンジル）−ピペリジン
−ヒドロクロリドは次のようにして製造した。
５ｇのパラジウム担持炭素（５％）を含むトリ
フルオロ酢酸120ml中で、理論量の水素が吸収さ
れるまで70℃で４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−
ピペリジン−ヒドロクロリド24.4ｇ（0.10モル）
を水素化した。次に触媒を去し、水流による減
圧化で液を蒸発させた。残留物を水150mlに溶
解させ、濃苛性ソーダ50mlを添加後、エーテル
250mlで抽出した。かくして得られたエーテル溶
液を塩化水素ガスで弱コンゴー酸性に調節する
と、融点166〜166.5℃の４−（ｐ−フルオロベン
ゾイル）−ピペリジン−ヒドロクロリドが沈澱し
た。
フルオロ酢酸120ml中で、理論量の水素が吸収さ
れるまで70℃で４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−
ピペリジン−ヒドロクロリド24.4ｇ（0.10モル）
を水素化した。次に触媒を去し、水流による減
圧化で液を蒸発させた。残留物を水150mlに溶
解させ、濃苛性ソーダ50mlを添加後、エーテル
250mlで抽出した。かくして得られたエーテル溶
液を塩化水素ガスで弱コンゴー酸性に調節する
と、融点166〜166.5℃の４−（ｐ−フルオロベン
ゾイル）−ピペリジン−ヒドロクロリドが沈澱し
た。
塩化メチレン75mlに懸濁させた４−（ｐ−フル
オロベンジル）−ピペリジン−ヒドロクロリド23
ｇ（0.10モル）及びクロロアセトニトリル8.3ｇ
（0.11モル）に撹拌下にエチル−ジイソプロピル
アミン28.4ｇ（0.22モル）を滴下した。反応混合
物を15時間室温で撹拌した。次にエーテル150ml
と混合し、2N塩酸と共に振盪した。この酸抽出
液を2N苛性ソーダでアルカリ性に調節し、析出
した塩基を塩化メチレンと共に振盪した。このも
のを水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、蒸発濃縮させた。残留物を少量のイソ
プロパノールに溶かし、塩化水素のエーテル溶液
で弱コンゴー酸性に調節し、融点158〜160℃のＮ
−（シアノメチル）−４−（ｐ−フルオロベンジル）
−ピペリジン−ヒドロクロリド析出物を得た。
オロベンジル）−ピペリジン−ヒドロクロリド23
ｇ（0.10モル）及びクロロアセトニトリル8.3ｇ
（0.11モル）に撹拌下にエチル−ジイソプロピル
アミン28.4ｇ（0.22モル）を滴下した。反応混合
物を15時間室温で撹拌した。次にエーテル150ml
と混合し、2N塩酸と共に振盪した。この酸抽出
液を2N苛性ソーダでアルカリ性に調節し、析出
した塩基を塩化メチレンと共に振盪した。このも
のを水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、蒸発濃縮させた。残留物を少量のイソ
プロパノールに溶かし、塩化水素のエーテル溶液
で弱コンゴー酸性に調節し、融点158〜160℃のＮ
−（シアノメチル）−４−（ｐ−フルオロベンジル）
−ピペリジン−ヒドロクロリド析出物を得た。
Ｎ−（シアノメチル）−４−（ｐ−フルオロベン
ジル）−ピペリジン−ヒドロクロリド13.44ｇ
（0.05モル）を酢酸300ml及び濃塩酸７mlに溶か
し、酸化白金１ｇと共に水素雰囲気中において水
素化した。４時間後に理論量2.25の水素が吸収
された。次に触媒を去し、液を水流による減
圧下で約30mlに濃縮させた。生成した晶泥にイソ
プロパノール５ml及びエーテル10mlを添加し、
過した。Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（ｐ−フ
ルオロベンジル）−ピペリジン−ヒドロクロリド
が取得され、このものはエタノール−エーテルか
ら再結晶させた後、171〜173℃で融解した。
ジル）−ピペリジン−ヒドロクロリド13.44ｇ
（0.05モル）を酢酸300ml及び濃塩酸７mlに溶か
し、酸化白金１ｇと共に水素雰囲気中において水
素化した。４時間後に理論量2.25の水素が吸収
された。次に触媒を去し、液を水流による減
圧下で約30mlに濃縮させた。生成した晶泥にイソ
プロパノール５ml及びエーテル10mlを添加し、
過した。Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（ｐ−フ
ルオロベンジル）−ピペリジン−ヒドロクロリド
が取得され、このものはエタノール−エーテルか
ら再結晶させた後、171〜173℃で融解した。
例 20
５−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベ
ンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メト
キシ−ベンズアミノ−ヒドロクロリド6.69ｇ
（0.015モル）を、メタノール50ml及びトルエン50
mlに懸濁させた。明澄な溶液が得られるまで撹拌
及び冷却下に０℃で塩化水素ガスを導入した。次
に氷水100mlを徐々に注ぎ、更に１時間70℃に加
熱した。冷却後にカリウムで注意深く弱アルカリ
性に調節し、かくして得られた混合物を塩化メチ
レンで抽出した。この塩化メチレン溶液を水で中
性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、水流による減圧下で蒸発させた。残留物と
して得たＮ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイ
ル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メトキシ−
５−メトキシカルボニル−ベンズアミドを、塩化
メチレン−エーテル（１：１）に溶かし、塩化水
素のエーテル溶液により塩酸塩に変換させた。こ
のものを取し、塩化メチレン−アセトンから１
回再結晶させた（融点221℃（分解））。
ンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メト
キシ−ベンズアミノ−ヒドロクロリド6.69ｇ
（0.015モル）を、メタノール50ml及びトルエン50
mlに懸濁させた。明澄な溶液が得られるまで撹拌
及び冷却下に０℃で塩化水素ガスを導入した。次
に氷水100mlを徐々に注ぎ、更に１時間70℃に加
熱した。冷却後にカリウムで注意深く弱アルカリ
性に調節し、かくして得られた混合物を塩化メチ
レンで抽出した。この塩化メチレン溶液を水で中
性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、水流による減圧下で蒸発させた。残留物と
して得たＮ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイ
ル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メトキシ−
５−メトキシカルボニル−ベンズアミドを、塩化
メチレン−エーテル（１：１）に溶かし、塩化水
素のエーテル溶液により塩酸塩に変換させた。こ
のものを取し、塩化メチレン−アセトンから１
回再結晶させた（融点221℃（分解））。
例 21
５−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベ
ンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メト
キシ−ベンズアミド−ヒドロクロリド6.69ｇ
（0.015モル）を窒素雰囲気中において85％硫酸60
mlに溶解させ、７日間室温に放置した。この溶液
を氷200ｇ及び濃アンモニア130mlの混合物に撹拌
下に滴下し、これにより白色の沈澱が生成した。
このものを取し、塩化メチレン−メタノールか
ら再結晶させた。これにより融点236〜238℃の５
−カルバモイル−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロ
ベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メ
トキシ−ベンズアミド−が得られた。
ンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メト
キシ−ベンズアミド−ヒドロクロリド6.69ｇ
（0.015モル）を窒素雰囲気中において85％硫酸60
mlに溶解させ、７日間室温に放置した。この溶液
を氷200ｇ及び濃アンモニア130mlの混合物に撹拌
下に滴下し、これにより白色の沈澱が生成した。
このものを取し、塩化メチレン−メタノールか
ら再結晶させた。これにより融点236〜238℃の５
−カルバモイル−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロ
ベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メ
トキシ−ベンズアミド−が得られた。
塩酸塩に変換させるために遊離塩基を塩化メチ
レン中に懸濁させ、このものを撹拌下にコンゴー
指示薬が酸性を示すまで塩化水素エーテル溶液を
添加し、明澄な溶液を生成させた。次に結晶化が
開始されるまでエーテルを添加した。５−カルバ
モイル−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイ
ル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メトキシ−
ベンズアミド−ヒドロクロリド（融点240℃（分
解））が得られた。
レン中に懸濁させ、このものを撹拌下にコンゴー
指示薬が酸性を示すまで塩化水素エーテル溶液を
添加し、明澄な溶液を生成させた。次に結晶化が
開始されるまでエーテルを添加した。５−カルバ
モイル−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイ
ル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メトキシ−
ベンズアミド−ヒドロクロリド（融点240℃（分
解））が得られた。
例 22
２−メトキシ−５−メタンスルフイニル安息香
酸2.14ｇ（0.01モル）及びＮ−（２−アミノエチ
ル）−４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジ
ン−ジヒドロクロリド3.23ｇ（0.01モル）をジメ
チルホルムアミド10mlに溶かし、トリエチルアミ
ン2.13ｇ（0.021モル）を添加した。撹拌下に窒
素雰囲気中において亜燐酸トリフエニル3.26ｇ
（0.0105モル）を添加し、得られた反応混合物を
2.5時間、85〜90℃に加熱した。冷却後に塩化水
素のエーテル溶液をコンゴー指示薬が酸性を示す
まで添加し、沈澱したエーテル溶液を傾瀉した。
残留物を塩化メチレン及び炭酸カリウム溶液と混
合し、塩化メチレン溶液を炭酸カリウム上で乾燥
させ濃縮した。残留物Ｎ−［２−［４−（ｐ−フル
オロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２
−メトキシ−５−メタンスルフイニル−ベンズア
ミドを塩化メチレン−メタノール中で塩化水素エ
ーテル溶液により塩酸塩に変換させた。このもの
をエーテル添加により沈澱させた。Ｎ−［２−［４
−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−
エチル］−２−メトキシ−５−メタンスルフイニ
ル−ベンズアミド−ヒドロクロリドが得られ、こ
のものは塩化メチレン−メタノールから１回再結
晶させた後、194℃で融解（分解）した。
酸2.14ｇ（0.01モル）及びＮ−（２−アミノエチ
ル）−４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジ
ン−ジヒドロクロリド3.23ｇ（0.01モル）をジメ
チルホルムアミド10mlに溶かし、トリエチルアミ
ン2.13ｇ（0.021モル）を添加した。撹拌下に窒
素雰囲気中において亜燐酸トリフエニル3.26ｇ
（0.0105モル）を添加し、得られた反応混合物を
2.5時間、85〜90℃に加熱した。冷却後に塩化水
素のエーテル溶液をコンゴー指示薬が酸性を示す
まで添加し、沈澱したエーテル溶液を傾瀉した。
残留物を塩化メチレン及び炭酸カリウム溶液と混
合し、塩化メチレン溶液を炭酸カリウム上で乾燥
させ濃縮した。残留物Ｎ−［２−［４−（ｐ−フル
オロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２
−メトキシ−５−メタンスルフイニル−ベンズア
ミドを塩化メチレン−メタノール中で塩化水素エ
ーテル溶液により塩酸塩に変換させた。このもの
をエーテル添加により沈澱させた。Ｎ−［２−［４
−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−
エチル］−２−メトキシ−５−メタンスルフイニ
ル−ベンズアミド−ヒドロクロリドが得られ、こ
のものは塩化メチレン−メタノールから１回再結
晶させた後、194℃で融解（分解）した。
例 23
例10と同様にして、トルエン25ml中のｐ−フル
オロベンゾイル−アジリジン4.95ｇ（0.03モル）
及び４−（２−テノイル）−ピペリジン5.85ｇ
（0.03モル）から、融点204〜205℃のｐ−フルオ
ロ−Ｎ−［２−［４−（２−テノイル）−ピペリジニ
ル］エチル］−ベンズアミド−ヒドロクロリドが
得られた。
オロベンゾイル−アジリジン4.95ｇ（0.03モル）
及び４−（２−テノイル）−ピペリジン5.85ｇ
（0.03モル）から、融点204〜205℃のｐ−フルオ
ロ−Ｎ−［２−［４−（２−テノイル）−ピペリジニ
ル］エチル］−ベンズアミド−ヒドロクロリドが
得られた。
トルエン20ml中のＮ−（５−シアノ−２−メト
キシ−ベンゾイル）−アジリジン4.04ｇ（0.02モ
ル）及び４−（ｐ−クロロベンゾイル）−ピペリジ
ン4.46ｇ（0.02モル）から、融点177〜178℃のＮ
−［２−［４−（ｐ−クロロベンゾイル）−ピペリジ
ニル］−エチル］−５−シアノ−２−メトキシ−ベ
ンズアミド−メタンスルホネートが得られた。
キシ−ベンゾイル）−アジリジン4.04ｇ（0.02モ
ル）及び４−（ｐ−クロロベンゾイル）−ピペリジ
ン4.46ｇ（0.02モル）から、融点177〜178℃のＮ
−［２−［４−（ｐ−クロロベンゾイル）−ピペリジ
ニル］−エチル］−５−シアノ−２−メトキシ−ベ
ンズアミド−メタンスルホネートが得られた。
トルエン20ｍ中のｐ−フルオロベンゾイル−ア
ジリジン3.3ｇ（0.02モル）及び４−（ｐ−クロロ
ベンゾイル）−ピペリジン4.46ｇ（0.02モル）か
ら、融点149〜151℃のＮ−［２−［４−（ｐ−クロ
ロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−ｐ−
フルオロ−ベンズアミド−メタンスルホネートが
得られた。
ジリジン3.3ｇ（0.02モル）及び４−（ｐ−クロロ
ベンゾイル）−ピペリジン4.46ｇ（0.02モル）か
ら、融点149〜151℃のＮ−［２−［４−（ｐ−クロ
ロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−ｐ−
フルオロ−ベンズアミド−メタンスルホネートが
得られた。
例 24
例10と同様にして、トルエン10ml中のＮ−（ｐ
−フルオロベンゾイル）−２，２−ジメチル−ア
ジリジン1.93ｇ（0.01モル）及び４−（ｐ−フル
オロベンゾイル）−ピペリジン2.07ｇ（0.01モル）
から、融点238〜240℃のｐ−フルオロ−Ｎ−［３
−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニ
ル］−２−メチルプロピル］−ベンズアミド−ヒド
ロクロリドが得られた。
−フルオロベンゾイル）−２，２−ジメチル−ア
ジリジン1.93ｇ（0.01モル）及び４−（ｐ−フル
オロベンゾイル）−ピペリジン2.07ｇ（0.01モル）
から、融点238〜240℃のｐ−フルオロ−Ｎ−［３
−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニ
ル］−２−メチルプロピル］−ベンズアミド−ヒド
ロクロリドが得られた。
出発物質として用いたＮ−（ｐ−フルオロベン
ゾイル）−２，２−ジメチルアジリジンは、例10
と同様にして次のように製造した。
ゾイル）−２，２−ジメチルアジリジンは、例10
と同様にして次のように製造した。
1N苛性ソーダ30.6ml中の２，２−ジメチル−
アジリジン2.13ｇ（0.03モル）及びｐ−フルオロ
ベンゾイルクロリド4.76ｇ（0.03モル）から粘稠
な油性のＮ−（ｐ−フルオロベンゾイル）−２，２
−ジメチル−アジリジンが得られた。
アジリジン2.13ｇ（0.03モル）及びｐ−フルオロ
ベンゾイルクロリド4.76ｇ（0.03モル）から粘稠
な油性のＮ−（ｐ−フルオロベンゾイル）−２，２
−ジメチル−アジリジンが得られた。
例 25
４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−
ヒドロクロリド26.8ｇ（0.11モル）、炭酸カリウ
ム34.5ｇ（0.25モル）及びＮ−（３−クロロプロ
ピル）−５−シアノ−２−メトキシ−ベンズアミ
ド25.3ｇ（0.1モル）をヨウ化カリウム0.5ｇと共
にエタノール250ml中において15時間撹拌下に加
熱沸騰させた。次に反応混合物を水流による減圧
下で蒸発させ、残留物をエーテル、少量の塩化メ
チレン及び水に吸収させた。水相を分離した後、
2Nメタンスルホン酸と共に振盪することにより
塩基成分を有機相から分離した。酸抽出液を苛性
ソーダでPH９に調節した後、塩化メチレンで抽出
した。塩化メチレン溶液を水で中性になるまで洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、水流によ
る減圧下で蒸発させた。かくして得られた粗生成
物をフラツシユクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム−メタノール49：１フラクシヨンによつ
て融点133〜135℃の所望の５−シアノ−Ｎ−［３
−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニ
ル］−プロピル］−２−メトキシ−ベンズアミドが
溶離された。
ヒドロクロリド26.8ｇ（0.11モル）、炭酸カリウ
ム34.5ｇ（0.25モル）及びＮ−（３−クロロプロ
ピル）−５−シアノ−２−メトキシ−ベンズアミ
ド25.3ｇ（0.1モル）をヨウ化カリウム0.5ｇと共
にエタノール250ml中において15時間撹拌下に加
熱沸騰させた。次に反応混合物を水流による減圧
下で蒸発させ、残留物をエーテル、少量の塩化メ
チレン及び水に吸収させた。水相を分離した後、
2Nメタンスルホン酸と共に振盪することにより
塩基成分を有機相から分離した。酸抽出液を苛性
ソーダでPH９に調節した後、塩化メチレンで抽出
した。塩化メチレン溶液を水で中性になるまで洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、水流によ
る減圧下で蒸発させた。かくして得られた粗生成
物をフラツシユクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム−メタノール49：１フラクシヨンによつ
て融点133〜135℃の所望の５−シアノ−Ｎ−［３
−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニ
ル］−プロピル］−２−メトキシ−ベンズアミドが
溶離された。
塩酸塩に変換させるために、遊離塩基を塩化メ
チレンに溶解させ、この溶液に塩化水素のエーテ
ル溶液を、コンゴー指示薬が酸性を示すまで添加
し、次に結晶化が開始されるまでエーテルを添加
した。これにより、融点171℃（分解）の５−シ
アノ−Ｎ−［３−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）
−ピペリジニル］−プロピル］−２−メトキシ−ベ
ンズアミドを得た。
チレンに溶解させ、この溶液に塩化水素のエーテ
ル溶液を、コンゴー指示薬が酸性を示すまで添加
し、次に結晶化が開始されるまでエーテルを添加
した。これにより、融点171℃（分解）の５−シ
アノ−Ｎ−［３−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）
−ピペリジニル］−プロピル］−２−メトキシ−ベ
ンズアミドを得た。
例 26
２−（２，６−ジメトキシ−ピリジニル）−２−
オキサゾリン20.8ｇ（0.1モル）、４−（ｐ−フル
オロベンゾイル）−ピペリジン22.8ｇ（0.11モ
ル）、ジイソプロピル−エチルアミン12.9ｇ（0.1
モル）及びジオキサン120mlを撹拌下に16時間80
℃に加熱した。次にこのものに塩化メチレン及び
水を添加し、飽和炭酸カリウム溶液でPH９に調節
した。分液ロート内で層分離し、有機相を水流に
よる減圧下で蒸発させた。取得した残留物をメタ
ノール150ml中に溶解させ、撹拌化に水と混合し、
融点116〜119℃の析出物としてＮ−［２−［４−
（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エ
チル］−２，６−ジメトキシ−ニコチン酸アミド
を得た。
オキサゾリン20.8ｇ（0.1モル）、４−（ｐ−フル
オロベンゾイル）−ピペリジン22.8ｇ（0.11モ
ル）、ジイソプロピル−エチルアミン12.9ｇ（0.1
モル）及びジオキサン120mlを撹拌下に16時間80
℃に加熱した。次にこのものに塩化メチレン及び
水を添加し、飽和炭酸カリウム溶液でPH９に調節
した。分液ロート内で層分離し、有機相を水流に
よる減圧下で蒸発させた。取得した残留物をメタ
ノール150ml中に溶解させ、撹拌化に水と混合し、
融点116〜119℃の析出物としてＮ−［２−［４−
（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エ
チル］−２，６−ジメトキシ−ニコチン酸アミド
を得た。
遊離塩基をメタンスルホン酸塩に変換させるた
めに少量の塩化メチレンに溶かし、弱コンゴー酸
性を示すまで撹拌下にメタンスルホン酸のエーテ
ル溶液を添加し、析出物として、Ｎ−［２−［４−
（１−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エ
チル］−２，６−ニコチン酸アミド−メタンスル
ホネートを得た。粗生成物をイソプロパノールか
ら１回再結晶させた（融点170〜172℃）。
めに少量の塩化メチレンに溶かし、弱コンゴー酸
性を示すまで撹拌下にメタンスルホン酸のエーテ
ル溶液を添加し、析出物として、Ｎ−［２−［４−
（１−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エ
チル］−２，６−ニコチン酸アミド−メタンスル
ホネートを得た。粗生成物をイソプロパノールか
ら１回再結晶させた（融点170〜172℃）。
出発物質は次のように製造した。
炭酸カリウム110.6ｇ（0.8モル）を、水120ml
に溶かし、10℃に冷却した。この溶液をエーテル
150mlと塩化メチレン100mlとの混合物と混合さ
せ、反応混合物に、２−ブロモエチルアミン−ヒ
ドロブロミド49.2ｇ（0.24モル）を添加し、塩化
メチレン100ml中の２，６−ジメトキシ−ニコチ
ン酸クロリド40.3ｇ（0.2モル）の溶液を反応温
度15〜20℃で素早く滴下した。生成物を室温に加
熱し、更に１時間この温度で撹拌した。生成物を
水50mlと混合し、分液ロート内において層分離し
た。有機相を水流による減圧下で蒸発させ、淡黄
色の結晶状残留物として、２−（２，６−ジメト
キシ−ピリミジル）−２−オキサゾリンを得た。
に溶かし、10℃に冷却した。この溶液をエーテル
150mlと塩化メチレン100mlとの混合物と混合さ
せ、反応混合物に、２−ブロモエチルアミン−ヒ
ドロブロミド49.2ｇ（0.24モル）を添加し、塩化
メチレン100ml中の２，６−ジメトキシ−ニコチ
ン酸クロリド40.3ｇ（0.2モル）の溶液を反応温
度15〜20℃で素早く滴下した。生成物を室温に加
熱し、更に１時間この温度で撹拌した。生成物を
水50mlと混合し、分液ロート内において層分離し
た。有機相を水流による減圧下で蒸発させ、淡黄
色の結晶状残留物として、２−（２，６−ジメト
キシ−ピリミジル）−２−オキサゾリンを得た。
例 27
活性成分、例えば５−シアノ−Ｎ−［２−［４−
（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エ
チル］−２−メトキシ−ベンズアミド25mgを含有
する錠剤を次のようにして製造した。
（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エ
チル］−２−メトキシ−ベンズアミド25mgを含有
する錠剤を次のようにして製造した。
組成（1000錠当り）
活性成分 25.0ｇ
ラクトース 100.7ｇ
小麦澱粉 7.5ｇ
ポリエチレングリコール6000 5.0ｇ
タルク 5.0ｇ
ステアリン酸マグネシウム 1.8ｇ
脱イオン水 適量
製 造
全部の固形成分をメツシユサイズ0.6mmの篩に
かけた。次に活性成分、ラクトース、タルク、ス
テアリン酸マグネシウムと半量の澱粉を混合し
た。残りの半量の澱粉を水40mlに懸濁させ、この
懸濁体を、水100mlに溶かした沸騰中のポリエチ
レングリコール溶液に添加した。取得した澱粉成
分を先の主要部分に添加して得た混合物を、必要
に応じ水を添加しつつ顆粒化した。得られた顆粒
を35℃で一晩乾燥させ、メツシユサイズ1.2mmの
篩にかけ、メツシユサイズ約６mmの両凹面状の錠
剤にプレス加工した。
かけた。次に活性成分、ラクトース、タルク、ス
テアリン酸マグネシウムと半量の澱粉を混合し
た。残りの半量の澱粉を水40mlに懸濁させ、この
懸濁体を、水100mlに溶かした沸騰中のポリエチ
レングリコール溶液に添加した。取得した澱粉成
分を先の主要部分に添加して得た混合物を、必要
に応じ水を添加しつつ顆粒化した。得られた顆粒
を35℃で一晩乾燥させ、メツシユサイズ1.2mmの
篩にかけ、メツシユサイズ約６mmの両凹面状の錠
剤にプレス加工した。
例 28
５−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベ
ンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メト
キシ−ベンズアミドのメタンスルホン塩酸0.02ｇ
を含有する錠剤を次のようにして製造した。
ンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メト
キシ−ベンズアミドのメタンスルホン塩酸0.02ｇ
を含有する錠剤を次のようにして製造した。
組成（10000錠当り）
活性成分 200.00ｇ
ラクトース 290.80ｇ
ばれいしよ澱粉 274.70ｇ
ステアリン酸 10.00ｇ
タルク 200.00ｇ
ステアリン酸マグネシウム 2.50ｇ
コロイド状二酸化珪素 32.00ｇ
エタノール 適量
活性成分、ラクトース及びばれいしよ澱粉
194.70ｇの混合物をステアリン酸のエタノール溶
液で湿潤させ、篩により顆粒化した。乾燥後に残
りのばれいしよ澱粉、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム及びコロイド状二酸化珪素を混合し、混
合物をプレス加工し、必要ならば用量に、より細
密に適合させるための部分切欠を備え得る0.1ｇ
ずつの重量の錠剤とした。
194.70ｇの混合物をステアリン酸のエタノール溶
液で湿潤させ、篩により顆粒化した。乾燥後に残
りのばれいしよ澱粉、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム及びコロイド状二酸化珪素を混合し、混
合物をプレス加工し、必要ならば用量に、より細
密に適合させるための部分切欠を備え得る0.1ｇ
ずつの重量の錠剤とした。
例 29
活性成分、例えば５−シアノ−Ｎ−［２−［４−
（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エ
チル］−２−メトキシ−ベンズアミド0.025ｇを含
有するカプセルを次のようにして製造した。
（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エ
チル］−２−メトキシ−ベンズアミド0.025ｇを含
有するカプセルを次のようにして製造した。
組成（1000カプセル当り）
活性成分 25.00ｇ
ラクトース 249.00ｇ
ゼラチン 2.00ｇ
とうもろこし澱粉 10.00ｇ
タルク 15.00ｇ
水 適量
活性成分をラクトースと混合し、ゼラチン水溶
液で混合物を一様に湿潤させ、メツシユサイズ
1.2〜1.5mmの篩により顆粒化した。得られた顆粒
を乾燥したとうもろこし澱粉及びタルクと混合
し、硬質ゼラチンカプセル（サイズ１）に300mg
ずつ充填した。
液で混合物を一様に湿潤させ、メツシユサイズ
1.2〜1.5mmの篩により顆粒化した。得られた顆粒
を乾燥したとうもろこし澱粉及びタルクと混合
し、硬質ゼラチンカプセル（サイズ１）に300mg
ずつ充填した。
試験例
生体内でのドーパミン受容体部位の封鎖を、S.
Bischoffら、European J.Pharmacol.68、305−
315（1980）の方法に従い、腹腔内投与でのラツト
の海馬での3H−スピロペロン結合の阻害率を測
定した。
Bischoffら、European J.Pharmacol.68、305−
315（1980）の方法に従い、腹腔内投与でのラツト
の海馬での3H−スピロペロン結合の阻害率を測
定した。
結果：
化合物 ED50（mg／Kg）
腹腔内投与
（阻害率％）
５−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベン
ゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メトキ
シ−ベンズアミド 0.75（50） Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペ
リジニル］−エチル］−２，６−ジメトキシニコチ
ン酸アミド 4.6（50） ４−クロロ−５−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−
フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］
−２−メトキシベンズアミド 1.25（50） ５−クロロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベン
ゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メトキ
シ−４−メチルアミノベンズアミド 6.2（50） ３−ブロモ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベン
ゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−４−メトキ
シベンズアミド 30（71） ５−シアノ−Ｎ−［２−［４−（（ｐ−フルオロフエ
ニル）−ヒドロキシメチレン）−ピペリジニル］−
エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド30（80） ３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ
−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチ
ル］−ベンズアミド 30（97） ２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ
−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチ
ル］−ベンズアミド 30（74） ４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベ
ンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−ベンズア
ミド 0.16（97） なお、本発明の化合物の毒性は低く、上化合物
のうちで向精神病薬として開発の可能性の高い化
合物についてラツトでの急性毒性試験を行い、以
下の結果を得た。
ゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メトキ
シ−ベンズアミド 0.75（50） Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペ
リジニル］−エチル］−２，６−ジメトキシニコチ
ン酸アミド 4.6（50） ４−クロロ−５−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−
フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］
−２−メトキシベンズアミド 1.25（50） ５−クロロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベン
ゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メトキ
シ−４−メチルアミノベンズアミド 6.2（50） ３−ブロモ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベン
ゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−４−メトキ
シベンズアミド 30（71） ５−シアノ−Ｎ−［２−［４−（（ｐ−フルオロフエ
ニル）−ヒドロキシメチレン）−ピペリジニル］−
エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド30（80） ３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ
−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチ
ル］−ベンズアミド 30（97） ２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ
−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチ
ル］−ベンズアミド 30（74） ４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベ
ンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−ベンズア
ミド 0.16（97） なお、本発明の化合物の毒性は低く、上化合物
のうちで向精神病薬として開発の可能性の高い化
合物についてラツトでの急性毒性試験を行い、以
下の結果を得た。
５−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベン
ゾイル）−ピペリジニル］−エチル−２−メトキシ
ベンズアミド LD50＞150mg／Kg （腹腔内投与） ４−クロロ−５−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−
フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］
−２−メトキシベンズアミド 500mg／経口 投与で死亡例 なし ４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベ
ンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−ベンズア
ミド LD50＝150mg／Kg （腹腔内投与）
ゾイル）−ピペリジニル］−エチル−２−メトキシ
ベンズアミド LD50＞150mg／Kg （腹腔内投与） ４−クロロ−５−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−
フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］
−２−メトキシベンズアミド 500mg／経口 投与で死亡例 なし ４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベ
ンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−ベンズア
ミド LD50＝150mg／Kg （腹腔内投与）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、Ｒは低級アルコキシ基又はハロゲン原
子を表し；Ar1はフエニレン基又はピリジレン基
を表し、これらの基の各々が非置換であるか、又
は低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロゲン、
低級アルコキシ、シアノ、カルバモイル、Ｎ−低
級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキ
ルカルバモイル、低級アルコキシカルボニル、Ｎ
−低級アルキルアミノ、スルフアモイル、Ｎ−低
級アルキルスルフアモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アル
キルスルフアモイル、低級アルカンスルフイニル
及び／又は低級アルカンスルホニルによつて一置
換もしくは多置換されており；alkは２〜７個の
炭素原子を有し、２もしくは３個の炭素原子によ
つて２個の窒素原子を隔てているアルキレン基を
表し；Ｘはカルボニル基又はヒドロキシメチレン
基を表し；かつ、Ar2はハロゲンにより置換され
たフエニル基又はフエニル基を表すが、但しAr1
の置換基としてのＮ−低級アルキルアミノは−
CONH−に対してオルト位には位置しない） で示されるＮ−（ピペリジニル−アルキル）−カル
ボキサミド、又はその塩。 ２ Ｒが低級アルコキシ基を表し；Ar1が一方に
おいてフエニレン基を表し、この基が非置換であ
るか、又はハロ低級アルキル、ハロゲン、低級ア
ルコキシ、シアノ、カルバモイル、Ｎ−低級アル
キルアミノ、スルフアモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級ア
ルキルスルフアモイルによつて一置換もしくは多
置換されているか；又は他方においてピリジレン
基を表し、それは低級アルコキシ及び／又はハロ
ゲンによつて一置換もしくは多置換されており；
alkはエチレン基又は１，３−プロピレン基を表
し；Ｘはカルボニル基又はヒドロキシメチレン基
を表し；かつ、Ar2はハロゲンによつて置換され
たフエニル基を表す、式で示される特許請求の
範囲第１項記載の化合物、又はその塩。 ３ 基Ｒ−Ar1が式： （式中、一方において、Raが４個以下の炭素
原子を有する低級アルコキシである基Ｒを表し、
RbとReが水素を表し、Rcが４個以下の炭素原子
を有する低級アルキルアミノを表し、かつRdが
原子番号35以下のハロゲンを表すか、又はRcが
水素又は原子番号35以下のハロゲンを表し、Rd
がシアノを表すか；あるいは、他方において、
Ra、Rd及びReが水素を表し、Rbが原子番号35
以下のハロゲンを表し、かつ、Rcが４個以下の
炭素原子を有する低級アルコキシである基Ｒを表
し； かつ、それぞれの場合において、alkがエチレ
ン基を表し；Ｘがカルボニル基もしくはヒドロキ
シメチレン基を表し；かつ、Ar2が４−フルオロ
フエニル基を表す）の構造単位を表す、式で示
される特許請求の範囲第１項記載の化合物、又は
その塩。 ４ 基Ｒ−Ar1が式ｂ（式中、Ra及びRbの一方
が、水素又は原子番号35以下のハロゲンを表し、
他方が水素原子を表し、Rcが原子番号35以下の
ハロゲンである基Ｒを表し、Rd及びReのそれぞ
れが水素原子を表し；alkがエチレン基を表し；
Ｘがカルボニル基を表し；かつAr2が４−フルオ
ロフエニル基を表す）の構造単位を表す、式で
示される特許請求の範囲第１項記載の化合物、又
はその塩。 ５ ５−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロ
ベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メ
トキシ−ベンズアミドもしくはその塩； ４−クロロ−５−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ｐ
−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチ
ル］−２−ベンズアミドもしくはその塩； ５−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ
−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチ
ル］−２−メトキシ−ベンズアミドもしくはその
塩； Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピ
ペリジニル］−エチル］−４−フルオロ−２−メト
キシ−ベンズアミドもしくはその塩； ５−ブロモ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベ
ンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−４−フル
オロ−２−メトキシ−ベンズアミドもしくはその
塩； Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピ
ペリジニル］−エトキシ］−２−メトキシ−５−ト
リフルオロメチル−ベンズアミドもしくはその
塩； ２−メトキシ−５−スルフアモイル−Ｎ−［２
−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニ
ル］−エチル］−ベンズアミドもしくはその塩； ５−クロロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベ
ンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メト
キシ−４−メチルアミノスルフアモイル−ベンズ
アミドもしくはその塩； Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピ
ペリジニル−エチル］−２−メトキシ−５−ジメ
チルスルフアモイル−ベンズアミドもしくはその
塩； ３−ブロモ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベ
ンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−４−メト
キシ−ベンズアミドもしくはその塩； Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピ
ペリジニル］−エチル］−２−メトキシ−ベンズア
ミドもしくはその塩；及び ５−シアノ−Ｎ−［２−［４−［（４−フルオロフ
エニル）−ヒドロキシメチレン］−ピペリジニル］
−エチル］−２−メトキシ−ベンズアミドもしく
はその塩から選択される特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ６ ３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−
（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エ
チル］−ベンズアミドもしくはその塩； ２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−
（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エ
チル］ベンズアミドもしくはその塩； Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピ
ペリジニル］−エチル］−２，６−ジメトキシ−ベ
ンズアミドもしくはその塩； ４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロ
ベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−ベンズ
アミドもしくはその塩； ５−ブロモ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベ
ンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メト
キシ−ベンズアミドもしくはその塩；及び ３−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベ
ンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−４−メト
キシ−ベンズアミドもしくはその塩から選択され
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フ
ルオロベンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−
２−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドもしく
はその塩； Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピ
ペリジニル］−エチル］−２−メトキシ−５−メタ
ンスルホニル−ベンズアミドもしくはその塩；及
び ５−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ｐ−フルオロベ
ンゾイル）−ピペリジニル］−エチル］−２−メト
キシ−ベンズアミドもしくはその塩から選択され
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 一般式： （式中、Ｒは低級アルコキシ基又はハロゲン原
子を表し；Ar1はフエニレン基又はピリジレン基
を表し、これらの基の各々が非置換であるか、又
は低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロゲン、
低級アルコキシ、シアノ、カルバモイル、Ｎ−低
級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキ
ルカルバモイル、低級アルコキシカルボニル、Ｎ
−低級アルキルアミノ、スルフアモイル、Ｎ−低
級アルキルスルフアモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アル
キルスルフアモイル、低級アルカンスルフイニル
及び／又は低級アルカンスルホニルによつて一置
換もしくは多置換されており；alkは２〜７個の
炭素原子を有し、２もしくは３個の炭素原子によ
つて２個の窒素原子を隔てているアルキレン基を
表し；Ｘはカルボニル基又はヒドロキシメチレン
基を表し；かつ、Ar2はハロゲンにより置換され
たフエニル基又はフエニル基を表すが、但しAr1
の置換基としてのＮ−低級アルキルアミノは−
CONH−に対してオルト位には位置しない） で示されるＮ−（ピペリジニル−アルキル）−カル
ボキサミド、又はその塩を有効成分として含有す
る向精神病薬。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1258/83-4 | 1983-03-09 | ||
| CH125883 | 1983-03-09 | ||
| CH3925/83-5 | 1983-07-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59186959A JPS59186959A (ja) | 1984-10-23 |
| JPH0556345B2 true JPH0556345B2 (ja) | 1993-08-19 |
Family
ID=4206177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4422084A Granted JPS59186959A (ja) | 1983-03-09 | 1984-03-09 | Ｎ―（ピペリジニル―アルキル）―カルボキサミド類およびそれを含む向精神病薬 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59186959A (ja) |
| AR (1) | AR242025A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA841728B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6770659B2 (en) * | 2002-08-26 | 2004-08-03 | Sk Corporation | Benzoyl piperidine compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RO69420A (ro) * | 1975-08-13 | 1981-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv,Be | Procedeu pentru prepararea unor n-((1-piperidinil)-etil)-arilcarboxamide |
| US4110449A (en) * | 1977-05-23 | 1978-08-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-substituted benzisothiazol-3-ones |
| US4335127A (en) * | 1979-01-08 | 1982-06-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use |
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
-
1984
- 1984-03-08 ZA ZA841728A patent/ZA841728B/xx unknown
- 1984-03-09 JP JP4422084A patent/JPS59186959A/ja active Granted
-
1986
- 1986-08-08 AR AR30484786A patent/AR242025A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA841728B (en) | 1984-11-28 |
| JPS59186959A (ja) | 1984-10-23 |
| AR242025A1 (es) | 1993-02-26 |
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