JPH0560833B2 - - Google Patents
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【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明化合物は新規化合物であり、その光学活
性体はカルシウム拮抗作用を有する光学活性なベ
ンゾチアジン及びベンゾチアゾリン化合物の合成
中間体として有用なものである。Detailed Description of the Invention "Industrial Application Field" The compound of the present invention is a new compound, and its optically active form is useful as a synthetic intermediate for optically active benzothiazine and benzothiazoline compounds having calcium antagonistic activity. be.
「従来の技術」
循環器官系疾患に有用なベンゾチアジン誘導体
を開示した文献には、特開昭59−148771号、同60
−156679号、同60−166674号があり、ベンゾチア
ゾリン誘導体については特開昭58−46079号、同
59−67276号、同60−139679号、同61−83175号が
ある。これらの文献は光学活性体を含む化合物を
開示しており、光学活性体の製法としては、クロ
マトグラフイーによる分離、光学活性な酸と塩を
形成させ分割する方法などが記載されている。"Prior Art" Documents disclosing benzothiazine derivatives useful for circulatory system diseases include JP-A-59-148771 and JP-A-60.
-156679 and 60-166674, and for benzothiazoline derivatives, JP-A-58-46079 and JP-A-58-46079,
There are Nos. 59-67276, 60-139679, and 61-83175. These documents disclose compounds containing optically active substances, and methods for producing optically active substances include separation by chromatography, separation by forming a salt with an optically active acid, and the like.
「発明が解決しようとする問題点および問題を解
決するための手段」
本発明者等らは光学活性なベンゾチアジンおよ
びベンゾチアゾリン誘導体を得る方法をさらに鋭
意検討した結果、下記式〔Ｉ〕で表わされる化合
物から容易に導くことができる事を見い出した。
この式〔Ｉ〕で表わされる化合物は新規化合物で
あり、循環器官系疾患に有用なベンゾチアジンお
よびベンゾチアゾリン誘導体の合成中間体として
優れている。"Problems to be Solved by the Invention and Means for Solving the Problems" The present inventors further studied methods for obtaining optically active benzothiazine and benzothiazoline derivatives, and found that We have discovered that it can be easily derived from compounds.
The compound represented by formula [I] is a new compound and is excellent as a synthetic intermediate for benzothiazine and benzothiazoline derivatives useful for circulatory system diseases.
〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基か
ら選択される１個または複数の基を示す。 [In the formula, R 1 represents one or more groups selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, or a nitro group.
R2は水素原子、低級アルカノイル基または低
級アルキル基を示す。 R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkanoyl group or a lower alkyl group.
R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子またはニトロ基から選択さ
れる１個または複数の基を示す。 R 3 represents one or more groups selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, or a nitro group.
R4およびR5は同一かまたは異なつて、水素原
子もしくは低級アルキル基を示す。 R 4 and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
R6は水素原子、低級アルキル基、フエニル基
またはナフチル基を示し、フエニル基およびナフ
チル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒ
ドロキシ基、ニトロ基またはハロゲン原子から選
択される１個または複数の基で置換されていても
よい。 R 6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or a naphthyl group, and the phenyl group and the naphthyl group are one or more groups selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, or a halogen atom. may be replaced with .
R7は低級アルキル基、フエニルアルコキシ基
またはフエニル基を示し、フエニルアルコキシ基
およびフエニル基のフエニル環は低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲン
原子から選択される１個または複数の基で置換さ
れていてもよい。 R 7 represents a lower alkyl group, a phenyl alkoxy group, or a phenyl group, and the phenyl ring of the phenyl alkoxy group and the phenyl group contains one or more lower alkyl groups, lower alkoxy groups, nitro groups, or halogen atoms. It may be substituted with a group.
R8は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シ
アノ基または低級アルカノイルアミノ基を示す。 R 8 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogen atom, a cyano group, or a lower alkanoylamino group.
ｎは０または１を示す。 n represents 0 or 1.
ＸはＳまたはCH2を示す。以下同じ。〕
上記で規定した基をさらにくわしく説明する
と、低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ヘキシル基等の１〜６個の炭素原子を
有するアルキル基を示し、ハロゲン原子とはフツ
素、塩素、臭素等を示し、低級アルコキシ基とは
メトキシ基、エトキシ基、プロボキシ基、ヘキシ
ルオキシ基等の１〜６個の炭素原子を有するアル
コキシ基を示し、低級アルカノイル基とはアセチ
ル基、プロピオニル基、ヘキサノイル基等の１〜
６個の炭素原子を有するアルカノイル基を示す。 X represents S or CH2 . same as below. ] To explain the groups defined above in more detail, a lower alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a hexyl group, and a halogen atom refers to a fluorine atom. , chlorine, bromine, etc., lower alkoxy group refers to an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, hexyloxy group, and lower alkanoyl group refers to acetyl group, propionyl group, etc. 1 to hexanoyl groups, etc.
Denotes an alkanoyl group having 6 carbon atoms.
本発明化合物は例えば、下記の方法によつて製
造することができる。すなわち、一般式〔〕で
示されるラセミフエノール体と一般式〔〕で示
される光学活性カルボン酸を、混合酸無水物法、
活性エステル法、DCC法等により縮合させた後、
得られたエステルのジアステレオマー混合物を分
別再結晶、カラムクロマトグラフイー等の方法に
より分離し、本発明化合物〔Ｉ〕を得ることがで
きる。 The compound of the present invention can be produced, for example, by the method described below. That is, a racemic phenolic compound represented by the general formula [] and an optically active carboxylic acid represented by the general formula [] were prepared by a mixed acid anhydride method,
After condensation by active ester method, DCC method, etc.
The diastereomer mixture of the obtained esters can be separated by methods such as fractional recrystallization and column chromatography to obtain the compound [I] of the present invention.
「作用」
本発明化合物〔Ｉ〕はアルカリ加水分解、ある
いは還元反応によつて光学活性なフエノール体
〔〕に導くことができる。 "Function" The compound [I] of the present invention can be converted into an optically active phenol [] by alkaline hydrolysis or reduction reaction.
さらに、光学活性フエノール体〔〕は特開昭
59−67276号、特開昭59−148771号等に開示して
いる方法に従つて循環器官系疾患に有用なベンゾ
チアジン及びベンゾチアゾリン誘導体（式〔〕）
に導くことができる。以下にその概略の一例を示
す。 Furthermore, the optically active phenolic substance []
Benzothiazine and benzothiazoline derivatives (formula []) useful for cardiovascular system diseases according to the methods disclosed in No. 59-67276, JP-A No. 59-148771, etc.
can lead to. An example of the outline is shown below.
〔式中、R9，R10は同一か又は異なつて水素原
子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ア
ルカノイル基、フエニルカルボニル基、フエニル
基又は置換低級アルキル基を示し、フエニル基は
低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基又は低級アルカノイルオキシ
基で置換されていてもよい。置換低級アルキル基
の置換基はヒドロキシ基、フエニル基、フエニル
オキシ基、フエニルカルボニル基又はピリジル基
を示し、該フエニル基、フエニルオキシ基、フエ
ニルカルボニル基のフエニル環およびピリジル基
は更に低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン
原子、ニトロ基、シアノ基又は低級アルカノイル
オキシ基から選択される１個又は複数の基で置換
されていてもよい。又、R9とR10がいつしよにな
つてモルホリン環、ピペリジン環、ピペラジン環
を形成してもよい。これらの環は低級アルキル
基、フエニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、フ
エニル低級アルキル基、フエニルカルボニル基、
フエニルカルボニル低級アルキル基、フエニル−
（ヒドロキシ）低級アルキル基を示し、該フエニ
ル環は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルキレンジオキシ基又はハロゲン原子で置換さ
れていてもよい。 [In the formula, R 9 and R 10 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkanoyl group, a phenylcarbonyl group, a phenyl group, or a substituted lower alkyl group, and the phenyl group is a lower alkyl group. group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkylene dioxy group, halogen atom,
It may be substituted with a nitro group, a cyano group or a lower alkanoyloxy group. The substituent of the substituted lower alkyl group is a hydroxy group, phenyl group, phenyloxy group, phenylcarbonyl group, or pyridyl group, and the phenyl ring and pyridyl group of the phenyl group, phenyloxy group, and phenylcarbonyl group are further lower alkyl groups, It may be substituted with one or more groups selected from a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylene dioxy group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, or a lower alkanoyloxy group. Furthermore, R 9 and R 10 may join together to form a morpholine ring, a piperidine ring, or a piperazine ring. These rings include lower alkyl groups, phenyl groups, hydroxy lower alkyl groups, phenyl lower alkyl groups, phenyl carbonyl groups,
phenylcarbonyl lower alkyl group, phenyl-
(Hydroxy) represents a lower alkyl group, and the phenyl ring may be substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, or a halogen atom.
Ｙはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基
またはヒドロキシ基を示す。 Y represents a halogen atom, a methanesulfonyloxy group or a hydroxy group.
Y′はハロゲン原子を示す。 Y′ represents a halogen atom.
Ｚは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
のアルキレンを示す。 Z represents straight-chain or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms.
ｍは０又は１を示す。 m represents 0 or 1.
ｐは０又は１を示す。〕
「実施例」
実施例 １
（＋）及び（−）−３−アセチル−２−〔２−
〔（2S）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン−２−イルカルボニルオキシ〕−５−メト
キシフエニル〕ベンゾチアゾリン（（＋）体：化
合物No.１、（−）体：化合物No.２）の製造
（±）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシフエニル）ベンゾチアゾリン（36.2
ｇ）の無水DMF（100ml）溶液を、60％水素化ナ
トリウム（5.3ｇ）の無水DMF（50ml）懸濁液に
窒素雰囲気下、氷冷攪拌しながら滴下する。滴下
終了後室温で30分間攪拌する（Ａ液）。 p represents 0 or 1. ] "Example" Example 1 (+) and (-)-3-acetyl-2-[2-
[(2S)-1-(benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]benzothiazoline ((+) form: Compound No. 1, (-) form: Compound No. 2) Production of (±)-3-acetyl-2-(2-hydroxy-
5-methoxyphenyl)benzothiazoline (36.2
A solution of g) in anhydrous DMF (100 ml) is added dropwise to a suspension of 60% sodium hydride (5.3 g) in anhydrous DMF (50 ml) under nitrogen atmosphere with ice-cooling and stirring. After completion of the dropwise addition, stir at room temperature for 30 minutes (liquid A).
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン
（32.9ｇ）の無水THF（200ml）溶液に、トリエチ
ルアミン（18.4ml）を加え、窒素雰囲気下、塩−
氷の寒剤で冷却しながら、クロル炭酸イソブチル
（17.3ml）を滴下する。滴下終了後、その温度で
さらに40分間攪拌する。反応液を過し、その
液を塩−氷の寒剤で冷却したＡ液に加える。反応
液を室温で３時間攪拌後減圧濃縮し、残渣を氷水
１中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で脱水する。溶媒を減圧留去して得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（＋）体
15.6ｇ（収率24.0％）及び（−）体13.0ｇ（収率
20.0％）を得る。 Triethylamine (18.4 ml) was added to a solution of N-benzyloxycarbonyl-L-proline (32.9 g) in anhydrous THF (200 ml), and the salt was dissolved under a nitrogen atmosphere.
Isobutyl chlorocarbonate (17.3 ml) is added dropwise while cooling with ice. After the addition is complete, stir at that temperature for an additional 40 minutes. Filter the reaction solution and add the solution to Solution A, which has been cooled with a salt-ice cryogen. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, then concentrated under reduced pressure, and the residue was poured into ice water 1 and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, and then dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. The oily substance obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography, and the (+) form was purified by silica gel column chromatography.
15.6g (yield 24.0%) and 13.0g (yield
20.0%).
（＋）体 〔α〕25 D＋362.6°（ｃ＝1.0、メタノー
ル）
IR（KBr，cm-1、以下特記なき限り同じ。）
1763，1670，1498，1458，1350，1318，
1297，1271，1178，1129，744
（−）体 〔α〕25 D−459.5°（ｃ＝1.0、メタノー
ル）
IR：1757，1667，1486，1457，1488，1375，
1348，1316，1296，1270，1172，1126，743
実施例 ２
（＋）及び（−）−３−アセチル−２−〔２−
（2R，4R）−３−アセチル−２−（１−ナフチル）
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５
−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン（（＋）
体：化合物No.３、（−）体：化合物No.４）の製造
60％水素化ナトリウム（10.5ｇ）の無水DMF
（150ml）懸濁液に、（±）−３−アセチル−２−
（２−ヒドロキシ−５−メトキシフエニル）ベン
ゾチアゾリン（75.3ｇ）の無水DMF（200ml）溶
液を氷冷攪拌下滴下する。滴下終了後氷冷下さら
に30分間攪拌したのち、スクシンイミド（2R，
4R）−３−アセチル−２−（１−ナフチル）−４−
チアゾリジンカルボキシレート（199.2ｇ）の無
水DMF（1.5）溶液を、一度に加える。室温下
２時間攪拌後氷水（約10）中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を減圧留去
して得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、（＋）体58.0ｇ（収率40.0％および
（−）体39.5ｇ（収率27.0％）を得る。(+) body [α] 25 D +362.6° (c = 1.0, methanol) IR (KBr, cm -1 , the same below unless otherwise specified) 1763, 1670, 1498, 1458, 1350, 1318,
1297, 1271, 1178, 1129, 744 (−) body [α] 25 D −459.5° (c = 1.0, methanol) IR: 1757, 1667, 1486, 1457, 1488, 1375,
1348, 1316, 1296, 1270, 1172, 1126, 743 Example 2 (+) and (-)-3-acetyl-2-[2-
(2R,4R)-3-acetyl-2-(1-naphthyl)
Thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5
-methoxyphenyl]benzothiazoline ((+)
Production of compound No. 3, (-) compound No. 4) 60% sodium hydride (10.5 g) in anhydrous DMF
(150 ml) suspension, (±)-3-acetyl-2-
A solution of (2-hydroxy-5-methoxyphenyl)benzothiazoline (75.3 g) in anhydrous DMF (200 ml) was added dropwise with stirring under ice cooling. After the dropwise addition was completed, the mixture was further stirred for 30 minutes under ice cooling, and then succinimide (2R,
4R)-3-acetyl-2-(1-naphthyl)-4-
A solution of thiazolidine carboxylate (199.2 g) in anhydrous DMF (1.5 g) is added in one portion. After stirring for 2 hours at room temperature, the mixture was poured into ice water (about 10 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine and then dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. The oil obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography to obtain 58.0 g (40.0% yield) of the (+) isomer and 39.5 g (yield 27.0%) of the (-) isomer.
（＋）体 融点：198.5〜199.5℃（アセトニトリ
ル）
〔α〕25 D＋644.0°（ｃ＝1.1、クロロホルム）
IR：1763，1644，1487，1381，1341，1322，
1300，1273，1238，1180，1133，1030，781，
743
（−）体 〔α〕25 D−78.0°（ｃ＝1.0、クロロホル
ム）
IR：1757，1649，1488，1458，1375，1318，
1272，1172，1138，744
実施例 ３
（＋）及び（−）−３−アセチル−２−〔２−
〔（2S，4S）−３−アセチル−２−（２−メトキシ
フエニル）チアゾリジン−４−イルカルボニルオ
キシ〕−５−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリ
ン（（＋）体：化合物No.５、（−）体：化合物No.
６）の製造
（±）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシフエニル）ベンゾチアゾリン（3.9
ｇ）及び（2S，4S）−３−アセチル−２−（２−
メトキシフエニル）−４−チアゾリジンカルボン
酸（4.0ｇ）のDMF（20ml）溶液に、Ｎ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（2.9ｇ）及び４
−ジメチルアミノピリジン（0.39ｇ）を加える。
反応液を室温で1.5時間攪拌後、無水シユウ酸
（0.16ｇ）加え室温でさらに30分間攪拌した後、
析出物を別する。液に飽和重曹水を加え酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、次いで飽
和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで脱水す
る。溶媒を減圧留去し、残渣にベンゼン−メタノ
ール混液を加えて析出する結晶を取し、（−）
体の結晶2.3ｇ（収率32.0％）を得る。(+) body Melting point: 198.5-199.5℃ (acetonitrile) [α] 25 D +644.0° (c=1.1, chloroform) IR: 1763, 1644, 1487, 1381, 1341, 1322,
1300, 1273, 1238, 1180, 1133, 1030, 781,
743 (−) body [α] 25 D −78.0° (c=1.0, chloroform) IR: 1757, 1649, 1488, 1458, 1375, 1318,
1272, 1172, 1138, 744 Example 3 (+) and (-)-3-acetyl-2-[2-
[(2S,4S)-3-acetyl-2-(2-methoxyphenyl)thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]benzothiazoline ((+) form: Compound No. 5, (- ) Body: Compound No.
6) Production of (±)-3-acetyl-2-(2-hydroxy-
5-methoxyphenyl)benzothiazoline (3.9
g) and (2S,4S)-3-acetyl-2-(2-
A solution of N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (2.9 g) and 4-thiazolidinecarboxylic acid (4.0 g) in DMF (20 ml) was added with
-Add dimethylaminopyridine (0.39g).
After stirring the reaction solution at room temperature for 1.5 hours, oxalic anhydride (0.16 g) was added and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes.
Separate the precipitate. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate is added to the solution, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, then with a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a benzene-methanol mixture was added to the residue to collect the precipitated crystals.
2.3 g (yield 32.0%) of body crystals were obtained.
母液を減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトで
精製し、（＋）体の粉末3.2ｇ（収率43.0％）を得
る。 The mother liquor was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain 3.2 g (yield: 43.0%) of the (+) form of powder.
（＋）体 〔α〕25 D＋207.8°（ｃ＝1.0、クロロホル
ム）
IR：1758，1647，1596，1587，1487，1319，
1296，1273，1241，1172，1139，1103，1022，
746
（−）体 融点：222.5〜223.5℃（クロロホルム
−アセトニトリル）
〔α〕25 D−576.5°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：1764，1647，1489，1383，1324，1299，
1271，1241，1182，1136，1025，750
同様にして以下の化合物が得られる。(+) body [α] 25 D +207.8° (c=1.0, chloroform) IR: 1758, 1647, 1596, 1587, 1487, 1319,
1296, 1273, 1241, 1172, 1139, 1103, 1022,
746 (−) body Melting point: 222.5-223.5℃ (chloroform-acetonitrile) [α] 25 D −576.5° (c=1.0, chloroform) IR: 1764, 1647, 1489, 1383, 1324, 1299,
1271, 1241, 1182, 1136, 1025, 750 The following compounds are obtained in the same manner.
（＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２−ナフチル
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５
−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン（化合物
No.７）
融点：126〜129℃（アセトニトリル）
〔α〕25 D＋470.0°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：3320，2916，1763，1683，1623，1571，
1458，1381，1340，1307，1272，1139，745
（−）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２−ナフチル
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５
−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン（化合物
No.８）
融点：97〜102℃（アセトニトリル）
〔α〕25 D−117.2°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：3388，1759，1676，1489，1461，1379，
1313，1272，1173，1140，1026，776，744
（＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−ベンゾイル−２−（１−ナフチル）チアゾ
リジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５−メト
キシフエニル〕ベンゾチアゾリン（化合物No.９）
融点：145〜147℃（酢酸エチル−エタノー
ル）
〔α〕25 D＋486.4°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：1764，1644，1629，1489，1462，1370，
1346，1317，1299，1273，1228，1179，
1152，1124，777
（＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２−（２−ヒ
ドロキシフエニル）チアゾリジン−４−イルカル
ボニルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕ベンゾ
チアゾリンＡ（化合物No.10）
融点：145〜147.5℃（ベンゼン−酢酸エチ
ル）
〔α〕25 D＋392.9°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：3368，1685，1647，1491，1396，1350，
1325，1273，1243，1227，1189，1177，746
TLC：Rf 0.27（シリカゲル、ｎ−ヘキサン
−ベンゼン−酢酸エチル＝１：５：１、以下
同じ）
（＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２−（２−ヒ
ドロキシフエニル）チアゾリジン−４−イルカル
ボニルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕ベンゾ
チアゾリンＢ（化合物No.11）
〔α〕25 D＋174.7°（ｃ＝0.5、クロロホルム）
IR：1757，1673，1448，1319，1272，1244，
1232，1129，1091，742
TLC：Rf 0.17
得られる２種のジアステレオマーの旋光度
〔α〕Dが同一の符号を示す場合は、シリカゲル
TLC上、ｎ−ヘキサン−ベンゼン−酢酸エチル
＝１：５：１で展開する時Rf値の大きいものを
Rf大、小さいものをRf小と記載。 (+)-3-acetyl-2-[2-[(2R,4R)
-3-benzyloxycarbonyl-2-naphthylthiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5
-methoxyphenyl]benzothiazoline (compound
No.7) Melting point: 126-129℃ (acetonitrile) [α] 25 D +470.0° (c=1.0, chloroform) IR: 3320, 2916, 1763, 1683, 1623, 1571,
1458, 1381, 1340, 1307, 1272, 1139, 745 (−)-3-acetyl-2-[2-[(2R, 4R)
-3-benzyloxycarbonyl-2-naphthylthiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5
-methoxyphenyl]benzothiazoline (compound
No.8) Melting point: 97-102℃ (acetonitrile) [α] 25 D −117.2° (c=1.0, chloroform) IR: 3388, 1759, 1676, 1489, 1461, 1379,
1313, 1272, 1173, 1140, 1026, 776, 744 (+)-3-acetyl-2-[2-[(2R, 4R)
-3-Benzoyl-2-(1-naphthyl)thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]benzothiazoline (Compound No. 9) Melting point: 145-147°C (ethyl acetate-ethanol) [α] 25 D +486.4° (c=1.0, chloroform) IR: 1764, 1644, 1629, 1489, 1462, 1370,
1346, 1317, 1299, 1273, 1228, 1179,
1152, 1124, 777 (+)-3-acetyl-2-[2-[(2R, 4R)
-3-Benzyloxycarbonyl-2-(2-hydroxyphenyl)thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]benzothiazoline A (Compound No. 10) Melting point: 145-147.5°C (benzene-acetic acid ethyl) [α] 25 D +392.9° (c=1.0, chloroform) IR: 3368, 1685, 1647, 1491, 1396, 1350,
1325, 1273, 1243, 1227, 1189, 1177, 746 TLC: Rf 0.27 (silica gel, n-hexane-benzene-ethyl acetate = 1:5:1, same hereinafter) (+)-3-acetyl-2-[2 − [(2R, 4R)
-3-Benzyloxycarbonyl-2-(2-hydroxyphenyl)thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]benzothiazoline B (Compound No. 11) [α] 25 D +174.7° ( c=0.5, chloroform) IR: 1757, 1673, 1448, 1319, 1272, 1244,
1232, 1129, 1091, 742 TLC: Rf 0.17 If the optical rotations [α] D of the two diastereomers obtained have the same sign, silica gel
On TLC, when developing with n-hexane-benzene-ethyl acetate = 1:5:1, those with a large Rf value are
Rf is large, and small ones are described as Rf small.
（＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−アセチル−２−フエニルチアゾリジン−４
−イルカルボニルオキシ〕−５−メトキシフエニ
ル〕ベンゾチアゾリン（化合物No.12）
融点：212〜213℃（酢酸エチル−アセトニト
リル）
〔α〕25 D＋531.4°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：3372，3124，2980，1762，1654，1457，
1388，1325，1134
（−）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−アセチル−２−フエニルチアゾリジン−４
−イルカルボニルオキシ〕−５−メトキシフエニ
ル〕ベンゾチアゾリン（化合物No.13）
融点：165〜167℃（イソプロピルエーテル−
ベンゼン）
〔α〕25 D−358.3°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：1752，1654，1462，1380，1342，1272，
1150
（＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２−（２−メ
トキシフエニル）チアゾリジン−４−イルカルボ
ニルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕ベンゾチ
アゾリン（化合物No.14）
融点：155.5〜157℃（酢酸エチル−アセトニ
トリル）
〔α〕25 D＋442.2°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：1763，1676，1458，1385，1352，1322，
1140
（−）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２−（２−メ
トキシフエニル）チアゾリジン−４−イルカルボ
ニルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕ベンゾチ
アゾリン（化合物No.15）
〔α〕25 D−207.9°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：1763，1674，1489，1380，1350，1320，
1294，1273，1242，1227，1189，1172，
1141，1102，1023
（＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−アセチル−２−（２−メトキシフエニル）
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５
−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン（化合物
No.16）
融点：223〜224℃（酢酸エチル−エタノー
ル）
〔α〕25 D＋507.0°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：1763，1646，1487，1459，1383，1322，
1273，1240，1182，1134，1104，1020，749
（−）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−アセチル−２−（２−メトキシフエニル）−
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５
−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン（化合物
No.17）
〔α〕25 D−208.7°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：1758，1654，1487，1459，1377，1319，
1273，1241，1171，1138，1103，1021，745
（＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2S，4S）−
３−アセチル−５，５−ジメチル−２−（２−メ
トキシフエニル）チアゾリジン−４−イルカルボ
ニルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕ベンゾチ
アゾリン（化合物No.18）
〔α〕25 D＋219.5°（ｃ＝1.1、クロロホルム）
IR：1752，1653，1647，1487，1458，1376，
1320，1273，1242，1171，1139，1105，
1022，746
（−）−３−アセチル−２−〔２−〔（2S，4S）−
３−アセチル−５，５−ジメチル−２−（２−メ
トキシフエニル）チアゾリジン−４−イルカルボ
ニルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕ベンゾチ
アゾリン（化合物No.19）
融点：194〜200℃（アセトニトリル）
〔α〕25 D−527.8°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：1774，1670，1637，1588，1483，1380，
1301，1270，1240，1123，1108，1023，745
（＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2S，4S）−
３−ベンジルオキシカルボニル−５，５−ジメチ
ル−２−（２−メトキシフエニル）チアゾリジン
−４−イルカルボニルオキシ〕−５−メトキシフ
エニル〕ベンゾチアゾリン（化合物No.20）
〔α〕25 D＋251.9°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：3388，2924，1750，1675，1587，1489，
1458，1380，1320，1275，1242，1173，
1131，1024，746
（−）−３−アセチル−２−〔２−〔（2S，4S）−
３−ベンジルオキシカルボニル−５，５−ジメチ
ル−２−（２−メトキシフエニル）チアゾリジン
−４−イルカルボニルオキシ〕−５−メトキシフ
エニル〕ベンゾチアゾリン（化合物No.21）
〔α〕25 D−399.7°（ｃ＝1.1、クロロホルム）
IR：3376，2920，1764，1676，1586，1488，
1459，1382，1321，1273，1241，1177，
1131，1024，746
（＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2S，4S）−
３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フエニル
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５
−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン（化合物
No.22）
〔α〕25 D＋277.1°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：1751，1639，1487，1374，1320，1272，
1171，1127，1026，737
（−）−３−アセチル−２−〔２−〔（2S，4S）−
３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フエニル
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５
−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン−メタノ
ール（１／１）（化合物No.23）
融点：125〜127℃（分解）（アセトニトリル
−メタノール）
〔α〕25 D−487.9°（ｃ＝1.1、クロロホルム）
IR：1764，1637，1485，1456，1375，1320，
1271，1175，1123，1027，737
（＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2S，4S）−
３−アセチル−２−フニルチアゾリジン−４−イ
ルカルボニルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕
ベンゾチアゾリン（化合物No.24）
〔α〕25 D＋327.3°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：3412，2920，1758，1651，1647，1461，
1376，1176，1137，1027，744，726
（−）−３−アセチル−２−〔２−〔（2S，4S）−
３−アセチル−２−フエニルチアゾリジン−４−
イルカルボニルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕
ベンゾチアゾリン（化合物No.25）
融点：199〜202℃（アセトニトリル）
〔α〕25 D−431.1°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：3320，2920，1763，1653，1460，1388，
1179，1134，1029，723
また、（±）−３−アセチル−２−（２−ヒドロ
キシ−５−メトキシフエニル）ベンゾチアゾリン
のかわりに、（±）−３，４−ジヒドロ−２−（２
−ヒドロキシ−５−メトキシフエニル）−４−メ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジ
ンを用いて、実施例１〜３の方法と同様に操作し
て以下の化合物を得る。 (+)-3-acetyl-2-[2-[(2R,4R)
-3-acetyl-2-phenylthiazolidine-4
-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]benzothiazoline (Compound No. 12) Melting point: 212-213°C (ethyl acetate-acetonitrile) [α] 25 D +531.4° (c = 1.0, chloroform) IR: 3372, 3124, 2980, 1762, 1654, 1457,
1388, 1325, 1134 (-)-3-acetyl-2-[2-[(2R, 4R)
-3-acetyl-2-phenylthiazolidine-4
-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]benzothiazoline (Compound No. 13) Melting point: 165-167℃ (isopropyl ether-
Benzene) [α] 25 D −358.3° (c=1.0, chloroform) IR: 1752, 1654, 1462, 1380, 1342, 1272,
1150 (+)-3-acetyl-2-[2-[(2R,4R)
-3-benzyloxycarbonyl-2-(2-methoxyphenyl)thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]benzothiazoline (Compound No. 14) Melting point: 155.5-157°C (ethyl acetate-acetonitrile ) [α] 25 D +442.2° (c=1.0, chloroform) IR: 1763, 1676, 1458, 1385, 1352, 1322,
1140 (-)-3-acetyl-2-[2-[(2R,4R)
-3-Benzyloxycarbonyl-2-(2-methoxyphenyl)thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]benzothiazoline (Compound No. 15) [α] 25 D -207.9° (c= 1.0, chloroform) IR: 1763, 1674, 1489, 1380, 1350, 1320,
1294, 1273, 1242, 1227, 1189, 1172,
1141, 1102, 1023 (+)-3-acetyl-2-[2-[(2R, 4R)
-3-acetyl-2-(2-methoxyphenyl)
Thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5
-methoxyphenyl]benzothiazoline (compound
No.16) Melting point: 223-224℃ (ethyl acetate-ethanol) [α] 25 D +507.0° (c=1.0, chloroform) IR: 1763, 1646, 1487, 1459, 1383, 1322,
1273, 1240, 1182, 1134, 1104, 1020, 749 (-)-3-acetyl-2-[2-[(2R, 4R)
-3-acetyl-2-(2-methoxyphenyl)-
Thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5
-methoxyphenyl]benzothiazoline (compound
No.17) [α] 25 D −208.7° (c=1.0, chloroform) IR: 1758, 1654, 1487, 1459, 1377, 1319,
1273, 1241, 1171, 1138, 1103, 1021, 745 (+)-3-acetyl-2-[2-[(2S,4S)-
3-Acetyl-5,5-dimethyl-2-(2-methoxyphenyl)thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]benzothiazoline (Compound No. 18) [α] 25 D +219.5 ° (c=1.1, chloroform) IR: 1752, 1653, 1647, 1487, 1458, 1376,
1320, 1273, 1242, 1171, 1139, 1105,
1022,746 (-)-3-acetyl-2-[2-[(2S,4S)-
3-acetyl-5,5-dimethyl-2-(2-methoxyphenyl)thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]benzothiazoline (Compound No. 19) Melting point: 194-200°C (acetonitrile ) [α] 25 D −527.8° (c=1.0, chloroform) IR: 1774, 1670, 1637, 1588, 1483, 1380,
1301, 1270, 1240, 1123, 1108, 1023, 745 (+)-3-acetyl-2-[2-[(2S,4S)-
3-Benzyloxycarbonyl-5,5-dimethyl-2-(2-methoxyphenyl)thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]benzothiazoline (Compound No. 20) [α] 25 D +251 .9° (c=1.0, chloroform) IR: 3388, 2924, 1750, 1675, 1587, 1489,
1458, 1380, 1320, 1275, 1242, 1173,
1131, 1024, 746 (-)-3-acetyl-2-[2-[(2S,4S)-
3-Benzyloxycarbonyl-5,5-dimethyl-2-(2-methoxyphenyl)thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]benzothiazoline (Compound No. 21) [α] 25 D − 399.7° (c=1.1, chloroform) IR: 3376, 2920, 1764, 1676, 1586, 1488,
1459, 1382, 1321, 1273, 1241, 1177,
1131, 1024, 746 (+)-3-acetyl-2-[2-[(2S,4S)-
3-acetyl-5,5-dimethyl-2-phenylthiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5
-methoxyphenyl]benzothiazoline (compound
No.22) [α] 25 D +277.1° (c=1.0, chloroform) IR: 1751, 1639, 1487, 1374, 1320, 1272,
1171, 1127, 1026, 737 (-)-3-acetyl-2-[2-[(2S,4S)-
3-acetyl-5,5-dimethyl-2-phenylthiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5
-Methoxyphenyl]benzothiazoline-methanol (1/1) (Compound No. 23) Melting point: 125-127℃ (decomposition) (acetonitrile-methanol) [α] 25 D -487.9° (c = 1.1, chloroform) IR :1764, 1637, 1485, 1456, 1375, 1320,
1271, 1175, 1123, 1027, 737 (+)-3-acetyl-2-[2-[(2S,4S)-
3-acetyl-2-phenylthiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]
Benzothiazoline (Compound No. 24) [α] 25 D +327.3° (c = 1.0, chloroform) IR: 3412, 2920, 1758, 1651, 1647, 1461,
1376, 1176, 1137, 1027, 744, 726 (-)-3-acetyl-2-[2-[(2S,4S)-
3-Acetyl-2-phenylthiazolidine-4-
ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]
Benzothiazoline (Compound No. 25) Melting point: 199-202℃ (acetonitrile) [α] 25 D -431.1° (c = 1.0, chloroform) IR: 3320, 2920, 1763, 1653, 1460, 1388,
1179,1134,1029,723 Also, instead of (±)-3-acetyl-2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)benzothiazoline, (±)-3,4-dihydro-2-(2
-Hydroxy-5-methoxyphenyl)-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine and operated in the same manner as in Examples 1 to 3 to obtain the following compounds.
（−）−２−〔２−〔（2S，4S）−３−アセチル−
５，５−ジメチル−２−（２−メトキシフエニル）
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５
−メトキシフエニル〕−３，４−ジヒドロ−４−
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン（化合物No.26（Rf大）、化合物No.27（Rf小））
Rf大〔α〕25 D−108.6°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：1755，1646，1457，1376，1353，1328，
1279，1242，1189，1136，1105，1024，748
Rf小融点：165〜166℃（ｎ−ヘキサン−ベンゼ
ン）
〔α〕25 D−108.3°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：1756，1653，1488，1457，1373，1331，
1280，1244，1192，1177，1139，1106，1025，
748
（＋）−２−〔２−〔（2R，4R）−３−アセチル
−２−フエニルチアゾリジン−４−イルカルボニ
ルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕−３，４−ジ
ヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４
−ベンゾチアジン（化合物No.28（Rf大）、化合物
No.29（Rf小））
Rf大融点：148〜150℃（ｎ−ヘキサン−ベンゼ
ン）
〔α〕25 D＋117.9°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：1770，1648，1390，1352，1197，1141，
751，727
Rf小〔α〕25 D＋0.8°（ｃ＝1.1、クロロホルム）
IR：1759，1653，1383，1351，1194，1140，
748
（＋）−２−〔２−〔（2R，4R）−３−アセチル
−２−（２−ヒドロキシフエニル）チアゾリジン
−４−イルカルボニルオキシ〕−５−メトキシフ
エニル〕−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（化合物
No.30（Rf大））
〔α〕25 D＋185.2°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：1759，1649，1584，1457，1384，1348，
1280，1242，1192，1135，1103，1022，748
（−）−３，４−ジヒドロ−２−〔２−〔（2S，
4S）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フ
エニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキ
シ〕−５−メトキシフエニル〕−４−メチル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（化合物
No.31（Rf大）、化合物No.32（Rf小））
Rf大融点：202〜203.5℃（酢酸エチル）
〔α〕25 D−67.6°（ｃ＝0.5、クロロホルム）
IR：1771，1639，1448，1358，1336，1290，
1251，1176，1112，1030，731
Rf小融点：188〜189.5℃（ｎ−ヘキサン−ベンゼ
ン）
〔α〕25 D−86.7℃（ｃ＝0.6、クロロホルム）
IR：1757，1652，1479，1447，1361，1329，
1191，1173
参考例 １
（＋）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシフエニル（ベンゾチアゾリン（化合
物No.33）の製造
実施例２で得られる（＋）−３−アセチル−２
−〔２−〔（2R，4R）−３−アセチル−２−（１−
ナフチル）チアゾリジン−４−イルカルボニルオ
キシ〕−５−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリ
ン（化合物No.３）（28.0ｇ）のDMF（500ml）溶液
に、氷冷攪拌下、1N水酸化ナトリウム水溶液
（144ml）を加え氷冷下５分間、次いで室温で15分
間攪拌する。反応液に0.5N塩酸（1.5）を加え
酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和重曹水、
1N塩酸、飽和食塩水の順に洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を減圧留去し
て得られる油状物にクロロホルム−シクロヘキサ
ンの混液を加え結晶を得、イソプロピルエーテル
から再結晶して標記化合物13.3ｇ（収率92.0％）
を得る。 (-)-2-[2-[(2S,4S)-3-acetyl-
5,5-dimethyl-2-(2-methoxyphenyl)
Thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5
-methoxyphenyl]-3,4-dihydro-4-
Methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine (Compound No. 26 (large Rf), Compound No. 27 (small Rf)) Large Rf [α] 25 D -108.6° (c = 1.0, chloroform) IR :1755, 1646, 1457, 1376, 1353, 1328,
1279, 1242, 1189, 1136, 1105, 1024, 748 Rf Small melting point: 165-166℃ (n-hexane-benzene) [α] 25 D -108.3° (c = 1.0, chloroform) IR: 1756, 1653, 1488 , 1457, 1373, 1331,
1280, 1244, 1192, 1177, 1139, 1106, 1025,
748 (+)-2-[2-[(2R,4R)-3-acetyl-2-phenylthiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]-3,4-dihydro-4-methyl -3-oxo-2H-1,4
-Benzothiazine (Compound No. 28 (Large Rf), Compound
No.29 (Rf small)) Rf large melting point: 148-150℃ (n-hexane-benzene) [α] 25 D +117.9° (c = 1.0, chloroform) IR: 1770, 1648, 1390, 1352, 1197 ,1141,
751, 727 Rf small [α] 25 D +0.8° (c = 1.1, chloroform) IR: 1759, 1653, 1383, 1351, 1194, 1140,
748 (+)-2-[2-[(2R,4R)-3-acetyl-2-(2-hydroxyphenyl)thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]-3,4- dihydro-4-methyl-3-
Oxo-2H-1,4-benzothiazine (compound
No.30 (Large Rf)) [α] 25 D +185.2° (c=1.0, chloroform) IR: 1759, 1649, 1584, 1457, 1384, 1348,
1280, 1242, 1192, 1135, 1103, 1022, 748 (−)-3,4-dihydro-2-[2-[(2S,
4S)-3-acetyl-5,5-dimethyl-2-phenylthiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]-4-methyl-3-
Oxo-2H-1,4-benzothiazine (compound
No. 31 (large Rf), Compound No. 32 (small Rf)) Large Rf melting point: 202 to 203.5°C (ethyl acetate) [α] 25 D -67.6° (c = 0.5, chloroform) IR: 1771, 1639, 1448, 1358, 1336, 1290,
1251, 1176, 1112, 1030, 731 Rf low melting point: 188-189.5℃ (n-hexane-benzene) [α] 25 D -86.7℃ (c=0.6, chloroform) IR: 1757, 1652, 1479, 1447, 1361 ,1329,
1191, 1173 Reference example 1 (+)-3-acetyl-2-(2-hydroxy-
Production of 5-methoxyphenyl (benzothiazoline (compound No. 33)) (+)-3-acetyl-2 obtained in Example 2
-[2-[(2R,4R)-3-acetyl-2-(1-
A 1N aqueous sodium hydroxide solution (144 ml) was added to a DMF (500 ml) solution of (naphthyl)thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyphenyl]benzothiazoline (compound No. 3) (28.0 g) under stirring under ice cooling. and stirred for 5 minutes under ice cooling, then for 15 minutes at room temperature. Add 0.5N hydrochloric acid (1.5%) to the reaction solution and extract with ethyl acetate. Saturate the organic layer with sodium bicarbonate water,
After sequentially washing with 1N hydrochloric acid and saturated saline, dehydrate with anhydrous magnesium sulfate. A mixture of chloroform and cyclohexane was added to the oil obtained by distilling off the solvent under reduced pressure to obtain crystals, which were recrystallized from isopropyl ether to obtain 13.3 g of the title compound (yield 92.0%).
get.
融点：130〜131.5℃（イソプロピルエーテ
ル）
〔α〕25 D＋416.5°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：3332，1637，1502，1464，1429，1381，
1351，1272，1202，745
本化合物（化合物No.33）は化合物No.３のかわり
に化化合物No.１，５，７，９，10，12，14，16，
18，20，22または24を用い参考例１と同様に操作
することによつても得られる。Melting point: 130-131.5°C (isopropyl ether) [α] 25 D +416.5° (c = 1.0, chloroform) IR: 3332, 1637, 1502, 1464, 1429, 1381,
1351, 1272, 1202, 745 This compound (compound No. 33) is compound No. 1, 5, 7, 9, 10, 12, 14, 16,
It can also be obtained by operating in the same manner as in Reference Example 1 using 18, 20, 22 or 24.
化合物No.３のかわりに化合物No.２，４，６，
８，11，13，15，17，19，21，23または25を用い
参考例１と同様に操作し、（−）−３−アセチル−
２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフエニル）
ベンゾチアゾリン（化合物No.34）を得る。 Compound No. 2, 4, 6, instead of Compound No. 3
8, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 or 25 in the same manner as in Reference Example 1 to obtain (-)-3-acetyl-
2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)
Benzothiazoline (Compound No. 34) is obtained.
融点：131.5〜133℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン）
〔α〕25 D−436.2°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：3320，1636，1502，1463，1429，1378，
1349，1271，1201，744
化合物No.３のかわりに化合物No.27，29または32
を用い参考例１と同様に操作し、（＋）−３，４−
ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ
フエニル）−４−メチル−３−オキソ−2H−１，
４−ベンゾチアゾリン（化合物No.35）を得る。Melting point: 131.5-133°C (ethyl acetate-n-hexane) [α] 25 D -436.2° (c = 1.0, chloroform) IR: 3320, 1636, 1502, 1463, 1429, 1378,
1349, 1271, 1201, 744 Compound No. 27, 29 or 32 instead of compound No. 3
Operate in the same manner as in Reference Example 1 using (+)-3,4-
dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-4-methyl-3-oxo-2H-1,
4-Benzothiazoline (Compound No. 35) is obtained.
融点：162〜163℃（ベンゼン−ｎ−ヘキサ
ン）
〔α〕25 D＋38.9°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：3208，1624，1582，1428，1365，1264，
1218，1200
化合物No.３のかわりに化合物No.26，28，30また
は31を用い参考例１と同様に操作し、（−）−３，
４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メト
キシフエニル）−４−メチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン（化合物No.36）を得る。Melting point: 162-163°C (benzene-n-hexane) [α] 25 D +38.9° (c = 1.0, chloroform) IR: 3208, 1624, 1582, 1428, 1365, 1264,
1218, 1200 Using compound No. 26, 28, 30 or 31 instead of compound No. 3, operate in the same manner as in Reference Example 1,
4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-4-methyl-3-oxo-2H-
1,4-Benzothiazine (Compound No. 36) is obtained.
融点：160.0〜161℃（ベンゼン）
〔α〕25 D−42.0°（ｃ＝1.3、クロロホルム）
IR：3204，1624，1579，1428，1365，1263，
1199
参考例 ２
（＋）−３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２
−〔４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメ
トキシフエネチル）アミノ〕ブトキシ〕フエニ
ル〕ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物No.37）の製
造
60％水素化ナトリウム（440mg）の無水DMF
（10ml）懸濁液に、氷冷攪拌下、参考例１で得ら
れた（＋）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ
−５−メトキシフエニル）ベンゾチアゾリン（化
合物No.33，3.01ｇ）の無水DMF（６ml）溶液を滴
下し、室温で10分間攪拌する。反応液に１，４−
ジブロモブタン（11.8ml）を加え、室温で30分間
攪拌後水中に注ぎ、エーテルで抽出する。有機層
を水、1N水酸化ナトリウム、飽和食塩水の順に
洗浄後無水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を
減圧留去して得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製し、（＋）−３−アセチル−２−
〔２−（４−ブロモブトキシ）−５−メトキシフエ
ニル〕ベンゾチアゾリン3.80ｇ（収率87.0％）を
得る。Melting point: 160.0-161℃ (benzene) [α] 25 D −42.0° (c=1.3, chloroform) IR: 3204, 1624, 1579, 1428, 1365, 1263,
1199 Reference example 2 (+)-3-acetyl-2-[5-methoxy-2
- Production of [4-[N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenethyl)amino]butoxy]phenyl]benzothiazoline hydrochloride (Compound No. 37) 60% sodium hydride (440mg) Anhydrous DMF
(+)-3-acetyl-2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)benzothiazoline (compound No. 33, 3.01) obtained in Reference Example 1 was added to the (10 ml) suspension under ice-cooling and stirring. Add dropwise a solution of g) in anhydrous DMF (6 ml) and stir at room temperature for 10 minutes. 1,4- in the reaction solution
Add dibromobutane (11.8 ml) and stir at room temperature for 30 minutes, then pour into water and extract with ether. The organic layer is washed sequentially with water, 1N sodium hydroxide, and saturated brine, and then dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. The oil obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain (+)-3-acetyl-2-
3.80 g (yield: 87.0%) of [2-(4-bromobutoxy)-5-methoxyphenyl]benzothiazoline is obtained.
融点：84.5〜85.5℃（エタノール）
〔α〕25 D＋649.3°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：1674，1499，1463，1378，1214，1043，
751
さらに、上で得られた（＋）−ブロマイド
（2.10ｇ）及びＮ−メチル−３，４，５−トリメ
トキシフエネチルアミン（1.20ｇ）のDMF（7.2
ml）溶液に炭酸カリウム1.30ｇを加え、60℃で２
時間攪拌する。反応混合物を水中に注ぎ、クロロ
ホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒
を減圧留去して得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトで精製後、塩酸塩とし、標記化合物
2.30ｇ（収率77.0％）を得る。Melting point: 84.5-85.5℃ (ethanol) [α] 25 D +649.3° (c = 1.0, chloroform) IR: 1674, 1499, 1463, 1378, 1214, 1043,
751 Furthermore, (+)-bromide (2.10 g) and N-methyl-3,4,5-trimethoxyphenethylamine (1.20 g) obtained above were added to DMF (7.2
ml) Add 1.30g of potassium carbonate to the solution and heat at 60℃ for 2 hours.
Stir for an hour. The reaction mixture is poured into water, extracted with chloroform, and the organic layer is washed with water and saturated brine in that order, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The oily substance obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography, converted into a hydrochloride, and the title compound
Obtain 2.30 g (yield 77.0%).
〔α〕25 D＋446.9°（ｃ＝1.1、クロロホルム）
IR：1664，1589，1496，1462，1424，1377，
1275，1236，1207，1121
同様にして、（−）−３−アセチル−２−〔５−
メトキシ−２−〔４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，
５−トリメトキシフエネチル）アミノ〕ブトキ
シ〕フエニル〕ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物
No.38）を、（−）−３−アセチル−２−（２−ヒド
ロキシ−５−メトキシフエニル）ベンゾチアゾリ
ン（化合物No.34）から得ることができる。[α] 25 D +446.9° (c=1.1, chloroform) IR: 1664, 1589, 1496, 1462, 1424, 1377,
1275, 1236, 1207, 1121 Similarly, (-)-3-acetyl-2-[5-
Methoxy-2-[4-[N-methyl-N-(3,4,
5-trimethoxyphenethyl)amino[butoxy]phenyl]benzothiazoline hydrochloride (compound
No. 38) can be obtained from (-)-3-acetyl-2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)benzothiazoline (Compound No. 34).
〔α〕25 D−441.2°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：1663，1589，1493，1460，1423，1376，
1274，1235，1207，1120
参考例 ３
（＋）−３，４−ジヒロド−２−〔５−メトキシ
−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，４−
メチレンジオキシ）フエノキシ〕エチル〕アミ
ノ〕プロポキシ〕フエニル〕−４−メチル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル
酸塩（化合物No.39）の製造
参考例１で得られた（＋）−３，４−ジヒドロ
−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフエニル）
−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ゾチアジン（化合物No.35，1.00ｇ）、３−ブロモ
−１−プロパノール（0.46ｇ）およびトリフエニ
ルホスフイン（0.87ｇ）のTHF（20ml）溶液に、
窒素雰囲気下、アゾジカルボン酸ジエチル（0.5
ml）を室温で滴下する。室温１時間攪拌後、トリ
フエニルホスフイン（0.87ｇ）およびアゾジカル
ボン酸ジエチル（0.5ml）を加える。さらに室温
１時間攪拌後、反応溶媒を減圧留去する。析出結
晶を別後、液をシリカゲルカラムクロマトで
精製し、（＋）−２−〔２−（３−ブロモプロポキ
シ）−５−メトキシフエニル〕−３，４−ジヒドロ
−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ゾチアジン0.56ｇ（収率40.2％）を得る。[α] 25 D −441.2° (c=1.0, chloroform) IR: 1663, 1589, 1493, 1460, 1423, 1376,
1274, 1235, 1207, 1120 Reference example 3 (+)-3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-
methylenedioxy)phenoxy]ethyl]amino]propoxy]phenyl]-4-methyl-3-
Production of oxo-2H-1,4-benzothiazine fumarate (Compound No. 39) (+)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl) obtained in Reference Example 1
-4-Methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine (Compound No. 35, 1.00 g), 3-bromo-1-propanol (0.46 g) and triphenylphosphine (0.87 g) in THF (20 ml) ) solution,
Diethyl azodicarboxylate (0.5
ml) dropwise at room temperature. After stirring at room temperature for 1 hour, triphenylphosphine (0.87 g) and diethyl azodicarboxylate (0.5 ml) are added. After further stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solvent was distilled off under reduced pressure. After separating the precipitated crystals, the liquid was purified by silica gel column chromatography to obtain (+)-2-[2-(3-bromopropoxy)-5-methoxyphenyl]-3,4-dihydro-4-methyl-3- 0.56 g (yield 40.2%) of oxo-2H-1,4-benzothiazine is obtained.
融点：78.0〜79.0℃（エタノール）
〔α〕25 D＋197.7°（ｃ＝1.0、クロロホルム）
IR：1647，1584，1492，1465，1357，1271，
1240，1201，1148，1045，799，746
さらに、上で得られた（＋）−ブロマイド
（0.42ｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，４−メ
チレンジオキシ）フエノキシ〕エチル〕アミン
（0.20ｇ）およびトリエチルアミン（0.10ｇ）の
DMF（15ml）溶液を50℃で３時間攪拌する。反応
混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で脱水する。溶媒を減圧留去して得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製後、フマル酸
で処理し、標記化合物0.45ｇ（収率69.2％）を得
る。Melting point: 78.0 to 79.0°C (ethanol) [α] 25 D +197.7° (c = 1.0, chloroform) IR: 1647, 1584, 1492, 1465, 1357, 1271,
1240, 1201, 1148, 1045, 799, 746 Furthermore, (+)-bromide (0.42 g) obtained above, N-methyl-N-[2-[(3,4-methylenedioxy)phenoxy]ethyl ]Amine (0.20g) and triethylamine (0.10g)
Stir the DMF (15 ml) solution at 50°C for 3 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The oil obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography and then treated with fumaric acid to obtain 0.45 g (yield: 69.2%) of the title compound.
融点：133〜133.5℃（エタノール）
〔α〕25 D＋194.2°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキ
シド）
IR：1653，1470，1357，1267，1239，1183，
1139，1106，1034，980
同様にして、（−）−３，４−ジヒドロ−２−
〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−〔（３，４−メチレンジオキシ）フエノキシ〕エ
チル〕アミノ〕プロポキシ〕フエニル〕−４−メ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジ
ン フマル酸塩（化合物No.40）を、（−）−３，４
−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキ
シフエニル）−４−メチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン（化合物No.36）から得る
ことができる。Melting point: 133-133.5°C (ethanol) [α] 25 D +194.2° (c = 1.0, dimethyl sulfoxide) IR: 1653, 1470, 1357, 1267, 1239, 1183,
1139, 1106, 1034, 980 Similarly, (-)-3,4-dihydro-2-
[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2
-[(3,4-methylenedioxy)phenoxy]ethyl]amino]propoxy]phenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine fumarate (compound No. 40), (- )-3,4
-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-4-methyl-3-oxo-2H-
It can be obtained from 1,4-benzothiazine (Compound No. 36).
融点：133〜133.5℃（エタノール）
〔α〕25 D−195.5°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキ
シド）
IR：1653，1466，1357，1267，1239，1183，
1139，1106，1033，980
「発明の効果」
本発明はカルシウム拮抗作用等を有する光学活
性なベンゾチアジン及びベンゾチアゾリン化合物
の有用な合成中間体を提供するものである。Melting point: 133-133.5°C (ethanol) [α] 25 D −195.5° (c = 1.0, dimethyl sulfoxide) IR: 1653, 1466, 1357, 1267, 1239, 1183,
1139, 1106, 1033, 980 "Effects of the Invention" The present invention provides useful synthetic intermediates for optically active benzothiazine and benzothiazoline compounds having calcium antagonistic effects and the like.
Claims (1)
類。 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基か
ら選択される１個または複数の基を示す。 R2は水素原子、低級アルカノイル基または低
級アルキル基を示す。 R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子またはニトロ基から選択さ
れる１個または複数の基を示す。 R4およびR5は同一かまたは異なつて、水素原
子もしくは低級アルキル基を示す。 R6は水素原子、低級アルキル基、フエニル基
またはナフチル基を示し、フエニル基およびナフ
チル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒ
ドロキシ基、ニトロ基またはハロゲン原子から選
択される１個または複数の基で置換されていても
よい。 R7は低級アルキル基、フエニルアルコキシ基
またはフエニル基を示し、フエニルアルコキシ基
およびフエニル基のフエニル環は低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲン
原子から選択される１個または複数の基で置換さ
れていてもよい。 R8は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シ
アノ基または低級アルカノイルアミノ基を示す。 ｎは０または１を示す。 ＸはＳまたはCH2を示す。〕[Scope of Claims] 1. A compound represented by formula [I] and salts thereof. [In the formula, R 1 represents one or more groups selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, or a nitro group. R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkanoyl group or a lower alkyl group. R 3 represents one or more groups selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, or a nitro group. R 4 and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group. R 6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or a naphthyl group, and the phenyl group and the naphthyl group are one or more groups selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, or a halogen atom. may be replaced with . R 7 represents a lower alkyl group, a phenyl alkoxy group, or a phenyl group, and the phenyl ring of the phenyl alkoxy group and the phenyl group contains one or more lower alkyl groups, lower alkoxy groups, nitro groups, or halogen atoms. It may be substituted with a group. R 8 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogen atom, a cyano group, or a lower alkanoylamino group. n represents 0 or 1. X represents S or CH2 . ]
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61253158A JPS63104969A (en) | 1986-10-23 | 1986-10-23 | Sulfur-containing heterocyclic compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61253158A JPS63104969A (en) | 1986-10-23 | 1986-10-23 | Sulfur-containing heterocyclic compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63104969A JPS63104969A (en) | 1988-05-10 |
| JPH0560833B2 true JPH0560833B2 (en) | 1993-09-03 |
Family
ID=17247337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61253158A Granted JPS63104969A (en) | 1986-10-23 | 1986-10-23 | Sulfur-containing heterocyclic compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63104969A (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0429676B1 (en) * | 1989-06-16 | 1996-09-18 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Drug for improving brain function |
| EP1442028A4 (en) * | 2001-11-06 | 2009-11-04 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
-
1986
- 1986-10-23 JP JP61253158A patent/JPS63104969A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63104969A (en) | 1988-05-10 |
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