JPH0563476B2

JPH0563476B2 -

Info

Publication number: JPH0563476B2
Application number: JP63143414A
Authority: JP
Inventors: Kaneko Takushi; Esu Eru Uon Henrii; Daburyuu Doiru Teransu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1987-06-12
Filing date: 1988-06-10
Publication date: 1993-09-10
Also published as: DE3883434D1; ATE93524T1; DE3883434T2; EP0294828A2; HK127993A; EP0294828A3; CA1326487C; ES2058182T3; IL86665A0; US5374739A; EP0294828B1; CY1742A; JPS63316781A

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景 (1) 発明の分野発明は環状アセタールまたはチオアセタール基
を含む新規なマイトマイシン（mitomycin）類似
体およびそれらの動物における腫瘍疾患状態の治
療における使用を提供する。これらの化合物は７
−アミノ基が５員複素環置換基をもつマイトマイ
シンＣ類似体である。マイトマイシンＣは効用の
証明された抗生物質であり、それらの７−Ｎ−置
換マイトサン（mitosane）類似体は類似の効用
を有する。命名法−最近の改訂〔シルハタ（Shirhata）ほ
か、ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエテイー（J.Am.chem.Soc.），105，
7199（1983）〕に基づくマイトマイシンＡに対する
体系的ケミカルアブストラクツ名は、〔1aS−
（1aβ，8β，8aα，8bβ）〕−８〔（（アミノカルボ
ニ
ル）オキシ）−メチル〕−６，8a−ジメトキシ−
１，1a，２，８，8a，8b−ヘキサヒドロ−５−
メチル−アリジノ−〔2′，3′，３，４〕ピロロ
〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオン、であり、それによればアジリノピロロインドール
環系は次のとおり位置番号が付けられる：マイトマイシンの文献に広く使用が認められた
命名法の普通の体系はマイトマイシンの若干の特
性置換基を含む前記環系をマイトサンとして定義
する。マイトサン（Mitosane）この体系によれば、マイトマイシンＡは７，
9a−ジ−メトキシマイトサンであり、マイトマ
イシンＣは７−アミノ−9a−メトキシ−マイト
サンである。本発明の生成物の立体化学配置に関
して、それらを基礎名「マイトサン」により、ま
たは構造式により確認するとき、それらの立体化
学配置をマイトマイシンＣのそれと同一であると
確認することが意図される。マイトマイシンＡ，
Ｂ，Ｃおよびポルフイロマイシン
（Porfiromycin）の構造は次に示される：マイトマイシンＡ：Ｒ＝R¹＝OCH₃，R₂＝ＨマイトマイシンＢ：Ｒ＝OCH₃，R¹＝OH，R²
＝CH₃ マイトマイシンＣ：Ｒ＝NH₂，R¹＝OCH₃，
R²＝Ｈポルフイロマイシン：Ｒ＝2H₂，R¹＝OCH₃，
R²＝CH₃ (2) 開示の陳述マイトマイシンＣは発酵により製造され、現在
他の承認化学療法剤との立証製組せで胃または膵
臓の播種性腺癌の治療において、および他の様式
が失敗したときの待期療法として米国食品医薬品
局承認下に販売されている〔ムタマイシン
（Mutamycin）Ｒブリストル・ラボラトリー
ズ．（Bristol Laboratories，Syracuse，N.
Y.13201）、医師用医薬品集（Physicians'Desk
Reference）35版、1981，717頁および718頁〕。
マイトマイシンＣおよびその発酵による製造は
1957年４月６日に日本において提出された出願に
含まれる最初の出願の優先権を主張した1972年５
月２日に特許された米国特許第3660578号の主題
である。マイトマイシンＡ，Ｂ，Ｃおよびポルフイロマ
イシンの構造は初めにレダリー・ラボラトリー・
デイビジヨン・アメリカン・サイアナミツド・カ
ンパニー（Lederle Laboratories Division
American Cyanamid Company）、のウエブ（J.
S.Webb）ほかにより発表された、ジヤーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ
ー（J.Am.Chem.Soc.），84，3185〜3187（1962）。
マイトマイシンＡおよびマイトマイシンＣに関す
るこの構造研究に使用された化学変換の１つは、
前者、７−9α−ジメトキシマイトサンのアンモ
ニアとの反応による後者、７−アミノ−9α−メ
トキシマイトサンへの転化であつた。マイトマイ
シンＡの７−メトキシ基の置換はマイトマイシン
Ｃの抗腫瘍活性誘導体の製造においてかなり興味
ある反応であることが証明された。下記文献およ
び特許はそれぞれ、とりわけマイトマイシンＡ
の、抗腫瘍活性を有する７−置換アミノマイトマ
イシンＣ誘導体への転化を扱つている。この研究
の目的は、一層活性であり、殊にマイトマイシン
Ｃより毒性の少ない誘導体を製造することであつ
た。マツイ（Matsui）ほか、ザ・ジヤーナル・オ
ブ・アンテイバイオテイツクス（J.Antibiotics），
XXI，189〜198（1968）；コニシタ（Konishita）ほか、ジヤーナル・オ
ブ・メデイシナル・ケミストリー（J.Med.
Chem.），14，103〜109（1971）；イエンガー（Iyengar）ほか、ジヤーナル・オ
ブ・メデイシナル・ケミストリー（J.Med.
Chem.），24、975〜981（1981）；イエンガーほか（Iyengar，Sami，Remers
and Bradner），米国化学会183年会議演予稿集
（Abstracts of Papers，183rd Annual Meeting
of the American Chemical Society，Las
Vegas，Nevada），1982年３月、アブストラクト
No.MED172；イエンガー（Iyengar）ほか、ジヤーナル・オ
ブ・メデイシナル・ケミストリー（J.Med.
Chem.），26，16〜20（1983）；イエンガー（Iyengar）ほか、ジヤーナル・オ
ブ・メデイシナル・ケミストリー（J.Med.
Chem.），26，1453〜1457（1983）；コスリツチ（Cosulich）ほか、米国特許第
3332944号、1967年７月25日発行；マツイ（Matsui）ほか、米国特許第3420846
号、1967年１月７日発行；マツイ（Matsui）ほか、米国特許第3450705
号、1969年６月17日発行；マツイ（Matsui）ほか、米国特許第3514452
号、1970年５月26日発行；ナカノ（Nakano）ほか、米国特許第4231936
号、1980年11月４日発行；レマース（Remers）、米国特許第4268676号、
1981年５月19日発行；レマース（Remers）、米国特許第4460599号、
1984年７月17日発行；ビアス（Vyas）ほか、米国特許第4487769号、
1984年12月11日発行；ビアス（Vyas）ほか、米国特許第4567256号、
1986年１月28日発行；ビアス（Vyas）ほか、米国特許第4579737号、
1986年４月１日発行。相当数のマイトマイシンＣ類似体が製造された
けれども、本発明の化合物は前記文献およびそれ
らに引用された文献中に開示されていない。発明の概要本発明は７−位置におけるアミノ基中に環状ア
セタールまたはチオアセタール置換基を有する１
群のマイトマイシンＣ類似体に関する。これらの
化合物は一般式、（式中、Ｒは水素またはメチルであり；Ｘおよび
Ｙはそれぞれ独立に酸素または硫黄である）により記載することができる。式の化合物は動物中の実験腫瘍の抑制物質で
ある。それらはマイトマイシンＣに類似する方法
で使用され、抗腫瘍目的に対し、それらは腫瘍を
もつ哺乳動物に実質的に非毒性抗腫瘍有効量投与
される。発明の説明本発明は７−位置におけるアミノ基中に環状ア
セタールまたはチオアセタール置換基を有する新
規マイトマイシンＣ類似体を提供する。従つて式
、（式中、Ｒは水素またはメチルであり；ＸおよびＹはそれぞれ独立した酸素または硫黄
である）の新規化合物が提供される。本発明の殊に好ましい化合物は、 (a) ７〔（１，３−ジオキサシクロペント−２−イ
ル）メチル〕アミノ−9a−メトキシマイトサ
ン、 (b) ７−〔（１，３−ジチアシクロペント−２−イ
ル）メチル〕アミノ−9a−メトキシマイトサ
ン、および (c) ７−〔（１−オキサ−３−チアシクロペント−
２−イル）メチル〕アミノ−9a−メトキシマ
イトサンである。式の化合物は図式１に示されるように反応の
経路ａまたは経路ｂのいずれかにより製造するこ
とができる。図式１反応経路ａにおいて、式の化合物を、式の
化合物から式の第一級アミンで処理することに
より製造することができる。こゝに記載する特定
例において、Ｒが水素であり、通常マイトマイシ
ンＡとして知られる式の化合物を式のチオア
セタールで処理するとＲが水素である式の相当
する化合物が生じた。あるいは、式の化合物を、式のビスアミジ
ノ化合物と式の適当なアセタールとから製造す
ることができる。式の化合物は公知であり、米
国特許第4487769号（1984年12月11日発行）に記
載されたビアス（Vyas）ほかの手順により製造
することができる。反応経路ａまたは経路ｂによる式の化合物を
製造する反応条件は臨界的ではない。反応は無水
有機溶媒例えば反応条件と相容性である限り低級
アルカノール中で行なうことができる。分子基準
で過剰の第一級アミン反応物が一般に使用され
る。約−15℃〜約50℃の範囲内の反応温度が好ま
しい。便宜上反応をメタノール中で室温で行なう
ことが好ましい。本発明の抗腫瘍治療法における式の化合物の
有用性はＰ−388白血病またはB16黒色腫状態を
誘発させたマウスに対し化合物を種々の用量で投
与する生体内スクリーニング法の結果により示さ
れる。Ｐ−388マウス白血病に対する活性表およびには、Ｐ−388マウスの白血病の
10⁶腹水細胞の腫瘍接種物を腹腔内移植し、実施
例１，２または３の試験化合物の種々の用量、あ
るいはマイトマイシンＣで処置したCDF₁マウス
による研究室試験の結果が含まれる。化合物は腹
腔内注入により投与した。用いた方法は一般に米
国国立癌研究所のプロトコル〔カンサー・ケモセ
ラピー・レポーツ（Cancer Chemotherapy
Rep.），３，１〜103（1972）〕に従つた。６マウ
スの群を各用量に対して用い、それらを接種翌日
に１回量で処置し、またはそれらを１日一回量の
化合物で５日間処置した。食塩水処置対照10マウ
スの群を各試験系列に含めた。マイトマイシンＣ
処置群を陽対照として含めた。30日プロトコルを
用い、平均生存時間（日）を各マウス群に対して
測定し、30日または34日期間の終りにおける生存
数を括弧内に記載した。マウスは処置前および第
５日または第６日に再び秤量した。体重の変化を
薬物毒性の尺度としてとつた。各20ｇ体重のマウ
スを用い、約２ｇまでの体重減は過度と考えなか
つた。結果は％Ｔ／Ｃに換算して決定し、それは
処置群の平均生存時間と食塩水処置対照群の平均
生存時間との比100倍である。食塩水処置対照動
物は通常９日内に死亡した。125に等しいかまた
はそれ以上の％Ｔ／Ｃに関する効果は有意な抗腫
瘍効果が達成されたことを示す。表および中
のスクリーニング結果は実施例１，２および３が
哺乳動物悪性腫瘍例えばＰ−388白血病の阻止に
おける抗腫瘍剤として有用であることを示す。

【表】

【表】 B16黒色腫に対する活性表に、マウス中で増殖したB16黒色腫を用い
た抗腫瘍試験の結果が含まれる。BDF₁マウスを
用い、腫瘍移植で腹腔内に接種した。10マウスの
群を実施例１、２または３の試験化合物またはマ
イトマイシンＣの各試験用量に対して用い、各群
の平均生存時間を測定した。各用量水準に対し、
試験動物を第１、５および９日に腹腔内注入によ
り試験化合物で処置した。60日プロトコルを用い
て平均生存時間（日）を各マウス群に対して測定
し、63日の終りにおける生存数を括弧内に記載し
た。試験動物と同様の方法で接種し、注入賦形剤
のみで薬物なく処置した対照動物は20日の平均生
存時間を示した。対照の生存時間と比較した生存
時間（％Ｔ／Ｃ）を有効性の尺度として用いた。
最小有効量は125の％Ｔ／Ｃ値を示す用量と規定
した。表中のスクリーニング結果は実施例１，
２および３の化合物がマイトマイシンＣより有効
であり、第63日に有意な生存数を有し、従つて、
哺乳動物悪性腫瘍の阻止に対する抗腫瘍剤として
有用であることを示す。

【表】

【表】実験動物腫瘍で観察された抗腫瘍活性からみ
て、本発明には哺乳動物腫瘍の阻止に対する本発
明の物質の使用が含まれる。この目的にはそれら
は、腫瘍をもつ哺乳動物に実質的に無毒性の抗腫
瘍有効量で系統的に投与される。本発明の化合物は主にマイトマイシンＣとほと
んど同じ方法で、若の同じ目的に対し、注入する
ことによる使用が意図される。個々の腫瘍感受性
により多少多いかまたは少ない用量を用いること
ができる。それらは希釈剤、緩衝剤、安定剤、可
溶化剤および薬学的気品に寄与する成分を含む乾
燥薬学的組成物として容易に配布される。次いで
これらの組成物は使用直前に処方に応じて注射用
液体媒質で構成される。適当な注射用液体には
水、等張食塩水などが含まれる。特定態様の説明以下の実施例において、温度はすべて摂氏度で
与えられ、融点は未補正である。プロトン核磁気
共鳴（’Ｈ NMR）スペクトルはジヨエル
（Joel）FX−90Qまたはブルカー（Bruker）
WM360分光計でピリジン−d₅中で記録し、δ＝
8.57におけるピリジン共鳴を内部標準として用い
る。化学シフトはδ単位で、結合定数はヘルツで
報告される。分裂パターンは次のように示され
る：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，
四重線；ｍ，多重線；bs，ブロード一重線；dd，
二重線の二重線；dt，三重線の二重線。紫外
（UV）スペクトルでバリアン・キヤリ（Varian
−Cary）219分光光度計で測定した。高分解質量
スペクトル（MS）はクレイトス（Kratos）MS
−50分光計およびFABイオン化で測定した。溶
媒の蒸発はすべて減圧下に行ない、「エーテル」
という語は他に示されなければジエチルエーテル
である。実施例１７−〔（１，３−ジオキサシクロペント−２−イ
ル）メチル〕アミノ−9a−メトキシマイトサ
ンＡＮ−（１，３−ジオキサシクロペント−２−
イル）アミン２，２−ジメトキシエチルアミン（10.5ｇ，
0.1モル）、エチレングリコール（7.45ｇ，0.12
モル）のベンゼン中の混合物を還流温度に加熱
し、生じた水を共沸蒸留により捕集した。18時
間後、反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物
に1N−NaOH140mlを加えた。水性混合物をク
ロロホルムで抽出し、乾燥し、蒸発させると表
題化合物10.0ｇが帯黄色液体として得られ、そ
れをさらに精製することなく次の段階に用い
た。Ｂ７−〔（１，３−ジオキサシクロペント−２−
イル）メチル〕アミノ−9a−メトキシマイト
サン７−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ−
N¹⁰−（ジメチルアミノ）メチレン−9a−メト
キシマイトサン（400mg、0.9ミリモル）〔米国
特許第4487769号に記載された手順に従つて調
製〕およびＮ−（１，３−ジオキサシクロペン
ト−２−イルメチル）アミン（2.5ｇ，24.3ミ
リモル）〔段階Ａで調製〕の無水メタノール中
の混合物を室温で18時間かくはんした。生じた
溶液を水と酢酸エチルとの間に分配させた。水
およびブラインで洗浄後、有機層をNa₂SO₄上
で乾燥し、蒸発させた。残留物を塩化メチレン
および油エーテルから沈殿させると表題化合物
260mg（44％）が得られた；融点＝93〜95℃。 ¹H NMR（ピリジン−ｄ ₅，δ）：2.10（ｓ，
3H），2.75（ｍ，1H），3.06（ｍ，1H），6.20
（ｓ，3H），3.60（dd，1H），3.90（dd，1H），
4.50（ｄ，1H），5.15（ｔ，1H），5.40（dd，
1H）； UV（CH₃OH，λ_nax）：219，365nm. 高分解質量スペクトル：計算値、ｍ／ｌ：420.1725 測定値、ｍ／ｌ：420.1737 実施例２７−〔（１，３−ジチアシクロペント−２−イ
ル）メチル〕アミノ−9a−メトキシマイトサ
ンＡＮ−（１，３−ジチアシクロペント−２−イ
ルメチル）アミン２，２−ジエトキシエチルア
ミン（6.66ｇ，0.05モル）、１，２−エタンジ
オール（9.42ｇ，0.1モル）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸−水和物（19.0ｇ，0.1モル）の
ベンゼン150ml中の混合物を還流温度で18時間
加熱し、それにより生じた水をデイーン・スタ
ーク（Dean−Stark）トラツプで共沸的に除去
した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物
に10％NaOH50mlを加えた。水性混合物をク
ロロホルムで抽出し、乾燥し、蒸発させると表
題化合物9.0ｇが油状物質として得られた。生成物をテトラヒドロフラン35mlに溶解し、
溶液に、テトラヒドロフラン35ml中に無水シユ
ウ酸（4.5ｇ，0.05モル）を含む溶液を加えた。
白色固体を濾過により捕集し、テトラヒドロフ
ランおよびエチルエーテルで洗浄し、減圧で乾
燥すると表題化合物8.0ｇがシユウ酸塩として
得られた。Ｂ７−（１，３−ジチアシクロペント−２−イ
ル）メチル〕アミノ−9a−メトキシマイトサ
ンシユウ酸Ｎ−（１，３−ジチアシクロペント
−２−イルメチル）アンモニウム（113mg，
0.501ミリモル）〔段階Ａで調製〕のメタノール
（３ml）溶液に過剰のトリエチルアミンを加え
ることによりＮ−（１，３−ジチアシクロペン
ト−２−イルメチル）アミンの溶液を調製し
た。この溶液をマイトマイシンＡ（140mg，
0.417ミリモル）のメタノール２ml中の溶液に
加えた。室温で18時間かくはんした後生じた溶
液を水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機
層を水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で
乾燥した。溶媒の蒸発後に得られた残留物をエ
ーテルで洗浄すると表題化合物150mgが得られ
た；融点＝87〜90℃。 ¹H NMR（ピリジン−ｄ ₅，δ）：2.20（ｓ，
3H），2.80（ｍ，1H），3.06（ｍ，1H），3.20
（ｓ，3H），3.55（dd，1H），3.90（dd，1H），
4.50（ｄ，1H）、4.92（ｔ，1H），5.40（dd，
1H）； UV（CH₃OH，λ_nax：220，370nm. 元素分析：計算値（C₁₉H₂₄N₄O₅S₂）：Ｃ，50.43 ；Ｈ，5.35；Ｎ，12.38 測定値：Ｃ，50.90 ；Ｈ，5.70；Ｎ，11.51 実施例３７−〔（１−オキサ−３−チアシクロペント−２
−イル）メチル〕アミノ−9a−メトキシマイ
トサンＡＮ−（１−オキサ−３−チアシクロペント−
２−イルメチル）アミン２，２−ジエトキシエチルアミン（9.32ｇ，
0.07モル）２−メルカプトエタノール（7.8ｇ，
0.1モル）およびｐ−トルエンスルホン酸−水
和物（19.0ｇ，0.2モル）のベンゼン350ml中の
混合物を還流温度で18時間加熱し、それにより
生じた水をデイーン・スタークトラツプで共沸
的に除去した。反応混合物を蒸発させ、残留物
に10％水性NaOH50mlを加えた。水性混合物
をクロロホルムで抽出し、乾燥し、蒸発させる
と表題化合物6.0ｇが油状物質として得られ、
それをさらに真空蒸留により114〜123゜（10〜20
mmHg）で精製すると表題化合物2.2ｇが無色液
体として得られた。Ｂ７−〔（１−オキサ−３−チアシクロペント−
２−イル）メチル〕アミノ−9a−メトキシマ
イトサンマイトマイシンＡ（168mg，0.5ミリモル）お
よびＮ−（１−オキサ−３チアシクロペント−
２−イルメチル）アミン（72mg，0.6ミリモル）
〔段階Ａで調製〕のメタノール（５ml）中の混
合物を室温で18時間かくはんした。生じた溶液
を水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機層
を水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾
燥した。溶媒の除去後に得られた残留物をエー
テルで洗浄すると表題化合物170mg（74％）が
得られた；融点＝80〜83℃。 ¹H NMR（ピリジン−ｄ ₅，δ）：2.10（ｓ，
3H），2.70（ｍ，1H），3.10（ｍ，1H），3.20
（ｓ，3H），3.60（dd，1H），3.90（dd，1H），
4.40（ｄ，1H），5.00（ｔ，1H），5.40（dd，
1H）； UV（CH₃OH，λ_nax）：221，368nm 元素分：計算値（C₁₉H₂₄N₄O₅S）：Ｃ，48.71；Ｈ，5.16；Ｎ，11.96 測定値：Ｃ，52.27 ；Ｈ，5.61；Ｎ，12.35.

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、Ｒは水素またはメチルであり；Ｘおよび
Ｙはそれぞれ独立に酸素または硫黄である）の化合物。２７−〔（１，３−ジオキサシクロペント−２−
イル）メチル〕アミノ−9a−メトキシマイトサ
ンである、請求項１記載の化合物。３７−〔（１，３−ジチアシクロペント−２−イ
ル）メチル〕アミノ−9a−メトキシマイトサン
である、請求項１記載の化合物。４７−〔（１−オキサ−３−チアシクロペント−
２−イル）メチル〕アミノ−9a−メトキシマイ
トサンである、請求項１記載の化合物。