JPH056558B2

JPH056558B2 -

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Publication number: JPH056558B2
Application number: JP58161773A
Authority: JP
Inventors: Nooman Naisutetsudo Reonaado
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1982-09-03
Filing date: 1983-09-02
Publication date: 1993-01-26
Also published as: DE3368063D1; ZA836263B; AU1861883A; US4495102A; JPS5965100A; AU560812B2; EP0104489A1; ES525327A0; ES8603508A1; JPH0559096A; EP0104489B1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の発明の背景 (a) 発明の舞台本発明はある新規アミノステロイドに関する。
詳細には、強力な抗不整脈および局所麻酔活性を
呈し、しかも心臓血液摶出量および血圧に対して
重篤な作用を与えることのない式およびなる
新規アミノアルキルステロイドに関する。単独で又は併用して用いられる数種の薬剤が心
搏障害の治療に用いられている。心臓不整脈の適
当なる処置には、まず不整脈の正確な心電図診断
から始める。律動障害が起きている臨床的背景に
ついての知識も同じく重要である。もしも医師が
投与薬剤の次の点についての知識を有していれ
ば、その有効性はより高まるであろう。すなわち
(1)作用部位、(2)投与量、経路および率、(3)代謝部
位および分泌経路、(4)治療上の血漿濃度の範囲、
および(5)毒性副作用の臨床上および心電図上の発
現についての知識である。リドカインは心室の期外収縮および心室の頻搏
の治療に用いられるが、心房不整脈の治療には無
効である。毒性は異常ではない。キニジン、リン
酸ゾソピラミドおよびプロカインアミドの電気生
理学的特性は似ている。キニジンはプロカインア
ミドよりも心房不整脈に対しては有効であるが、
単病巣および多病巣の寝室期外収縮および心室頻
搏の治療での有効性は同等である。しかしこれら
薬剤での問題は、それらが有する血圧および心臓
血液搏出量の低下作用である。低血圧患者では合
併症を防ぐために注意深い観察が必要である。セ
シル（Cecil）、医学教科書、15版、1264−1266ペ
ージ（1979）。 (b) 先の学問についての記載多くの抗不整脈剤が現在では上記の全く知られ
ている。広範囲のステロイドもまた知られている
が、本発明の新規化合はこれらとは全く別のもの
である。本発明の要約それゆえ、次の化合物が心臓血液搏出量および
血圧の低下を示さない有用な抗不整脈剤であるこ
とが発見されたのである。〔式中、R₁およびR₂は各々同一もしくは異つて
おり、 (a) 水素、 (b) ベンジルオキシ (c) ヒドロキシル (d) １〜６個の炭素原子を有するアルカノイルイ
オキシであるか、または (e) R₁およびR₂は一緒になつてケト基を形成し
ているか、又は (1) ２個の酸素原子、 (2) ２個のイオウ原子、又は (3) １個の酸素原子および１個のイオウ原子のいずれかを有し、環原子の残りが炭素である
飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の複素環
を形成しており、 (a) 水素、 (b) １〜10個の炭素原子を有するアルキル。 (c) １〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオ
キシ、 (d) アルアルコキシまたは (e) ヒドロキシ、であるか、または (f) R₃およびR₄は一緒になつて (1) ケト基、または (2) を形成しているか、または (g) R₃およびR₄は一緒になつて (1) ２個の酸素素子、 (2) ２個のイオウ原子、又は (3) １個の酸素および１個のイオウ原子のいずれ
かを含有し、環原子の残りが炭素である飽和
もしく不飽和の５員もしくは６員の複素環を
形成しているか、または (h) R₃もしくはR₄の一方は式

【式】もしくは

【式】であり、残りのR₃もしくはR₄は水素であり、ま
たは (i) −COOR₈（基中、R₈は水素または１〜６個の
炭素原子を有するアルキルである）又は (j) ２〜５個の炭素原子を有するカルボキシアル
キルであり、 R₅は (a) 水素、 (b) ヒドロキシル、又は (c) トリアルキルシリルオキシであり、但しR₅はそれが付いている炭素が飽和
されている時にのみ存在し、 R₆およびR₇は各々水素であり、但し４、５環二
重結合が存在する時にはR₆もしくはR₇の一方の
みが存在していてもよく、Ｘは (a) １〜６個の炭素原子を有するアルキル、また
は (b) １〜６個の炭素原子を有するアルキリデンであり、但しＸがアルキリデンである時にはR₅
は存在しない、Ｙは (a) −NR₉R₁₀（基中、R₉およびR₁₀は各々同一も
しくは異つており、水素、１〜６個の炭素原子
を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有す
るアルカノイル、アリール、又はアルアルキル
である）又は (b) −N⁽⁺⁾R₁₁R₁₂R₁₃Z^(-)（基中、R₁₁、R₁₂および
R₁₃は各々同一もしくは異つており、１〜６個
の炭素原子を有するアルキル、アリール、又は
アルアルキルであり、そしてＺは薬理学上で許
容される陰イオンである）である〕。１ないし６個の炭素原子からなるアルキルの例
はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキスルおよびその異性体である。１ないし６個の炭素原子からなるアルカノイル
の例はメタノイル、エタノイル、プロパノイル、
ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルおよび
その異性体である。アルアルキルの例はベンジル、フエネチル、フ
エニルプロピルおよびその異性体である。薬理学上相容れる陰イオンの例はヨウ化物、臭
化物、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、イオン交換樹脂等で
ある。抗不整脈活性を、家兎において単離したアコニ
チン−誘発心室不整脈を用いて確認する。心臓を
犠牲にしたばかりのいずれかの性の成熟アルピノ
家兎から単離する。心室頻搏を正常な心搏数の少
くとも２倍まで、２つの家兎心臓の各々の尖端に
0.1％硝酸アコニチン0.05mlを注射することによ
つて誘導する。試験化合物を10、20および40mg／
Ｌの累積バス（bath）濃度を生ずるに十分な単
位にて投与する。もしも40mg／Ｌまでのいかなる
濃度でも、行つた試験の半分もしくはそれ以上
に、50％もしくはそれ以上の心室率
（ventricular rate）の減少がみられたならば、
その化合物を活性とみなす。薬剤は異所調整器の
拡張期デポラリゼーシヨン（depolarization）を
延長させること、不応期を延長させること又は拡
張期いき値を増加させることにより不整脈を遅ら
せるものと思われる。キニジン、プロカインアミ
ドおよびジフエニルヒダントインはこの試験で
は活性であり、また人間でも臨床的に有効であ
る。抗不整脈活性の薬効により、式で示される化
合物はほ乳動物における不整脈の治療に有用であ
る。普通の手段をもつ医師又は獣医師ならば不整
脈を呈する患者を容易に決定できる。選択した投与経路と関係なく、本発明の化合物
は、薬剤技術として知られている一般的な方法に
より、薬剤上容れる投与形態に製剤化される。本化合物は錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、又
は顆粒剤の如き経口単位形態にて投与され得る。
さらにこれらは、薬剤技術として知られている形
態を用いて腹腔内、皮下、又は筋肉投与をされて
もよい。一般的には、好ましい投与形態は経口で
ある。有効で、しかし非毒性である量の本化合物は治
療に用いられる。本発明の化合物により不整脈を
予防もしくは治療する投与養生法は、患者の型、
年令、体重、世および医学的状態、不整脈の重篤
さ、投与経路ならびに用いた特殊化合物を含む広
範囲な因子によつて選択される。普通の手腕をも
つ医師又は獣医師ならば、抗不整脈薬剤の有効量
を容易に決定かつ指示し、状態の進行を予防もし
くは停止させ得る。かかる場合には、医師もしく
は獣医師はまず比較的低い投与量を用い、続いて
最大応答が得られるまで投与量を増加させてゆ
く。本発明の化合物の初期用量は通常３〜５mg／
Kgから約50mg／Kg（経口）な範囲である。本発明の化合物はさらに薬理学上相容れる酸付
加塩たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩等として投与され得る。さらに
本発明の化合物は適当な水和形態にて投与されて
もよい。本発明の化合物は式XIなる化合物である10−ヒ
ドロキシメチルステロイド（すなわち19−ヒド
ロキシステロイド）から製造されるが、このス
テロイドは次の反応のため別の作用性にて適当に
保護されている。進行中にこれらの保護期および
官能基は、所望の反応に必要とされる技術上知ら
れている。適当な方法によつて変えられ得る。10
−ヒドロキシメチルステロイド（XI）を技術的
な熟練者に知られている方法で、強力な酸化無機
化合物を用いて、酸化することにより相当する10
−アルデヒドを得る。好ましい酸化剤は有機媒質
たとえばピリジン又はアセトン中の三酸化クロミ
ウムである。こうして生成した10−アルデヒドは
本発明のアミノアルキル化合物、式、に数種の
方法、たとえば反応式ＡおよびＢに例証したも
の、によつて変換され得る。反応式Ａ：アルデヒ
ド（XII）をトシルメチルイソシアナイドと反応
させ、次に中間生成物ニトリル（）を還元し
て２−アミノエチル化合物（式）を得るが、
ここでステロイドの10位にて炭素鎖が１個の炭素
だけ延長する。ニトリル（）を活性水素化金
属、たとえば水素化アルミニウムリチウムおよ
び水素化ホウ素ナトリウム、を用いて、又は遷移
金属触媒、たとえばパラジウムおよびロジウム、
上にて接触水素添加により還元することができ
る。好ましい還元剤は水素化アルミニウムリチウ
ムである。反応式Ｂ：アルデヒド（XII）をアセト
ニトリルと強塩基、たとえばブチルリチウム、
の存在下に反応させてニトリル中間体（XI）を
得る。これらニトリルを還元して（反応式Ａで上
述の如く）、式XIIなる１−ヒドロキシ−３−ア
ミノプロピル化合物を得る。 10−アルデヒド（XII）はさらに相同化されて、
たとえば反応式Ｃの方法により、炭素鎖を延長す
ることができる。反応式Ｃ：式XIIなる化合物のア
ルデヒド基をウイツテイング（Witting）反応に
より、たとえばトリフエニルメチルホスホニウ
ムブロミドを用いて、相当するエチレン基に変換
する。こうして生成される中間体アルケン（
XI）を順次ヒドロホウ素法により変換して式
XIIなる２−ヒドロキシエチル化合物を得る。たと
えば式XIなるアルケンをジボランと反応させ
て通常は単離されない中間体を生成し、これを過
酸化水素で塩基媒質中にて酸化して所望のアルコ
ールを得る。こうして生成されるヒドロキシアル
キルステアロイドを次に上記の如く酸化し、式
なる相当するアルデヒドを得る。これらの
アルデヒドを次に反応式ＡもしくはＢの方法によ
り、又は他の方法、たとえば反応式Ｄに例示した
如き方法、によりアミノアルキルステロイドに
変換する。反応式Ｄ：式XLIなるアルデヒドをヒ
ドロキシアミンと反応させることにより相当する
オキシム（XL）に変換する。かかるオキシム
を次に活性水素化物還元剤、たとえば水素化アル
ミニウムリチウム、と反応させることにより式
LIなるアミンに変換する。種々の上記10−アミノアルキルステロイド
は、さらにアシル化により相当するアミド（L1）
に、応式Ｅに例示した如く、修飾され得る。適当
なアシル化剤としてハロゲン化アシル、たとえば
塩化アセチルおよび塩化ベンゾイル、又は酸無水
物、たとえば無水酢酸および無水安息香酸、が含
まれる。アシル化に適当な溶媒系としてピリジン
および第三アミン、たとえばトリエチルアミンお
よびＮ−メチルモルホリン、の不活性有機溶媒た
とえばジクロロメタン中での混合物が含まれる。
式Ｌなるこれらのアミドを順次、相当する式Ｌ
なるアルキルアミンに活性水性化化合物、たと
えば水素化アルミニウムリチウム、を用いて還元
することができる。アシル化および還元をくり返
すことにより、種々の新規化合物、たとえば式Ｌ
およびＬなる化合物、が得られる（反応式Ｅ
に例示の如く）。式Ｌなる第三アミンのアルキ
ル化により式Ｌなる第四アンモニウム化合物が
得られる。アルキル化剤の例としてはハロゲン化
アルキル、たとえば臭化メチルおよび塩化エチ
ル、硫酸アルキル、たとえば硫酸ジメチル、が含
まれる。側鎖が不飽和の式ＬXIなる10−（アミノア
ルケニレン）ステロイドは、反応式Ｇに例示した
如く、ヒドロキシアルキルステロイドから製造
され得る。たとえば２−シアノ−１−ヒドロキシ
エチルストロイド（式XI）はアセチル化によ
り、相当する２−アセトキシ化合物（式ＬXI）
に変換される。適当なアセチル化試薬としては無
水酢酸もしくは塩化アセチルが含まれ、適当な溶
媒系としてはピリジンならびに第三アミン、たと
えばトリエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリ
ン、の非反応性有機溶媒たとえばジクロロメタン
中の混合物が含まれる。好ましい試薬の組み合わ
せはピリジン中の無水酢酸である。アセトキシ化
合物（ＬXI）を塩基、たとえばアルカリもしく
はアルカリ土類金属の炭酸塩、の存在下にゆつく
りと高沸点となる不活性有機溶媒、たとえば置換
芳香族炭化水素又はアルキルポリエーテル、中
にて加熱し、アルケニレンニトリルい式Ｌ
XII）を生成する。好ましい状態は熱ｔ−ブチルベ
ンゼン中の炭酸ナトリウムである。ニトリル（Ｌ
XII）を選択的還元剤たとえば水素化アルミニウ
ムリチウムを用いて、上記の如く、還元すると、
相当する３−アミノ−１−プロペニルステロイ
ドを得ることができる。ニトリル（ＬXII）をさ
らに上記の如く接触水素添加により還元して、相
当する３−アミノプロピルステロイド（式Ｌ
）を得ることができる。完全な状態、たとえ
ば高められた温度で長い時間のパラジウム上水素
添加、はステロイド環系の炭素−炭素二重結合を
減じる。当業者公知のさほど完全ではない状態で
は、環二重結合を有する３−アミノプロピルス
テロイドを単離することができる。次の例はさらに本発明の化合物の製造データを
例証するものである。本発明は前述の開示で十分
に示されているが、これはこれらの例により精神
面でも領域面でも限定されるものではない。当業
界熟知の者は、次の製剤法の状態およびやり方の
変形は、本発明の化合物の製造にも用いられ得る
ことは容易に理解されよう。すべての温度は特に
断わらない限り摂氏を表わす。例１ 19−アセトキシアンドロス−４−テン−３，17
−ジオン 100mlのピリジンおよび250mlの無水酢酸中に溶
かした19−ヒドロキシアンドロス−４−テン−
３，17−ジオン（50ｇ）を、蒸気浴上にて加温し
ながら渦巻き状態にしておく。溶液が完成した
ら、反応物を室温に放置する。２時間後に氷およ
び水を添加し、得られた油状物を酢酸エチル中に
抽出する。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、ろ過し、かつ減圧下に濃縮して58ｇの題
記化合物を無定形固体として得る。シリカゲル状
１：１酢酸エチル／スケリソルブ（Skellysolve）
Ｂを用いた薄層クロマトグラフイーにより均一と
した生成物を、精製せずに次の反応に用いる。例２ 19−ヒドロキシアンドロス−５−テン−３，17
−ジオン、サイクリツクビス（１，２−エタ
ンジイルアセタール）例１の酢酸エステル、500mlのエチレングリコ
ールおよび500mgのｐ−トルエンスルホン酸を窒
素下に合併し、かつ急速に撹拌する。混合物をゆ
つくりと加熱し、かつ圧力を２mmHgまで減圧す
るとエチレグリコールがゆつくりと蒸留し始め
る。温度と圧力を６時間保持して350mlの蒸留物
をかい集する。混合物をおよそ50°まで冷却し、
次に300mlのメタノール中20ｇの水酸化ナトリウ
ムで処理する。この混合物を減圧下に50°に保持
して150mlのメタノールを蒸留する。一枚放置後
に混合物を、撹拌しながら、50mlの水で処理し、
そして得られた固体をろ過によりかい集する。固
体を10％水性メタノールで洗い、50°で高圧下に
て一夜乾燥させ、44.2ｇ題記化合物を得る。薄層
クロマトグラフイー（例１参照）によつて均一に
し生成製物を精製させずに次の反応に用いる。例３ 19−ヒドロキシアンドロス−５−テン−３，17
−ジオン、サイクリツクビス（１，３−プロパ
ンジイルアセタール） 500mlのトルエン中の例１（50ｇ）のアセテート
エステルおよび500mlの１，３−プロパンジオー
ルを溶媒部を蒸発させることによつて乾燥させ
る。シユウ酸（1.2ｇ）を添加し、かつ溶液をお
よそ３日間加熱する。冷却して残りのプロパンジ
オールを分離し、かつ捨てる。トルエン層をベン
ゼンを希釈し、冷たい希水性炭酸カリウムおよび
２つに分けたブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた、ろ過し、かつ減圧下に濃縮す
る。粗生成物をさらにシリカゲル上カラムクロマ
トグラフイーで精製し、30ｇのアセタールアセテ
ートエステルを得る。アセテートエステルの一
部をメタノール中に溶かし、還流下に２時間、水
性水酸化ナトリウムと加熱する。室温で一夜放置
すると、反応混合物は結晶性物質を生じるのでこ
れをかい集し、洗浄し、かつアセトンから再結晶
させて題記化合物を得る。構造式は紫外線および
赤外線スペクトルにより、ならびに元素分析によ
つて支持される。例４ 19−オキソアンドロス−５−テン−３，17−ジ
オン、サイクリツクビス（１，２−エタンジイ
ルアセタール）窒素雰囲気下に−10°に保持された440mlのピリ
ジンへ、15分間にわたり撹拌しながら、クロミウ
ムトリオキシド（44ｇ）を添加する。例２（44
ｇ）を19−ヒドロキシ −ステロイドを急速に撹
拌しながら添加し、この混合物を−5°で２時間、
次に室温で2.5時間撹拌する。混合物をアセトン
−氷浴中にて25ないし30°に保持し、一方400mlの
45％二亜硫酸ナトリウム溶液を添加する。混合物
を一夜放置し、白色固体をろ過によりかい集し、
高減圧下に乾燥させて、31ｇの題記化合物を得、
これを薄層クロマトグラフイー（例１参照）によ
つて均一化する。構造式は赤外線およびNMRス
ペクトルによつて支持される。例５ 19−オキソアンドロス−５−テン−３，17−ジ
オン、サイクリツクビス（１，３−プロパンジ
イルアセタール）題記化合物は例４の方法により、例３の６ｇの
19−ヒドロキシステロイドを用いて製造する。
ベンゼンからの再結晶により1.8ｇの結晶性精製
物を得る。構造式は赤外線スペクトルおよび元素
分析によつて支持される。例６ 19−ジアノアンドロス−５−テン−３，17−ジ
オン、サイクリツクビス（１，２−エタンジイ
ルアセタール） 125mlのジメトキエタン中に15ｇのトシメチル
イソシアナイドを含む撹拌溶液へ、−15°にて25ｇ
のカリウムｔ−ブトキシドを急速に添加する。数
分後２mlのメタノールおよび、いくつかに分け
て、16ｇの例４の生成物アルデヒドを加える。反
応物を30分間−15°で撹拌し、次に室温まで加温
し、かつ一夜放置する。反応混合物を氷上に注
ぎ、かつ激しく撹拌する。沈澱物をかい集し、水
洗し、乾燥させて15.1ｇの題記化合物を得る。構
造式はNMR、紫外線および赤外線スペクトルに
よつて確認される。例７ 19−シアノアンドロス−５−テン−３，17−ジ
オン、サイクリツクビス（１，３−プロパンジ
イルアセタール）題記化合物を例６の方法により、3.1ｇの例５
の生成物アルデヒドを用いて製造する。イソプロ
ピルアルコールから再結晶させて2.3ｇの結晶性
生成物を得る。構造式は赤外線スペクトルおよび
元素分析により支持される。例８ 19−シアノアンドロス−４−テン−３，17−ジ
オン 25mlのアセトン中に1.2ｇの例６のニトリルを
含む溶液へ、２mlの過塩素酸、３mlの水、および
５mlのアセトンからなる混合物を添加する。この
混合物を溶液が完成するまで撹拌し、次に一夜放
置する。溶液をろ過によつて清澄化し、およそ
100mlまで希釈し、そして結晶が生成するまで放
置しておく。結晶性固体をかい集し、減圧下に乾
燥させて0.8ｇの題記化合物を得る。これは薄層
クロマトグラフイー（シリカゲル上の酢酸エチ
ル）によつて均一化されたものである。構造式を
NMRおよび紫外線スペクトルによつて確認す
る。例９ 10−（２−アミノエチル）エスト−５−レン−
３，17−ジオン、サイクリツクビス（１，２−
エタンジイルアセタール）、塩酸塩一水和物 100mlの還流ジエチルエーテル中に１ｇの水素
化アルミニウムリチウムを含む撹拌混合物へ、各
10mlのジエチルエーテルおよびジオキサン中に１
ｇの例６なるニトリルを含む溶液を滴下添加す
る。２時間後に５mlのジオキサン中１mlの水を滴
下添加し、次に1.8mlの20％水性水酸化ナトリウ
ムおよび３mlの水を滴下添加する。一夜撹拌後、
溶液をろ過手段を用いてろ過し、かつろ液を減圧
下に濃縮して油状物を得る。油状物をジエチルエ
ーテル中に溶かし、かつジオキサン中にてHClで
注意深く酸性化する。グラチン状固体をかい集
し、ジエチルエーテルで洗浄し、かつ減圧下に乾
燥させて0.7ｇの題記化合物を得る。構造式を
NMRおよび赤外線スペクトルならびに元素分析
によつて確認する。例 10 10−（２−アミノエチル）エスト−５−レン−
３，17−ジオン、サイクリツクビス（１，２−
エタンジイルアセタール）、アセテート（塩）題記化合物は例９の方法により製造するが、但
しHClに代えて酢酸を用いる。構造式はNMRス
ペクトルおよび元素分析によつて確認される。例 11 10−（２−アミノエチル）エスト−５−レン−
３，17−ジオン、サイクリツクビス（１，３−
プロパンジイルアセタール）、アセテート
（塩）題記化合物は例７のニトリル生成物を用いて例
10の方法により製造される。酢酸を添加すると酢
酸塩がすぐに沈澱し、0.4ｇの結晶性固体を得る。
構造式は赤外線スペクトルおよび元素分析によつ
て支持される。例 12 10−（２−アミノエチル）エストラン−３，17
−ジオン、サイクリツクビス（１，２−エタ
ンジイルアセタール）、アセテート（塩）数滴のトリエチルアミンを含むイソプロピルア
ルコール中に５ｇの例10の化合物を含溶液を、
60psiおよび60°で水素のとり込みが完了するまで
酸化プラチナ上にて水素添加を行う。不溶物をろ
過によつて除去し、溶液を減圧下に濃縮して油状
物を得、これをジエチルエーテル中に再溶解さ
せ、そして酢酸で酸性化する。固体をかい集して
乾燥させ、3.5ｇの題記化合物を得る。構造式は
NMRおよび紫外線スペクトルならびに元素分析
によつて支持される。例 13 10−（２−アミノエチル）エストラン−３，17
−ジオン、塩酸塩 50mlのアセトン中に例12（2.0ｇ）の化合物を含
む撹拌溶液へ、１mlのジオキサン中5NHClおよ
び１mlの水を添加する。24時間放置後、溶液を減
圧下に濃縮して無定形固体を得、これをジエチル
エーテルで粉砕し、ろ過し、そして乾燥させる。
ジエチルエーテルで粉砕をくり返して1.7ｇの題
記化合物を得る。構造式をNMRおよび赤外線ス
ペクトルならびに元素分析によつて確認する。例 14 10−（２−アセトアミドエチル）エスト−５−
レン−３，17−ジオン、サイクリツクビス
（１，２−エタンジイルアセタール）、方法Ａ 25mlのトリエチルアミンおよび10mlの無水酢酸
中に２ｇの例９なる生成物アミンを含む溶液を一
夜放置しておく。水を添加し、得られた固体をか
い集し、水洗し、減圧下に乾燥させて２ｇの題記
化合物を得る。構造式をNMRおよび赤外線スペ
クトルならびに元素分析によつて確認する。例 15 10−（２−アセトアミドエチル）エスト−５−
レン−３，17−ジオン、サイクリツクビス
（１，２−エタンジイルアセタール）、方法Ｂ 100mlのピリジン中に10ｇの例10の生成物アミ
ンおよび20mlの無水酢酸を含む溶液をかきまわし
て溶液を完成させる。30分後に水を添加するが、
その間は溶液を晶出点まで冷却浴中にてかきまわ
す。結晶をかい集し、水洗し、そして減圧下に
50°で乾燥させて、８ｇの題記化合物（薄層クロ
マトグラフイーにより均一化する）を得る。この
方法によつて製造された化合物は例14により製造
されたものと同一である。例 16 10−〔２−（エチルアミノ）エチル〕エスト−５
−レン−３，17−ジオン、サイクリツクビス
（１，２−エタンジイルアセタール） 50mlのジオキサン中に８ｇの水素化アルミニウ
ムリチウムを含む混合物へ、撹拌しながら、８
ｇの例15のアミドを添加する。初めの激しい反応
がおさまつたら混合物を還流下に３時間加熱す
る。25mlのジオキサン中に入れた水（８ml）を添
加し、続いて７mlの20％水性水酸化ナトリウムお
よび25mlの水を添加する。得られた混合物を２容
量のジエチルエーテルで希釈し、ろ過して不溶性
物質を除去し、減圧下に濃縮して無色の油状物を
得る。この油状物を当量の酢酸で酸性化したジエ
チルエーテルから再結晶させて、7.7ｇの題記化
合物を固体として得る構造式をNMRおよび赤外
線スペクトルならびに元素分析によつて確認す
る。例 17 10−〔２−（Ｎ−エチルアセトアミド）エチル〕
エスト−５−レン−３，17−ジオン、サイクリ
ツクビス（１，２−エタンジイルアセター
ル）題記化合物を例16の生成化合物を用いて例15の
方法により製造する。最初に単離した油状物は固
化して6.1ｇの結晶性固体となる。構造式はNMR
スペクトルおよび元素分析によつて支持される。例 18 10−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル〕
エスト−５−レン−３，17−ジオン、サイクリ
ツクビス（１，２−エタンジイルアセター
ル）題記化合物を例17なる生成物アミドを用いて例
16の方法により製造する。構造式をNMRスペク
トルおよび元素分析によつて確認する。例 19 Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチル−〔３，３：17，
17−ビス（１，２−エタンジイルビス（オキ
シ））エストラン−10−イル〕エタナミニウム
ブロミド 20mlのアセトン中に例18のアミン（1.5ｇ）を
含む溶液へ、臭化メチルを泡だてる。生成した固
体をかい集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
させ、そして題記化合物を得る。構造式をNMR
スペクトルおよび元素分析によつて確認する。例 20 19−ヒドロキシイミノアンドロス−５−テン−
３，17−ジオン、サイクリツクビス（１，２−
エタンジイルアセタール）例４からの10ｇのアルデヒド生成物および50ml
のピリジン中の10ｇの塩酸ヒドロキシルアミンか
らなる混合物を、蒸気浴上にて、固体が溶解する
まで加熱する。得られた二層系を加熱しながら、
反応が終了するまで（およそ90分）撹拌する。水
を添加すると固体は分離し、これをかい集し、水
洗し、そして減圧下に50°で乾燥させる。題記化
合物（10ｇ）をさらに生成することなく次の反応
に用いる。例 21 19−アミノアンドロス−５−テン−３，17−ジ
エン、サイクリツクビス（１，２−エタンジ
イルアセタール）、塩酸塩 100mlのジオキ中に例20からのオキシ10ｇを含
む溶液を、200mlの１：１ジエチルエーテル／ジ
オキサン中に10ｇの水素化アルミニウムリチウ
ムを含む懸濁液へ添加する。水素化物の添加後、
ジエチルエーテルをゆつくりと留去し、残りの混
合物を還流下に一日加熱する。この反応混合物へ
20mlのジオキサン中の10mlの水、８mlの20％水性
水酸化ナトリウム、および30mlの水を滴下添加す
る。不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧下に油状
物が得られるまで減じる。油状物をジエチルエー
テル中に溶かし、かつジオキサン中5N HClの数
滴で酸性化する。生じた固体をかい集し、洗浄
し、かつ乾燥させて題記化合物を得る。構造式は
NMRスペクトルおよび元素分析によつて支持さ
れる。例 22 10−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）エ
スト−５−レン−３，17−ジオン、サイクリツ
クビス（１，２−エタンジイルアセター
ル） 25mlのテトラヒドロフラン中５ｇなジイソプロ
ピルアミンの溶液へ、窒素下にヘキサン中2Mブ
チルリチウムの25mlを滴下添加する。新たに製造
したリチウムジイソプロピルアミドを急速に撹
拌しながら、−60°まで冷却した30mlのテトラヒド
ロフラン中４ｇのアセトニトリルへ滴下添加す
る。得られた溶液を１時間撹拌後、20mlのテトラ
ヒドロフラン中7.1ｇの例４からのアルデヒド生
成物を、急速に撹拌しながら滴下添加する。反応
混合物に撹拌しながら氷中に注ぐ。揮発物を減圧
下に除去すると水性媒質中に固体の懸濁液が残存
する。この固体をかい集し、水洗し、減圧下に
50°で乾燥させて６ｇの題記化合物を得る。構造
式をNMRスペクトルおよび元素分析によつて確
認する。例 23 10−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）
エスト−５−レン−３，17−ジオン、サイクリ
ツクビス（１，２−エタンジイルアセター
ル）、塩酸塩半水和物題記化合物を250mlのジエチルエーテル中の６
ｇの水素化アルミニウムリチウムおよび20mlのジ
オキサン中の例22からのニトリル5.5ｇを用いて、
例９の方法により製造する。ジエチルエーテル中
の得られた油状物をジオキサン中5N HCl3mlえ
酸性化し、生成され固体をかい集し、洗浄し、乾
燥させ、そして5.1ｇの題記化合物を得る。構造
式はNMRスペクトルおよび元素分析によつて支
持される。例 24 10−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）
エスト−５−レン−３，17−ジオン、サイクリ
ツクビス（１，２−エタンジイルアセター
ル）、アセテート（塩）題記化合物を例23の方法により製造するが、但
しHClの代わりに酢酸を用いる。構造式はNMR
スペクトルおよび元素分析によつて支持される。例 25 19−シアニコレスト−５−エン−3β−オル題記化合物を例６の方法により、3β−アセト
キシ−19−オキサコレスト−５−エン（相当する
３−ヒドロキシステロイドのアセチル化によつて
誘導される）から製造する。構造式はNMRスペ
クトルおよび元素分析によつて支持される。例 26 10−（２−アミノエチル）−19−ノルコレスト−
５−エン−3β−オル、塩酸塩題記化合物を例９に方法によつて、例25のニト
リル５ｇから製造する。最初に単離した白色固体
を熱メタノール中に溶かし、ろ過し、ジオキサン
中のHClで酸性化し、そして酢酸エチルの添加に
よつて再結晶させる。固体をかい集し、乾燥させ
て4.1ｇの題記化合物を得る。構造式はNMRスペ
クトルおよび元素分析によつて支持される。例 27 10−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）−19
−ノルコレスト−５−エン−3β−オル題意化合物を例22の方法により、９ｇの3β−
アセトキシ−19−オキサコレスト−５−エンを用
いて製造する。最後に水（200ml）を添加すると
固体が生じ、これを水洗し、乾燥させて９ｇの題
記化合物を得る。ニトリルはさらに精製されるこ
となく用いられる。例 28 10−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−
19−ノルコレスト−５−エン−3β−オル、塩
酸塩題記化合物を例23（および例９）の方法により、
例27のニトリルを用いて製造する。単離した精製
物の構造式をNMRスペクトルおよび元素分析に
よつて確認する。例 29 10−（４−アミノ−１−ヒドロキシ−２−ブチ
ニル）−19−ノルコレスト−５−エン−3β−オ
ル 150mlのテトラヒドロフラン中の80mlの2Mブチ
ルリウム（ヘキサン中）ヘ−5°で、7.5mlのプロ
パルギヤアミンを滴下添加する。混合物を室温ま
で加温してから、17.5ｇの3β−アセトキシ−19−
オキサコレスト−５−エンの添加のために再冷却
する。反応混合物を室温まで加温し、かつ一夜放
置しておく。反応物を100mlの冷水で急冷した後、
反応物をジエチルエーテルで抽出する。エーテル
層を分離し、３％水性塩化水素酸で洗浄すると、
油状の中間層により水性層とエーテル層とに分離
する。油状の中間層は新しいジエチルエーテル下
に固化し、またエーテル層はジオキサン中のHCl
で酸性化すると固体を生成するが、各固体とも塩
酸塩である。水性層は放置しておくと沈澱物（遊
離塩基）を生ずる。塩もしくは遊離塩基として分
離した成分を、シリカゲル上メタノール／ジクロ
ロメタンを用いたカラムクロマトグラフイーによ
つて精製する。題記化合物は、適当な溶出部分を
濃縮して固体精製物を得ることにより遊離塩基と
して単離される。構造式はNMRスペクトルおよ
び元素分析によつて支持される。（例30〜例34は欠番とする）例 35 19−ヒドリキシアンドロスタン−３，17−ジオ
ン、サイクリツクビス（１，２−エタンジイ
ルメルカプトール） 280mlのメタノール中に24.6ｇの19−アセトキ
シアンドロスタン−３，17−ジオン、100ｇのエ
タンジチオール、28mlのエチルオルトホルメー
ト、および1.5ｇのｐ−トルエンスルホン酸を含
む溶液を、室温にて３日間撹拌する。水性水酸化
カリウムを急速に撹拌した反応混合物へ滴下添加
し、これを40°に維持する。４時間後、反応物を
水で希釈し、かつ１：１ジエチルエーテル／酢酸
エチルで抽出する。有機層を10％水性炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下に濃縮して油状物を得る。残留物をメタノール
中に懸濁させ、25mlの水中の10ｇの水酸化カリウ
ムで処理する。２時間後に水をゆつくりと加え、
分離した固体をかい集し、水洗し、乾燥させ、そ
して30.1ｇの題記化合物を得る。例 36 19−オキソアンドロスタン−３，17−ジオン、
サイクリツクビス（１，２−エタンジイル
メルカプトール） 300mlのアセトン中に11.7ｇのチオアセタール
生成物を含む溶液を、７mlの三酸化クロミウム／
硫酸溶液（４ミリモル）を−20°で滴下添加して
処理する。アセトンを除去し、水を添加する。混
合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を希水
性重炭酸カリウムで洗浄する。エーテル層を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して油状物
とし、これをシリカゲル上高性能カラムクロマト
グラフイーによつて精製する。アルデヒドはさら
に精製することなく次の反応に用いられる。例 37 10−（２−アミノエチル）エストラン−３，17
−ジオン、サイクリツクビス（１，２−エタ
ンジイルメルカプトール）題記化合物は例６および９の方法により、例36
のアルデヒド生成物を用いて製造される。例 38 19−ヒドロキシエストラン例35のチオアセタール生成物10ｇおよび500ml
のエタノール中60ｇのＷ−ラネ−ニツケルを含む
混合物を、窒素下に24時間、還流加熱する。触媒
をと過によつて除去し、ろ液を減圧下に濃縮して
油状物を得る。この油状物をジエチルエーテル中
にとかし、ろ過し、かつ濃縮して６ｇの題記化合
物を油状物として得る。例 39 19−オキソエストラン題記化合物（4.5ｇ）を、例36の方法により、
例38の生成化合物６ｇを用い、油状物として製造
する。例 40 10（２−アミノエチル）エストラン題記化合物を例７−および９の方法により、例
39のアルデヒド生成物を用いて製造する。例 41 10（２−アミノエチル）−３，３−（１，２−エ
タンジイルビス（オキシ））エスト−５−レン
−17−オン例10の生成物アミンアセテート（３ｇ）を100
mlの水中に３時間還流加熱する。冷却後、この溶
液をろ過手段を用いてろ過し、かつ20％水性水酸
化ナトリウムで塩基性にする。分離した油状物は
放置すると固化し、2.1ｇの題記化合物が得られ
る。構造式は赤外線、紫外線およびNMRスペク
トルによつて確認される。化合物はさらに精製す
ることなく次の反応に用いられる。例 42 10−（２−アセトアミドエチル）−３，３−（１，
２−エタンジイル−ビス（オキシ））エスト−
５−レン−17−カルボキシアルデヒド例41の題記化合物のアミノ基を例15の方法によ
りアセチル化する。水素化ナトリウム（1.2ｇ、
油状中に50％分散）を石油エーテルで洗浄し、窒
素蒸気下に乾燥させる。トリメチルスルホキソニ
ウムヨウ化物（５ｇ）を水素化ナトリウムと混
合し、かつ−10°まで冷却する。ジメチルスルホ
キシド（40ml）を滴下添加し、混合物を加温し、
室温で30分間撹拌する。混合物を再び−10°まで
冷却し、ステロイドアミドを添加し、そして反応
を撹拌しながらおよそ40時間進行させる。水を添
加し、混合物をジエチルエーテルで抽出する。エ
ーテル層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
そして濃縮乾燥させる。こうして生成した中間体
エポキシドを、ジエチルエーテル中0°にて、ボロ
ントリフルオリドエーテラートで処理する。混
合物を室温で15分間撹拌し、エーテルで希釈し、
10％水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮して乾
燥させる。高性能液体クロマトグラフイーによ
り、この得られた生成物を生成して題記化合物を
得る。例 43 10−（２−アミノエチル）−17−メトキシカルボ
ニル−３，３−（１，２−エタンジイルビス
（オキシ））エスト−５−レン例42の17−カルボキシアルデヒドをアセトン中
に溶かしてから−10°まで冷却し、次に1.2当量の
標準化ジヨーンズ試薬で処理する。温度をゆつく
りと10°まで上昇させ、およそ１時間保持する。
反応物を水で急冷し、得られ粗精製物をクロロホ
ルム中に溶かし、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、かつ濃縮して減圧に乾燥させる。中間体生
成物のアミド基を、50mlの還流2N水性水酸化カ
リウム中にて加水分解することにより除去する。
冷却後、溶液を酢酸で酸性化する。得られた化合
物をかい集して乾燥させ、次にテトラヒドロフラ
ン中にて撹拌し、そこへエーテル中のジアゾメタ
ンを添加する。溶液が完成したら、溶媒を減圧下
に除去して題記化合物を得る。例 44 10−（２−アミノエチル）−17α−（２−カルボ
キシルエチル）−３，３−（１−２−エタンジイ
ルビス（オキシ））エスト−５−レン−17−オ
ルカリウム金属（18ｇ）をトルエンおよびｔ−ア
ミルアルコールで洗浄してから撹拌還流ｔ−アミ
ルアルコールに添加する。カリウムを完全に除い
てから溶液を0°まで冷却し、アセチレンをこの冷
却溶液に通す。150mlのジエチルエーテル中スラ
リー状の例41の17−ケトンを急いで加え、さらに
アセチレンを通す。およし16時間後、250mlの水
中に50ｇの塩化アンモニウムを有する溶液をゆつ
くりと添加し、得られた混合物を１：１ジエチル
エーテル−酢酸エチルで抽出し、水洗し、かつ減
圧下に濃縮して17−エチニル中間体を得る。過剰
のジエチルエーテル中3Nメチルマグネシウム
ブロミドを、窒素雰囲気下におよそ350mlの乾燥
テトラヒドロフランに添加し、100mlのテトラヒ
ドロフランに溶かしたエチニル化合物を撹拌しな
がら添加する。撹拌を一夜続ける。次に二酸化炭
素の蒸気をおよそ20時間反応混合物に通し、その
後反応物を１の氷含有塩化アンモニウム上に注
ぐことによつて急冷する。有機性揮発物を減圧下
に蒸発させることによつて除去し、得られた固体
をろ過してかい集し、減圧下に乾燥させる。残留
物を塩化アンモニウムで粉砕し、水洗し、かい集
し、かつ乾燥させてエチニルカルボン酸を得る。
この中間体カルボン酸を、触媒として炭素上パラ
ジウムを用い、エタノール中にて接触水素添加す
る。ろ過し、濃縮乾燥させてから、残留物をトリ
エチルアミン中に溶かし、再びろ過し、そして高
減圧下に40°で濃縮乾燥させて題記化合物を得る。例 45 ３−〔10−（２−アミノエチル−３，３−（１，
２−エタンジイルビス（オキシ））エスト−５
−レン−17α−イル〕プロパン酸ラクトン題記化合物を例44の生成物の18クラウン−６エ
ーテル複合物から、トリエチルアミン含有ジクロ
ロメタン中の無水酢酸と、たとえば、ジエー・ケ
ム・ササ・，ケム・コミユーン．（J.Chem.Sco.，
Chem.Commun.）、471（1978）の塩基法を用い
て、反応させることによつて製造する。例 46 10−（２−シアノ−１−アセトキシエチル）エ
スト−５−レン−３，17−ジオン、サイクリツ
クビス（１，２−エタンジイルアセタール） 50mlのピリジンおよび50mlの無水酢酸中の例22
の題記化合物（10ｇ）を１時間、蒸気浴上にて加
熱し、そして室温に一夜放置する。溶液を撹拌し
ながら氷上に注ぎ、得られた油状物を傾瀉によつ
て分離する。油状物を水中に再懸濁させることに
よつて晶出させ、10.2ｇの題記化合物を得る。構
造式は赤外線およびNMRスペクトルならびに元
素分析によつて支持される。例 47 10−（２−シアノエテニル）エスト−５−レン
−３，17−ジオン、サイクリツクビス（１，２
−エタンジイルアセタール）例46のアセチル化化合物（2.5ｇ）を25mlのｔ
−ブチル−ベンゼン中に溶かし、そこへ2.5ｇの
無水炭酸ナトリウムを添加する。混合物を還流下
に10時間撹拌した後、溶媒を除去し、そして残留
物をジエチルエーテル中に抽出する。有機層を水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に減少
させて油状物を得る。ジエチルエーテルで粉砕し
て油状物を結晶化させ、1.7ｇの題記化合物を得
る。構造式はNMRスペクトルおよび元素分析に
よつて支持される。例 48 10−（３−アミノ−１−プロペニル）エスノ−
５−レン−３，17−ジオン、サイクリツクビス
（１，２−エタンジイルアセタール）題記化合物を例47のニトリルから例９の方法を
用いて製造する。例 49 10−（２−シアノエチル）エスト−５−レン−
３，17−ジオン、サイクリツクビス（１，２−
エタンジイルアセタール）例47の題記化合物をエタノール中にて接触水素
添加（触媒として炭素上パラジウムを用いる）に
よる部分的還元を行い題記化合物を得る。例 50 10−（３−アミノプロピル）エスト−５−レン
−３，17−ジオン、サイクリツクビス（１，２
−エタンジイルアセタール）、アセテート
（塩）、方法Ａ。題記化合物を例９の方法により例49のニトリル
生成物を用いて製造する。例 51 10−エテニルエスト−５−レン−３，17−ジオ
ン、サイクリツクビス（１，２−エタンジイル
アセタール）題記化合物を例４のアルデヒド生成物から、ジ
エチルエーテル中のトリフエニルメチルホスホニ
ウムブロミドとの反応により、たとえば、有機合
金第40巻、66頁（1960）の方法を用いて、製造す
る。例 52 10−（２−ヒドロキシエチル）エスト−５−レ
ン−３，17−ジオン、サイクリツクビス（１，
２−エタンジイルアセタール）題記化合物を例41の生成化合物からジボランと
反応させ、次に水性塩基中の過酸化水素と、たと
えば、ジエー．オーグ．ケム．（J.Org.Chem.）、
22、1136（1957）の方法を用いて、反応させるこ
とによつて製造する。例 53 10−（３−アミノプロピル）エスト−５−レン
−３，17−ジオン、サイクリツクビス（１，
２−エタンジイルアセタール）、アセテート
（塩）、方法B. 題記化合物を例２、４、６および９の方法によ
り、例42の生成化合物から製造する。例 54 10−（２−アミノエチル）−5α−エストラン−
３，17−ジオン、塩酸塩題記化合物は19−ヒドロキシ−5α−アンドロ
スタン−３，17−ジオンから例１、２、４、６、
10および12の方法を用いて製造する。例 55 10−（２−アミノエチル）−5β−エストラン−
３，17−ジオン、塩酸塩題記化合物を19−ヒドロキシ−5β−アンドロ
スタン−３，17−ジオンから例１、２、４、６、
10および12の方法を用いて製造する。例 56 10−〔シアノ（トリメチルシリルオキシ）メチ
ル〕エスト−５−レン−３，17−ジオン、サイ
クリツクビス（１，２−エタンジイルアセ
タール）例４の生成物（10ｇ）を100mlにアセトンシア
ノヒドリン中に溶かし、50°にて３時間加温する。
過剰のアセトンシアノヒドリンを減圧下に除去す
る。ヘキサメチルジシラザン（50ml）を添加し、
得られた溶液を３時間、撹拌しながら蒸気浴上に
て加熱する。過剰のヘキサメチレンジシラザンを
減圧蒸留し、残留物をメタノールから晶出させて
題記化合物を得る。例 57 10−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）エ
スト−５−レン−３，17−ジオン、サイクリツ
クビス（１，２−エタンジイルアセター
ル）、塩酸塩題記化合物を例９の方法により、例56のニトリ
ル生成物を用いて製造する。物質を晶出により精
製する。構造式をNMRスペクトルおよび元素分
析によつて確認する。例 58 10−〔（２−ジエチルアミノ）エチル〕エスト−
５−レン−３，17−ジオン、塩酸塩題記化合物を例30の方法により、例18の生成物
を用いて製造する。構造式をNMRスペクトルお
よび元素分析によつて確認する。例 59 MeMgCl（５ml−３モル）をＡ（2.5ｇ）の撹拌
Et₂O懸濁液（200ml）へ加える。撹拌を72時間続
ける。酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液を添
加し反応物をEtoAcで抽出する。水性炭酸カリウ
ムで洗浄後、本溶液を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、かつ減圧下に液を減じて油状物を得る。油状
物をEt₂O中に溶かし、ろ過し、そしてAcOHで
酸性化する。分離した固体Ｂをろ過し、かつ乾燥
させる。計算値実測値Ｃ 68.93 68.90 Ｈ 9.49 9.00 Ｎ 3.22 3.29 NMR−0.91、1.19、1.93、3.91、5.03および
5.5ppm 例 60 次の物理データは前例で得られたものである。例１ IR−カルボニルス 1735、1662cm^-1 NMR−0.94、1.95および5.8ppm 例２ IR−OH 3250cm^-1 NMR−2.85および2.90ppm 例３ C₂₅H₃₈O₅ 計算値：Ｃ、71.71；Ｈ、9.15 実測値：Ｃ、71.51；Ｈ、9.12 NMR−0.83、多重線3.5−4.05ppm 例４ IR−カルボニル 1718cm^-1 NMR−2.88、2.93ppm、4.2ppm 例５ C₂₅H₃₆ 計算値：Ｃ、72.09：Ｈ、8.71 実測値：Ｃ、72.16；Ｈ、8.92 IR−1720cm^-1 例６ IR−ニトリル 2190cm^-1 NMR−0.7ppm、1.87、1.9ppm、4.18ppm 例７ C₂₆H₃₇O₄N 計算値：Ｃ、73.04；Ｈ、8.72；Ｎ、3.28 実測値：Ｃ、72.71；Ｈ、8.89；Ｎ、3.18 IR−2250cm^-1 例８ U.V.−Ｅ236 max＝15880 NMR−0.7ppm、1.85＋1.87ppm、5.55ppm 例９ C₂₄H₄₀ClNO₄・H₂O 計算値：Ｃ、62.93；Ｈ、8.80；Ｎ、3.05；Cl、
2.73 実測値：Ｃ、63.18；Ｈ、8.62；Ｎ、3.33；Cl、
7.51 IR−3850、2700−2400cm^-1 NMR−0.86ppm、1.42、3.85＆3.90ppmおよび
5.50ppm 例 10 C₂₆H₄₁NO₆ 計算値：Ｃ、67.5；Ｈ、8.90；Ｎ、3.01 実測値：Ｃ、66.98；Ｈ、8.91；Ｎ、2.91 IR−OH、NH塩ブリツジ NMR−0.88、1.42、3.85、3.91；5.52、7.1ppm 例 11 C₂₈H₄₅NO₆ 計算値：Ｃ、68.40；Ｈ、9.22；Ｎ、2.85 実測値：Ｃ、68.14；Ｈ、9.44；Ｎ、2.66 例 12 C₂₆H₄₃NO₆ 計算値：Ｃ、67.06；Ｈ、9.32；Ｎ、3.00 実測値：Ｃ、67.22；Ｈ、9.44；Ｎ、3.34 IR−結合NH、N₂カルボニル NMR−0.78、1.9、3.8−3.84ppm 各プロトン6.3ppm 例 13 C₂₀H₃₂ClNO₂ 計算値：67.87；Ｈ、9.11；Ｎ、3.96；Cl、10.02 実測値：Ｃ、67.44；Ｈ、8.93；Ｎ、3.79；Cl、
9.87 IR−NH₂ 3500−3300cm^-1 例 14 C₂₆H₃₉NO₅ 計算値：Ｃ、69.58；Ｈ、8.58；Ｎ、3.31 実測値：Ｃ、70.08；Ｈ、8.82；Ｎ、3.14 IR−NH 3400、カルボニル1700cm^-1 NMR−0.93、1.92、3.82、3.91および5.52ppm 例 16 C₂₈H₄₅NO₆ 計算値：Ｃ、66.78；Ｈ、9.70；Ｎ、3.00 実測値：Ｃ、66.48；Ｈ、9.30；Ｎ、2.89 NMR−0.83、1.83、2.6、2.75、2.90、3.89、5.3、
7.85ppm 例 17 NMR−0.92、1.85、3.80、3.88、5.45ppm 例 18 C₂₈H₄₅NO₄ 計算値：Ｃ、73.15；Ｈ、9.86；Ｎ、3.04 実測値：Ｃ、72.92；Ｈ、9.94；Ｎ、2.94 NMR−0.9、0.92、1.03、1.14、3.86、3.93、
5.5ppm 例 19 C₂₉H₄₈BrNO₄ 計算値：Ｃ、62.79；Ｈ、8.72；Ｎ、2.52；Br、
14.40 実測値：Ｃ、62.39；Ｈ、8.77；Ｎ、2.54；Br、
14.8 NMR−0.89、1.3、1.40、1.5、3.34、4.85、4.95、
515ppm 例 21 C₂₄H₄₀ClNO₄ 計算値：Ｃ、64.85；Ｈ、8.52；Ｎ、3.29；Cl、
8.32 実測値：Ｃ、64.90；Ｈ、8.62；Ｎ、3.30；Br、
8.39 例 22 C₂₅H₂₅NO₅ 計算値：Ｃ、69.90；Ｈ、8.21；Ｎ、3.25 実測値：Ｃ、69.96；Ｈ、8.28；Ｎ、3.24 NMR−0.89、2.4、2.46、3.13、3.19、3.85、3.93、
5.62ppm 例 23 C₂₅H₄₀ClNO₅・H₂O 計算値：Ｃ、62.68；Ｈ、8.62；Ｎ、2.92；Cl、
7.40 実測値：Ｃ、62.13、Ｈ、83.0；Ｎ、2.97；Cl、
7.22 NMR−0.88、3.8、3.9および5.57ppm 例 24 C₂₅H₄₃NO₇ 計算値：Ｃ、65.69；Ｈ、8.78；Ｎ、2.83 実測値：Ｃ、65.29；Ｈ、8.80；Ｎ、2.62 NMR−0.86、1.88、3.82、3.88、5.5ppm 例 25 C₂₈H₄₅NO 計算値：Ｃ、81.69；Ｈ、11.02；Ｎ、3.40 実測値：Ｃ、80.95；Ｈ、11.02；Ｎ、3.42 IR−3420、2240cm^-1 例 27 IR−強3440、2240（CO）cm^-1 例 28 NMR−0.71、0.81、0.9、2.68、3.98、4.07、4.14、
5.57ppm 例 29 C₃₀H₅₀ClNO₂ 計算値：Ｃ、79.07；Ｈ、10.84；Ｎ、3.07 実測値：Ｃ、79.34；Ｈ、10.94；Ｎ、3.24 NMR−0.82、0.91、1.05、3.6、5.45ppm 例 35 NMR−0.89、2.42、3.16、3.27、3.43、3.57、3.78
および3.92ppm 例 36 酢酸エチル−石油エーテル１：１でのTLC上の
Rf0.65 例 38 IR−3300−3500cm^-1 例 39 IR−カルボニル1720cm^-1 例 40 NMR−0.76、1.5、1.75ppm IR−3200cm^-1 例 41 C₂₄H₃₇NO₅ 計算値：Ｃ、68.71；Ｈ、8.89；Ｎ、3.34 実測値：Ｃ、68.58；Ｈ、8.70；Ｎ、3.13 IR−3420、1740cm^-1 NMR−0.91、1.93、3.90、5.5および6.55ppm 例 46 NMR−0.93、2.62、2.7、2.72、2.8、3.82、3.94お
よび5.6ppm 例 47 C₂₅H₃₃NO₄ 計算値：Ｃ、72.96；Ｈ、8.08；Ｎ、3.40 実測値：Ｃ、72.87；Ｈ、8.18；Ｎ、3.47 U.V.−ab＝．３210m／ｕ NMR−0.77、3.84、3.93；3.18、3.4、5.65、5.17、
5.38、6.58および6.8ppm IR−ニトリル2220cm^-1 例 48 NMR−0.73、1.93、3.43、3.49、3.33、5.52、5.57
および6.97ppm 例 49 C₂₅H₃₅NO₄ 計算値：Ｃ、72.61；Ｈ、8.53；Ｎ、3.39 実測値：Ｃ、72.61；Ｈ、8.29；Ｎ、3.38 NMR−0.77、2.18、3.84、3.92、5.17、5.39、
5.65、6.56、および6.78 例 50 C₂₇H₄₃NO₆ 計算値：Ｃ、67.90、Ｈ、9.07；Ｎ、2.93 実測値：Ｃ、67.71；Ｈ、9.07、Ｎ、2.94 NMR−0.89、1.89、3.85、3.9、5.5および7.56 例 56 NRR−0.16、0.2、0.93、1.64、3.83、3.95および
5.7ppm 例 57 NMR−0.9、1.1、1.15、3.85、3.9および5.5ppm 例 58 0.97、1.35、1.40、1.45、5.92ppm

Claims

【特許請求の範囲】１次式でで示される化合物（水和されている
化合物および水和されていない化合物を含む）お
よびその薬理学的に許容される塩：〔式中、R₁およびR₂は各々同一もしくは異つて
おり、 (a) 水素、 (b) ベンジルオキシ (c) ヒドロキシル (d) １〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオ
キシであるか、たは (e) R₁およびR₂は一緒になつてケト基を形成し
ているか、又は (f) R₁およびR₂は一緒になつて (1) ２個の酸素原子、 (2) ２個のイオウ原子、又は (3) １個の酸素原子および１個のイオウ原子のいずれかを有し、環原子の残りが炭素である
飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の複素環
を形成しており、 R₃およびR₄は各々同一もしくは異つており、 (a) 水素、 (b) １〜10個の炭素原子を有するアルキル、 (c) １〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオ
キシ、 (d) アルコキシまたは (e) ヒドロキシ、であるか、または (f) R₃およびR₄は一緒になつて (1) ケト基を、または (2) を形成しているか、または (g) R₃およびR₄は一緒になつて (1) ２個の酸素原子、 (2) ２個のイオウ原子、又は (3) １個の酸素および１個のイオウ原子のいずれかを含有し、環原子の残りが炭素である
飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員の複素環
を形成しているか、または (h) R₃もしくはR₄の一方は式【式】もしくは【式】であり、残りのR₃もしくはR₄は水素であり、ま
たは (i) −COOR₈（基中、R₃は水素または１〜６個の
炭素原子を有するアルキルである）又は (j) ２〜５個の炭素原子を有するカルボキシアル
キルであり、 R⁵は (a) 水素、 (b) ヒドロキシル、又は (c) トリアルキルシリルオキシであり、但しR₅はそれが付いている炭素が飽和
されている時にのみ存在し、 R₆およびR₇は各々水素であり、但し４、５環二
重結合が存在する時にはR₆もしくはR₇の一方の
みが存在していてもよく、Ｘは (a) １〜６個の炭素原子を有するアルキル、また
は (b) １〜６個の炭素原子を有するアルキリデンであり、但しＸがアルキリデンである時にはR₅
は存在しない、Ｙは (a) −NR₉R₁₀（基中、R₉およびR₁₀は各々同一も
しくは異つており、水素、１〜６個の炭素原子
を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有す
るアルカノイル、アリール、又はアルアルキル
である）又は (b) −N⁽⁺⁾R₁₁R₁₂R₁₃Z^(-)（基中、R₁₁、R₁₂および
R₁₃は各々同一もしくは異つており、１〜６個
の炭素原子を有するアルキル、アリール、又は
アルアルキルであり、そしてＺは薬理学上で許
容される陰イオンである）である〕。２ R₃およびR₄が各々同一又は異つており、 (a) 水素、又は (b) １〜10個の炭素原子を有するアルキルである
特許請求の範囲第１項の化合物。３ 10−（２−アミノエチル）エストランである
特許請求の範囲第２項の化合物。４ R₃およびR₄の一方が水素であり、そしてR₃
およびR₄の他方が１〜10個の炭素原子を有する
アルキルである特許請求の範囲第１項の化合物。５ 10−（２−アミノエチル）19−ノルコレスト
−５−エン−3β−オル、塩酸塩、である特許請
求の範囲第４項の化合物。６ 10−（４−アミノ−１−ヒドロキシ−２−ブ
チニル）−19−ノル−コレスト−５−エン−3β−
オルである特許請求の範囲第４項の化合物。７ 10（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−
19−ノルコレスト−５−エン−3β−オル、塩酸
塩、である特許請求の範囲第４項の化合物。８ R₃およびR₄が一緒になつて (1) ２個の酸素原子、 (2) ２個のイオウ原子、又は (3) １個のイオウおよび１個の酸素原子のいずれ
かを有し、環原子の残りが炭素である飽和も
しくは不飽和の５員もしくは６員の複素環を
形成している特許請求の範囲第１項の化合
物。９ R₃およびR₄が一緒になつて、２個の酸素原
子を含有し、環原子の残りが炭素である飽和又は
不飽和の５員もしくは６員の複素環を形成してい
る特許請求の範囲第８項の化合物。１０ 10−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）
エスト−５−レン−３−、17−ジオン、サイクリ
ツクビス（１，２−エタンジイル、アセタール）、
塩酸塩、である特許請求の範囲第９項の化合物。１１ 10−（２−アミノエチル）エスト−５−レ
ン−３−、17−ジオン、サイクリツクビス（１，
２−エタンジイル、アセタール）、塩酸塩、一水
和物、である特許請求の範囲第９項の化合物。１２ 10−（２−アミノエチル）エスト−５−レ
ン−３、17−ジオン、サイクリツクビス（１，２
−エタンジイルアセタール）、アセテート
（塩）、である特許請求の範囲第９項の化合物。１３ 10−（３−アミノプロピル）エスト−５−
レン−３、17−ジオン、サイクリツクビス（１，
２−エタンジイルアセタール）、アセテート
（塩）、である特許請求の範囲第９項の化合物。１４ 10−（２−アミノエチル）−5a−エストラ
ン−３，17−ジオン、サイクリツクビス（１，２
−エタンジイルアセタール）、アセテート
（塩）、である特許請求の範囲第９項の化合物。１５ 10−（２−アミノエチル）−5β−エストラ
ン−３，17−ジオン、サイクリツクビス（１，２
−エタンジイルアセタール）、アセテート
（塩）、である特許請求の範囲第９項の化合物。１６ 10−（２−アミノエチル）エスト−５−レ
ン−３，17−ジオン、サイクリツクビス（１，３
−プロパンジイルアセタール）、アセテート
（塩）、である特許請求の範囲第９項の化合物。１７ 10−〔２−（エチルアミノ）エチル〕エスト
−５−レン−３，17−ジオン、サイクリツクビス
（１，２−エタンジイルアセタール）である特
許請求の範囲第９項の化合物。１８ 10−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピ
ル）エスト−５−レン−３，17−ジオン、サイク
リツクビス（１，２−エタンジイルアセター
ル）、塩酸塩半水和物、である特許請求の範囲第
９項の化合物。１９ 10−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピ
ル）エスト−５−レン−３，17−ジオン、サイク
リツクビス（１，２−エタンジイルアセター
ル）、アセテート（塩）、である特許請求の範囲第
９項の化合物。２０ 19−アミノアンドロス−５−テン−３，17
−ジオン、サイクリツクビス（１，２−エタン
ジイルアセタール）、塩酸塩、である特許請求
の範囲第９項の化合物。２１ 10−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチ
ル〕エスト−５−レン−３，17−ジオン、サイク
リツクビス（１，２−エタンジイルアセター
ル）である特許請求の範囲第９項の化合物。２２ 10−（３−アミノ−１−プロペニル）エス
ト−５−レン−３，17−ジオン、サイクリツク
ビス（１，２−エタンジイルアセタール）であ
る特許請求の範囲第９項の化合物。２３ R₃およびR₄が一緒になり、２個のイオウ
原子を含有し、環原子の残りが炭素である飽和も
しくは不飽和の５員もしくは６員の複素環を形成
している特許請求の範囲第８項の化合物。２４ 10−（２−アミノエチル）エストラン−３，
17−ジオン、サイクリツクビス（１，２−エタン
ジイルメルカプトール）である特許請求の範囲
第２３項の化合物。２５Ｙが−N⁽⁺⁾R₁₁R₁₂R₁₃Z^(-)である特許請求の
範囲第９項の化合物。２６Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチル−〔３，
３：17，17−ビス（１，２−エタンジイルビス
（オキシ））エストラン−10−イル〕エタナミニウ
ムプロミドである特許請求の範囲第２５項の化合
物。２７ R₃およびR₄が一緒になつてケト基を形成
している特許請求の範囲第１項の化合物。２８ 10−（２−アミノエチル）−5α−エストラ
ン−３，17−ジオン、塩酸塩、である特許請求の
範囲第２７項の化合物。２９ 10−（２−アミノエチル）−5β−エストラ
ン−３，17−ジオン、塩酸塩、である特許請求の
範囲第２７項の化合物。３０ 10−〔（２−ジエチルアミノ）エチル〕エス
ト−５−レン−３，17−ジオン、塩酸塩、である
特許請求の範囲第２７項の化合物。３１ 10−（２−アミノエチル）−３，３−（１，
２−エタンジイルビス（オキシ））−エスト−５
−レン−17−オンである特許請求の範囲第２７項
の化合物。３２ R₃もしくはR₄の一方が−COOR₈であり、
他方が水素である特許請求の範囲第１項の化合
物。３３ 10−（２−アミノエチル）−17−メトキシカ
ルボニル−３，３−（１，２−エタンジイル−ビ
ス（オキシ））エスト−５−レンである特許請求
の範囲第３２項の化合物。３４ R₃もしくはR₄の一方が２〜５個の炭素原
子を有するカルボキシアルキルである特許請求の
範囲第１項の化合物。３５ 10−（２−アミノエチル）−17α−（２−カ
ルボキシエチル）−３，３−（１，２−エタンジイ
ルビス（オキシ））エスト−５−レン−17−オル
である特許請求の範囲第３４項の化合物。３６ R₃およびR₄が一緒になつて、基を形成している特許請求の範囲第１項の化合物。３７３−〔10−（２−アミノエチル）−３，３−
（１，２−エタンジイルービス（オキシ））−エス
ト−５−レン−17α−イル〕プロパン酸ラクトン
である特許請求の範囲第３６項の化合物。