JPH0567637B2

JPH0567637B2 -

Info

Publication number: JPH0567637B2
Application number: JP57225099A
Authority: JP
Inventors: Eru Tenpuru Junia Deibisu; Pii Iebitsuchi Josefu; Jii Robetsuku Junia Uorutaa
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1981-12-28
Filing date: 1982-12-23
Publication date: 1993-09-27
Also published as: CH653682A5; IE823068L; IT1158040B; DK162284B; SE8207426D0; SE8207426L; LU84562A1; PT76037B; KR840002826A; FI824443L; DK573282A; US4361565A; IT8249720A0; DE3248138C2; GR77101B; BE895505A; FR2518994B1; KE3714A; CY1378A; CA1237722A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は有用な向精神性を有する化合物に関す
る。本発明の関係技術は、次の構造型の化合物に
よつて一般化することができる：

【化】（ただしｎは４又は５であり、Ｂは置換又は非置
換２−ピリジル又は２−ピリミジル部分構造であ
る）。これら及び関係化合物は、向精神剤として
製造され、次の文献中記載されている：ウ−ら、Journal of Medicinal Chemistry，
15／５、477−479（1972）。ウ−ら、米国特許3717634号（1973年２月20日
特許）。ウ−ら、米国特許3907801号（1975年９月23日
特許）。ウ−ら、米国特許3976776号（1976年８月24日
特許）。テンプルら、米国出願連第184677号（1980年９
月８日受理）。パスピロン（buspirone）という名称によつて
引用される上記化合物の一の不安除去用途は、カ
ステンら、米国特許第4182763号（1980年２月８
日特許）によつて開示されている。現在、不安神
経症の処置におけるバスピロンの用途について米
国食品薬品管理局に提出することを支持する臨床
試験が実験されている。若干のグルタルイミド類を包含するがＢ置換分
がフエニル又は置換フエニルである場合の他の関
係化合物群が次の文献に開示されている：ウ−ら、米国特許第3398151号（1968年８月20
日特許）。ウ−ら、Journal of Medicinal Chemistry，
12／４、876−881（1969）。英国特許出願第7921307号（1980年１月３日
GB2023594Aとして公表）中ナジヤー、Ｈらによ
つて開示されている次の構造の化合物が興味ある
非類似性を有する。

【化】これらの中枢神経系活性化合物は、不安及び抑
うつの処置の際有用であると記載されている。次の構造のピペラジン化合物がポラードらによ
つてThe Journal of Organic Chemistry、24／
６、764〜767（1959）中報告された；しかし用途
は示されなかつた。

【化】最後に、次の構造によつて示され、ベニカら、
Journal of the American Pharmaceutical
Associa−tion、1950、451〜456によつて報告さ
れた若干の３，３−ジアルキルグルタルイミド類
が関係しているが密接ではない。

【化】（ただしR¹は、C₁〜C₄アルキルであり、R²は、
Ｈ又はC₁〜C₄アルキルである）。これらのグルタ
ルイミド類の薬理試験は、意味のある有用な生理
作用を明らかにしなかつた。本発明は、次の一般構造式（）を特徴とす
る、新しい一連の中枢神経系活性化合物

【化】及びそれらの無毒性の医薬として使用可能な酸付
加塩に関する。上記の式中R¹及びR²は、独立し
てC₁〜C₄アルキル基から選択される；Ｚは、水
素、ハロゲン又はプソイドハロゲン、好適にはフ
ロロ、クロロ、或いはトリフロロメチルであるこ
とができる。ここでプソイドハロゲンとはハロゲノアルキ
ル、例えばトリフロロメチルである。本化合物は、スピロアルキレン部分構造が対に
なつたジアルキル基によつて置換されているとい
う点でバスピロン及びその関係類似体と最も著し
く異なつている。生物学的モデル系における試験により、本発明
の化合物が抗不安及び抗精神病活性を示す作用を
有する向精神剤であることが示されている。式の化合物の製造のために用いられる合成法
は、前に引用した米国特許3907801号及び米国出
願連第184677号に記載されている。これらの方法
は、本発明に包含されるが特定しては開示されて
いない他の化合物を製造するための改変に適応す
ることができる。いくらか異なつた様式で同じ化
合物を製造するための方法の改変も、当該技術熟
練者に明らかである。特定の例示のためにいくつ
かの例が挙げられる。使用することのできる種々の製法（Ａ、Ｂ及び
Ｃ）を合わせて、単一方法を下に示す。方法Ｂ及
びＣが本化合物の合成に好適である。単一方法

【化】この図式中、R¹、R²、並びにＺは、式中前
にそれらに示したのと同じ意味を有する。記号
“Ｗ”は、Ｈ；或いは−（CH₂）₄−Ｘ；或いは

【式】であることができる。記号“Ｙ”は、

【式】

【式】或いはＸであることができる。ＷとＹとの関係は次のと
おりである。

【表】記号Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、サルフエー
ト、ホスフエート、トシレート、或いはメシレー
トのような適当な置換基をいう。方法Ａ

【化】

【化】方法Ｃ

【化】方法ＡないしＣについて、二級アミンのアルキ
ル化による三級アミンの製造に適当な反応条件下
に処理が実施される。反応剤は、適当な有機液体
中約60℃〜約150℃の温度において酸結合剤の存
在下に加熱される。ベンゼン、ジメチルホルムア
ミド、エタノール、アセトニトリル、トルエン、
並びにｎ−ブチルアルコールが有機液体反応媒体
の好適な例である。好適な酸結合剤は炭酸カリウ
ムであるが、他のアルカリ及びアルキレン土類金
属炭酸塩、重炭酸塩、或いは水素化物、並びに三
級アミンを含む、他の無機及び三級有機塩基を用
いてよい。３方法はすべて、テンプルらの出願及
び引用した特許及び前に列記した論文中ウ−らに
よつて適当に記載されている。式の中間体ジアルキルグルタル酸無水物又は
イミドは市販されているか、化学文献に見出され
るか、或いは本明細書中に記載されている。これ
らの化合物の一般的合成は、図式１に例示され
る。図式１

【化】

【化】上の図式中、R¹、R²及びＸは、本明細書中前
に定義したのと同じである。この一般的合成は、
溶解ガス状アンモニアを含有する不活性有機溶媒
中１当量のケトンの２当量のシアノ酢酸エチルと
の混合物を冷却下撹拌することによつて実施され
る。反応混合物を24〜48時間冷却下に撹拌して
後、２，４−ジシアノグルタルイミド生成物
（）が得られ、強鉱酸中加水分解されてジカル
ボン酸生成物（）が得られる。無水酢酸で脱水
するとジアルキルグルタル酸無水物（ａ）が生
じ、このものは次に、脱水条件下に水酸化アンモ
ニアで処理することによつてジアルキルグルタル
イミド（ｂ）に変換することができる。このＮ
−置換グルタルイミド（ｃ）は、（ｂ）を適
当な１，４−ジ置換ブタン、例えば１，４−ジブ
ロモブタンで処理することによつて容易に得られ
る。ピリジン中間体（）は、前に引用された、前
述したテンプルら及びウ−らの文献に記載されて
いる。これらの操作は、それらのに特定して開示
されていないが本発明の場合の中間体として必要
とされる他のピリジン中間体の製造に応用可能で
あるが、更に例示するためにの代表的合成が実
施例として示される。中間体ａ又はa′及び
ｂは、上のウ−ら及びテンプルらによつて示され
ている標準方法を使用してｃから容易に得られ
る。若干のｃピリジン類は市販されている。（）の合成

【式】

【化】

【化】Ｚはハロゲン又はシユードハロゲンである。この合成図式は、市販のアミノニコチン酸で始
まり、既知の有機反応によつてニコチンアミドを
経て進行し、最後にピリジン中間体が得られる。式（）の化合物は、抗精神病及び抗不安作用
を現わす向精神剤として有用である。本化合物の向精神作用を決定するために次のス
クリーニング試験が利用された。これらの試験は
次のものよりなる：１経口処理された饑餓ラツトにおける条件回避
反応。これらのデータは、本明細書中前述した
ウ−らの特許及び刊行物中記載されている方法
によつて得られた。２抗精神病活性を反映するドーパミンレセプタ
ー結合定量（バート、クリーズ及びスナイダ
ー、Molecu−lar Pharmacology、12：
8001976）；パート、クリーズ及びスナイダー、
Scince、192：481（1976）。３中枢活性化合物のアポモルヒン誘発常同挙動
遮断力を決定する非饑餓ラツトにおけるアポモ
ルヒン常同挙動試験。この前臨床試験は、潜在
的な向精神病効果を示すものである（ヤンセン
ら、Arxneimittel−Forsch.，17：841（1966））。本発明の化合物は、これらの試験において良
好な活性を示す。その他、これらの化合物は、
ラツトカタレプシー試験（コスタル及びネイラ
ー、Psychopharmacologica，34：233（1974）
において200mg／Kgの経口用量で不活性であり、
望ましくない錐体外路副作用について低い潜在
力を意味する。前述した試験によつて確立された薬理像によれ
ば、式（）のこれらの化合物は、抗精神病／抗
不安剤として有望な潜在力を有する。かくして、
本発明の他の一面は、式（）の化合物又はその
医薬として使用可能な酸付加塩の体重Kg当り約
0.01〜40mgの有効用量を哺乳類に全身投与するこ
とよりなる。このような処置の必要な場合の該哺
乳類における不安又は精神病状態の改善法に関す
る。本明細書中使用される場合用語全身投与は、経
口、経直腸、並びに非経口（即ち、筋肉内、静脉
内、並びに皮下）経路をいう。一般に、本発明の
化合物が経口投与（好適な経路である）される
時；非経口投与される比較的少量と同じ効果を生
じるのに比較的大量の活性剤を要することが見出
される。よい臨床の実地に従えば、有害又は好ま
しくない副作用をおこすことなしに有効な抗精神
病／不安除去効果を生じる濃度水準で本化合物を
投与することが好適である。治療上は、本化合物は、有効な抗精神病／不安
除去量の式（）の化合物又はその医薬として使
用可能な酸付加塩及び医薬として使用可能な担体
よりなる医薬用組成物として投与される。単位用
量当り約１〜500mgの活性成分を与える医薬用組
成物が好適であり、通常錠、ロジンジ、カプセ
ル、粉末、水性又は油性懸濁液、シロツプ、エレ
キシル及び水溶液として調製される。好適な経口用組成物は、錠又はカプセルの形態
であり、結合剤（例えばシロツプ、アカシア、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガント、或いはポリ
ビニルピロリジン）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、
メーズデンプン、燐酸カルシウム、ソルビトール
又はグリシン）、滑沢剤（例えばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又
はシリカ）、崩壊剤（例えばデンプン）、並びに湿
潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような
常用の賦形剤を含有していてよい。静脉注射用水
溶液又は筋肉内注射用油性懸濁液のような非経口
用組成物については式（）の化合物の常用医薬
用媒質を用いる溶液又は懸濁液が用いられる。非
経口用途のため所望の透明度、安定性及び適応性
を有するこのような組成物は、水又はグリセリ
ン、ポリエチレングリコール、並びにポリエチレ
ングリコールのような多価アルコール又はそれら
の混合物よりなる媒質に0.1％〜10％（重量）の
活性化合物を溶解することによつて得られる。ポ
リエチレングリコールは、水及び有機液体に共に
可溶性であり、約200〜1500の分子量を有する非
揮発性、普通液体のポリエチレングリコールの混
合物よりなる。本発明を構成する化合物及びそれらの製法は、
次の実施例の考察から更に明らかになり、実施例
は例示の目的のみで示され、本発明の範囲を限定
すると解されるべきでない。特定されない時には
温度はすべて℃であると理解される。中間体の合成例１３−メチル−ｎ−プロピルグルタルイミド（
ａ） (a) ２，４−ジシアノ−８−メチル−３−ｎ−プ
ロピルグルタルイミド（）−２−ペンタノン
107.8ｇ（1.25モル）、シアノ酢酸エチル282.8ｇ
（2.5モル）及び溶解アンモニアガス約45ｇを含
有する無水エタノール650mlの混合物を、０℃
に保ちながら48時間撹拌した。粗生成物を過
によつて除き、熱水に再溶解し、濃HClで酸性
にし、その結果白色固体が析出し、これを過
により単離して材料218.7ｇ（80％）を得、こ
のものは、エタノールから再結晶すると、融点
204〜205℃を有した。 (b) ３−メチル−３−ｎ−プロピルグルタル酸
（）−480mlの濃H₂SO₄にグルタルイミド
（）；（225ｇ、1.02モル）を少量づつ添加し
た。得られた橙色溶液を12時間撹拌し、次に
420mlのH₂Oをゆつくり添加することによつて
希釈した。炭酸ガスの発生が直ちに始まつた。
水の添加完了に続いて、混合物を段階的に加熱
（過度の発泡を最小にするため）して還流させ
た。還流５時間後ガスの発生はとまり、反応混
合物を１リツトルの水で希釈し、NaClで飽和
させ、エーテル600mlづつで３回抽出した。エ
ーテル抽出液を乾燥（Na₂SO₄）し、過し、
濃縮して残留黄色シロツプを得、このものは固
化して粗ジ酸生成物88ｇ、mp90〜92℃を得た。この粗グルタル酸（）のうち70ｇ（0.37モ
ル）の部分を無水酢酸110mlに溶解し、４時間
ゆるやかに還流させた。この溶液を濃縮して暗
色の油を得、これを蒸留して無色のシロツプ、
0.1mmにおいてbp111°53.2ｇ（84.5％）を得た。このシロツプのうち10ｇ（0.06モル）の量を
120mlの濃NH₄OHに少量づつ添加した。添加
完了後、混合物を加熱してゆるやかに還流さ
せ、４時間撹拌した。反応混合物を放冷する
と、黄色の油が析出し、これはガラス状に固化
した。このガラス状物をイソプロピルアルコー
ルから再結晶して粗生成物８ｇ（80％）、
mp110〜112℃（文献115〜116℃、N.S.ベニカ
及びC.O.ウイルソンJ.Am.Pharm.Assoc.39、
457〜454頁（1950）参照）を得た。例２Ｎ−（４−ブロモブチル）−３−メチル−３−ｎ
−プロピルグルタルイミド（ｂ）例１において製造したａ生成物（25ｇ：0.15
モル）、１，４−ジブロモブタン（33.5ｇ；0.15
モル）、並びにK₂CO₃（40.6ｇ；0.29モル）の混合
物を250mlの還流するアセトニトリル中16時間撹
拌した。無機固体を過によつて除き、液を濃
縮して油を得、これを蒸留して淡黄色油42.5ｇ
（95％）、0.09mmにおいてbp165〜190°を得た。例３Ｎ−〔４−（１−ピペラジニル）ブチル〕−３，
３−ジメチルグルタルイミド（ｃ）Ｎ−（４−ブロモブチル）−３，３−ジメチルグ
ルタルイミド（20.0ｇ；0.07モル〔例２の方法を
使用して３，３−ジメチルグルタルイミドから製
造〕）；ピペラジン（31.0ｇ；0.36モル）；K₂CO₃
（29.8ｇ；0.22モル）；並びにKI（0.1ｇ）を250mlの
アセトニトリル中18時間還流した。混合物を過
し、濃縮し、真空昇華によつて未反応のピペラジ
ンを除いた。残留物を蒸留して17.2ｇ（85％）の
生成物、0.01mmにおいてbp170〜178℃を得た。例４臭化８−（２−（３−ジアノ）ピリジニル）−８
−アザ−５−アゾニアスピロ〔4.5〕デカン 400mlのイソプロパノール中１−〔２−（３−シ
アノ）ピリジニル〕ピペラジン（37.4ｇ；0.2モ
ル）、１，４−ジブロモブタン（108ｇ；0.5モル）
及び微粉炭酸ナトリウム（21.2ｇ；0.2モル）を
16時間撹拌還流した。熱反応混合物を過し、
液は、室温に放置すると、生成物50ｇ（80％の収
量）が得られた。（開放鎖中間体、１−（４−プロモブチル）−４−
（２−（３−ジアノ）ピリジニル）ピペラジン（
ａ）は、ウ−ら、米国特許第3717634号又はポラ
ードら、Journal of Organic Chemistry、第24
巻、764〜７頁（1959）に従つて合成することが
できる）。例５１−（３−シアノ−２−ピリジニル）ピペラジ
ン（ｂ）２−クロロ−３−シアノピリジン（5.5ｇ；
0.04モル）を80mlのエタノールに溶解し、ピペラ
ジン（17.2ｇ；0.2モル）をこの溶接と合し、全
体を室温において18時間撹拌した。反応混合物を
過し、液を濃縮して残留物を得、これを
Et₂OとH₂Oとの間に分配した。水層を塩基性と
し、Et₂Oで抽出した。Et₂O抽出液を水洗し、乾
燥（MgSO₄）し、濃縮して固体を得、これをス
ケリソルブＢから再結晶して3.2ｇの生成物、
mp102〜104℃を得た。他のｂ中間体は、適当な置換２−クロロ−３
−シアノピリジン類の選択によつて同様にしてつ
くることができる。これらは市販されているか、
化学文献中に記載されているか、或いは本明細書
中上に示すとおりニコチン酸又はアミドからつく
ることができる。生成物（）の合成次の実施例においては、融点は、別に特定しな
い限り、補正されていない。核磁気共鳴
（NMR）スペクトルは、対照標準としてテトラ
メチルシラン（TMS）に対する、ppmとして表
わされた化学シフト（δ）についてである。Ｈ
NMRスペクトルデータ中種々のシフトについて
報告されている相対領域は、分子中特定の官能型
の水素原子の数に対応する。多重度についてシフ
トの種類は、広い１重線（bs）、１重線(s)、多重
線(m)、２重線(d)、３重線(t)、４重線(q)、或いは２
重線の２重線（dd）として報告されている。隣
接プロトンによるピーク分裂から生じるHz単位の
カツプリング間隔は、大カツコ内に示される。用
いられる略号は、DMSO−D₆（重ジメチルスルホ
キサイド）、CDCl₃（重クロロホルム）であり、そ
の他は常用のものである。赤外（IR）スペクト
ルの記載は、官能基同定値を有する吸収波数（cm
^-1）のみを含む。IR決定は、希釈剤として臭化
カリウム（KBr）を使用して用いられた。元素
分析は、重量％として報告される。例６２−〔４−〔４−（４−メチル−２，６−ジオキ
ソ−４−プロピル−１−ピペラジニル）ブチ
ル〕−１−ピペラジニル〕−３−ピリジンカルボ
ニトリルＮ−（４−プロモブチル）−３−メチル−３−ｎ
−プロピルグルタルイミド（3.70ｇ；0.012モ
ル）；２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカ
ルボニトリル（2.29ｇ；0.012モル）；K₂CO₃（1.68
ｇ；0.012モル）；並びにNaI（0.90ｇ；0.006モル）
の混合物を約125mlのアセトニトリル中で合し、12〜18時間還流した。反応混合物を過し、
真空濃縮して残留油を得、これをクロロホルムと
水との間に分配した。クロロホルム層を乾燥
（MgSO₄）し、濃縮して油を得、これをエチルエ
ーテルに取り、最少量のアセトニトリルを使用し
てトシレート塩に変換した。トシレート塩を過
して3.0ｇの白色固体、mp146.5〜149℃を得た。分析 C₂₃H₃₃N₅O₂・2C₇H₈O₃Sとして計算値：Ｃ，58.79；Ｈ，6.54；Ｎ，9.27。実験値：Ｃ，58.47；Ｈ，6.60；Ｎ，8.98。 NMR（DMSO−d₆）：0.86（３，ｍ）；0.94（３，
ｓ）；1.25（２，ｍ）；1.56（６，ｍ）；2.30（６，
ｍ）；2.53（４，ｓ）；3.19（４，ｍ）；3.60（６，
ｍ）；4.27（２，bd〔13.0Hz〕）；7.11（３，ｍ）；7.
54
（２，ｍ）；8.16（１，dd〔1.8，7.5Hz〕）；8.47（１
，
dd〔1.8，4.7Hz〕）；9.67（１，bs）；11.00（１，bs
）。 IR（KBr）：815、1010、1030、1120、1165、
1225、1350、1435、1555、1620、1670、1720、
2230、並びに2960cm^-1。例７塩酸２−〔４−〔４−（４，４−ジエチル−２，
６−ジオキソ−１−ピペリジニル）ブチル〕−
１−ピペラジニル〕−３−ピリジンカルボニト
リルＮ−（４−プロモブチル）−３，３−ジエチルグ
ルタルイミド（3.4ｇ；0.012モル）、１−（３−シ
アノ−２−ピリジニル）ピペラジン（2.3ｇ；
0.012モル）、K₂CO₃（1.7ｇ；0.012モル）；並びに
NaI（1.8ｇ；0.012モル）を、上の例６中記載した
ようにしてアセトニトリル中反応させた。塩酸塩
として生成物を処理して1.1ｇの灰白色固体、
mp134〜139℃を得た。分析 C₂₃H₃₃N₅O₂・HClとして計算値：Ｃ，61.67；Ｈ，7.66；Ｎ，15.64。実験値：Ｃ，61.41；Ｈ，7.56；Ｎ，15.54。 NMR（DMSO−d₆）：0.79（６，ｔ〔7.2〕）；1.32
（４，ｑ〔7.2〕）；1.65（４，ｍ）；2.55（４，δ）
；
3.14（４，ｍ）；3.67（６，ｍ）；4.28（２，bd
〔13.2〕）；7.06（１，dd〔4.8，7.8〕）；8.17（１，
dd
〔16.78〕）；8.48（１，dd〔1.6，4.8〕）；11.90（１
，
bs）。 IR（KBr）：1120、1360、1440、1555、1585、
1670、1720、2210、2450、並びに2965cm^-1。例８塩酸２−〔４−〔４−（４，４−ジメチル−２，
６−ジオキソ−１−ピペリジニル）ブチル〕−
１−ピペラジニル〕−３−ピリジンカルボニト
リル水和物例６に示された操作に従い、Ｎ−（４−ブロモ
ブチル）−３，３−ジメチルグルタルイミド（2.0
ｇ；0.007モル）、１−（３−シアノ−２−ピリジ
ニル）ピペラジン（1.4ｇ；0.007モル）、K₂CO₃
（1.1ｇ；0008モル）、並びにKI（0.1ｇ）から灰白
色の固体1.5ｇ、mp185〜190℃（分解）を得た。分析 C₂₁H₂₉N₅O₄・1.6HCl・0.25H₂Oとして計算値：Ｃ，56.51；Ｈ，7.02；Ｎ，
15.69； Cl.12.71。実測値：Ｃ，56.85；Ｈ，6.89；Ｎ，
15.65； Cl.12.89。 NMR（DMSO−d₆）：1.00（６，ｓ）；1.60（４，
ｍ）；2.56（４，ｓ）；3.10（４，ｍ）；3.64（６，
ｍ）；4.25（２，bd〔13.0〕）；7.06（１，dd〔4.6，
7.5〕）；8.17（１，dd〔1.8，7.5〕）；8.50（１，dd
〔1.8，4.6〕）；9.50（１，bs）。 IR（KBr）：1125、1350、1440、1550、1605、
1620、1670、1720、2212、2400、並びに2960cm
^-1。次の式の生成物は、例６の操作中適当はグル
タルイミド及びピリジニルピペラジンを使用して
製造することができる。

【化】

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式（）【化】（式中 R¹及びR²は、独立してC₁〜C₄アルキル基から
選択される；Ｚは、水素、ハロゲン又はプソイドハロゲンで
ある）を有する化合物及びそれらの無毒性の医薬として
使用可能な酸付加塩よりなる群から選択される化
合物。２Ｚがフロロ、クロロ或いはトリフロロメチル
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。３Ｚが５−フロロである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。４２−〔４−〔４−（４，４−ジメチル−２，６
−ジオキソ−１−ペピリジニル）ブチル〕−１−
ピペラジニル〕−３−ピリジンカルボニトリル又
はその医薬として使用可能な酸付加塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。５２−〔４−〔４−（４，４−ジエチル−２，６
−ジオキソ−１−ピペリジニル）ブチル〕−１−
ピペラジニル〕−３−ピリジンカルボニトリル又
はその医薬として使用可能な酸付加塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。６２−〔４−〔４−（４−メチル−２，６−ジオ
キソ−４−プロピル−１−ピペリジニル）ブチ
ル〕−１−ピペラジニル〕−３−ピリジンカルボニ
トリル又はその医薬として使用可能な酸付加塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。７式（）【化】（式中R¹及びR²は、独立してC₁〜C₄アルキル基
から選択され、Ｚは、水素、ハロゲン又はプソイ
ドハロゲンである）の化合物、並びにそれらの無
毒性の医薬として使用可能な酸付加塩の製法にお
いて、式（）【式】〔式中R¹及びR²は、上に定義されたとおりであ
り、Ｗは、Ｈ、−（CH₂）₄−Ｘ、或いは【式】（ただしＸは、塩素、臭素、ヨウ素、サルフエート、ホス
フエート、トシレート又はメシレートである）で
ある〕のグルタル酸イミドを式（）【式】〔式中Ｚは、上に定義されたとおりであり、Ｙ
は、【化】【式】【式】或いはＸ（ただしＸは、上に定義されたとおりで
ある）である〕のピリジンと、適当な有機液体媒
質中酸結合剤の存在下に式（）の化合物を得る
のに十分な時間反応させ、そして（又は）、所望
の場合には、得られた式（）の化合物を無毒性
の医薬として使用可能な酸付加塩に変換すること
を特徴とする方法。８化合物２−〔４−〔４−（４，４−ジメチル−
２，６−ジ（オキソ−１−ピペリジニル）ブチ
ル〕−１−ピペラジニル〕−３−ピリジンカルボニ
トリル（Ia）又は化合物２−〔４−〔４−（４，４
−ジエチル−２，６−ジオキソ−１−ピペリジニ
ル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕−３−ピリジン
カルボニトリル（Ib）、或いはそれらの無毒性酸
付加塩の製法において、Ｎ−（４−ブロモブチル）
−３，３−ジメチルグルタルイミド又はＮ−（４
−ブロモブチル）−３，３−ジエチルグルタルイ
ミドを１−（３−ジアノ−２−ピリジニル）−ピペ
ラジンと、還流する適当な有機液体媒質中酸結合
剤の存在下にIa又はIbの遊離塩基を生じるのに十
分な時間反応させ、次に該Iaの遊離塩基を塩酸塩
水和物に変換するか又は該Ibの遊離塩基を塩酸塩
に変換するか又は該Ia又はIbの遊離塩基を他の無
毒性酸付加塩に変換することよりなる特許請求の
範囲第７項記載の方法。９化合物２−〔４−〔４−（４−メチル−２，６
−ジオキソ−４−プロピル−１−ピペリジニル）
ブチル〕−１−ピペラジニル〕−３−ピリジンカル
ボニトリルIc又はその無毒性酸付加塩の製法にお
いて、Ｎ−（４−ブロモメチル）−３−メチル−３
−ｎ−プロピルグルタルイミドを２−（１ピペラ
ジニル）−３−ピリジニルカルボニトリルと、酸
結合剤の存在下に還流する適当な有機液体媒質中
Icの遊離塩基を得るのに十分な時間反応させ、次
にIcの遊離塩基をトシレート塩又は他の無毒性酸
付加塩に変換することよりなる特許請求の範囲第
７項記載の方法。